Antibiotics－陳基旺老師歷屆考題整理

1. 化合物 B 對酵素抑制能力比 A 強 1000 倍，請說明何種物理化參數扮演相當重要功能？

Substance A Substance B
Substance B 比 A 多了一個 Methylbenzene group，表示其有著較高的脂溶性，可以增加
Oral bioavailability，可以預期這將會使化合物的 Serum concentration 增高，進而有著較高的
酵素抑制能力

2. 請以磺胺類藥物之通式解釋其藥物之 pKa 值與抗菌作用機轉與活性強弱之關係？

通式：

PABA 的 pKa 為 4.9，帶有 EWG group 的 Sulfa drug（以 Sulfisoxazole 為例）其 pKa 5.0，
賦予了其相似的化學活性，而其本身立體結構也合 PABA 十分類似。
作用機轉：
有著與 PABA 相似的結構及 pKa 值，Sulfa Drug 會取而代之和 dihydropteroate synthase 結合，
抑制後續 tetrahydrofolate（細菌內重要的 cofactor）的合成。
但也因為其偏弱酸的 pKa 值，因此在尿液中容易形成結晶，故服用 Sulfa drug 時須多喝水。
活性強弱：
原先鹼性的 amide group，要接上了 EWG 後，pKa 降至與 PABA 相似的 4.9 才能有活性，故 R group
若為越強的 EWG、則 Activity 越高。

3. 青黴素何者屬於廣效性且口服吸收最好？
(1) benzyl penicillin (2) penicillin V (3) ampicillin (4) amoxicillin
廣效性 → Board spectrum penicillin：Aminopenicillin、Carboxypenicillin、Ureidopenicillin
Oral bioavailability 最高 → Ampicillin < Amoxicillin（phenol group）

4. 下列抗生素何者同時具有抗菌功能又是 Penicillinase (or β-Lactamase) 抑制劑？

(1) ertapenem (2) imipenem (3) methicillin (4) clavulanic acid
Antibacterial + Inhibitor → Carbapenems n’ Monobactam（通常以 -penem、-nonam 結尾）
為什麼我覺得 Ertapenem、Imipenem 好像都還 OK？XD
（後來查了一下，Ertapenem 為 β-Lactamase inhibitor；Imipenem 則是 inducer）
5. 青黴素何者可以不受 Penicillinase (or β-Lactamase) 破壞而且可以口服使用？
(1) piperacillin (2) methicillin (3) oxacillin (4) amoxicillin
β-Lactamase resistance + Oral bioavailability → Methicillin（Nafcillin 為 parenteral）。

6. 青黴素何者易受細菌釋出之 Penicillinase (or β-Lactamase)破壞，但是屬於廣效性？

(1) piperacillin (2) nafcillin (3) oxacillin (4) penicillin V
Board spectrum penicillin，同樣那三個，選 Piperacillin。

7. 青黴素何者對血清蛋白質結合能力最強？
(1) benzyl penicillin (2) methicillin (3) carbenicillin (4) dicloxacillin
High protein binding → Isoxazolyl penicillins（-oxacillin 結尾，以 Dicloxacillin 最強）

8. 請問下列藥物何者不能高壓高溫滅菌 (autoclave)？
(1) kanamycin A (2) gentamicin (3) streptomycin (4) tobramycin
高壓高溫，表示其 solution unstable → 選項皆為 Aminoglycosides，選含 aldehyde 的 Streptomycin。

9. Amikacin 係來自以下哪一藥物半合成而來？
(1) kanamycin A (2) Gentamicin (3) streptomycin (4) tobramycin
直接記憶：Kanamycin A → Amikacin → Tobramycin。
10. 請說明上述答案之優勢為？
嗚，其實我看不懂題意 QQ
Kanamycin A 可用於肺結核、小腸結膜炎，優點在於它對熱與化學變化相對來說安定。
Amikacin 多了開掛的 AHBA 有著高抗菌性；
Tobramycin 修飾掉了多餘的 OH group，降低藥物被 phosphotransferase 磷酸化的可能性。

