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III

Cáncer Gastrointestinal

11. Páncreas Exocrino, 172


11.

Páncreas Exocrino
Anelisa K. Coutinho, Antonio C. Buzaid y Caio M. Rocha Lima

C25

ESTADIFICACIÓN (AJCC, 2010)

TX: tumor primario no evaluable; T0: sin evidencia de lesión


primaria; Tis: carcinoma in situ, inclusive PanIn III (pancreatic intraepitelial
neoplasia); T1: tumor limitado al páncreas y ≤ 2 cm; T2: tumor limitado
al páncreas y > 2 cm; T3: tumor que se extiende más allá del páncreas,
sin invadir el tronco/plexo celíaco o la arteria mesentérica superior;
T4: tumor que invade el tronco/plexo celíaco o la arteria mesentérica
superior (tumor primario irresecable). NX: ganglios linfáticos regionales
no evaluables; N0: sin metástasis en ganglios linfáticos regionales;
N1: metástasis en ganglio(s) linfático(s) regional(es). MX: metástasis a
distancia no evaluable; M0: sin metástasis a distancia; M1: con metástasis
a distancia.

Clasificación por estadios, simplificado

0: TisN0M0; IA: T1N0M0; IB: T2N0M0; IIA: T3N0M0; IIB: T1-3N1M0;


III: T4qqNM0; IV: qqTqqNM1.

Nota. Clínicamente, el tumor de páncreas es clasificado como en


lesión “resecable” e “irresecable”, debido a que la resecabilidad es la
condición de mayor relevancia pronóstica en relación a la supervivencia
global (SG) – hasta 20% en 5 años versus < 1% en 5 años, respectivamente.
Un nomograma desarrollado por el Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center (MSKCC) predice la supervivencia de los pacientes con cáncer
de páncreas en 1, 2 y 3 años (www.mskcc.org) [Ann Surg 240:293, 2004].
Las lesiones se encuentran, en la mayoría de los casos, en la cabeza
del páncreas. Las lesiones en el cuerpo o en la cola se presentan,
generalmente, en fases más avanzadas, siendo comúnmente irresecables.

COMO ESTADIFICAR

Recomendación. La evaluación mínima consiste en el


examen físico completo, radiografía del tórax y tomografías
computarizadas (TCs) helicoidales, o preferentemente con
múltiples detectores, del abdomen y de pelvis. Además de
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esto, la evaluación de laboratorio (incluyendo CA 19-9 y CEA)


complementa la investigación. En los pacientes con lesión
localizada, los exámenes como la ecografía (ECO) endoscópica,
resonancia magnética (RM) y tomografía computarizada por
emisión de positrones (PET-TC) apuntan a identificar a los
pacientes no pasibles de resección potencialmente curativa.
En el preoperatorio de pacientes con enfermedad resecable
por estudios radiológicos, se recomienda la laparoscopía
convencional o con ECO intraoperatoria, particularmente
en pacientes con tumores del cuerpo o la cola del páncreas.
La citología oncológica del lavado peritoneal viene siendo
realizada con menor frecuencia como parte del preoperatorio.

