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TEMA 27. ANTICOAGULANTES.

HEPARINAS NO FRACCIONADAS Y
HEPARINAS DE BAJO PESO MOLECULAR.

SINOPSIS

- El sistema de coagulación.

o Dianas terapéuticas.

- Anticoagulantes parenterales (Tema 27).

o De acción indirecta – AT III.

 Heparinas no fraccionadas (HFN).


 Heparinas de bajo peso molecular (HBPM).
 Fondaparinux.

o De acción directa.

 Hirudinas.
 Argatrobán.

- Anticoagulantes orales (Tema 28).

o Antagonistas de la vitamina K (dicumarínicos): acenocumarol, warfarina.


o Antitrombínicos (dabigatrán).
o Anti Factor Xa (rivaroxabán, apixabán). Ambos fármacos tienen el sufijo xa que coincide
con la sustancia a la que inhiben, el factor Xa.

SISTEMA DE COAGULACIÓN SANGUÍNEA.

Debemos aprender el sistema de coagulación para conocer las dianas terapéuticas (ya está visto en el
primer apartado de agregación plaquetaria).

El sistema de coagulación asienta sobre el trombo plaquetario: son esenciales los fosfolípidos de la
membrana plaquetar y el Ca 2+ para que actúe este sistema. Es un mecanismo en cadena de reacciones
proteolíticas de tal manera que el factor activado por una proteólisis activa la secuencia siguiente y así
sucesivamente. El punto final es la transformación del fibrinógeno (proteína soluble) en fibrina, una
proteína insoluble con capacidad para entrelazarse y formar una malla constituyendo así una estructura
sólida que impide la extravasación de la sangre. El mecanismo principal por el cual se activa el sistema de
coagulación es la vía extrínseca. La vía extrínseca se genera a través del factor tisular o factor III, una
proteína ubicada en todas las células del organismo excepto las sanguíneas y el endotelio (por tanto el
sistema circulatorio, sin lesión, no se expone a este factor, solo lo hará si se rompe el endotelio). El FT unido
al F VII activado forma un complejo, el más potente para activar la coagulación. Estos activan el F IX, que
contribuye a activar el FX, responsable de inducir la actividad de la enzima protrombinasa. Ésta transforma
la protrombina o factor II en trombina, sustancia indispensable para realizar la transformación de
fibrinógeno a fibrina.
y apixaban
Dianas terapéuticas.

- Antitrombina III. Enzima que inactiva los factores de la coagulación a diferentes puntos. Es
potentemente activada por sustancias secretadas por el endotelio, los heparinoides, que también
se pueden administrar exógenamente extraídos del intestino de cerdo (heparinas exógenas). La
heparina se une a la ATIII y potencia enormemente su actividad anticoagulante.
- Factores dependientes de la vitamina K. Los factores de coagulación para poderse activar necesitan
encontrarse en un estado químico de carboxilación, la cual depende de la vitamina K. Por tanto, si
no hay vitamina K no se carboxilan los factores de coagulación de síntesis hepática, de tal forma que
no entran en funcionamiento y no pueden activarse. Si damos fármacos que bloquean la acción de
la vitamina K no se activarán los factores de coagulación dependientes de la misma: así actúan los
anticoagulantes orales dicumarínicos (Sintrom©), los más utilizados en la actualidad.
- Existen fármacos más modernos que actúan directamente inactivando factores de coagulación:
fármacos que actúan sobre el factor X activado o el II activado (la trombina). Son los anti-factor X
activado (rivaroxabán) y los anti-trombina (dabigatrán).

ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN INDIRECTA.

1. HEPARINAS: NO FRACCIONADAS (HNF) Y DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM).

Son productos naturales. Se llaman heparinas porque se aislaron del hígado (del griego, hepar). Pertenecen
a la familia de los glucosaminoglucanos, es decir, están formadas por cadenas de polisacáridos ampliamente
distribuidos por el organismo (tejido conjuntivo, ID, células cebadas, pulmón, hígado). Son polisacáridos, es
decir, estructuras grandes (no se pueden administrar por vía oral porque no se absorben, la administración
es parenteral) formadas por unidades repetitivas de glucosamina sulfatada y ácido glucurónico unidos por
enlaces glucosídicos. Tienen un carácter fuertemente ácido y esto significa que tienen una carga negativa
muy intensa: podemos neutralizarlas con sustancias de carácter básico (el sulfato de protamina, fármaco
fuertemente básico, puede utilizarse como antídoto de la heparina). No todos los anticoagulantes tienen
antídoto, esta si por su fuerte acción,

