Está en la página 1de 14

Antibiotics-陳基旺老師歷屆考題整理

1. 化合物 B 對酵素抑制能力比 A 強 1000 倍,請說明何種物理化參數扮演相當重要功能?

Substance A Substance B
Substance B 比 A 多了一個 Methylbenzene group,表示其有著較高的脂溶性,可以增加
Oral bioavailability,可以預期這將會使化合物的 Serum concentration 增高,進而有著較高的
酵素抑制能力

2. 請以磺胺類藥物之通式解釋其藥物之 pKa 值與抗菌作用機轉與活性強弱之關係?

通式:

PABA 的 pKa 為 4.9,帶有 EWG group 的 Sulfa drug(以 Sulfisoxazole 為例)其 pKa 5.0,
賦予了其相似的化學活性,而其本身立體結構也合 PABA 十分類似。
作用機轉:
有著與 PABA 相似的結構及 pKa 值,Sulfa Drug 會取而代之和 dihydropteroate synthase 結合,
抑制後續 tetrahydrofolate(細菌內重要的 cofactor)的合成。
但也因為其偏弱酸的 pKa 值,因此在尿液中容易形成結晶,故服用 Sulfa drug 時須多喝水。
活性強弱:
原先鹼性的 amide group,要接上了 EWG 後,pKa 降至與 PABA 相似的 4.9 才能有活性,故 R group
若為越強的 EWG、則 Activity 越高。

3. 青黴素何者屬於廣效性且口服吸收最好?
(1) benzyl penicillin (2) penicillin V (3) ampicillin (4) amoxicillin
廣效性 → Board spectrum penicillin:Aminopenicillin、Carboxypenicillin、Ureidopenicillin
Oral bioavailability 最高 → Ampicillin < Amoxicillin(phenol group)

4. 下列抗生素何者同時具有抗菌功能又是 Penicillinase (or β-Lactamase) 抑制劑?


(1) ertapenem (2) imipenem (3) methicillin (4) clavulanic acid
Antibacterial + Inhibitor → Carbapenems n’ Monobactam(通常以 -penem、-nonam 結尾)
為什麼我覺得 Ertapenem、Imipenem 好像都還 OK?XD
(後來查了一下,Ertapenem 為 β-Lactamase inhibitor;Imipenem 則是 inducer)
5. 青黴素何者可以不受 Penicillinase (or β-Lactamase) 破壞而且可以口服使用?
(1) piperacillin (2) methicillin (3) oxacillin (4) amoxicillin
β-Lactamase resistance + Oral bioavailability → Methicillin(Nafcillin 為 parenteral)。

6. 青黴素何者易受細菌釋出之 Penicillinase (or β-Lactamase)破壞,但是屬於廣效性?


(1) piperacillin (2) nafcillin (3) oxacillin (4) penicillin V
Board spectrum penicillin,同樣那三個,選 Piperacillin。

7. 青黴素何者對血清蛋白質結合能力最強?
(1) benzyl penicillin (2) methicillin (3) carbenicillin (4) dicloxacillin
High protein binding → Isoxazolyl penicillins(-oxacillin 結尾,以 Dicloxacillin 最強)

8. 請問下列藥物何者不能高壓高溫滅菌 (autoclave)?
(1) kanamycin A (2) gentamicin (3) streptomycin (4) tobramycin
高壓高溫,表示其 solution unstable → 選項皆為 Aminoglycosides,選含 aldehyde 的 Streptomycin。

9. Amikacin 係來自以下哪一藥物半合成而來?
(1) kanamycin A (2) Gentamicin (3) streptomycin (4) tobramycin
直接記憶:Kanamycin A → Amikacin → Tobramycin。
10. 請說明上述答案之優勢為?
嗚,其實我看不懂題意 QQ
Kanamycin A 可用於肺結核、小腸結膜炎,優點在於它對熱與化學變化相對來說安定。
Amikacin 多了開掛的 AHBA 有著高抗菌性;
Tobramycin 修飾掉了多餘的 OH group,降低藥物被 phosphotransferase 磷酸化的可能性。

11. 有關四環素抗生素以下何者具 5-OH group?