Nota. La TC del abdomen con protocolo para páncreas (trifásica y


con cortes finos) tiene una eficacia superior al 80% en la demostración de
resecabilidad, definida como la ausencia de lesiones extrapancreáticas,
patencia de la confluencia entre la vena mesentérica superior y la vena
porta y ausencia de extensión del tumor al tronco celíaco o a la arteria
mesentérica superior [Am J Surg 167:104, 1994]. Una serie sugiere que el
uso de la TC helicoidal asociada a la ECO endoscópica presenta precisión
del 83% en la previsión de resecabilidad y del 65% en la previsión de
comprometimiento ganglionar [Am J Gastroenterol 99:492, 2004] y que
sería suficiente para la estadificación de la mayoría de los pacientes
[Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006]. También la asociación
de la TC helicoidal a la colangiografía por TC puede ser de utilidad,
aumentando el valor predictivo negativo de resecabilidad del 70% al 96%
[Am J Roentgenol 168:971, 1997]. Un esquema de graduación escalonada
correlaciona los hallazgos en la colangiografía por TC con probabilidad
de irresecabilidad [HPB (Oxford) 12:115, 2010]. La función del examen
por PET-TC en al algoritmo diagnóstico de cáncer de páncreas aún no
está definido. Un potencial beneficio del examen sería proporcionar la
identificación de las lesiones metastásicas de volumen pequeño, no
visualizadas por TC, a pesar que hasta la actualidad los diversos estudios
son conflictivos en este aspecto. Por lo tanto, aún consideramos al
examen por PET-TC, complementario en la estadificación, siendo útil
cuando existen dudas en relación a los hallazgos de los otros exámenes
de imágenes utilizados [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227,
2006; Semin Nucl Med 36:248, 2006; World J Gastroenterol 14:64, 2008;
HPB (Oxford) 11:4, 2009]. La confirmación histopatológica de neoplasia
es fundamental no sólo para orientar el tratamiento sino también para
prever el pronóstico, principalmente, en los pacientes clínicamente
irresecables [Best Pract Res Clin Gastroenterol 20:227, 2006]. Aunque cerca
del 90% de los tumores de páncreas sean adenocarcinomas (ductal
o variantes), existen pacientes con otros tipos histológicos, como el
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tumor de los islotes pancreáticos, tumores carcinoides (< 10% de los


casos), (ver capítulo 49, Tumores Neuroendocrinos) o, menos frecuente,
neoplasias papilíferas mucinosas del páncreas, cuyo pronóstico es
significativamente mejor, con supervivencia del 43 al 77%, en 5 años
[Ann Surg 239:788, 2004; Arch Surg 125:1502, 1990; Ann Surg 212:432,
1990]. Otras entidades incluyen: pancreatitis crónica, pseudotumor
pancreático autoinmune y linfoma. Recomendamos biopsia tipo core
guiada por TC o ECO (percutánea o endoscópica). En los pacientes
con enfermedad clínicamente resecable y que no serán sometidos
al tratamiento neoadyuvante, se puede proceder directamente a la
cirugía, sin confirmación patológica preoperatoria. En los pacientes
que son potenciales candidatos a la intervención quirúrgica después
del tratamiento neoadyuvante, se debe preferir el diagnóstico
histológico pretratamiento, a través de la biopsia, realizada por ECO
endoscópica [Am J Gastroenterol 95:2248, 2000]. La ECO con biopsia
presenta riesgo “teórico” menor de contaminación peritoneal por células
cancerosas [J Clin Oncol 15:1439, 1997] que la biopsia por vía percutánea
[Am J Surg 161:26, 1991]. La laparoscopía convencional o asociada a
la ECO intraoperatoria permite la identificación de los pacientes con
enfermedad irresecable en aproximadamente 30% de los pacientes
[J Am Coll Surg 208:87, 2009], particularmente los tumores del cuerpo
y cola de páncreas, y puede utilizarse selectivamente cuando existe
esta sospecha [J Gastrointest Surg 1:245, 1997; Hepatogastroenterology
40:430, 1993]. Los niveles elevados de CA 19-9 (>100 U/mL) y tumor de
cabeza del páncreas > 3 cm también pueden considerarse parámetros
para la indicación de la laparoscopía en pacientes con enfermedad
radiológicamente resecable [Ann Surg Oncol 16:1727, 2009]. Los niveles
de CA 19-9 son elevados en cerca del 90% de los pacientes con cáncer de
páncreas, aunque no tienen valor diagnóstico [Cancer 57:779, 1986]. Una
potencial función del CA 19-9 es la de biomarcador predictor de respuesta
y de supervivencia en los pacientes con enfermedad irresecable en el
tratamiento quimioterapéutico [Clin Cancer Res 16:986, 2010].

