Literatur kompak t Alkoholkrankheit
Genetische Polymorphismen als Biomarker für
das Ansprechen auf Naltrexon?
Der Asn40Asp-Polymorphismus im Gen für den μ-Opioidrezeptor eignet
sich nach neueren Untersuchungen doch eher nicht als Biomarker für das
Therapieansprechen auf Naltrexon.
A lkoholabhängigkeit zeigt weltweit
eine der größten Krankheitslasten.
Obwohl es einige pharmakologische Be-
handlungsmöglichkeiten gibt, sind diese
nur bei bestimmten Individuen wirksam
und somit nur eingeschränkt einsetzbar.
In retrospektiven Analysen von klini-
schen Studien konnte bei alkoholabhän-
gigen mit Naltrexon behandelten Pro-
banden mit hetero- oder homozygotem
Asp-Trägerstatus der Asn40Asp-Varian-
te des μ-Opioidrezeptors ein signifikant
geringeres Risiko für einen Rückfall im
Vergleich zu Probanden mit homozygo-
tem Asn40-Allelen festgestellt werden.
Ziel dieser Studie war es, den Zusam-
menhang zwischen dem Asp40-Allel
und dem Ansprechen auf eine Behand-
lung mit dem Opioidantagonisten
Naltrexon zu untersuchen.
Es handelte sich um eine zwölfwöchi-
ge, doppelblinde, randomisierte, klini-
sche Untersuchung. Die Rekrutierung
fand zwischen Januar 2009 und Septem-
ber 2013 im ambulanten Setting statt. Es
erfolgte ein überproportionaler Ein-
schluss (Oversampling) von Probanden
mit Asp40-Allel. Die verbliebenen 221
Entwicklung von Alkoholabhängigkeit
Eine Längsschnittstudie unterstreicht die langfristige Bedeutung positiv
verstärkender Substanzeffekte bei der Entwicklung und Aufrechterhaltung
problematischen Trinkens.
I m Rahmen eines randomisierten, dop-
pelblinden, placebokontrollierten Stu-
diendesigns wurden Alkoholeffekte bei
Probanden mit ausgeprägtem (n = 86)
und gemäßigtem Alkoholkonsum
(n = 70) jeweils im Abstand von fünf Jah-
ren vergleichend untersucht [1]. Die kör-
perlich und psychisch gesunden Teilneh-
mer waren zwischen 21 und 35 Jahre alt.
Hinsichtlich ihres Trinkverhaltens er-
DNP - Der Neurologe & Psychiater 2016; 17 (2)
Probanden wurden basierend auf der
Anzahl der vorhandenen Asp40-Allel-
kopien im Vergleich zu Teilnehmern mit
homozygotem Asn40-Allel auf vier Stu-
dienarme (Asn40/Naltrexon, Asn40/
Placebo, Asp40/Naltrexon, Asp40/Pla-
cebo) randomisiert verteilt.
Die Teilnehmer erfüllten die DSM-
IV-Kriterien für Alkoholabhängigkeit.
Ausschlusskriterien waren eine psycho-
tische oder manische Symptomatik, die
Einnahme von psychotropen Substan-
zen sowie die Abhängigkeit von illega-
len Substanzen zum Zeitpunkt der Er-
hebung. Als primärer Endpunkt wurde
ein schwerer Alkoholrückfall definiert.
Bezüglich des primären Endpunktes
zeigte sich keine signifikante Assoziati-
on zwischen Genotyp und Behandlung.
In der Asn40-Gruppe war der Effekt bei
der Behandlung mit Naltrexon ver-
gleichbar mit vorherigen Studien. Der
Effekt in der Asp40-Gruppe erwies sich
als gering, entgegen der postulierten
Hypothese, die von einem stärkeren
Ansprechen bei Individuen, die mindes-
tens eine Kopie des Asp-Allels trugen,
ausging. Eine signifikante Reduktion
folgte die Einteilung in eine Gruppe mit
gemäßigtem und eine mit ausgeprägtem,
jedoch nicht abhängigem Konsum sowie
Binge-drinking-Muster. Letztere Grup-
pe wurde hinsichtlich des Schweregrades
in drei Verlaufstypen unterteilt.
Zu beiden Testphasen (Beginn und
nach fünf Jahren) wurde den Probanden
sowohl ein alkoholhaltiges Getränk als
auch ein gering alkoholhaltiges Placebo
der Trinkmenge konnte in allen Grup-
pen festgestellt werden.