(1) chlortetracycline (2) tetracycline (3) demeclocycline (4) doxycycline
直接記 modified 位置(5、6、7)比較快 XD:
Chlortetracycline → 7-Cl ;Tetracycline → 原汁原味;Demeclocycline → 6、7 modified sites;
Doxycycline → 5-OH、7-N group。本題答案亦可為 Oxytetracycline、Meclocycline

12. 有關四環素抗生素以下描述何者正確?
(1) 四環素結合細菌 50S 核糖體以及 aminoacyl tRNA 結合細菌 50S 核糖體均需 Mg 2+
(2) 四環素結合在細菌 50S 核糖體避免 aminoacyl tRNA 的結合
(3) 四環素在任何 pH 值之水溶液下易形成 epitetracycline
(4) 四環素結合細菌與哺乳動物核糖體之親合力一樣,只是比較容易分佈到細菌而已
Tetracycline 結合於 30S ribosome,並對細菌有高度專一性(不然會出事情)。
Tetracycline 的 4 個特性:Epimerization, Chelation, Dehydration, Phototoxicity
13. 下列有關 Erythromycin 描述何者不正確?
(1) 一般作成腸銥錠係因藥物本身具苦味
(2) 基本架構由七個 propionic acid 組成
(3) 該藥在 pH 4 或以下水溶液極不安定
(4) 改善藥物之 water 或 lipid 之溶解度均在 desosamine 部位進行結構改變
Erythromycin → Macrolides 老當家,然後我是沒吃過啦,但聽說做成膜衣錠不是因為它會苦。

14. 下列抗生素何者具有甲基醚鍵結?
(1) erythromycin (2) azithromycin (3) dirithromycin (4) clarithromycin
均為 Macrolides 系列,選有 OH group masking 的 Clarithromycin;Azithromycin 直接拔掉 9-ketone。
Dirithromycin 是啥?Prodrug?我不知道。

15. 下列抗生素何者會抑制 cytochrome P450 oxygenase?


(1) Clarithromycin (2) Azithromycin
(3) Dirithromycin (4) Erythromycyclamine
Macrolides 生來欺負 CYP450(Streptogramin 也是)
,後來 modified 的 Azithromycin、 Dirithromycin、
Erythromycyclamine 都不會影響 CYP450。

16. 下列抗生素何者第一線用藥?
(1) Clarithromycin (2) Azithromycin
(3) Erythromycin (4) Erythromycyclamine
這應該只能背了吧… 我放棄。

17. 用 Chloramphenicol 產生抗藥性係由於細菌產生大量的


(1) adenyl transferase (2) phosphoryl trasferase
(3) acetyl transferase (4) reductase
Chloramphenicol 的抗藥性:C1、C3 乙醯化,對應到的就是 Acetyl transferase

18. 下列抗生素何者屬 oxopenam?


(1) sulbactam (2) clavulanate (3) imipenem (4) tazobactam
Oxopenam → S atom to O,Clavulanate。Sulbactam 還是維持 S;Imipenem、Tazobactam 則是變成 C。

19. 下列頭孢菌素何者不得與抗凝血劑合用?
(1) ceftriaxone (2) ceftizoxime (3) cefotaxime (4) cefotetan
配伍禁忌:Oral anticoagulant or heparin therapy → MTT group containing,Cefotetan。
我好像也只有記這個,考別的就算了 QQ
20. 下列抗生素何者結構上帶有多個 D-leucine 氨基酸因此對格蘭氏陰性細菌有效?
(1) vancomycin (2) gramicidins (3) polymyxins (4) streptomycin
均為 Polypeptide Antibiotics 系列,對 Gram-negative 有效的我一定選 Polymyxins ,但 D-leucine 什麼
的是 Gramicidins 最多,所以我也不知道怎麼辦 XD

21. 下列抗生素何者干擾細菌細胞壁之生成?
(1) bacitracin (2) gramicidins (3) polymyxins (4) colitin A
回歸 Antibiotics target 導論:β-lactam Antibiotics、Polypeptides:Vancomycin、Bacitracin 之類的。

