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La respuesta inmune adquirida se compone de elementos celulares que

responden de manera diferente a antgenos extraos a los cuales han estado


previamente expuestos. Incluye linfocitos T, linfocitos B y clulas linfticas
focales. En general, la respuesta inmune adquirida requiere de la integracin de
funciones para el procesamiento de antgenos adecuadamente.
Las clulas fagocticas involucradas, procesan los antgenos y los presentan a
las clulas efectoras primarias, los linfocitos T maduros. stas reconocen al
antgeno presentado a travs de receptores de superficie especficos, se activan
y proliferan rpidamente con un incremento en el nmero de clulas T. Las
clulas T funcionan en una variedad de vas, ya sea como citotxicos o
secundariamente como productores de mensajes celulares que actan sobre
otras clulas, como los linfocitos B, las cuales median la eliminacin de los
patgenos a travs de la produccin de anticuerpos.
-INMUNIDAD INNATA

Fagocitos Produccin de los granulocitos El desarrollo de neutrfilos maduros capaces de tener


quimiotaxis, fagocitar y destruccin de microorganismos es un aspecto vital en la maduracin
del sistema inmune de defensa. El total de los granulocitos puede dividirse en dos
compartimentos: los neutrfilos de depsito que son producto de la suma de todos los neutr-
filos postmitticos (metamielocitos, bandas y segmentados) cuya cantidad en los adultos es de
4-7 x 109 clulas/kg, mientras que en los recin nacidos slo cuentan con el 25% de ellos. El
compartimento de los neutrfilos proliferativos se integra por los progenitores de neutrfilos
capaces de dividirse (mieloblastos, promielocitos, mielocitos), los adultos cuentan con 1-2 x
109 clulas/kg, mientras que en los recin nacidos slo se encuentra una cuarta parte de ellos.
Los precursores de los granulocitos y de los macr- fagos (UFC-GM) pueden encontrarse a las
6-8 semanas en el saco vitelino y a las 8-12 semanas en el hgado y mdula sea. Al examinar
la mdula sea, a las 11-12 semanas el 23% de las clulas son granulocitos. Se han observado
cuentas extremadamente bajas de los compartimentos de los neutrfilos proliferativos y de
depsito en el hgado y en la mdula sea, en fetos que fueron abortados a las 14 a 24
semanas de gestacin (Cuadros I y II).

Funcin de los granulocitos La funcin de los neutrfilos mejora conforme el feto y el neonato
se desarrolla. Cuando se comparan los neutrfilos de los nios pretrmino y de trmino con los
de los adultos, se observan defectos funcionales en todos los aspectos. Presentan disminucin
en la capacidad de migracin y en el nmero de glicoprotenas de adhesin de superficie. De la
misma manera, muestran gran rigidez celular, disminucin en la contractilidad de los
microfilamentos y menor actividad microbicida. Tambin hay alteracin en la fagocitosis,
metabolismo del O2 y produccin de radicales hidroxilo. Produccin de monocitos y macrfagos
Los macrfagos se encuentran inicialmente a las 4 semanas en el saco vitelino y hasta el segundo
trimestre en la mdula sea. La capacidad del hgado y mdula sea fetal para producir
monocitos parece ser similar a los de los adultos, pero su funcin est disminuida.

Se ha apreciado disminucin en la capacidad de producir citoquinas como la IL-6, respuesta


limitada a los FEC, disminucin en la capacidad de migracin y quimiotaxis. Clulas NK Las clulas
NK son clulas no fagocticas responsables de citotoxicidad mediada por clulas. Su capacidad
para lisar patgenos se incrementa con IL-2, IFN , , y se encuentran en el feto entre las 8 y
13 semanas de edad gestacional. Las NK preparadas en hgado muestran actividad citotxica
mayor a las de mdula, bazo y timo. En los recin nacidos la funcin se encuentra al 15% a 65%,
respecto al adulto. Respecto al fenotipo de estas clulas en los neonatos slo el 50% expresa el
CD56, que corresponde al 20 a 60% de la actividad en los adultos. No muestran expresin del
CD 57 y se ha evidenciado una expresin reducida del CD16 (50-80% de los adultos), que se
traduce en una reduccin en la citotoxicidad dependiente de anticuerpos. Complemento El
sistema del complemento constituye una parte integral del sistema inmune innato. ste est
integrado por mltiples protenas. Puede ser activado por la va clsica o alterna, que convergen
al final. La porcin terminal C5-9, es bactericida especfico de los organismos Gram negativos.
Las bacterias Gram positivas son resistentes a la lisis por el complemento. El complemento no
se transfiere al producto por la placenta. Es producido por el tejido fetal antes de la semana 18.
Se ha encontrado C2 y C4 en el hgado fetal en la 8 semana de gestacin, C3 y C5 a la 12 semana
y C1 en el intestino fetal a la 19, semana. Todos los elementos del complemento se encuentran
bajos durante el primer trimestre del embarazo. En recin nacidos de trmino, los niveles de
complemento se encuentran al 50% del adulto, pero incrementan gradualmente hasta alcanzar
niveles normales entre los 6 y 18 meses de vida.

