PIC/S 对无菌制剂生产 GMP 的新技术要求

1 月 21 日，本版刊登了 PIC/S 发布针对 GMP 无菌要求的解释文件的择要和新文本及其解释部分的译

文，引起了业内反响。今天，本版特邀国家级 GMP 检查员进一步细致地解释 PIC/S 对无菌制剂生产
GMP 的新技术要求。望能给制药企业更好地理解相关文件助力。

2008 年，PIC/S 及欧盟均对无菌制剂生产 GMP 进行了修订，新增或细化了部分技术要求。为了进一步统

一现场检查标准，PIC/S 分别于 2009 年 12 月 1 日、2010 年 1 月 1 日实施了 PI032-1 和 PI032-2，对无
菌制剂生产 GMP 要求的重要变更进行解释说明。在我国药品 GMP 规范修订之际，PIC/S 的 GMP 技术
要求及说明（以下简称 GMP 要求）对我国制药行业 GMP 技术理解和实施，以及 GMP 检查员现场检查
标准把握方面均具有很强的参考价值。

1．洁净区(室)级别划分

洁净区(室)洁净级别确认是设施验证的一部分，并需要定期进行再确认。洁净级别确认和洁净区监测
是两个环节，应该明确予以区分并分别进行管理。洁净级别的确认可以按照 ISO14644-1 的有关要求实
施，确定最少取样点和取样量，同时可以参考 ISO14644-1 附录中对异常值的相关规定。

我国 GMP 未对这两个概念进行明确的区分，企业的理解也各不相同，甚至存在个别企业将监测数据
统计分析结果作为洁净区回顾验证的情况。

在洁净级别确定中，将 A 级区 5mm 粒子的限度从 1 变更为 20（这个变更与我国新版 GMP 二次征求

意见稿的变更是一致的），主要是考虑到检测设备电子噪声、光散射等偏差因素。按 5mm 粒子限度标准
计量，A 级区洁净级别相当于 ISO4.8。D 级区没有规定动态的悬浮粒子限度，必要时企业应该根据风险
分析结果和历史监测数据，自行建立 D 级区的动态悬浮粒子限度。

在洁净级别要求中，涉及“动态”和“静态”两个概念，这两个概念虽然不是新出现的，但值得企业和检
查员注意的是，企业必须通过 SOP 对这两个概念进行定义，必要时应根据每个生产操作间的不同要求分
别进行定义，在 SOP 中规定设备的安装状态、运行状态以及人数的限制。

在洁净级别确认中，应该使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采样系统中≥5mm
粒子的沉降。这个新规定（与我国新版 GMP 二次征求意见稿一致）表明，在洁净级别确认过程中，不能
再使用老式的长管式粒子计数器，因为其吸附过多的尘粒，特别是≥5mm 的粒子。因此，在洁净级别确认
时，要使用短管便携式尘埃粒子计数器，并优先使用无管的尘埃粒子计数器。特别提醒检查员注意的是，
在尘埃粒子计数器的检定证书上应体现采样管的长度以及材质(不锈钢或聚合物)，若用尘埃粒子计数器进
行外部检定，企业应当在现场用等动力探针进行比较测定，确认其计数系统的完好性。

企业可以按照 ISO14644-2 的规定实施洁净级别的再确认，对 A 级区而言，应该每 6 个月测一次风

速、过滤器完整性以及压差。对于 B 级区而言，每 6 个月进行一次静态确认，每一年进行一次动态确
认。对于其他洁净级别，每年进行一次确认，并规定最长的延迟时间。若企业采用其他方法进行再确认，
必须经过相关证明。
 洁净区(室)监测中的取样点和取样量可以比洁净级别确认时的取样点和取样量少，应该通过正式的风
险分析研究和对监测结果的分析(至少要有 6 个月以上的运行数据作为分析基础)，来确定监测频次和限
度。同时，监测频次和限度的确定也要考虑到生产工艺因素，监测限度及取样点应该定期进行回顾验证，
以保证监测行为的有效性。

2．洁净区监测

应当对洁净区(室)和洁净空调进行监测，并依据风险分析以及洁净级别确认结果来确定取样点。这意
味着洁净区监测不是照搬 ISO14644-1 的做法，而是基于正式的风险分析来确定监测的频次、取样点及取
样数量，其中，关键操作位置必须被覆盖。

我国 GMP 还没有细致地关注到环境监测取样点的问题，取样点的可代表性问题值得我国 GMP 借鉴

和进一步深入研究。

对 A 级区而言，粒子监控应当涵盖整个关键工序的生产过程，包括设备组装，目的是及时发现粒子
数异常等情况，但如果生产操作会损坏计数器，例如活的生物、放射性危险等，这种情况可以例外。由于
岗位操作者对监测结果有很大影响，企业应通过 SOP 规定警戒限度，并事先规定纠正措施。对于Ｂ级区
而言，推荐使用相同的监测方法，监测频次可以适当减少。Ｂ级区的监测应该采用适宜的频次和取样量，
以及时发现粒子超标问题并报警。对于 C 级和 D 级区而言，应该通过风险管理手段来确定取样数及监测
频次，风险管理过程至少应包括风险识别、风险分析和风险评价，没有必要进行连续的监测，但是监测频
次应高于洁净级别再确认的频次。