11. 有關四環素抗生素以下何者具 5-OH group？

(1) chlortetracycline (2) tetracycline (3) demeclocycline (4) doxycycline
直接記 modified 位置（5、6、7）比較快 XD：
Chlortetracycline → 7-Cl ；Tetracycline → 原汁原味；Demeclocycline → 6、7 modified sites；
Doxycycline → 5-OH、7-N group。本題答案亦可為 Oxytetracycline、Meclocycline

12. 有關四環素抗生素以下描述何者正確？
(1) 四環素結合細菌 50S 核糖體以及 aminoacyl tRNA 結合細菌 50S 核糖體均需 Mg 2+
(2) 四環素結合在細菌 50S 核糖體避免 aminoacyl tRNA 的結合
(3) 四環素在任何 pH 值之水溶液下易形成 epitetracycline
(4) 四環素結合細菌與哺乳動物核糖體之親合力一樣，只是比較容易分佈到細菌而已
Tetracycline 結合於 30S ribosome，並對細菌有高度專一性（不然會出事情）。
Tetracycline 的 4 個特性：Epimerization, Chelation, Dehydration, Phototoxicity
13. 下列有關 Erythromycin 描述何者不正確？
(1) 一般作成腸銥錠係因藥物本身具苦味
(2) 基本架構由七個 propionic acid 組成
(3) 該藥在 pH 4 或以下水溶液極不安定
(4) 改善藥物之 water 或 lipid 之溶解度均在 desosamine 部位進行結構改變
Erythromycin → Macrolides 老當家，然後我是沒吃過啦，但聽說做成膜衣錠不是因為它會苦。

14. 下列抗生素何者具有甲基醚鍵結？
(1) erythromycin (2) azithromycin (3) dirithromycin (4) clarithromycin
均為 Macrolides 系列，選有 OH group masking 的 Clarithromycin；Azithromycin 直接拔掉 9-ketone。
Dirithromycin 是啥？Prodrug？我不知道。

15. 下列抗生素何者會抑制 cytochrome P450 oxygenase？

(1) Clarithromycin (2) Azithromycin
(3) Dirithromycin (4) Erythromycyclamine
Macrolides 生來欺負 CYP450（Streptogramin 也是）
，後來 modified 的 Azithromycin、 Dirithromycin、
Erythromycyclamine 都不會影響 CYP450。

16. 下列抗生素何者第一線用藥？
(1) Clarithromycin (2) Azithromycin
(3) Erythromycin (4) Erythromycyclamine
這應該只能背了吧… 我放棄。

17. 用 Chloramphenicol 產生抗藥性係由於細菌產生大量的

(1) adenyl transferase (2) phosphoryl trasferase
(3) acetyl transferase (4) reductase
Chloramphenicol 的抗藥性：C1、C3 乙醯化，對應到的就是 Acetyl transferase

18. 下列抗生素何者屬 oxopenam？

(1) sulbactam (2) clavulanate (3) imipenem (4) tazobactam
Oxopenam → S atom to O，Clavulanate。Sulbactam 還是維持 S；Imipenem、Tazobactam 則是變成 C。

19. 下列頭孢菌素何者不得與抗凝血劑合用？
(1) ceftriaxone (2) ceftizoxime (3) cefotaxime (4) cefotetan
配伍禁忌：Oral anticoagulant or heparin therapy → MTT group containing，Cefotetan。
我好像也只有記這個，考別的就算了 QQ
20. 下列抗生素何者結構上帶有多個 D-leucine 氨基酸因此對格蘭氏陰性細菌有效？
(1) vancomycin (2) gramicidins (3) polymyxins (4) streptomycin
均為 Polypeptide Antibiotics 系列，對 Gram-negative 有效的我一定選 Polymyxins ，但 D-leucine 什麼
的是 Gramicidins 最多，所以我也不知道怎麼辦 XD

21. 下列抗生素何者干擾細菌細胞壁之生成？
(1) bacitracin (2) gramicidins (3) polymyxins (4) colitin A
回歸 Antibiotics target 導論：β-lactam Antibiotics、Polypeptides：Vancomycin、Bacitracin 之類的。