Citoquinas pro-inflamatorias Las clulas involucradas en la respuesta inmune son reguladas


por protenas conocidas como citoquinas o interleucinas, interferones y factores de
crecimiento hematopoytico. Las citoquinas son factores solubles que modulan la actividad
celular de proliferacin, diferenciacin y secrecin. Estas protenas, as como las clulas que las
liberan, juegan un importante papel en la maduracin y funcin de los leucocitos. Los factores,
su origen, su clula blanco y su actividad en los recin nacidos comparada con los adultos se
enumeran en el cuadro III. Mecanismos de defensa no especficos La epidermis de los fetos y
RN pretrmino est pobremente desarrollada. Durante el desarrollo, la queratinizacin de la
epidermis ocurre hasta la semana 20 a 22. El estrato crneo se forma hasta el tercer trimestre.
Una observacin interesante es que antes de la semana 30, se absorben bacterias, lo que pone
en riesgo de infeccin a los productos. La barrera gradualmente incrementa su efectividad,
despus de las primeras 3 semanas de vida, la piel madura funcionalmente,
independientemente de la edad gestacional. Defensinas Estos pptidos de defensa tienden a
trabajar muy diferente a los antibiticos convencionales, los cuales generalmente bloquean
una protena crucial de un microbio invasor. Estos pptidos producen agujeros en las
membranas de los microorganismos o alteran sus se- ales internas. Algunos parecen
estimular la respuesta celular del husped. Adems, como los pptidos actan sobre la
membrana de los microorganismos, tienen menor probabilidad de desarrollar resistencia, ya
que es difcil que cambien las propiedades fsicas de sus membranas. En las ltimas dos
dcadas se han identificado pptidos antimicrobianos con presencia en diversas especies, tal
como en los insectos, ranas y mamferos, lo que sugiere que la inmunidad innata tiene
profundas races evolutivas. Algunas como la cecropina y la atracina, tienen capacidad de lisar
bacterias Gram negativas como la Escherichia coli, otras como la drosocina identificada en la
mosca de la fruta, atacan primariamente a los hongos. A finales de los ochenta, se encontr
que la piel de las ranas tiene un potente sistema de defensa. Cuando esta es estimulada por
microorganismos, los animales transpiran grandes cantidades de pptidos antibiticos
llamados magaininas. Pero aun en los animales con los sistemas inmunes ms avanzados, se
producen pptidos de defensa. Se ha evidenciado que clulas de los intestinos, tracto
respiratorio y urogenital de algunos animales secretan estos pptidos. Se ha demostrado que
los pptidos son vitales para la sobrevida. Genticamente se manipularon a ratones para
presentar deficiencia de una enzima necesaria para activar una defensina producida por
clulas localizadas en la base del intestino delgado. Los investigadores supieron por dcadas
que las clulas mantenan un microambiente estril, pero no saban cmo. Los ratones
parecan normales al nacimiento, pero cuando fueron infectados, enfermaban y moran ms
rpido. Respecto a su funcin, algunos investigadores evidenciaron que las cecropinas y las
defensinas de los insectos o mamferos, rompen las membranas de las bacterias cargadas
negativamente. No obstante, causa sorpresa que a pesar de ser de amplio espectro y trabajar
sobre membranas, estos pptidos no daan al husped. Se sugiere que las clulas del husped
pueden tener una carga negativa menor que los microbios. Pero esta explicacin es limitada,
por lo que se cree que los pptidos identifican los azcares y cadenas de amino- cidos de la
superficie de los microbios. Janeway demostr que una endotoxina, hecha de l- pidos y
carbohidratos producida por bacterias Gram negativas como E. coli y Salmonella typhimurium,
estimulan a receptores parecidos a los Toll para producir defensinas. A la fecha, se han
identificado 9 receptores parecidos a los Toll (TLRs). Se estn realizando estudios en fase
preclnica con drosocina para combatir 2 hongos, Candida albicans y Aspergillus fumigatus, se
espera iniciar el tratamiento en humanos en el 2002. Otros investigadores evalan su utilidad
en infecciones relacionadas a catteres, acn e infecciones causadas por Staphylococcus y
Pseudomonas. Resumen de la inmunidad innata Los expertos describen a la inmunidad innata
como un sistema de vigilancia bien diseado con una extensin, profundidad, complejidad y
poder que an no se han explorado del todo. Las principales deficiencias que presentan los
fetos y recin nacidos de pretrmino son la inmadurez de sus barreras naturales, disminucin
en nmero y funcin de neutrfilos, clulas NK disminuidas en nmero y funcin, baja
produccin de citoquinas y niveles de complemento y otras protenas de fase aguda reducidos