Estructura básica.
La heparina se une a la ATIII a través de un pentasacárido llamado pentasacárido activo. Por tanto, no es
necesaria toda su estructura molecular sino solo este pentasacárido activo (es en esta estructura donde
reside la actividad anticoagulante de la heparina). Además de las complicaciones farmacocinéticas y las
variaciones de su síntesis según el laboratorio, el hecho de que sea una estructura grande dificulta su
manejo: por ello últimamente se ha acortado su estructura creando heparinas de bajo peso molecular.
Aunque también se administran por vía parenteral, con estas heparinas se consigue más homogeneidad, es
decir, efectos más predecibles.

Tipos de heparinas.

- No fraccionadas o grandes. Se obtienen a partir del intestino de cerdo (fuente natural). La vía de
administración es IV o subcutánea. Está contraindicada suministrarla por vía intramuscular porque
el músculo tiene alta irrigación: un hematoma producido en esta zona no solo causa mucho dolor
sino que se puede abscesificar y causar un problema serio.
o Heparina cálcica (uso subcutáneo)→ prácticamente no se utiliza
o Heparina sódica*** (uso subcutáneo e IV).

- De bajo peso molecular o HBPM. Son polímeros más pequeños y homogéneos, obtenidos a partir
del fraccionamiento de la estructura original. Siempre se administran por vía subcutánea. Se
diseñaron para mejorar el manejo clínico, ya que su acción es más predecible (reducir el riesgo de
hemorragia).

Ambos tipos difieren entre sí en cuanto a farmacocinética, efectos y aplicaciones clínicas.

Mecanismo de acción.

Las heparinas no fraccionadas se unen a la antitrombina III (AT III) mediante el pentasacárido activo y
aceleran la velocidad con la que esta enzima inactiva varios factores de la coagulación: fundamentalmente
trombina (IIa) y Xa.

Las heparinas de bajo peso molecular también tienen el pentasacárido activo y se unen a la ATIII: sin
embargo, fundamentalmente inhiben al factor X activado, apenas afectan a la trombina (no la inhiben
suficientemente como para que exista expresión clínica).

¿A qué se debe esta diferencia? Para inhibir


la trombina, a diferencia del factor X
activado, es necesario que la heparina forme
complejos ternarios (es decir, que se
encuentre unida a la trombina y a la ATIII
simultáneamente). Sin embargo, para
inactivar al FX activado basta con unirse a la
ATIII, no necesita unirse al propio FXa
(complejo binario).

Las heparinas de bajo peso molecular no


tienen longitud suficiente para formar los
complejos terciarios, solo forman los
binarios, por lo cual solo inhiben al FX, no suficientemente a la trombina. Las no fraccionadas son capaces
de actuar sobre los dos.

Farmacocinética.

Heparinas no fraccionadas (HNF):

- No se administran por vía oral (no se absorben por la mucosa intestinal).


- Incluso por vía parenteral (vía subcutánea o iv) tienen biodisponibilidad baja (20-40%). Recordemos
que la vía intramuscular está contraindicada (hematomas locales  dolorosos y peligro de absceso)
- Se fija a diversas proteínas plasmáticas, plaquetas y endotelio: se necesita una dosis de carga que
sea capaz de saturar estos lugares de fijación si se requiere una acción más rápida.
- Vida media corta (30’-2h) que además depende de la dosis. Esto plantea un problema respecto a su
eliminación: no todos los sujetos eliminan heparina con la misma eficacia.
o La excreción es renal (en menor medida hepática).
o Eliminación es saturable (dependiente de la dosis).

En una gráfica que enfrente la dosis (X) con respecto al efecto anticoagulante (Y) podemos ver que
en algunos pacientes existe una curva de incremento exponencial (a dosis altas la anticoagulación
que se obtiene tiende a ser exponencial, no es predecible linealmente). Es decir, una misma dosis
en un paciente puede tener anticoagulación pobre y en otro una eficaz. Por tanto, en la heparina no
hay dosis fija para todos los pacientes, sino que esta tiene que individualizarse en cada paciente
concreto según el efecto de su propio sistema anticoagulante. Por tanto:
o El efecto no es predecible (variabilidad interindividual).
o Requiere monitorización: la coagulación se valora según el tiempo de Tromboplastina
parcial activada (TTPa): lo normal es 1 y debe elevarse 1,5 a 2,5 veces la dosis para obtener
un efecto eficaz sin que haya hemorragias.