TRATAMIENTO

Enfermedad clínicamente resecable (T1-3N0-1M0)

Recomendación. Para los tumores de la cabeza del páncreas, el


procedimiento quirúrgico elegido es la duodenopancreatectomía
(Whipple) y, eventualmente, la pancreatectomía distal (en las
lesiones del cuerpo y cola), las cuales deben ser realizadas por
cirujanos con experiencia y habilidad en la resección de tumores
pancreáticos. Deben considerarse, en casos seleccionados,
maniobras quirúrgicas que garanticen el mejor drenaje de las
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vías biliares y el vaciamiento gástrico. En los pacientes


sometidos a resección completa, recomendamos quimioterapia
(QT) sistémica adyuvante con gemcitabina, 1000 mg/m²,
durante 30 minutos, en los D1, D8 y D15, cada 4 semanas, por
6 meses. Se debe discutir, en casos seleccionados de riesgo
alto, la adyuvancia con radioterapia (RT) al término de la QT
adyuvante, 4500 cGy + 540 cGy en boost, asociada con 5-FU,
500 mg/m²/día, IV, en bolus, por 3 días consecutivos, al inicio y
al final de la RT; o RT, 4500 cGy + 540 cGy en boost, con 5-FU,
375 mg/m²/día, por 5 días consecutivos, en la semana 1 y en la
semana 5 de la RT. Una alternativa consiste en administrar QT
adyuvante con gemcitabina, 1000 mg/m², durante 30 minutos,
en los D1, D8 y D15, cada 4 semanas, por 1 ciclo, seguida de
quimioradioterapia con 5-FU, 250 mg/m²/día, IV IC, durante
toda la RT (50.4 Gy) adyuvante, seguida de 3 ciclos adicionales
de gemcitabina. En nuestro servicio, recomendamos el uso de
capecitabina, 1600 mg/m²/día, dividida en dos dosis, de lunes
a viernes, durante la RT, en lugar del 5-FU.

Nota. La resección quirúrgica es aún el único tratamiento


curativo, aunque con supervivencias de apenas el 15 y 8% a 3 y
5 años, respectivamente [Arch Surg 139:718, 2004; Eur J Cancer 40:549,
2004; Semin Oncol 34:311, 2007]. En los centros de referencia, la
duodenopancreatectomía está asociada al 4% de mortalidad y cerca
del 45% de tasa de complicaciones [Arch Surg 139:718, 2004]. En un
análisis retrospectivo del Surveillance, Epidemiology, and End Results
(SEER), que incluyó 1,915 pacientes, mostró que la realización de una
linfadenectomía con más de 10 ganglios linfáticos examinados está
asociada a una supervivencia mayor en pacientes con enfermedad N0
[Pancreas 37:19, 2008]. El uso de RT adyuvante, combinada a la QT, se
basa en un antiguo y pequeño estudio aleatorizado del Gastrointestinal
Tumor Study Group (GITSG), con apenas 43 pacientes, el cual mostró que
la RT combinada al 5-FU conduce a un aumento del control local y de la
SG de los pacientes sometidos a la resección completa, principalmente
en los tumores T1N0 [Arch Surg 120:899, 1985; Cancer 59:2006, 1987].
Entretanto, un estudio aleatorizado del European Organisation for
Research and Treatment of Cancer (EORTC), con 114 pacientes, mostró
un aumento no significativo de supervivencia (p=0.099) [Ann Surg
230:776, 1999], y el análisis del estudio ESPAC-1, del European Study
Group for Pancreatic Cancer, el cual incluyó 289 pacientes, mostró
una reducción de la supervivencia de los pacientes que recibieron
RT [N Engl J Med 350:1200, 2004]. Actualmente, muchos servicios no
aplican RT de rutina, reservándola para situaciones de riesgo alto de
recurrencia local, como el comprometimiento de ganglios linfáticos
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y márgenes. Los regímenes con gemcitabina combinada a la RT son


