Pankreatotektomi yang Diperluas: Apakah Memiliki Peran dalam Penatalaksanaan

Kontemporer Adenokarsinoma Pankreas?

Joerg Kaiser, Thilo Hackert, Markus W. Buchler

Kata Kunci

Pankreatektomi diperluas, Tatalaksana adenokarsinoma pankreas, Karsinoma pankreas lokal

stadium lanjut, Karsinoma pankreas dapat direseksi namun dengan resiko, Reseksi vaskuler.

Abstrak

Latar Belakang : Karsinoma pankreas adalah penyakit dengan insiden rendah mortalitasnya
tinggi. Pembedahan masih merupakan penatalaksanaan yang lebih disukai untuk kasus
karsinoma pankreas yang dapat direseksi ketika itu menjadi satu-satunya pilihan pengobatan
yang realistis. Seperti banyak pasien-pasien dengan penyakit lokal stadium lanjut, yang secara
umum dipertimbangkan untuk tidak dilakukan penatalaksanaan pembedahan, adalah penting
untuk mengetahui batasan-batasan terapi pembedahan pada penyakit ini.

Metode : Pada pembahasan kali ini, indikasi dan hasil pankreatektomi yang diperluas begitupun
pilihan penatalaksanaan alternatif untuk karsinoma pankreas lokal stadium lanjut akan
dijelaskan. Selanjutnya, kontroversi seperti tujuan dan yang akan dicapai saat ini dan yang akan
datang untuk pilihan terapi dari karsinoma pankreas lokal stadium lanjut telah didiskusikan.

Hasil : Pankreatotektomi diperluas dapat dilakukan dengan tingkat morbiditas dan mortalitas
yang tinggi pada pasien-pasien dengan karsinoma pankreas lokal stadium lanjut dibandingkan
dengan pasien-pasien yang menjalani reseksi pankreas biasa. Prosedur ini menawarkan
keuntungan signifikan dengan perhatian baik pada hasil perioperatif dan hasil jangka panjang
ketika dibandingkan kemoterapi.

Kesimpulan : Karena tingginya tingkat morbiditas dan mortalitas, pembedahan ini seharusnya
terbatas pada unit spesialis yang berpengalaman dalam pembedahan pankreas serta pengalaman
pada penatalaksanaan peri dan post operatif pada pasien-pasien dengan penyakit pankreas.
Latar Belakang

Karsinoma pankreas adalah penyakit dengan insiden yang rendah namun mortalitas yang tinggi.
Meskipun jumlahnya hanya 3% dari estimasi kasus karsinoma baru setiap tahun, yang saat ini
menjadi urutan keempat penyebab kanker yang menyebabkan kematian di Amerika Serikat. Pada
2030, karsinoma pankreas diproyeksikan menjadi penyebab kematian kedua tertinggi kanker di
Amerika Serikat. Meskipun kemajuan dalam diagnosis dan terapi saat ini, kemampuan bertahan
pasien-pasien karsinoma pankreas secara keseluruhan selama 5 tahun masih kurang yaitu kurang
dari 7%. Faktanya, ini termasuk rendah secara bertahun-tahun dan merupakan yang terendah
untuk karsinoma solid diseluruh dunia. Adenokarsinoma duktal pankreas merupakan yang
terbesar dari seluruh neoplasma pankreas. Jumlahnya sekitar 90% dari semua tumor malignan
pankreas. Meskipun pembedahan tidak selalu memberi kesembuhan, pembedahan reseksi total
menjadi satu-satunya jalan realistis untuk bertahan hidup dalam jangka lama. Reseksi anatomis
pankreas biasa, kreatikoduodenektomi, pankreatektomi distal, dan pankreatektomi total
merupakan prosedur pembedahan standar untuk neoplasma malignan pankreas. Saat ini, prosedur
ini berhubungan dengan rendahnya mortalitas namun dengan morbiditas yang patut
dipertimbangkan yaitu sekitar 40% meskipun pada senter dengan volume tinggi. Jika pencitraan
diagnostik menunjukkan kemungkinan untuk mengeluarkan tumor seluruhnya, pembedahan
tetap menjadi pilihan. Meskipun hanya sekitar 30% dari semua pasien dengan adenokarsinoma
pankreas yang terlokalisasi dan regional dapat dilakukan reseksi pembedahan pada waktu
terdiagnosis. Sisanya 70% pasien dengan penyakit pankreas lokoregional stadium lanjut atau
yang sudah metastasis. Karsinoma-karsinoma lokal stadium lanjut menyebar terlalu jauh ke
pembuluh darah disekitarnya atau jaringan lain untuk dikeluarkan secara makroskopik (R1) atau
idealnya membebaskan ujung-ujungnya secara nikroskopis dengan pembedahan (R0). Situasi ini
menghambat pembedahan reseksi komplit.