HBPM: heparina de bajo peso molecular

- Se administran habitualmente por vía subcutánea con mayor biodisponibilidad (BD) que las no
fraccionadas (≥90%).
- Se fijan menos a proteínas y endotelio.
- Excreción renal.
- Tienen una eliminación no saturable (no exponencial). Su efecto por tanto es predecible, y no es
necesario individualizar la dosis (no se requiere la monitorización). La dosis estándar sirve para
todos los pacientes.

Situaciones especiales, derivadas de su estructura molecular grande:

- Ninguna heparina atraviesa la barrera placentaria: es el anticoagulante de elección durante el


embarazo. En embarazadas que requieran estos fármacos debemos cambiar el tratamiento de
anticoagulante oral – sobre todo los dicumarínicos están contraindicados- por cualquier tipo de
heparina ya que su efecto se ciñe al sistema vascular de la madre.
- En IR hay que ajustar la dosis porque es la vía de eliminación, especialmente de las HBPM.
Esquema comparativo entre las HNF y las HBPM.

HBPM disponibles en ESPAÑA (no pide el principio activo ni el nombre comercial, nos diría que es una
heparina de bajo peso molecular). Las distintas HBPM tienen características diferentes, no son equivalentes
y por tanto no son intercambiables (no se le puede cambiar a un paciente el tratamiento de una a otra sin
más).

Reacciones adversas.
HNF:
- Hemorragia. El riesgo depende de la dosis, vía de administración, existencia de historia previa de
hemorragia y uso concomitante de antiagregantes plaquetarios y fibrinolíticos. Prevención con la
monitorización con TTPa. Esta hemorragia puede tratarse con el antídoto llamado sulfato de
protamina; otros anticoagulantes no tienen esta posibilidad por lo cual es una desventaja con
respecto a la heparina.

- Trombocitopenia, reacción adversa típica. La plaqueta inactiva la heparina que se une a ella y
también la heparina inactiva la plaqueta (“se joden mutuamente, son malos vecinos”). La más
común es la forma leve o reversible (tipo I) que depende de la acción farmacológica; en ocasiones
en algunos pacientes aparece una trombocitopenia inmunológica (tipo II), grave y con grandes
descensos de las plaquetas: si pasa esto no podemos utilizar más estos anticoagulantes (cambiar a
otro para siempre) ya que estos descensos se deben a la producción de anticuerpos.
Paradójicamente esta patología grave cursa con trombosis, ya que las pocas plaquetas que quedan
están hiperactivadas.
HBPM:
- Hemorragias/trombocitopenia: mucho menos frecuente y de menor intensidad.
- La eficacia neutralizante de la protamina es menor.

Aplicaciones terapéuticas.

- Enfermedad tromboembólica venosa (ETV).


o Tratamiento: heparina durante 5-10 días y después se pasa a anticoagulantes orales (ACO).
Los dicumarínicos (Antivitamina K = AVK) tardan varios días en ejercer su efecto. Por lo que
cuando los usamos, debemos añadir también otro anticoagulante en lo que produce su
efecto.
o Profilaxis, en el caso de prótesis valvular, cirugía de alto riesgo trombótico.
- Síndrome coronario agudo (IAM…) Se pueden usar ambas
- Circulación extracorpórea. Para evitar que se trombosen esos sistemas.
- Profilaxis de episodios trombóticos en mujeres embarazadas. En este caso las de bajo peso
molecular son mejores.

Las HBPM son preferibles a las HNF en la mayor parte de las indicaciones.

2. FONDAPARINUX.

Es un análogo sintético del pentasacárido activo de la estructura de la heparina. Tiene las mismas
indicaciones que la heparina y aunque su único inconveniente es que carece de antídoto, es mejor que la
heparina (no necesita monitorización ni produce trombocitopenia). El problema es que es más caro.

ANTICOAGULANTES DE ACCIÓN DIRECTA.

1. HIRUDINAS Y ANÁLOGOS.

Son anticoagulantes naturales de carácter polipeptídico que se encuentran en las sanguijuelas. A partir de la
hirudina se han obtenido nuevas moléculas –análogos- por tecnología de ADN recombinante como la
desirudina y la lepirudina, o bien por nueva síntesis como el caso de la bivalurdina. Solo debemos saber que
existen y que son fármacos de uso hospitalario como una alternativa, especialmente en pacientes que han
sufrido una trombocitopenia tipo II por heparina. Actúan de manera directa, sin el concurso de la AT III.

Problemas: no tienen antídotos y alguno puede producir reacciones anafilácticas.