-INMUNIDAD ESPECFICA:

La inmunidad adquirida involucra la activacin de los linfocitos T y linfocitos B, expansin


clonal de los linfocitos especficos y finalmente la depuracin de los pat- genos a travs de
anticuerpos y de fagocitosis. La es-pecificidad y diversidad de la respuesta inmune espec- fica
depende de la produccin de receptores de superficie en las clulas B y T para reconocer
antgenos. Linfocitos B Las clulas B se diferencian y maduran en dos etapas. La primera etapa
involucra diferenciacin de las clulas progenitoras a linfocitos B y es independiente de ant-
geno. Se han encontrado a las clulas pre-B en hgado fetal en la semana 8. En etapas ms
tardas del embarazo, las clulas B se encuentran en la mdula sea. Despus de la adquisicin
de receptores, los linfocitos B migran a tejidos linfoides perifricos donde tienen contacto con
antgenos circulantes. La segunda etapa es antgeno dependiente e involucra la unin de un
antgeno al receptor especfico que es una inmunoglobulina, induciendo la proliferacin de
clulas plasmticas productoras de anticuerpos. Sntesis de inmunoglobulinas Despus del
estmulo antignico, las clulas B se diferencian en clulas plasmticas. Hay 5 isotipos de
inmunoglobulinas primarias: IgG, IgM, IgD, IgA e IgE. La IgG es la nica que atraviesa la
placenta y es posible detectarla a la octava semana de gestacin. Las clulas plasmticas con
IgM de superficie se detectan a partir de la semana 15 y con IgA e IgG a las semanas 20 a 30.
En el feto normal se detecta IgM en suero hasta la semana 30 y los niveles de IgM e IgA al
nacimiento son mnimos. El nio alcanza los niveles de inmunoglobulinas del adulto entre el
ao y los 12 aos. Un hallazgo importante es el hecho que los neonatos de pretrmino siempre
tienen niveles menores que los nios de trmino. En la figura 1 y cuadro IV, se muestran los
niveles de inmunoglobulinas durante la etapa intrauterina y neonatal. Cuadro IV. Niveles de
inmunoglobulinas (mg/dL) basados en la edad gestacional y edad cronolgica. Edad IgG IgM
IgA 26-28 semanas 251 7.6 1.2 29-32 semanas 368 9.1 0.6 RN trmino 1,031 11 2 1-3 meses,
trmino 430 30 21 1-3 meses, pretrmino 145 4-6 meses, trmino 427 43 28 4-6 meses,
pretrmino 137 7-12 meses, trmino 661 54 37 7-12 meses, pretrmino 277 Figura 1. Niveles
de inmunoglobulinas en el feto y el Adulto 1,158 99 200 recin nacido. 0 2 4 6 8 0 2 4 6 8 10 12
IgG materna IgG total (60%) Ig total (60%) IgM neonatal (75%) IgG neonatal IgA neonatal (20%)
Linfocitos T La diferenciacin de los precusores de las clulas T en linfocitos T maduros es la
base de la respuesta inmune adquirida. El desarrollo de linfocitos T maduros involucra tanto
elementos linfoides y no linfoides en el timo. Se puede encontrar timo rudimentario a la
semana 8 de gestacin, es posible identificar las regiones corticales y medulares desde la
semana 14 y la histologa tmica del neonato se encuentra a la semana 16. Los precursores de
las clulas T estn presentes desde la semana 7 y migran del saco vitelino, hgado y mdula
sea al timo. Las caractersticas de los linfocitos T neonatales son diferentes a las de los
linfocitos de los adultos, las cuales se muestran en el cuadro V. En el cuadro VI se expresan las
caractersticas de las citocinas de la inmunidad especfica. Resumen de la inmunidad especfica
Los linfocitos median la inmunidad adquirida y su diferenciacin es la base para el
reconocimiento y amplificacin de la respuesta inmune. Los neonatos estn protegidos en
forma parcial por la transferencia pasiva de IgG materna. La respuesta inmune disminuida en
los neonatos se debe a la presencia de linfocitos B y clulas plasmticas inmaduras, actividad
de las clulas T inmadura y produccin limitada de inmunoglobulinas y citoquinas.
TOLERANCIA CONTRA INMUNIDAD