22. 以下描述何者正確?
(1) Zn 離子會使 Bacitracin 失去活性
(2) Telicoplanin 會結合到細菌 Uridine diphosphate-N-acetylmuramyl peptides 上的 D-alanine-D-
alanine
(3) 注射 Telicoplanin 會造成 histamine 的釋放
(4) Vancomycin 會結合到細菌細胞膜上的 phosphate group
和上題類似,均為干擾細菌細胞壁生成的 Polypeptides。正確的為 (2),錯誤的更正如下:
(1) Zn2+ 是使 Bacitracin 產生活性的必要離子(光速旺還說很特別)

(3) 注射 Telicoplanin 不會造成 histamine 的釋放,這是經過 modified 的成果;
(4) 參考正確選項 這應該是我目前以來最正常、直接了當說出答案的一題了 XD

23. 下列抗生素何者結構上非環狀?
(1) bacitracin (2) gramicidins (3) polymyxins (4) telicoplanin
非環狀 Polypeptides 就那個了,Gramicidins。

24. Sulfa drug 對於現代製藥的啟發,列出五點


Ref. Introduction to Chemotherapy:Sulfonamides
改變傳統盲目篩選藥物的傳統,朝 Enzyme inhibitor 方向發展;
開始根據藥品之 SAR 推論其應有之生物活性;
引進 Bioisosterism(生物等效性)的概念有了 agonist & antagonist 的概念(很像上一個)
Lock n’ Key 理論引導了之後一段時期製藥的發展
Prodrug 的概念與設計受到重視

25. 畫出 N5 ,N10 –methylene tetrahydrofolic acid 的結構 (幹)


26. 服用 sulfa drug 如何避免尿晶?
增加尿量,服藥時必須配合大量開水;增加尿液的 PH 值(與 sodium bicarbonate 共服)
使用低 pKa 的 Sulfa drug,如 Sulfisoxazole。
Tripe sulfa 的概念:混合數種 sulfa drug,使各單一之 sulfa drug 的尿中濃度不至形成結晶,但
bioavailability 又不至於太低。

27. 為何 sulfamethoxazole 要和 Trimethroprim 一起使用?


Sulfamethoxazole 為 Dihydropteroate synthetase 抑制劑,與 PABA 拮抗,干擾 tetrahydrofolic acid 合
成,Trimethroprim 為 Dihydrofolate reductase 抑制劑,阻止 FH2 轉變為 FH4,共用時可針對 2 個步驟
進行阻斷,有助於藥效加成,可用以治療急慢性尿道感染、上呼吸道感染、及肺囊腫肺炎。

28. 比較 Amoxicillin、Oxacillin 的抗菌範圍、酸中安定性、口服吸收率 β-lactamase 抵抗力。

Amoxicillin Oxacillin

Chemical structure

Acid resistant Good Good


Oral absoption Fair(weakly protein bound) Good(highest protein bound)
β-lactamase resistant No Yes
Spectrum of activity Broad Spectrum Narrow Spectrum

29. Cephalosporin 對抗 β-lactamase 的結構特徵(太簡明扼要了吧)

(A) Polar substituent to α-hydroxyphenylacetyl group of Cefamandole


(B) Steric effect to Cefoperazone
(C) Alkoximino group to Cefotaxime
(D) 7α-methoxy group to Cefoxitin
30. Gram-positive 與 negative 的結構?對於使用 β-lactam 藥物的影響?
Gram-positive 的構型簡單,單層膜,其 β-lactamase 直接釋出胞外,較易受 β-lactam 藥物攻擊。
Gram-negative 的構型含有雙層膜,而 β-lactamase 會積留在 inner membrane 與 outer membrane 間,
形同對 β-lactam 藥物的一種屏蔽。

31. Piperacillin 與 Cefoperazone 的異同


Ref. β-lactam Antibiotics-Penicillins & Cephalosporins, Conversion of Penams to Cephems

Piperacillin Cefoperazone

Acid unstable,for Parenteral Acid unstable,for Parenteral


non β-lactamase resistant β-lactamase resistant retained
Active to Gram-positive、negative Active to Gram-positive、negative、P.A.
High serum concentration High serum concentration