muy tóxicos y están en desuso. El uso de RT con intensidad de haz
modulado (IMRT) combinada a la capecitabina, 1600 mg/m²/día, de
lunes a viernes, durante la RT, muestra ser efectivo y menos tóxico
(7% de toxicidad G3/4) [Int J Radiat Oncol Biol Phys 59:454, 2004]. La
función de la RT intraoperatoria es incierta. Un análisis retrospectivo
que incluyó 99 pacientes con cáncer de páncreas no mostró beneficio
en el control local ni en la supervivencia con esa modalidad [Ann Surg
Oncol 16:2116, 2009]. Respecto a la función de la QT adyuvante, tanto
el ESPAC-1 [N Engl J Med 350:1200, 2004] relacionado al estudio alemán
CONKO 001 mostraron aumento de supervivencia para los pacientes con
tumores de páncreas resecados que se sometieron a la QT adyuvante con
5-FU/leucovorina o gemcitabina, respectivamente, en comparación a
la observación. El más reciente de ellos, un estudio alemán, evidenció el
aumento de la SG a favor del brazo con gemcitabina (22.8 versus 20.2
meses; p=0.005). La supervivencia en 3 y 5 años fue del 36.5 y 21% con
gemcitabina versus 19.5 y 9% en el brazo control [J Clin Oncol 26:abstr
LBA4504, 2008]. En la ASCO del 2009, fueron presentados los datos del
ESPAC-3 [JAMA 304:1073, 2010], estudio que aleatorizó 1,088 pacientes
para 6 meses de gemcitabina o 5-FU/leucovorina (5-FU, 425 mg/
m², y leucovorina, 20 mg/m², IV, del D1 al D5) adyuvante. El análisis
de los resultados no mostró diferencia estadísticamente significativa
relacionada a la SG (23 versus 23.6 meses para 5-FU/leucovorina y
gemcitabina, respectivamente, p=0.56). Aunque ambos regímenes
muestran la misma eficacia en la adyuvancia, recomendamos el
uso de gemcitabina debido al perfil de toxicidad más favorable, en
comparación al 5-FU. En relación a la combinación de QT y QT + RT
adyuvante, el Radiation Therapy Oncology Group condujo el estudio
RTOG-9704, aleatorizado, de fase III, en el cual 451 pacientes recibieron
tratamiento con 5-FU infusión continua o gemcitabina, ambos por un
período de 3 semanas (1 ciclo) pre y por 12 semanas (3 ciclos) post-RT
combinada a 5-FU administrado por infusión continua. En los pacientes
con tumores de cabeza, se observó una diferencia en la SG (20.5 versus
16.9 meses) y supervivencia en 3 años (31% versus 33%) a favor de la
gemcitabina, aunque estadísticamente no significativa (p=0.09) [JAMA
299:1019, 2008]. Los datos recolectados de 1,092 pacientes sometidos
a resección quirúrgica en la Mayo Clinic y en el Johns Hopkins Hospital
y de 2,877 pacientes del Florida Cancer Registry apuntan hacia un
beneficio significativo de la QT + RT adyuvante al compararlas con la
cirugía aislada [Ann Surg Oncol 17:981, 2010; Arch Surg 145:49, 2010]. Otra
opción adoptada por algunos grupos es el tratamiento neoadyuvante
(preoperatorio) de los pacientes con enfermedad clínicamente resecable,
desde que exista confirmación anatomopatológica y visualización del
tumor por TC [J Clin Oncol 26:3496, 2008]. En estos casos, el esquema
utilizado es variable, aunque centrado en el uso de gemcitabina como
Páncreas Exocrino 177

agente único o combinado con otros medicamentos citotóxicas. El


uso de FOLFIRINOX (ver tratamiento de pacientes en Estadio IV) en la
neoadyuvancia aún no fue estudiado. Los datos superiores de la eficacia
del FOLFIRINOX en comparación a la gemcitabina incluyendo la tasa
superior de respuesta (31% versus 9.4%), muestran que este régimen
puede ser beneficioso en pacientes seleccionados. Debido a la ausencia
de estudios, aún no recomendamos este esquema en la neoadyuvancia,
en pacientes resecables. En estudios prospectivos y retrospectivos, el
tratamiento neoadyuvante suele estar asociado a un beneficio pequeño
en la resecabilidad [Am Surg 64:686, 1998; Cancer 89:314, 2000; Int J
Gastrointest Cancer 34:121, 2003]. El grupo del MD Anderson Cancer Center
(MDACC) propone el uso de esquemas más cortos de RT (3000 cGy
durante 2 semanas) en la neoadyuvancia, el cual muestra toxicidad menor
e igual eficacia [J Clin Oncol 15:928, 1997; Ann Surg Oncol 8:123, 2001; J Clin
Oncol 26:3487, 2008; J Clin Oncol 26:3496, 2008]. Los estudios aleatorizados
que comparan los tratamentos neoadyuvante y adyuvante están en
curso. En los pacientes tratados de forma neoadyuvante, la colocación
de stents biliares por vía endoscópica es segura [J Clin Oncol 18:860, 2000].