Pentingnya Pencitraan Diagnostik pada Evaluasi Karsinoma Pankreas Lokal Stadium Lanjut

Tujuan utama dimulaianya prosedur diagnostik adalah untuk mengidentifikasi pasien-pasien

yang memungkinkan untuk pembedahan. Pada beberapa tahun belakangan, keuntungan
signifikan diperoleh dari pencitraan dan staging karsinoma pankreas. Untuk tindakan preoperatif,
lokalisasi dan ekstensi tumor yang tepat sebagai deteksi potensi metastasis, CT detektor multipel
secara rutin dilakukan sebagai standar diagnostik. Modalitas diagnostik ini untuk karsinoma
pankreas dapat dilakukan di semua institusi dan menjadi alat diagnostik standar dengan
sensitivitas tinggi dan tingkat spesifisitas antara 63-82 dan 92-100%. Rekonstruksi
multidisipliner dari gambar yang diperoleh dikombinasikan dengan kontras memperlihatkan
kemampuan optimal penatalaksanaan atau resektabilitasnya dan dapat menujukkan hubungan
antara tumor dan pembuluh darah disekitarnya atau organ-organ yang berdekatan. Yang
terpenting, pasien dapat secara tepat ditriase untuk mendapatkan pengobatan operatif atau non-
operatif.

Defenisi Karsinoma Pankreas yang Dapat Direseksi Namun Beresiko dan yang Tahap Lanjut

Kemampuan reseksi lokal didefenisikan sebagai karsinoma pankreas yang dapat direseksi
primer, dalam batasan dapat direseksi, dan tahap lanjut yang tidak dapat dilakukan reseksi
berdasarkan kriteria yang dikeluarkan oleh International Study Group of Pancreatic Surgery
(ISGPS) pada 2014. Konsensus ini didefenisikan berdasarkan rekomendasi National
Comprehensive Cancer Network (NCCN). Secara umum, karsinoma pankreas yang dapat
direseksi memiliki karakteristik tidak adanya vaskuler yang menempel (tidak ada distorsi vena
mesenterika superior atau vena porta dan bebas dari lemak menuju trunkus seliaka dan arteri
mesenterika superior pada pencitraan diagnostik). Karsinoma pankreas yang dalam batasan dapat
direseksi karakteristiknya adanya distorsi/penipisan atau oklusi dari masing-masing vena tapi
terkompensasi dengan kemunagkinan tehnis rekonstruksi tepi distal dan proksimal vena. Lebih
jauh lagi, pangkal semi sirkumferensial (≤180o) dari arteri mesenterika superior atau perlekatan
pada arteri hepatika tanpa kontak menuju trunkus seliaka adalah merupakan karsinoma pankreas
yang beresiko jika dilakukan reseksi.