Kommentar
In dieser Studie wurde die Bedeutung des
Asn40Asp-Polymorphismus für die Behand-
lung der Alkoholabhängigkeit mit Naltre-
xon untersucht. Die Asn40Asp-Variante
konnte als Biomarker für das Therapiean-
sprechen auf Naltrexon nicht bestätigt
werden. Einschränkend sind die kurze Be-
handlungsdauer und die Dosierung von
Naltrexon mit 50 mg zu nennen; in früheren
positiven Studien wurde teils mit 100 mg
Naltrexon behandelt. Zudem führte der
überproproportionale Einschluss des
Asp40-Allels zu einer geringeren Anzahl an
Teilnehmern mit homozygoten Asn40 und
der Ausschluss von afroamerikanischen
Teilnehmern eventuell zu einer Verzerrung
der Ergebnisse. Wesentliche Stärken dieser
Studie sind die nur geringe Anzahl an feh-
lenden Daten und die methodische Genau-
igkeit. Die Studie zeigt einmal mehr, dass
sich Ergebnisse aus Laboruntersuchungen
und retrospektiven Analysen von klinischen
Studien in prospektiven klinischen Studien
oftmals nicht replizieren lassen. Eine Reeva-
luation der Methodik von pharmakogene-
tischen Studien und Anwendung von gene-
tischen Informationen erscheint daher
sinnvoll.
Polyxeni Bouna-Pyrrou
1. Oslin DW et al. Naltrexone vs placebo for the
treatment of alcohol dependence: a rando-
mized clinical trial. JAMA Psychiatry 2015; 72
(5): 430 – 7
verabreicht. Danach wurden stimulie-
rende, belohnende sowie sedierende Ef-
fekte der jeweiligen Getränke mithilfe
standardisierter Fragebögen erfasst. Zu-
sätzlich wurden die Kortisolkonzentra-
tionen im Speichel als Stressmarker be-
stimmt. Im Intervall zwischen den Test-
phasen wurden die Studienteilnehmer
jährlich interviewt, um das Konsumver-
halten im Verlauf zu erfassen.
Die jeweiligen Alkoholeffekte waren in
den beiden Gruppen zu beiden Zeit-
punkten signifikant unterschiedlich
stark ausgeprägt. Probanden mit hohem
Alkoholkonsum und Binge-drinking-
Verhalten zeigten sowohl bei Studienbe-
ginn als auch nach fünf Jahren eine grö-
23
 Literatur kompak t
ßere Sensibilität gegenüber stimulieren-
den und belohnenden Alkoholeffekten
im Vergleich zu Probanden mit gemäßig-
tem Alkoholkonsum. Sedierende Effekte
und Kortisolkonzentrationen waren je-
doch bei den Vieltrinkern vergleichswei-
se geringer ausgeprägt. Je ausgeprägter
das problematische Trinkverhalten war,
desto deutlicher fielen die Unterschiede
im Vergleich zur Kontrollgruppe aus.
Kommentar
Die Studie von King et al. untersuchte erst-
malig Alkoholeffekte bei Probanden mit
problematischen Konsum und Binge-drin-
king-Verhalten im Abstand von fünf Jahren
und verglich sie mit einem gering konsu-
mierenden Kontrollkollektiv. Die Ergebnisse
zeigen, dass positiv verstärkende Mechanis-
men der Alkoholwirkung beim problemati-
schen Konsum eine größere Rolle spielen
Cognitive Bias Modification Training beeinflusst neuronale Cue Reactivity
bei Alkoholabhängigkeit
Ein Annäherungs-/Vermeidungstraining zur Veränderung kognitiver
Verzerrung reduziert in einer doppelblinden randomisierten Studie bei
alkoholabhängigen Patienten mesolimbische Überaktivität.
O bwohl sich alkoholabhängige Pati-
enten der negativen Konsequenzen
ihres Verhaltens bewusst sind, leiden
viele unter einem chronischen Verlauf.
Man geht davon aus, dass konditionier-
tes Verhalten mit selektiver Aufmerk-
samkeitsfokussierung und automatisier-
ten Reaktionen hierbei eine Rolle spielt.