Consejo. Después de la cirugía, la suplementación con enzimas


pancreáticas pueden auxiliar en la reducción de los síntomas
gastrointestinales y en el mantenimiento del estado nutricional de los
pacientes. Se debe iniciar creon en la dosis de 1 comprimido VO en el
café, 2 en el almuerzo y 2 en la cena, y aumentar la dosis de acuerdo a la
necesidad. La obstrucción biliar puede aumentar el CA 19-9, cuya medida
fidedigna debe ser realizada después de la descompresión [Gut 35:707,
1994]. En los centros donde el servicio de RT no cuente con la experiencia
suficiente en el tratamiento de neoplasias del páncreas, el tratamiento
combinado no debe indicarse en virtud de su potencial efecto nocivo.

Enfermedad clínicamente irresecable (T3-4N0-1M0)

Recomendación. Considerar el tratamiento sistémico exclusivo


con gemcitabina o sus combinaciones, o, en pacientes
relativamente jóvenes y sin comorbilidades, el esquema
FOLFIRINOX (ver Estadio IV). La RT combinada a la QT debe
considerarse como tratamiento de consolidación después de
la QT sistémica exclusivamente, apenas en los pacientes con
enfermedad restringida al páncreas y no candidatos a la cirugía
(enfermedad localmente irresecable).

Nota. Un estudio pequeño, aleatorizado, conducido por el


Gastrointestinal Tumors Study Group (GITSG), muestra que la RT combinada
a la QT proporciona un incremento de la supervivencia en los pacientes
178 Cáncer Gastrointestinal

con tumores irresecables en comparación con la RT exclusiva [Cancer


48:1705, 1981]. Un estudio pequeño francés, el cual incluyó 119 pacientes,
comparó gemcitabina, como agente único, con la combinación de
5-FU, cisplatino y RT. El estudio fue suspendido precozmente, pues
se identificó una diferencia sustancial en la supervivencia mediana a
favor del grupo tratado apenas con QT (13 versus 8.6 meses, p=0.03)
[Ann Oncol 19:1592, 2008]. El Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
presentó en la ASCO del 2008 los resultados del estudio E4201. Este
estudio incluyó 74 pacientes y mostró beneficio significativo en la
supervivencia mediana en el grupo sometido a la combinación de RT
con gemcitabina en relación a la gemcitabina aislada en tumores
irresecables, la toxicidad fue mayor con la combinación [J Clin Oncol
26:abst 4506, 2008]. En contrapartida, un estudio de fase II, aleatorizado,
mostró toxicidad mayor y ausencia de beneficio de la asociación de
gemcitabina, cisplatino y RT comparado con 5-FU y RT [Br J Cancer
101:1853, 2009]. El grupo francés Groupe d’Etude et de Recherche Clinique
en Oncologie et Radiothérapie (GERCOR), realizó un análisis retrospectivo
de 181 pacientes incluidos en estudios prospectivos de fases II y III y
concluyó que la estrategia del tratamiento quimioterapéutico inicial,
seguido de RT combinada a la QT de consolidación, puede aumentar
la supervivencia de pacientes que no presentaron progresión durante
la QT [J Clin Oncol 25:326, 2007]. En conclusión, los datos de la literatura
son escasos y conflictivos, sin embargo, algunos estudios sugieren
que, en la enfermedad localmente avanzada, puede ser beneficiosa
la combinación de QT + RT, precedida o no de gemcitabina aislada
[Br J Cancer 96:1183, 2007; Cancer 110:47, 2007; J Clin Oncol 27:2269, 2009].