Perbedaan antara karsinoma pankreas yang beresiko jika direseksi dan penyakit lokal stadium
lanjut sering sulit untuk ditentukan. Namun, karsinoma pankreas tahap lanjut yang tidak boleh
dilakukan reseksi didefenisikan sebagai perluasan dan keterlibatan pembuluh darah arteri atau
vena kava seperti vena mesenterika superior dan atau keterlibatan vena porta tanpa kemungkinan
untuk dilakukan rekonstruksi pembedahan traktus vena karena kurangnya diameter luminal dari
feeding dan draining vena.
Pilihan Tatalaksana untuk Karsinoma Pankreas yang Beresiko jika Direseksi dan yang Tahap
Lanjut

Rekomendasi untuk karsinoma pankreas yang dapat direseksi dan tidak dapat direseksi telah
jelas. Pasien-pasien dengan karsinoma pankreas yang dapat dilakukan reseksi seharusnya
dilakukan pembedahan eksporasi dan reseksi radikal meskipun pasien memiliki resiko operatif
yang tinggi. Untuk pasien-pasien dengan karsinoma pankreas yang tidak dapat dilakukan reseksi
pilihan untuk terapi neoadjuvan dapat ditentukan sebagai pilihan terapi hingga reevaluasi dan
akhirnya eksplorasi pembedahan. Untuk pasien-pasien karsinoma pankreas yang dapat dilakukan
reseksi namun beresiko, terdapat perdebatan jika seharusnya pasien ini seharusnya menjalani
resksi awal pada kasus keterlibatan pembuluh vena dengan kemampuan tehnis untuk
rekonstruksi vaskuler atau jika terapi neoadjuvan diindikasikan sebelum dilakukan reseksi.
Pedoman ISGPS dan NCCN saat ini tidak mendukung konsep neoadjuvan karena tidak ada studi
sebelumnya yang menunjukkan hasil yang lebih superior dibanding pembedahan. Namun,
banyak rumah sakit pusat melakukan konsep ini sebagai analisis retrospektif yang menganjurkan
bahwa hasil onkologik mungkin lebih superior setelah pre-treatment dan reseksi konsekutif,
yang mendukung rasionalitas untuk banyak studi yang saat ini berkaitan dan akan berkontribusi
untuk diskusi ini dimasa depan. Untuk penyakit karsinoma pankreas yang beresiko tapi masih
mungkin dilakukan reseksi dengan adanya keterlibatan arteri, reseksi tahap awal tidak
diindikasikan dan tumor ini harusnya diobati dengan gaya yang sama dengan karsinoma lokal
stadium lanjut. Namun, dapat dibandingkan dengan keadaan beresiko tersebut, regimen
pengobatan yang optimal untuk karsinoma lokal pankreas stadium lanjut masih didiskusikan
dengan kontroversial dan pedoman saat ini tidaklah konsisten dalam hal menentukan apakah ini
keadaan paliatif atau keadaan dimana terapi neoadjuvan diikuti dengan reseksi pembedahan bisa
dilakukan. Terapi neoadjuvan pada pasien-pasien karsinoma lokal pankreas stadium lanjut yang
tidak dapat dilakukan reseksi sangat diperdebatkan tahun-tahun ini. Kadang-kadang, kemoterapi
neoadjuvan dengan atau tanpa radiasi dapat menimbulkan regresi tumor malignan, dan
memungkinkan untuk mengubah statusnya dari yang non-reseksi menjadi dapat dilakukan
reseksi pembedahan. Faktanya, folforinox menjadi kemoterapi neoadjuvan paling efektif untuk
karsinoma lokal pankreas stadium lanjut yang tidak bisa dilakukan pembedahan yang
menunjukkan tingkat reseksi sekunder yang signifikan lebih tinggi jika dibandingkan dengan
kemoterapi yang lain yang akhirnya memberikan kemampuan bertahan hidup lebih lama.
Harusnya dipertimbangkan bagi semua pasien cocok untuk rejimen ini dan eksplorasi
pembedahan konsekutif. Kemoterapi tunggal tanpa tujuan untuk eksplorasi pembedahan
sekunder dapat menolong beberapa orang bertahan hidup lebih lama, namun harus
dipertimbangkan sebagai pengobatan paliatif karena jarang menghasilkan kemampuan bertahan
hidup yang lama. Meskipun hanya sedikit sumber yang konsisten dari penelitian-penelitian klinis
sebelumnya, kemoterapi sebagai tambahan untuk terapi radiasi adalah pendekatan yang paling
sering digunakan untuk mengobati karsinoma lokal pankreas stadium lanjut yang tidak dapat
dilakukan reseksi untuk tujuan neoadjuvan. Pengobatan kombinasi radiasi dan kemoterapi
meningkatkan rata-rata kemampuan bertahan pasien dengan karsinoma lokal pankreas stadium
lanjut selama kira-kira 9-13 bulan dibandingkan pasien yang tidak menjalani pengobatan untuk
penyakitnya. Kadang-kadang, pembedahan paliatif dapat dilakukan untuk mengobati gejala atau
mencegah komplikasi tertentu seperti sumbatan duktus bilier atau intestine. Namun, tujuan dari
pembedahan paliatif adalah bukan untuk menobati kankernya.