Un grupo de estudios que demuestran que los ratones recin nacidos pueden montar
respuestas inmunes activas, retan la idea que los linfocitos neonatales son nicamente
susceptibles a la induccin de tolerancia. En cierto grado, este concepto es redundante,
porque es desde hace algn tiempo conocido que la respuesta inmune puede ser generada en
la etapa neonatal y aun en la fetal.

ESTRS
El trmino estrs del ingls stress, fatiga se suele asociar a un estado patolgico, sin
embargo el mismo alude a una reaccin del ser humano ante situaciones amenazantes o de
excesiva demanda, y pueden estar al servicio de la supervivencia del sujeto y de la especie.
Cuando se generan respuestas eficaces y controladas por el sujeto que permiten una mejor
adaptacin se denomina euestres. Tanto los estilos de vida actuales privilegio de la
inmediatez, del xito y de los resultados sobre los procesos, reduccin de horas de sueo,
dificultades econmicas, las exigencias laborales, los fenmenos de desintegracin y
fragmentacin social, como los acontecimientos significativamente negativos como
catstrofes, fallecimiento de un ser querido, ruptura de relaciones, desempleo, el anuncio de
una enfermedad crnica, etctera, pueden generar respuestas del sujeto que impliquen una
inadecuada adaptacin. Cuando estas reacciones se prolongan en el tiempo se produce una
sobrecarga en el organismo que puede desencadenar problemas en la salud, y esto se conoce
como disestrs.

-Respuesta al estrs

Tradicionalmente, el eje hipotlamo-hipfisis-adrenal (hha) es considerado el de mayor


relevancia en la respuesta al estrs (figura 21.1).

En uno de los ncleos del Hipotlamo, el llamado paraventricular (npv), existen ciertas
neuronas involucradas en la respuesta al estrs, las cuales son responsables de la regulacin
neuroendocrina, autonmica y conductual (Cardinali, 2005). Dichas neuronas por un lado
proyectan a los sitios de control de la respuesta autonmica (sna) y al sistema lmbico,
generado la respuesta de ansiedad. Por otro lado, liberan la neurohormona crf (factor de
liberacin de acth o Corticotrofina) al sistema porta que conecta el hipotlamo con la
adenohipfisis, estimulando la liberacin de la hormona acth al torrente sanguneo. sta activa
la formacin de glucocorticoides (por ej cortisol) en la corteza suprarrenal, configurando de
esta forma el eje hha. El cortisol es una hormona esteroidea que interviene en el metabolismo
de hidratos de carbono, protenas y grasas. Estimula la sntesis de glucosa y tambin causa la
reduccin moderada del consumo de la misma en las clulas, elevando la glucemia. Las
neuronas productoras de crf, tambin estimulan la liberacin de otras neurohormonas como
las -endorfinas, que producen analgesia al unirse a receptores opiceos en el snc
(Moguilevsky, 2005). Los glucocorticoides retroalimentan negativamente a la hipfisis y al
hipotlamo a fin de regular la concentracin de acth y crf respectivamente. Estas hormonas
tambin actan sobre el hipocampo (alterando los procesos mnmicos) y el Sistema Inmune
(modificando su actividad). En condiciones normales, este eje tiene ritmos de secrecin
circadianos relacionado con los perodos sueo-vigilia. Las concentraciones de cortisol sern
mximas en la maana al despertar, y mnimas en la noche a fin de permitir conciliar el sueo.
Las proyecciones del hipotlamo al sna Simptico, generan aumento de la frecuencia cardiaca
y respiratoria, dilatacin de las pupilas, aumento de la sudoracin e inhibicin de la motilidad
digestiva, as como la liberacin hacia el torrente sanguneo de catecolaminas adrenalina y
noradrenalina por parte de la mdula suprarrenal. Estas hormonas aminas refuerzan la
accin del sna simptico, a la vez que los glucocorticoides mantienen los niveles de glucosa en
sangre para ser utilizada ante la situacin de emergencia.