Estadio IV

Recomendación. El tratamiento es paliativo, siendo fundamental


el control del dolor y de los otros síntomas. Como tratamiento
de primera línea, para pacientes relativamente jóvenes con
funciones hepática (incluyendo bilirrubina < 1.5 veces el límite
superior de la normalidad), renal y hematológica preservadas
e índice de desempeño excelente, recomendamos el esquema
FOLFIRINOX (oxaliplatino, 85 mg/m², en 2 h, DL-leucovorina,
400 mg/m² (o L-leucovorina, 200 mg/m²)*, en 2 h, irinotecán,
180 mg/m², en 90 minutos, 5-FU, 400 mg/m² bolus, seguido
de 2400 mg/m² en 46 h). Para pacientes con condición clínica
adecuada y que no son candidatos al régimen FOLFIRINOX,
recomendamos gemcitabina, 1000 mg/m², IV, en 30 minutos,
en los D1, D8 y D15, cada 4 semanas, como agente único o en
combinación con erlotinib, 100 mg, VO por día, continua, o en
combinación con capecitabina, 1660 mg/m²/día, VO, em dos
Páncreas Exocrino 179

veces, por 21 días, cada 4 semanas (esquema GemCap).


Como tratamiento de segunda línea, recomendamos (para
pacientes previamente tratados con gemcitabina con o sin
erlotinib) el esquema mFOLFOX6 o XELOX (ver capítulo 10,
Colon, para dosis). Los procedimientos quirúrgicos y prótesis
endoscópicas pueden paliar los síntomas en los pacientes con
ictericia obstructiva u obstrucción gástrica por el tumor. La
resección de metástasis no proporciona beneficio al paciente.
El uso de RT combinada a la QT debe ser reservado para los
casos seleccionados que necesiten de mejor control local [ver
Enfermedad clínicamente irresecable (T3-4N0-1M0)].

*las dosis de leucovorina en el MOC son dadas para la forma DL


(dextro-levógira) que es dos veces mayor que la forma L (levógira). Ambas
formas son igualmente eficaces [Clin Colorectal Cancer 9:E5, 2010].

Nota. El uso de gemcitabina aislada está asociado a una respuesta


objetiva de apenas 5 y 9% y a una tasa de beneficio clínico del 24%.
Solamente el 18% de los pacientes permanecieron vivos en 1 año; estos
resultados, aunque desalentadores, fueron superiores en términos de
la SG, al compararlos a los obtenidos con el uso de 5-FU en bolus en un
estudio de fase III [J Clin Oncol 15:2403, 1997]. La función de la adición de
capecitabina y gemcitabina fue evaluado en un estudio aleatorizado
de fase IIII, el cual incluyó 533 pacientes con enfermedad avanzada que
comparó gemcitabina aislada, 1000 mg/m²/semana, por 7 semanas
consecutivas, cada 8 semanas, o combinada a capecitabina (GemCap,
gemcitabina, 1000 mg/m², en los D1, D8 y D15, cada 4 semanas, y
capecitabina, 1660 mg/m²/día, VO, en dos veces, por 21 días, cada
4 semanas) [J Clin Oncol 27:5513, 2009]. Los pacientes en el grupo
combinado presentaron tasas significativamente mayores de respuestas
objetivas (19.1% versus 12.4%) y supervivencia libre de progresión
(HR=0.78), con una tendencia hacia el aumento de la SG (HR=0.86;
p=0.08) y aumento mínimo de las toxicidades de grados 3 ó 4. El
beneficio se observó en todos los subgrupos analizados. Adicionalmente,
en un análisis de subgrupo de pacientes con índice de desempeño
bueno (KPS 90 ó 100%), un estudio suizo con 319 pacientes mostró
beneficio significativo en la supervivencia mediana para la combinación
de gemcitabina, 1000 mg/m², en los D1 y D8, y capecitabina,
1300 mg/m²/día, VO, en dos veces, por 14 días, cada 3 semanas, comparada
con gemcitabina aislada [J Clin Oncol 25:2212, 2007]. Los meta-análisis
que evaluaron la combinación de gemcitabina y capecitabina versus
gemcitabina aislada también recomiendan la asociación [J Clin Oncol
25:2607, 2007; J Clin Oncol 27:5513, 2009]. Aunque la combinación de
gemcitabina con oxaliplatino hayan presentado buenos resultados en
180 Cáncer Gastrointestinal