32. 試就 penicillin 結構之化性說明該類抗生素為何會抑制細菌細胞壁之生成


構成細菌細胞壁的成份中,醣類骨架分為 NAG、NAM 兩種。其中 NAM 的末端接著一個特定序列的
a.a. chain,末端為 2 個 D-Alanine。細菌有一種酵素,稱之為 PBP,專門打斷這 2 個胺基酸的鍵結,
不同單位的 a.a. chain 結合,醣與醣之間結合成肽聚醣,進而完成整個細胞壁。
Penicillin 的結構因為與 D-Alanine 相仿,被這種 PBP 誤認後產生不可逆的共價鍵結,不能完成細胞壁
的架構,也無法修補已有的損傷。
33. 請問 Gramicidins 與 Polymyxin 之作用機轉?以及兩者結構對治療上之影響。
Gramicidins 為 15 個 a.a.的直鏈分子,會形成一個螺旋狀結構,其中內側親水、外側親脂,並且嵌入
細胞膜中,形成一個 Ionphore,讓胞內離子(如 K+)持續流出細胞外,造成電荷失衡。
Polymyxin 帶有許多 Lys,故帶有許多正電,類似陽離子界面活性劑,可以和膜上 phosphate group 結
合,破壞細胞膜電性。
如此的結構造成了 2 者攻擊對象的不同:Gramicidins 的特質造就其高度溶血性,只能用於外用塗抹
主要作用於 Gram-positive;Polymyxin 則常用在 Gram-negative bacteria。

34. 下列何者屬於 oxopenam?並寫出此藥物之作用機轉


(A) Sulbactam (B) Clavulanate (C) Imipenem (D)Tazobactam
忘記前面哪裡了,反正就是 Clavulanate。作用機轉:

35. 請說明下類化合物為何對酸不安定?臨床藥物如何改進舉例說明。

36. 寫出 Chlorotetracycline 的結構,並以化學式說明為何對酸鹼不安定並加以解釋,以及臨床治療上


為何不能與制酸劑或牛奶一起使用?
Review question (類似的題目)
( C ) 下列哪組藥物之作用機轉相似?
A. Vancomycin, Bacitracin B. Vancomycin, Gramicidin
C. Gramicidin, Polymyxin B D. Polymyxin B, Bacitracin
( C ) 有關 Vancomycin 敘述何者不正確?
A. 由七個胜肽組成 B. 分子間會形成四個氫鍵 C. 對 G(+)無效
D. 含五個芳香環,其中一個芳香環氧化成醚類鍵結並形成 resocinol 衍生物
( A ) 下列藥物何者不會形成雙量體(dimer)?
A. Teicoplanin B. vancomycin C. LY333328 D. eremomycin
( B ) 下列何者藥物會引起 gray baby syndrome?
A. Mupirocin B. chloramphenicol C. vancomycin D. Streptogramins
( D ) 下列藥物何者結構不含 pentose?
A. Streptomycin B. Paramomycin C. Neomycin D. Gentamicin
( C ) 下列藥物何者鹼性最高?
A. Amikacin B. Kanamycin C. Streptomycin D. Spectinomycin
( B ) 下列藥物何者不會造成胃不蠕動素(motilin)增加?
A. Clarithromycin B. Telithromycin C. Azithromycin D. Dirithromycin
( C ) 下列抗生素何者結構上戴有多個 Lysine 因此對革蘭氏陰性菌有效?
A. Vancomycin B. Gramicidin C. Polymyxin D. Streptomycin
( C ) 請問 Clindamycin 描述哪一項正確?
A. 為 Novobiocin 經 SOCl2 經 SN2 反應轉換而來 B. 用於治療 Propionibacterium acnes
C. 結構含有 methio 及 pyrrolidine ring D. 作用於 30S ribosome subunit
( B ) 試問 Amikacin 是由哪一抗生素合成而來?
A. Lincomycin B. Kanamycin C. Streptomycin D. Neomycin
( A ) 下列抗生素何者會抑制 cytochrome P450 oxygenase 最強?
A. Clarithromycin B. Azithromycin C. Dirithromycin D. Erethromycyclamine
Drug properties、Stereochemistry、drug design & QSAR、Drug design and prodrug

( B ) 1. Terfenadine 經何種代謝反應後,會產生對心臟毒性較低之 Fexofenadine ?