22. 以下描述何者正確？
(1) Zn 離子會使 Bacitracin 失去活性
(2) Telicoplanin 會結合到細菌 Uridine diphosphate-N-acetylmuramyl peptides 上的 D-alanine-D-
alanine
(3) 注射 Telicoplanin 會造成 histamine 的釋放
(4) Vancomycin 會結合到細菌細胞膜上的 phosphate group
和上題類似，均為干擾細菌細胞壁生成的 Polypeptides。正確的為 (2)，錯誤的更正如下：
(1) Zn2+ 是使 Bacitracin 產生活性的必要離子（光速旺還說很特別）
；
(3) 注射 Telicoplanin 不會造成 histamine 的釋放，這是經過 modified 的成果；
(4) 參考正確選項 這應該是我目前以來最正常、直接了當說出答案的一題了 XD

23. 下列抗生素何者結構上非環狀？
(1) bacitracin (2) gramicidins (3) polymyxins (4) telicoplanin
非環狀 Polypeptides 就那個了，Gramicidins。

24. Sulfa drug 對於現代製藥的啟發，列出五點

Ref. Introduction to Chemotherapy：Sulfonamides
改變傳統盲目篩選藥物的傳統，朝 Enzyme inhibitor 方向發展；
開始根據藥品之 SAR 推論其應有之生物活性；
引進 Bioisosterism（生物等效性）的概念有了 agonist & antagonist 的概念（很像上一個）
Lock n’ Key 理論引導了之後一段時期製藥的發展
Prodrug 的概念與設計受到重視

25. 畫出 N5 ,N10 –methylene tetrahydrofolic acid 的結構 （幹）

26. 服用 sulfa drug 如何避免尿晶？
增加尿量，服藥時必須配合大量開水；增加尿液的 PH 值（與 sodium bicarbonate 共服）
使用低 pKa 的 Sulfa drug，如 Sulfisoxazole。
Tripe sulfa 的概念：混合數種 sulfa drug，使各單一之 sulfa drug 的尿中濃度不至形成結晶，但
bioavailability 又不至於太低。

27. 為何 sulfamethoxazole 要和 Trimethroprim 一起使用？

Sulfamethoxazole 為 Dihydropteroate synthetase 抑制劑，與 PABA 拮抗，干擾 tetrahydrofolic acid 合
成，Trimethroprim 為 Dihydrofolate reductase 抑制劑，阻止 FH2 轉變為 FH4，共用時可針對 2 個步驟
進行阻斷，有助於藥效加成，可用以治療急慢性尿道感染、上呼吸道感染、及肺囊腫肺炎。

28. 比較 Amoxicillin、Oxacillin 的抗菌範圍、酸中安定性、口服吸收率 β-lactamase 抵抗力。

Amoxicillin Oxacillin

Chemical structure

Acid resistant Good Good

Oral absoption Fair（weakly protein bound） Good（highest protein bound）
β-lactamase resistant No Yes
Spectrum of activity Broad Spectrum Narrow Spectrum

29. Cephalosporin 對抗 β-lactamase 的結構特徵（太簡明扼要了吧）

(A) Polar substituent to α-hydroxyphenylacetyl group of Cefamandole

(B) Steric effect to Cefoperazone
(C) Alkoximino group to Cefotaxime
(D) 7α-methoxy group to Cefoxitin
30. Gram-positive 與 negative 的結構？對於使用 β-lactam 藥物的影響？
Gram-positive 的構型簡單，單層膜，其 β-lactamase 直接釋出胞外，較易受 β-lactam 藥物攻擊。
Gram-negative 的構型含有雙層膜，而 β-lactamase 會積留在 inner membrane 與 outer membrane 間，
形同對 β-lactam 藥物的一種屏蔽。

31. Piperacillin 與 Cefoperazone 的異同

Ref. β-lactam Antibiotics-Penicillins & Cephalosporins, Conversion of Penams to Cephems

Piperacillin Cefoperazone

Acid unstable，for Parenteral Acid unstable，for Parenteral

non β-lactamase resistant β-lactamase resistant retained
Active to Gram-positive、negative Active to Gram-positive、negative、P.A.
High serum concentration High serum concentration