粒子监测系统应包括独立的粒子计数器、连接于同一(或者是两个组合在一起)计数器的多个采样点。
远程取样系统运行中，因采样管长度和半径因素导致粒子丢失的情况必须考虑在内，特别要关注远程采样
过程中 5mm 颗粒的沉降情况，一般情况下 1.5 米长 S 形弯管可吸附约 30%的 5mm 颗粒，企业必须对采
样器以及 0.5mm、5mm 的采样系统进行确认。

我国尘埃粒子计数器一般由计量部门按照国家校准标准进行校准，校准标准中主要关注了自净时间、
流量误差、粒径分布误差等计量特性，暂时没有考虑到采样管长度、弯管直径及材质对尘粒吸附的情况及
对测量结果的影响。

监测时的采样量可以与洁净级别确认中的采样量不同，监测采样的重点在于快速采样(特别是在关键
区域)，能及时发现粒子超标或漂移的情况，及时报警并处理。

有关环境监测采样量的问题在我国一直存在争议，笔者认为应该重点关注环境监测的目的，而不是仅
仅关注具体的采样数量。

3．微生物监测

PIC/S 就微生物监测方面的要求并没有进行变更，但是值得检查员和企业注意的是，对于无菌 A 级区
而言，每当发现微生物污染都必须进行彻底的调查，对微生物种类进行鉴别并考察其对放行批的影响。应
该明确每个布碟的微生物限度，同时，布碟取样时间不得少于 4 小时，除非整个工艺操作少于 4 小时。

4．灭菌前的微生物污染水平监测
 无菌产品均应在灭菌(除菌)前进行微生物污染水平的监测，必须结合 F0 值和除菌效率制定相应的微
生物负荷限度，以保证 10-6 无菌保证水平。对于过度杀灭的产品而言，可以定期监测灭菌前的微生物限
度，检查间隔周期需要通过验证进行确定。对于参数放行的产品，应当每批进行微生物限度监测，并将其
作为中间品控制的一部分。应开展适当的风险评估，以确定是否需要对内毒素污染水平进行监控，必要时
应对内毒素污染情况进行监控。灭菌前的取样，应从已灌封容器中进行。

在可能的情况下，应对溶液型制剂，特别是大容量注射液，在靠近灌装点的位置安装过滤器来进行除
菌过滤。对于除菌过滤，应考虑以过滤器的过滤效率来确定药液中微生物限度标准。当企业采用串联 2 个
过滤器进行除菌过滤时，分两种情况分别进行管理：若采用 2 步过滤的情况，则应在第二步过滤前进行取
样监测，例如，将药液通过第一步过滤进入缓冲罐，然后在灌装之前再进行第二步过滤；若采用过剩过滤
系统(第二个串联过滤器的目的是为了安全保证，如果其中一个过滤失败，仍然可以达到所需的无菌保证
水平)，则应在过滤之前进行取样监测。

我国现在无菌药品生产过程中，串联 2 个过滤器进行除菌过滤的情况比较普遍，但企业对过滤器串联
除菌的目的没有开展研究，没有对串联使用的过滤器及除菌前的微生物污染水平进行科学、系统的分析、
研究和管理。

5．离开无菌区后到轧盖前的环境要求

直到完全轧盖密封，所有暴露工序均应在 A 级区进行(送 A 级风)，包括连接无菌操作区域和轧盖区域

的输送管道、冻干瓶从冻干机到轧盖设备的转运以及轧盖设备等。直到胶塞全部压入前，半压塞冻干产品
只能暴露在 A 级区。胶塞连接性能(指加塞的容易程度)、未加塞或加塞有误情况发现系统的全面验证、人
员的限制进入、操作人员的良好培训等对无菌操作来说都非常重要。

对冻干产品而言，产品自灌装机到冻干机必须在 B+A 条件下进行，传送到轧盖设备的过程应该在 A

级条件下。对液体和粉针产品而言，传送到轧盖设备的过程应该在 A 级条件下。对所有产品而言，轧盖
应当在 A 级条件下。当轧盖工序在无菌区时，铝盖必须经过灭菌。

轧盖 A 级区可以只进行静态确认，在无操作人员干扰下，轧盖设备及传送装置环境符合静态Ａ级要
求。应进行烟雾试验，空气不一定必须形成单向流，但需要证明瓶子得到了充分的保护。企业应在风险评
估的基础上，确定不可见颗粒与微生物污染的监测限度要求。

对轧盖过程而言，严格的人员进入限制和隔离器的使用有助于环境符合要求，并减少人员的直接影
响。

从 PIC/S 的技术要求解释说明不难看出，GMP 实施过程及现场检查是基于风险评估的管理过程，所

有限度标准的确定均应建立在验证数据的基础上，应该深刻领会技术要求的目的，进而把握现场检查标准
和有的放矢地实施 GMP 规范管理。