III.

Marco Teórico:
El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo derivado de ácido propiónico con fuertes
propiedades analgésicas y antipiréticas. Fue el primer derivado del ácido fenilpropiónico y
dado su éxito motivó el desarrollo de naproxeno, fenoprofeno, ketoprofeno, flurbiprofeno,
ácido tiaprofénico, oxaprozina y otros derivados de menor uso clínico. Los fármacos
derivados del ácido propiónico son un grupo de estructuras químicas relativamente
diferentes, pero bastante homogéneo en sus características farmacológicas y las diferencias
entre ellos son fundamentalmente farmacocinéticas. Se los considera en conjunto como
antiinflamatorios de eficacia moderada, con una potencia similar a una dosis de 2-3 g/día de
AAS en enfermedades inflamatorias crónicas. En su mayoría, las formas farmacéuticas son
mezclas racémicas de los enantiómeros R (–) y S (+), siendo la forma S (+) la
farmacológicamente activa; en el caso del ibuprofeno en una alta proporción el enantiómero
R (–) es invertido a S (+) a nivel hepático.. Su mecanismo de acción es debido a la inhibición de
la síntesis de prostaglandinas mediante la inhibición de la ciclooxigenasa (COX-1 y COX-2). Las
prostaglandinas desempeñan un papel esencial en la aparición de la fiebre, el dolor y la
inflamación. Fue descubierto por Stewart Adams junto con John Nicholson y Colin Burrows en
1961, el cual es producto de un largo programa de investigación que durante la década de
1950 y 1960 en donde se buscaba desarrollar una "super aspirina" para el tratamiento de la
artritis reumatoidea con el objetivo de que ésta fuera tan o más efectiva que la existente
pero fundamentalmente más segura. En 1964, dentro de un grupo de promisorios
compuestos, es seleccionado para pasar a la fase de experimentación clínica. Dos años
después se aprueba su incorporación al mercado británico. En 1972 se aprueban
formulaciones pediátricas. En Estados Unidos es aprobado su empleo en 1974. Basados en
su eficacia y perfil de seguridad como fármaco de prescripción y su comparación con los
fármacos hasta el momento disponibles para venta libre (paracetamol y AAS), en 1983 el
ibuprofeno obtiene el status de venta libre para adultos con una dosis máxima de 1200
mg/día en el Reino Unido, en 1984 en Estados Unidos y en 1995 para su empleo sin
prescripción médica en niños. En 1996 fue responsable de cerca de 5.5 millones de recetas
en Inglaterra. Hoy en día se trata de un medicamento mundialmente conocido, que forma parte
de los medicamentos indispensables en la lista de la Organización Mundial de la Salud. Por ello y
porque resulta ser un medicamento muy económico se trata de uno de los fármacos más
dispensados en las farmacias. Después de que en 2004 rofecobix, inhibidor selectivo de la COX-2,
fuera retirado del mercado por riesgo cardiovascular, se empezó a estudiar este posible efecto
adverso en los medicamentos que inhiben tanto la COX-1 como la COX-2. Al revisar la seguridad de
ibuprofeno en 2006 se confirmó una posible relación del consumo de este fármaco con un
incremento del riesgo cardiovascular de tipo aterotrombótico, principalmente infarto de
miocardio, ictus y problemas vasculares arteriales periféricos . Posteriormente se realizaron
muchos estudios para aclarar el nivel de riesgo cardiovascular y en 2012 se corroboró que la
administración de dosis iguales o inferiores a 1.200 mg/ día de ibuprofeno parecía más seguro que
el uso de dosis mayores. Finalmente, en 2015 se publicó una alerta en la Agencia Española de
Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) que confirmó que la administración de dosis altas
de ibuprofeno (iguales o mayores de 2.400 mg/ día) se asocia a un mayor riesgo de trombosis
arterial, recomendando su administración a dosis menores. El Comité de Evaluación de Riesgos en
Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA) afirma que faltan datos
sobre los riesgos trombóticos que causa el ibuprofeno a dosis de 1.200 a 2.400 mg al día. Cabe
decir que este fármaco es insoluble en agua. Puede emplearse de forma pura o en sales
tales como el arginato y el lisinato de ibuprofeno, con lo cual se mejora su solubilidad y
perfil farmacocinético. En su forma pura presenta por vía oral una rápida y casi completa
absorción, siendo su biodisponibilidad mayor al 80%. La concentración plasmática
máxima, o pico plasmático, se logra entre los 60 y 120 minutos. Su administración conjunta
con alimentos puede reducir su velocidad de absorción, pero no la cantidad total absorbida.