los estudios iniciales, no se confirmaron en el estudio E6201, del Eastern


Cooperative Oncology Group (ECOG), con 832 pacientes en tres brazos
[J Clin Oncol 27:3778, 2009]. El grupo control recibió gemcitabina aislada
(1000 mg/m²/semana, durante 30 minutos), y los brazos experimentales
recibieron GEMOX (gemcitabina, 1000 mg/m², durante 100 minutos,
en el D1, y oxaliplatino, 100 mg/m², en el D2, cada 2 semanas) o un
esquema de infusión lenta de gemcitabina (1500 mg/m², durante
150 minutos, semanal), sin diferencias significativas en los resultados.
Un estudio italiano aleatorizó 400 pacientes con carcinoma de
páncreas avanzado o metastático, para recibir gemcitabina aislada o
la combinación semanal de gemcitabina con cisplatino. De la misma
forma, tampoco mostró superioridad en el grupo de la asociación
(SG de 8.3 versus 7.2 meses a favor de gemcitabina; HR=1.1, p=0.38)
[J Clin Oncol 28:1645, 2010]. Un meta-análisis reciente que evaluó la
función de esquemas combinando gemcitabina y otros medicamentos,
mostró beneficio en la supervivencia libre de progresión y respuesta
objetiva, aunque con aumento de la toxicidad [Br J Cancer 99:6, 2008].
La adición de agentes biológicos a la gemcitabina (bevacizumab,
cetuximab, tipifarnib, marimastat) no proporcionó beneficio en
la SG, en comparación con gemcitabina solamente [J Clin Oncol
28:3617, 2010; J Clin Oncol 28:3605, 2010; J Clin Oncol 22:1430, 2004;
Br J Cancer 87:161, 2002]. Una excepción fue el estudio de fase III
presentado por el National Cancer Institute of Canada (NCIC), el cual
incluyó 569 pacientes portadores de adenocarcinoma avanzado de
páncreas, el cual comparó gemcitabina, 1000 mg/m², IV, semanal, por
3 semanas, cada 4 semanas, combinada con erlotinib, 100 mg, VO,
por día, o con placebo. El brazo de gemcitabina y erlotinib mostró
superioridad en términos de SG (mediana de 6.24 versus 5.91 meses;
HR=0.82; p=0.038) y supervivencia libre de progresión (mediana de 3.75
versus 3.55 meses; HR=0.77; p=0.004) [J Clin Oncol 25:1960, 2007]. La tasa
de respuestas fue del 8.6% para los pacientes tratados con gemcitabina
y erlotinib versus 8% para los tratados con gemcitabina aislada. Basado
en estos datos, el erlotinib fue aprobado en el tratamiento del cáncer
de páncreas metastásico. Las justificaciones para el uso del esquema
FOLFIRINOX en el cáncer de páncreas metastático, incluyen los
resultados de un estudio promisorio de fase II [J Clin Oncol 23:1228, 2005],
conduciendo a un estudio aleatorizado de fase II con gemcitabina
[J Clin Oncol 25:abstr 4516, 2007], finalizando con el estudio de fase III
PRODIGE 4/ACCORD 11, presentando en la ASCO del 2010 (este último
incluyó los pacientes tratados en el estudio aleatorizado de fase II).
En este estudio, 342 pacientes con enfermedad metastásica fueron
aleatorizados para recibir FOLFIRINOX o gemcitabina. Los resultados
recomendaron significativamente al grupo FOLFIRINOX con respuesta
parcial del 31 versus 9.4% (p=0.0001), supervivencia global mediana de
11.1 versus 6.8 meses (p<0.0001) y supervivencia libre de progresión
Páncreas Exocrino 181