Pendekatan Melalui Pembedahan

Pada kasus terapi neoadjuvan dan reseksi konsekutif, pembedahan yang diperluas sering
dibutuhkan untuk pasien-pasien karsinoma lokal pankreas stadium lanjut. Pada tahun 1977,
Fortner dkk menjadi pelopor strategi pankreatektomi en blok multi-viseral dan mendeskripsikan
pendekatan pembedahan meliputi reseksi kolon transversum, reseksi arteri/vena, dan diseksi
limfonodus retroperitoneal yang diperluas. Meskipun reseksi yang diperluas ini memperoleh
peningkatan tingkat resektabilitas, pankreatektomi en blok masih memiliki morbiditas yang
tinggi (67%), mortalitas tinggi (23%), dan dengan kemampuan bertahan hidup dalam 3 tahun
cukup rendah yaitu 3%. Saat ini, pankreatektomi yang diperluas selalu termasuk
pankreatoduodenektomi klasik, pankreatektomi distal, atau pankreatektomi total dengan
tambahan reseksi organ lain atau struktur vaskuler terdekat karena infiltrasi lokal karsinoma
pankreas stadium lanjut. Pankreatektomi yang diperluas dapat dilakukan pada waktu terdiagnosis
atau setelah berespon baik pada terapi neoadjuvan. Terdapat kontroversi tentang manfaat
onkologis setelah pankreatektomi yang diperluas.
Pedoman ISGPS untuk Pankreatektomi yang Diperluas

Pada tahun 2014, ISGPS mengeluarkan konsensus defenisi dan peranan pankreatektomi yang
diperluas pada adenokarsinoma duktal pankreas. Data yang tersedia ditinjau dari studi yang ada
dari spesialisasi, senter (pusat) untuk pembedahan pankreas. Namun, tingkatan sumber mengenai
nilai pankreatektomi yang diperluas pada pedoman ISGPS untuk penatalaksanaan
adenokarsinoma duktal lokal pankreas stadium lanjut adalah masih sedang hingga kurang,
dengan tingkatan sumber 3-4. Berdasarkan konsensus ISGPS, pankreatektomi yang diperluas
dengan reseksi komplit tumor adalah mungkin dilakukan pada pasien-pasien tumor lokal stadium
lanjut tertentu dalam lingkup terspesialisasi, pusat untuk operasi pembedahan pankreas.
Pankreatektomi yang diperluas berhubungan dengan waktu operasi yang lebih lama, kehilangan
darah lebih banyak, lebih banyak kebutuhan untuk transfusi darah, dan lama tinggal di ICU
maupun di perawatan rumah sakit yang lebih lama. Meskipun morbiditas perioperatif dan juga
mortalitasnya, khususnya pada pasien-pasien dengan pankreatektomi lokal, dapat meningkat
pada pasien-pasien yang menjalani pembedahan adenokarsinoma lokal pankreas stadium lanjut,
hasil kemampuan bertahan hidup jangka panjang yang lebih baik dibanding pembedahan paliatif
seperti prosedur bypass atau kemo dan/atau radioterapi. Namun, berdasarkan ISGPS
pankreatektomi yang diperluas dapat hanya direkomendasikan pada pasien-pasien tertentu pada
pusat spesialisasi untuk pembedahan pankreas.