Alkoholabhängige Patienten zeigen bei-
spielsweise eine beschleunigte Annähe-
rung an und eine verlangsamte Ableh-
nung von Schlüsselreizen in Form von
Alkohol darstellenden Bildern. Studien
deuten an, dass Strategien zur Redukti-
on dieser kognitiven Verzerrung (Cog-
nitive Bias) das Verlangen nach Alkohol
und Rückfallraten reduzieren können.
Neuroanatomisch aktiviert das Be-
trachten von Bildern mit Alkoholsti-
muli bei alkoholabhängigen Patienten
das mesolimbische System. Inwieweit
Cognitive Bias Modification durch ein
Annäherungs-/Vermeidungstraining
die mesolimbische Aktivierbarkeit be-
24
Alkoholkrankheit
als negativ verstärkende Effekte. Je stärker
der Konsum desto ausgeprägter scheint die
stimulierende und belohnende Wirkung
des Alkohols zu sein. Dies gilt auch im
langfristigen Verlauf des Konsums und
steht im Kontrast zu anderen Hypothesen,
die die Bedeutung negativer Verstärkungs-
vorgänge in den späteren Stadien sowie in
der Aufrechterhaltung von Alkoholabhän-
gigkeit hervorheben.
Einschränkungen der Studie ergeben sich
zum einen durch die experimentellen Rah-
menbedingungen, in denen die jeweiligen
Alkoholeffekte untersucht wurden, da sie
nicht realen Konsumbedingungen entspre-
chen. Zudem ist ein Untersuchungszeit-
raum von fünf Jahren möglicherweise zu
kurz, um langfristige Veränderungen subs-
tanzvermittelter Effekte zu erfassen. Die
Untersuchungen wurden an Probanden
durchgeführt, welche die Diagnosekriterien
einflusst, war bisher nicht bekannt und
daher Fokus dieser doppelblinden ran-
domisierten Studie [1].
Alkoholabhängige Patienten mit ei-
ner Abstinenz von länger als vier Mo-
© donfiore / Fotolia.com
naten wurden in einer Interventions-
gruppe (n = 15) oder unter Kontrollbe-
dingungen (n = 17) mit je sechs Cogni-
tive Bias Modification Sitzungen über
drei Wochen behandelt. In der Inter-
ventionsgruppe drückten die Patienten
90 %, in der Kontrollbedingung nur
50 % der Bilder mit alkoholischen Ge-
tränke weg. Die durch die Stimuli aus-
gelöste mesolimbische Aktivierung
wurde mittels funktioneller Kernspin-
tomografie vor und nach der Interven-
tion erfasst.
Vor der Intervention aktivierten Alko-
holstimuli in der Gesamtgruppe beide
Amygdalae. Diese Effekte korrelierten
mit dem Alkoholverlangen und der sub-
jektiven Stimulation durch Bilder alko-
holischer Getränke. Cognitive Bias Mo-
für Alkoholabhängigkeit nach DSM noch
nicht erfüllten. Die Ergebnisse lassen sich
somit nicht ohne weiteres auf alkoholab-
hängige Patienten übertragen. Dennoch ist
die Studie interessant, da sie zum Verständ-
nis neuroadaptiver Vorgänge bei der Ent-
wicklung und Aufrechterhaltung problema-
tischen Trinkens als Vorstufe der Alkoholab-
hängigkeit beiträgt. Weiterführende Studi-
en mit längerfristigen Laufzeiten und grö-
ßeren Kollektiven sowie die Einbeziehung
alkoholabhängiger Patienten könnten die
Daten bestätigen und somit als Grundlage
für präventive und therapeutische Ansätze
dienen. Dr. med. Christian Weinland
1. King AC et al. A prospective 5-year re-
examination of alcohol response in heavy
drinkers progressing in alcohol use disorder.
Biol Psychiatry 2015 May 14; pii: S0006-
223(15) 00404–7 [Epub ahead of print]
Das Cognitive Bias Modification Training
erreicht, dass alkoholabhängige Patien-
ten auf Schlüsselreize wie Fotos von alko-
holischen Getränken weniger stark mit
neuronaler Aktivierung reagieren.
dification Training reduzierte das Alko-
holverlangen. In der Kontrollbedingung
gab es keinen solchen Effekt. Im Ver-
gleich zur Kontrollgruppe kam es in der
Interventionsgruppe zu einer stärkeren
Reduktion der Aktivierbarkeit der
Amygdalae. Die Abnahme der Aktivität
DNP - Der Neurologe & Psychiater 2016; 17 (2)