de 6.4 versus 3.3 meses (p<0.0001). A pesar de la toxicidad mayor en


el grupo FOLFIRINOX, con neutropenia grados 3 y 4 en más del 45% y
neutropenia febril en el 5.4%, la toxicidad fue manejable, y el esquema
proporcionó una duración mayor en el mantenimiento de la calidad
de vida al compararlo con gemcitabina (p=0.001) [J Clin Oncol 28:abstr
4010, 2010]. Se recomienda la selección de pacientes con índice de
desempeño ECOG 0-1, bilirrubinas < 1.5 LSN e incrementar la terapia
de soporte, incluyendo el uso de factores estimuladores de colonias
de granulocitos. En relación al esquema de segunda línea, el estudio
CONKO-3 aleatorizó 168 pacientes refractarios a la gemcitabina para el
tratamiento con leucovorina y 5-FU (FF) u oxaliplatino, leucovorina
y 5-FU (OFF). La supervivencia mediana fue superior para OFF en
relación al FF (4.8 y 2.3 meses, respectivamente; p=0.007) [J Clin Oncol
26:abstr 4508, 2008]. Basados en este estudio y en varios estudios de
fase II, consideramos razonable el tratamiento de rescate basado en la
combinación de oxaliplatino con leucovorina y 5-FU o capecitabina
(FOLFOX o XELOX) [Ann Oncol 18:vi124, 2007; Br J Cancer 101:1658, 2009].
El grupo alemán presentó los resultados del estudio AIO-PK 0104, el cual
evaluó el tratamiento secuencial de segunda línea. Los pacientes fueron
categorizados para iniciar con gemcitabina y erlotinib, seguidos de
capecitabina en segunda línea, o capecitabina y erlotinib, seguidos
de gemcitabina en segunda línea. No existió diferencia significativa
en el tiempo para la recurrencia después de la segunda línea. Por
lo tanto, el uso de capecitabina es aceptable en esta indicación
[J Clin Oncol 28:LBA4011, 2010].

Consejo. El tratamiento de pacientes con enfermedad en estadio IV es


esencialmente paliativo. Se debe intentar el control del dolor mediante el
uso de opioides. La neurólisis percutánea del plexo celíaco también puede
promover el control del dolor por algunos meses [Cancer 78:605, 1996]. La
atención debe estar redoblada a los aspectos nutricionales y de los síntomas
que apunten al vaciado gástrico deficiente, presencia de esteatorrea o
sangrado digestivo alto por infiltración tumoral. El cáncer de páncreas
está asociado a una incidencia alta de accidentes tromboembólicos,
que varía del 17 al 57% de los casos [Lancet Oncol 5:655, 2004]. El estudio
CONKO-004 (Charité Onkologie-004) aleatorizó 312 pacientes con cáncer
avanzado de páncreas para QT con o sin la adición de enoxaparina,
1 mg/kg SC/día, en los primeros 3 meses, seguida de 40 mg, SC, por día
[J Clin Oncol 28:abstr 4033, 2010]. La incidencia de evento tromboembólico
fue significativamente menor en el brazo de la enoxaparina con
reducción del 9.87 a 1.25% en 3 meses y del 15.3 a 5% en 12 meses. A
pesar de que el estudio alcanzó su objetivo principal, no recomendamos
el uso profiláctico de heparina de bajo peso molecular, siempre que no
exista impacto en el TLP y en la SG, además del costo elevado y de la
inconveniencia al paciente. Los pacientes anteriormente tratados con
182 Cáncer Gastrointestinal

RT y que, subsecuentemente, recibieron QT con gemcitabina, pueden


presentar inflamación tisular del tipo radiation-recall, principalmente en
los órganos internos [Cancer 100:1793, 2004].

SEGUIMIENTO

Recomendación. Examen físico, exámenes de laboratorio


(incluyendo el CA 19-9 en los pacientes con elevación del
marcador) y radiografía del tórax cada 6 y 8 semanas.

Nota. La disminución de los niveles de CA 19-9 (> 20 o > 50%)


después de la QT basada en gemcitabina se correlaciona con el aumento
de supervivencia [Br J Cancer 82:1013, 2000; Int J Gastrointest Cancer
32:35, 2002; J Clin Oncol 20:1182, 2002; Clin Cancer Res 16:986, 2010;
J Clin Oncol 27:abstr e15637, 2009]. En un análisis retrospectivo que
incluyó 308 pacientes sometidos a resección potencialmente curativa,
el surgimiento de síntomas y/o elevación del CA 19-9, precedió o fue
concomitante a la recurrencia de la enfermedad en el 85% de los casos
[J Clin Oncol 28:abst 4113, 2010].

Consejo. En los pacientes tratados con gemcitabina y que


presentan disnea de causa no definida, con o sin fiebre, pensar siempre
en neumonitis medicamentosa. La TC del tórax de cortes finos es el
mejor examen diagnóstico.