32. 試就 penicillin 結構之化性說明該類抗生素為何會抑制細菌細胞壁之生成

構成細菌細胞壁的成份中，醣類骨架分為 NAG、NAM 兩種。其中 NAM 的末端接著一個特定序列的
a.a. chain，末端為 2 個 D-Alanine。細菌有一種酵素，稱之為 PBP，專門打斷這 2 個胺基酸的鍵結，
不同單位的 a.a. chain 結合，醣與醣之間結合成肽聚醣，進而完成整個細胞壁。
Penicillin 的結構因為與 D-Alanine 相仿，被這種 PBP 誤認後產生不可逆的共價鍵結，不能完成細胞壁
的架構，也無法修補已有的損傷。
33. 請問 Gramicidins 與 Polymyxin 之作用機轉？以及兩者結構對治療上之影響。
Gramicidins 為 15 個 a.a.的直鏈分子，會形成一個螺旋狀結構，其中內側親水、外側親脂，並且嵌入
細胞膜中，形成一個 Ionphore，讓胞內離子（如 K+）持續流出細胞外，造成電荷失衡。
Polymyxin 帶有許多 Lys，故帶有許多正電，類似陽離子界面活性劑，可以和膜上 phosphate group 結
合，破壞細胞膜電性。
如此的結構造成了 2 者攻擊對象的不同：Gramicidins 的特質造就其高度溶血性，只能用於外用塗抹
主要作用於 Gram-positive；Polymyxin 則常用在 Gram-negative bacteria。

34. 下列何者屬於 oxopenam？並寫出此藥物之作用機轉

(A) Sulbactam (B) Clavulanate (C) Imipenem (D)Tazobactam
忘記前面哪裡了，反正就是 Clavulanate。作用機轉：

35. 請說明下類化合物為何對酸不安定？臨床藥物如何改進舉例說明。

36. 寫出 Chlorotetracycline 的結構，並以化學式說明為何對酸鹼不安定並加以解釋，以及臨床治療上

為何不能與制酸劑或牛奶一起使用？
Review question （類似的題目）
( C ) 下列哪組藥物之作用機轉相似？
A. Vancomycin, Bacitracin B. Vancomycin, Gramicidin
C. Gramicidin, Polymyxin B D. Polymyxin B, Bacitracin
( C ) 有關 Vancomycin 敘述何者不正確？
A. 由七個胜肽組成 B. 分子間會形成四個氫鍵 C. 對 G(+)無效
D. 含五個芳香環，其中一個芳香環氧化成醚類鍵結並形成 resocinol 衍生物
( A ) 下列藥物何者不會形成雙量體(dimer)？
A. Teicoplanin B. vancomycin C. LY333328 D. eremomycin
( B ) 下列何者藥物會引起 gray baby syndrome？
A. Mupirocin B. chloramphenicol C. vancomycin D. Streptogramins
( D ) 下列藥物何者結構不含 pentose？
A. Streptomycin B. Paramomycin C. Neomycin D. Gentamicin
( C ) 下列藥物何者鹼性最高？
A. Amikacin B. Kanamycin C. Streptomycin D. Spectinomycin
( B ) 下列藥物何者不會造成胃不蠕動素(motilin)增加？
A. Clarithromycin B. Telithromycin C. Azithromycin D. Dirithromycin
( C ) 下列抗生素何者結構上戴有多個 Lysine 因此對革蘭氏陰性菌有效？
A. Vancomycin B. Gramicidin C. Polymyxin D. Streptomycin
( C ) 請問 Clindamycin 描述哪一項正確？
A. 為 Novobiocin 經 SOCl2 經 SN2 反應轉換而來 B. 用於治療 Propionibacterium acnes
C. 結構含有 methio 及 pyrrolidine ring D. 作用於 30S ribosome subunit
( B ) 試問 Amikacin 是由哪一抗生素合成而來？
A. Lincomycin B. Kanamycin C. Streptomycin D. Neomycin
( A ) 下列抗生素何者會抑制 cytochrome P450 oxygenase 最強？
A. Clarithromycin B. Azithromycin C. Dirithromycin D. Erethromycyclamine
 Drug properties、Stereochemistry、drug design & QSAR、Drug design and prodrug

( B ) 1. Terfenadine 經何種代謝反應後，會產生對心臟毒性較低之 Fexofenadine ?