(A) Aromatic hydroxylation (B) Methyl oxidation
(C) N-Oxide formation (D) N-Dealkylation
Terfenadine、Fexofenadine 均具有藥效,經 CYP3A4 family 之代謝物 Fexofenadine 具有較低副作用。
Terfenadine 則不可和 CYP3A4 inhibitor 混用(Erythromycin family 等藥物)

( B ) 2. Acetaminophen 之弱酸性是源自於下列何種基團?
(A) Amide (B) Phenol
(C) Aromatic ring (D) Acetyl

( D ) 3.將 Indomethacin (pKa 4.5) 溶於 pH8.0 的緩衝溶液中,請問其處於解離狀態(ionized)的百分比?


(A) < 10% (B) 約 5%
(C) 約 80% (D) > 99%

( B ) 4. σ (sigma) 值是用來表示芳香環取代基之何種物化性質?
(A) 脂溶性 (B) 電子效應
(C) 立體效應 (D) 水溶性
Physical properties:π、ρ and σ、Es、MR(Aromatic ring、Ester hydrolysis)
π:類似 logP,脂溶性高低;ρ and σ:表示電子效應(ρ as surrounding system, σ as subsitutent)
Es、MR:表示立體效應的參數,Es 一定為負值、MR 一定為正值

( D ) 5. 藥物與受器結合所可能生成的化學結合中,以下列何者最強?
(A) Hydrophobic bond (B) Ionic bond
(C) Hydrogen bond (D) Covalent bond

( D ) 6. 今有一具苯甲酸酮 (benzoic ester) 的藥物,要在其苯環之對位上加入何種取代基,可以增加


其水解速率?
(A) CH3 (B) OCH3
(C) OH (D) CN

( C ) 7. 藥物分子的羫基與受器分子的羰基接近時,會產生何種鍵結?
(A) Hydrophobic bond (B) Ionic bond
(C) Hydrogen bond (D) Covalent bond
( D ) 8. 下列何者不具有 Conformational isomer?
(A) CH3CH3 (B) CHF2CHF2
(C) CH2FCH2F (D) CH2CH2
9. 下列 4 個化合物鹼性強度順序的比較?

B、D 為 amide:pKa 約為 11 左右;C(pyridine)由於具有 π bond 穩定 lone pair,呈弱鹼性


A 最為特別,由於 ring structure 具有 4n + 2 conformation,因此偏中性。
整體鹼性比較:B~D > C > A

10. 針對結構,設計各兩種可增加其 flexibility、lipophilicity 的 Bioisosteres。


Bioisosteres:在藥物化學中,被認為具有相似物理及化學性質的官能基團組合
對於題意而言,amide 的 bioisostere 有著下面的構型:

其中找出具有 Flexibility(增加分子的 conformational diversity)、Lipophilicity 的 conformation


11. 在 prodrug 的設計中,dihydropyridine group 有何用途?其機轉為何?
順便整理幾個常考的例子好了:
Prodrug 之所以為 Prodrug,是因為他要經過 metabolize 後才能產生藥理活性。依據其 process 分為:
Pralidoxime:Dihydropyridine group oxidation
用作 AChE reactivator,其作用 target 位於腦內,然而藥物到達腦內需經過 Triple B,故會先將藥物
active substituent 的 pralidoxime(具極性、帶電)變成 dihydropyridine group,增加其脂溶性。進到腦
部之後被 oxidation 後,變成具活性的 pralidoxime,因其又帶有極性,故出不去 Triple B,而會在腦中
累積濃度產生效用(CNS effect)。 故 dihydropyridine group 之後被當作 carrier,用來將 Drug 帶入到
腦部,進而利用類似機制累積、增加腦內濃度。

Sulindac:Sulfoxide group reduction


作為抗發炎用藥,sulfoxide 在肝臟被還原成 thioester(or sulfide)group 後,即為較溫和的 NASID 用
藥,Sulindac sulfide。 Reduction 的例子還有 Sulfasalazine 生成 Sulfapyridine and 5-aminosalicylic acid

Idoxuridine:Adenylation(Active transport)
有著和 Nitrogen Base 相似的結構,會偽裝成糖苷基干擾 DNA(RNA)合成等相關作用。
12. 以結構方程式敘述 Mitomycin C 如何在體內被活化以及與生物分子產生不可回復性鍵結的機轉?