Organ dan Struktur yang Terkait pada Pankreatektomi yang Diperluas

Kebanyakan pasien-pasien dengan karsinoma pankreas lokal stadium lanjut pada kaput atau
korpus pankreas memiliki vena portomesenterikus atau bahkan infiltrasi arteri termasuk trunkus
seliaka, arteri hepatika, dan/atau arteri mesenterika superior. Pada zaman dahulu, keterlibatan
vaskuler pada pasien-pasien karsinoma pankreas dipertimbangkan sebagai penyakit yang bisa
dilakukan reseksi pembedahan dan sebagai kontraindikasi komplit untuk reseksi pembedahan.
Keterlibatan vaskuler pada pasien-pasien dengan karsinoma pankreas berkisar antara 21 dan
64%. Karena perkembangan tehnik menejemen perioperatif dan tentunya strategi pengobatan
multimodal yang baru, reseksi pembuluh darah mayor dan rekonstruksi telah dicoba dalam
hubungannya dengan perbandingan batas-batas (tepi) pembedahan yang negatif secara patologi
dan kemampuan bertahan hidup postoperatif. Pendekatan pembedahan (reseksi) pankreas dan
kombinasi dengan reseksi vaskuler dan rekonstruksi telah diaplikasikan secara luas pada praktik
klinis dan tidak ada kontraindikasi pembedahan jangka panjang. Tingkatan tertinggi reseksivena
dan/atau arteri dilakukan pada pankreatektomi total yang diperluas. Berbeda dengan reseksi
arteri, reseksi pankreas dengan reseksi pembuluh vena konkomitan dapat dilakukan dan lebih
aman dengan tidak ada peningkatan morbiditas atau mortalitas perioperatif jika dibandingkan
dengan reseksi pankreas pada umumnya. Oleh karena itu, invansi vena portomesenterika adalah
bukan kontraindikasi pembedahan jangka panjang dan tingkat reseksi pembedahan pada
karsinoma pankreas lokal stadium lanjut dengan infiltrasi vena portomesenterika meningkat 25%
pada total kasus pembedahan pankreas pada pusat pembedahan pankreas.

Reseksi dan rekonstruksi arteri untuk karsinoma lokal pankreas stadium lanjut punya batasan
kontroversi karena tetap berhubungan dengan tingkat morbiditas yang tinggi (54%) begitupun
mortalitasnya (12%) dibandingkan dengan reseksi pankreas pada umumnya. Namun, dalam
aturan pencapaian onkologis, analisis kemampuan bertahan hidup menunjukkan manfaat pada
tingkat bertahan hidup 5 tahun yaitu sekitar 12% dibandingkan pengobatan paliatif.

Pendekatan pembedahan pada reseksi kombinasi arteri dan vena dengan rekonstruksi
konkomitan secara tehnis dapat dilakukan tapi tidak direkomendasikan sebagai prosedur standar.
Data pada reseksi kombinasi arteri dan vena untuk karsinoma pankreas lokal stadium lanjut
adalah jarang, dan oleh karena itu, hanya sedikit literatur yang dipublikasikan mengenai topic ini.
Jadi, tidak ada sumber yang pasti yang menunjukkan hasil onkologis morbiditas perioperatif
yang tersedia. Operasi ini seharusnya terbatas pada pusat pembedahan berpengalaman terhadap
pembedahan pankreas sebaik menejemen peri dan post operatif pasien-pasien dengan penyakit
pankreas.

Pada karsinoma pankreas lokal stadium lanjut, kolektomi parsial mungkin dibutuhkan jika tumor
pankreas menunjukkan infiltrasi ke kolon transversum dan/atau cabang mesokolik. Reseksi
pankreas dengan hemikolektomi kanan simultan untuk tujuan kuratif dapat dilakukan dengan
aman dan menawarkan keuntungan dalam kemampuan bertahan bahkan untuk individu dengan
karsinoma pankreas stadium lanjut dengan keterlibatan mesokolon transversum. Kebutuhan
onkologik untuk menambahkan adrenalektomi khususnya pada pankreatektomi distal untuk
karsinoma pankreas masih didiskusikan dan kontroversial. Terlepas dari apakah glandulanya
terkena infiltrasi tumor atau tidak, Stanberg dkk. Termasuk reseksi glandula adrenal kiri pada
pasien-pasien dengan tumor pada korpus atau kaudal untuk memperoleh reseksi komplit R0.
Meskipun jenis dari perluasan pankreatektomi distal ini penting, itu bukan selalu jadi kasus pada
reseksi standar tumor yang lebih kecil. Konsensus ISGPS adalah untuk memasukkan
adrenalektomi kiri sebagai bagian pankreatektomi distal yang diperluas.