Por vía rectal su absorción es más lenta e irregular; su aplicación tópica determina
concentraciones en tejidos profundos elevadas y suficientes como para inhibir las enzimas
inflamatorias. Su unión a proteínas plasmáticas es mayor al 99,5%. Su vida media
plasmática aproximada es de 6 horas, presenta metabolización hepática por hidroxilación y
carboxilación vía CYP2C8 y fundamentalmente 2C9, siendo sus principales metabolitos el
3- y el 2-hidroxiibuprofeno. Su excreción es por vía urinaria, el 90% de la dosis
administrada se excreta de forma inactiva como metabolitos conjugados con ácido
glucurónico y menos del 10% lo hace de forma inalterada. En la obesidad el metabolismo
oxidativo del ibuprofeno está aumentado hecho que puede requerir la administración de
dosis mayores a las habituales. Posee una buena difusión, pasa la barrera hemato-
encefálica, la barrera placentaria y llega al líquido sinovial en el cual alcanza
concentraciones próximas al 50% de las plasmáticas. Tras la administración de una dosis
única de 400 mg se obtienen concentraciones plasmáticas pico de 20-40 mcg/mL en
aproximadamente 120 minutos, las cuales disminuyen a 5 mcg/ mL tras 6 horas. El fármaco
penetra al tejido sinovial por medio de su vascularización, por lo que es de esperar que la
concentración máxima en el líquido sinovial se logre de forma más lenta que la
concentración pico plasmática, y posteriormente sea más alta en el líquido sinovial que en
el plasma. El tiempo que toma el equilibrio de las concentraciones entre plasma y líquido
sinovial se correlaciona bien con las vidas medias de los diferentes AINE. Tras suministrar
dosis múltiples de 1200 mg/día (400 mg c/8 hs) durante dos días a 15 pacientes con artritis,
las concentraciones medias de ibuprofeno en plasma detectadas fueron de 20 mcg/mL, con
una media para la concentración sinovial de 7,5 mcg/mL. Los únicos requisitos con los que
un fármaco o sustancia debe cumplir para que exista abuso y sobredosis (intencionales o
no) es que éste se encuentre en el mercado y sea de fácil acceso. En el año 2001 en el
London Center of the United Kingdom National Poisons Information Service (NPIS), el 5%
de todas las consultas y reportes recibidos, lo cual equivale a más de 10.200 casos, fueron
relacionados al manejo de la sobredosificación con ibuprofeno. Los efectos tóxicos de la
sobredosis con ibuprofeno se relacionan con su mecanismo de acción a través de la
inhibición de la síntesis de prostaglandinas y la acumulación de dos metabolitos ácidos 2-
hidroxiibuprofeno y el 2-carboxilibuprofeno. Lo más contundente de todas las series y
reportes de casos de sobredosificación intencional o accidental es que la gran mayoría de
los pacientes pasaron asintomáticos o los síntomas fueron leves o moderados (dolor
abdominal, náuseas y vómitos, letargia, adormeciemiento, cefaleas, tinnitus, y ataxia.). La
sobredosis con dosis que superan 10 o 20 veces la dosis máxima determinan efectos leves a
moderados. Si comparamos este hecho con los restantes analgésicos comúnmente
empleados ninguno de ellos presenta un margen de seguridad de esta entidad. Se requieren
dosis superiores a los 400 mg/kg para que la entidad de los síntomas sea de moderada a
severa. coma, convulsiones, insuficiencia renal aguda, rabdomiolisis, hipotensión,
hipotermia. El inicio de la sintomatología ocurre a las 4 horas de la ingestión. Por lo tanto,
hoy en día, todavía no se puede determinar exactamente cómo varía el riesgo en este intervalo
posológico.