活化的 Mechanism 和 PPT 上一樣,先 Reduction para-benzoic keto 成 OH group,之後脫去 OCH3 還有


amide group 之後,形成 conjugated system 將 DNA(or nucleophile)形成鍵結,干擾 DNA 結構,主要
用在癌症治療方面。 下面和 DNA 分子產生不可回復性鍵結的 Mechanism。
忻凌偉 2016 第一次藥化期中考考古題(刪除重複部分)

1. Sulfasalazine 經過下列何種代謝反應,生成 sulfapyridine 與 5-aminosalicylic acid?


A. Conjugation
B. Hydrolysis
C. Reduction
D. Oxidation
前 2 頁有提到,Reduction reaction 後生成 sulfapyridine(抗菌)與 5-aminosalicylic acid(抗發炎)

2. 藥物之親脂性可利用 logP = Σπ(fragments)計算,其中 P 代表分配系數,π 代表 hydrophilic-


lipophilic values,則 P =?
A. [C pentanol] / [C water]
B. [C hexanol] / [C water]
C. [C heptanol] / [C water]
D. [C octanol] / [C water]
規定上物質 lipophilic 的依據是看其在 octanol 的溶解度,只能用記憶的 XD

3. 下列何者為化合物 1 的立體組態?
(A) 1R,2S (B) 1R,2R (C) 1S,2S (D) 1S,2R

4. 將 pentobarbital 分子中之一羰基(carbonyl)的氧原子換成硫原子,會對何種性質產生影響?
(A) 使其成為拮抗劑 (B) 使其作用時間變長
(C) 使其脂溶性增加 (D) 使其不易穿透 BBB
S 的原子半徑比 O 大,具有較高的 logP 值(約多了 1 個 value),故其整體 lipophilicity 增加。

5. 某藥物(π =-0.3)生體可用率不佳,製備成前驅藥(π=-2.7)後可改善腸道吸收,試問其
親脂性增加多少倍?
(A) 3 (B) 10 (C) 100 (D) 1000
π:類似 logP,增加 1 單位,lipophilicity 增加 10 倍(指數關係)
6. Fexofenadine 係由 Terfenadine 經何種代謝作用所產生?
(A)水解 (B)氧化 (C)還原 (D)甲基化
前面有反應結構圖,選 Oxidation reaction。

7. Dipivefrin 係下列哪一種 catecholamine 與 Pvalic acid 所形成之酯類?


A. Norepinephrine
B. Epinephrine
C. Isoproterenol
D. Dopamine
Dipivefrin 是 Epinephrine 的 prodrug,與 Pivalic acid 的酯化物具有高脂溶性,因此易於穿透角膜,
當在眼球內被代謝水解成為 Epinephrine 後,可降低眼壓。
8. 在藥物分子的相同位置以下列何種基團取代後,可具有最大的 logP 值?
(A) chloro (B) hydroxyl (C) methyl (D) phenyl
log P value 最大 → 選最親脂性的基團,Phenyl group。

9. 假設 CH3(CH2)4CH2OH 之 logP 為 2.0,試問 CH3(CH2)9CH2OH 之 logP 為多少?


(A) 4.0 (B) 4.5 (C) 5.0 (D) 5.5
增加一個 carbon,log P 增加 0.5。

10. 下列何者經還原性代謝後,產生具鎮痛及消炎作用之 sulfide 產物?


A. Piroxicam
B. Sulindac
C. Ketorolac
D. Indomethacin
前面有提到,Sulindac 在肝臟被還原成 thioester(or sulfide)group 後,即為較溫和的 NASID 用藥。

11. 在 prodrug 的設計中,dihydropyridine 基團有何用途?其機轉為何?

XD,我懶得再打一次了。

12. 化合物 1 為一種 erythro 化合物還是 threo 化合物?

畫成 Fisher projection,發現 NH2 和 OH 在 carbon chain 的兩側,為 threo 結構

13. 討論何謂「QSAR」及其在新藥開發中所扮演的角色。

XD,我懶得打,可以看講義或上網查。

14. 某一系列藥品當其苯環上具有不同的取代基 X 時,所計算而得到的 QSAR 公式為

Log1/C = 2 ∗ σ + 4 ∗ π – 3 ∗ ES + k

請問將 meta-F 取代基換成 para-OH 取代基時對於藥品活性的影響有多大?