Morbiditas, Mortalitas, dan Kemampuan Bertahan Hidup untuk Pankreattektomi yang Diperluas

Berdasarkan analisis retrospektif saat ini dari 611 pasien yang menjalani pankreatektomi yang
diperluas untuk karsinoma pankreas lokal stadium lanjut, Hartwig dkk. Dapat menunjukkan
bahwa pankreatektomi yang diperluas, khususnya pankreatektomi lokal dihubungkan dengan
tingginya morbiditas dan mortalitas jika dibandingkan dengan reseksi pankreas pada umumnya.
Mortalitas 30 hari pertama dan saat di rumah sakit setelah pankreatektomi diperluas adalah
signifikan dan cukup tinggi yaitu 4 dan 8%, jika dibandingkan dengan pankreatektomi pada
umumnya (2 dan 4%). Oleh karena itu, rata-rata kemampuan bertahan dan tingkat kemampuan
bertahan dalam 5 tahun berkurang pada pankreatektomi yang diperluas jika dibandingkan dengan
reseksi pankreas biasa (16 vs 24 bulan, dan 11 vs 21%). Yang menarik, reseksi 2 atau lebih organ
tambahan, pankreatektomi total, reseksi pembuluh darah arteri, derajat ASA yang tinggi,
tingginya kehilangan darah intraoperatif, atau lamanya waktu operasi adalah faktor resiko untuk
kematian selama di rumah sakit. Namun, reseksi vena portomesenterika dan kolektomi tidak
berhubungan dengan tingginya mortalitas selama di rumah sakit.

Kesimpulan

Pedoman saat ini (ISGPS dan NCCN) tidak mendukung konsep neoadjuvan untuk karsinoma
pankreas yang dapat dilakukan reseksi namun beresiko dan merekomendasikan pankreatektomi
yang diperluas tidak peduli adanya keterlibatan arteri atau pasien memiliki resiko operasi yang
tinggi. Regimen pengobatan neoadjuvan seharusnya digunakan untuk karsinoma pankreas lokal
stadium lanjut. Kemoterapi dengan atau tanpa radiasi dapat memicu regresi tumor malignan dan
terapi neoadjuvan dapat berubah dari status tidak dapat dilakukan reseksi menjadi dapat
dilakukan reseksi. Folforinox adalah kemoterapi neoadjuvan yang paling efektif. Pankreatektomi
yang diperluas dapat dilakukan dengan tingkat morbiditas dan mortalitas yang lebih tinggi pada
pasien-pasien karsinoma pankreas lokal stadium lanjut dibandingkan pasien-pasien yang
menjalani reseksi pankreas biasa untuk karsinoma pankreas terlokalisasi. Prosedur ini
menawarkan keuntungan signifikan dengan berespon baik hasil perioperatifnya maupun hasil
jangka panjang ketika dibandingkan dengan pengobatan dengan kemoterapi dan/atau
radiokemoterapi. Pembatasan spesifik prosedur mungkin dilakukan karena ukuran tumor,
lokalisasi atau infiltrasi pembuluh darah besar. Untuk kasus itu, tim harus menunda reseksi
pembedahan dan selalu dipersiapkan untuk konversi ke pembedahan paliatif yang diikuti dengan
pengobatan medis paliatif dan/atau radiasi. Karena tingginya tingkat morbiditas dan mortalitas,
operasi ini seharusnya terbatas pada unit spesialistik yang berpengalaman dengan operasi
pankreas sebaik pengalamannya untuk menejemen peri dan post operatif pada pasien-pasien
dengan penyakit pankreas.