(A) Aromatic hydroxylation (B) Methyl oxidation
(C) N-Oxide formation (D) N-Dealkylation
Terfenadine、Fexofenadine 均具有藥效，經 CYP3A4 family 之代謝物 Fexofenadine 具有較低副作用。
Terfenadine 則不可和 CYP3A4 inhibitor 混用（Erythromycin family 等藥物）

( B ) 2. Acetaminophen 之弱酸性是源自於下列何種基團？
(A) Amide (B) Phenol
(C) Aromatic ring (D) Acetyl

( D ) 3.將 Indomethacin (pKa 4.5) 溶於 pH8.0 的緩衝溶液中，請問其處於解離狀態(ionized)的百分比？

(A) < 10% (B) 約 5%
(C) 約 80% (D) > 99%

( B ) 4. σ (sigma) 值是用來表示芳香環取代基之何種物化性質？
(A) 脂溶性 (B) 電子效應
(C) 立體效應 (D) 水溶性
Physical properties：π、ρ and σ、Es、MR（Aromatic ring、Ester hydrolysis）
π：類似 logP，脂溶性高低；ρ and σ：表示電子效應（ρ as surrounding system， σ as subsitutent）
Es、MR：表示立體效應的參數，Es 一定為負值、MR 一定為正值

( D ) 5. 藥物與受器結合所可能生成的化學結合中，以下列何者最強？
(A) Hydrophobic bond (B) Ionic bond
(C) Hydrogen bond (D) Covalent bond

( D ) 6. 今有一具苯甲酸酮 (benzoic ester) 的藥物，要在其苯環之對位上加入何種取代基，可以增加

其水解速率?
(A) CH3 (B) OCH3
(C) OH (D) CN

( C ) 7. 藥物分子的羫基與受器分子的羰基接近時，會產生何種鍵結？
(A) Hydrophobic bond (B) Ionic bond
(C) Hydrogen bond (D) Covalent bond
( D ) 8. 下列何者不具有 Conformational isomer？
(A) CH3CH3 (B) CHF2CHF2
(C) CH2FCH2F (D) CH2CH2
9. 下列 4 個化合物鹼性強度順序的比較？

B、D 為 amide：pKa 約為 11 左右；C（pyridine）由於具有 π bond 穩定 lone pair，呈弱鹼性

A 最為特別，由於 ring structure 具有 4n + 2 conformation，因此偏中性。
整體鹼性比較：B～D > C > A

10. 針對結構，設計各兩種可增加其 flexibility、lipophilicity 的 Bioisosteres。

Bioisosteres：在藥物化學中，被認為具有相似物理及化學性質的官能基團組合
對於題意而言，amide 的 bioisostere 有著下面的構型：

其中找出具有 Flexibility（增加分子的 conformational diversity）、Lipophilicity 的 conformation

11. 在 prodrug 的設計中，dihydropyridine group 有何用途？其機轉為何？
順便整理幾個常考的例子好了：
Prodrug 之所以為 Prodrug，是因為他要經過 metabolize 後才能產生藥理活性。依據其 process 分為：
Pralidoxime：Dihydropyridine group oxidation
用作 AChE reactivator，其作用 target 位於腦內，然而藥物到達腦內需經過 Triple B，故會先將藥物
active substituent 的 pralidoxime（具極性、帶電）變成 dihydropyridine group，增加其脂溶性。進到腦
部之後被 oxidation 後，變成具活性的 pralidoxime，因其又帶有極性，故出不去 Triple B，而會在腦中
累積濃度產生效用（CNS effect）。 故 dihydropyridine group 之後被當作 carrier，用來將 Drug 帶入到
腦部，進而利用類似機制累積、增加腦內濃度。

Sulindac：Sulfoxide group reduction

作為抗發炎用藥，sulfoxide 在肝臟被還原成 thioester（or sulfide）group 後，即為較溫和的 NASID 用
藥，Sulindac sulfide。 Reduction 的例子還有 Sulfasalazine 生成 Sulfapyridine and 5-aminosalicylic acid

Idoxuridine：Adenylation（Active transport）
有著和 Nitrogen Base 相似的結構，會偽裝成糖苷基干擾 DNA（RNA）合成等相關作用。
12. 以結構方程式敘述 Mitomycin C 如何在體內被活化以及與生物分子產生不可回復性鍵結的機轉？

活化的 Mechanism 和 PPT 上一樣，先 Reduction para-benzoic keto 成 OH group，之後脫去 OCH3 還有

amide group 之後，形成 conjugated system 將 DNA（or nucleophile）形成鍵結，干擾 DNA 結構，主要
用在癌症治療方面。 下面和 DNA 分子產生不可回復性鍵結的 Mechanism。
 忻凌偉 2016 第一次藥化期中考考古題（刪除重複部分）

1. Sulfasalazine 經過下列何種代謝反應，生成 sulfapyridine 與 5-aminosalicylic acid？

A. Conjugation
B. Hydrolysis
C. Reduction
D. Oxidation
前 2 頁有提到，Reduction reaction 後生成 sulfapyridine（抗菌）與 5-aminosalicylic acid（抗發炎）

2. 藥物之親脂性可利用 logP = Σπ(fragments)計算，其中 P 代表分配系數，π 代表 hydrophilic-

lipophilic values，則 P =？
A. [C pentanol] / [C water]
B. [C hexanol] / [C water]
C. [C heptanol] / [C water]
D. [C octanol] / [C water]
規定上物質 lipophilic 的依據是看其在 octanol 的溶解度，只能用記憶的 XD

3. 下列何者為化合物 1 的立體組態？
(A) 1R,2S (B) 1R,2R (C) 1S,2S (D) 1S,2R

4. 將 pentobarbital 分子中之一羰基（carbonyl）的氧原子換成硫原子，會對何種性質產生影響？
(A) 使其成為拮抗劑 (B) 使其作用時間變長
(C) 使其脂溶性增加 (D) 使其不易穿透 BBB
S 的原子半徑比 O 大，具有較高的 logP 值（約多了 1 個 value），故其整體 lipophilicity 增加。

5. 某藥物（π =－0.3）生體可用率不佳，製備成前驅藥（π=－2.7）後可改善腸道吸收，試問其
親脂性增加多少倍？
(A) 3 (B) 10 (C) 100 (D) 1000
π：類似 logP，增加 1 單位，lipophilicity 增加 10 倍（指數關係）
6. Fexofenadine 係由 Terfenadine 經何種代謝作用所產生？
(A)水解 (B)氧化 (C)還原 (D)甲基化
前面有反應結構圖，選 Oxidation reaction。

7. Dipivefrin 係下列哪一種 catecholamine 與 Pvalic acid 所形成之酯類？

A. Norepinephrine
B. Epinephrine
C. Isoproterenol
D. Dopamine
Dipivefrin 是 Epinephrine 的 prodrug，與 Pivalic acid 的酯化物具有高脂溶性，因此易於穿透角膜，
當在眼球內被代謝水解成為 Epinephrine 後，可降低眼壓。
8. 在藥物分子的相同位置以下列何種基團取代後，可具有最大的 logP 值？
(A) chloro (B) hydroxyl (C) methyl (D) phenyl
log P value 最大 → 選最親脂性的基團，Phenyl group。

9. 假設 CH3(CH2)4CH2OH 之 logP 為 2.0，試問 CH3(CH2)9CH2OH 之 logP 為多少？

(A) 4.0 (B) 4.5 (C) 5.0 (D) 5.5
增加一個 carbon，log P 增加 0.5。

10. 下列何者經還原性代謝後，產生具鎮痛及消炎作用之 sulfide 產物？

A. Piroxicam
B. Sulindac
C. Ketorolac
D. Indomethacin
前面有提到，Sulindac 在肝臟被還原成 thioester（or sulfide）group 後，即為較溫和的 NASID 用藥。

11. 在 prodrug 的設計中，dihydropyridine 基團有何用途？其機轉為何？

XD，我懶得再打一次了。

12. 化合物 1 為一種 erythro 化合物還是 threo 化合物？

畫成 Fisher projection，發現 NH2 和 OH 在 carbon chain 的兩側，為 threo 結構

13. 討論何謂「QSAR」及其在新藥開發中所扮演的角色。

XD，我懶得打，可以看講義或上網查。

14. 某一系列藥品當其苯環上具有不同的取代基 X 時，所計算而得到的 QSAR 公式為

Log1/C = 2 ∗ σ + 4 ∗ π – 3 ∗ ES + k

請問將 meta-F 取代基換成 para-OH 取代基時對於藥品活性的影響有多大？