-El papel de la emociones

Las emociones intervienen en la valoracin del estimulo estresor, especialmente desde centros
subcorticales y corticales que en conjunto determinan una valoracin subjetiva consciente de
la experiencia. La vinculacin de centros corticales con las emociones en la respuesta al estrs
han ampliado la visin del eje hha a la del eje crtico-lmbico-hipotlamo-hipofisoadrenal
(clhha) que a continuacin se presenta.

Las instancias de la respuesta de estrs Existen tres instancias en la respuesta al estrs (figura
21.2): Ultrarrpida: Se produce en segundos e implica la liberacin de catecolaminas y crf. El
estmulo estresor ingresa a traves de los receptores sensoriales (exterior) o desde las vas
aferentes viscerales (interior) hacia reas subcorticales que son mas antiguas
filogenticamente que la corteza cerebral. Esta evaluacin es muy rpida dado que est al
servicio de la supervivencia, e involucra al sistema lmbico. Implica la asociacin de un estmulo
con una respuesta afectiva y autonmica (sna), y una activacin del tono cardiovascular
(taquicardia, aumento de la presin arterial), movilizacin de la energa (necesarios para la
actividad muscular), activacin inmunolgica (direccin del trafico linfocitario a los lugares de
defensa) y retencin de agua y vasoconstriccin. Rpida: implica la liberacin de acth, -
endorfinas, aumento del flujo cerebral sanguneo y de la utilizacin de glucosa, prdida del
apetito y disminucin de los sistemas gonadotrficos. Mediata: Esta respuesta es necesaria
para mantener los niveles de actividad y funcionamiento de las instancias anteriores, e implica
fundamentalmente la liberacin de glucocorticoides. Tambin hay una disminucin de los
esteroides sexuales, de la libido sexual, y de la funcin tiroidea, es decir, se inhiben funciones
que en el momento de afrontar las situaciones estresantes no seran tan necesarias.

El sistema inmune y la visin psiconeuroinmunoendocrinologa

Como se puede apreciar en la respuesta al estrs intervienen diferentes sistemas, no en forma


disociadas, sino en una relacin sistmica y compleja, como por ejemplo, el cortisol secretado
por la corteza suprarrenal (se), tiene efectos importantes en clulas del SI, que puede actuar
como freno (antiinflamatorio, antialrgico) o desbalanceando la respuesta inmunitaria. Por
otro lado tambin tiene efectos sobre clulas nerviosas del hipocampo. Desde esta
perspectiva, se entiende que existe una interaccin en forma de red que implica al psiquismo y
a los sistemas nervioso, endcrino e inmune, como algo diferente a la suma de dichos
sistemas, lo cual fundamenta la visin Psiconeuroinmunoendocrinologa (pnie o pine). Esta red
pine tiene receptores en clulas crticas que pueden recibir informacin por molculas
mensajeras hormonas, neurotransmisores y citoquinas de cada uno de los sistemas
implicados se, sn y si respectivamente. Ader (2003) plantea Ahora est claro que la
funcin inmune se ve influida por la actividad autnoma del sistema nervioso y por la
liberacin de sustancias neuroendocrinas de la hipfisis. A la inversa, citoquinas y hormonas
liberadas por el sistema inmune activado influyen en procesos del sistema nervioso y
endcrinos. Los pptidos reguladores y los receptores, confinados en el cerebro, son
expresados tanto por los sistemas inmunolgicos como por el sistema nervioso que permiten a
cada sistema supervisar y modular las actividades del otro.

Estado patolgico

Bernard postulaba, entonces, que el estado patolgico es el desorden


cuantitativo y medible de un mecanismo o funcionamiento. Confiaba en la
determinacin de lo normal, por medio de la estadstica, partiendo del
supuesto de que todas las variables biolgicas siguen una distribucin en
campana de Gauss. Propona valores lmite (claramente identificables) entre
lo normal y lo patolgico. No haca mucho caso de consideraciones
valorativas, idealistas o mticas; confiaba en el materialismo de la perspectiva
cientfica. La enfermedad era para l, el estado fisiolgico alterado, nada ms
que eso: ...Toda enfermedad tiene una funcin normal respectiva, de la cual
slo es una expresin perturbada, exagerada, aminorada o anulada. Si
actualmente no podemos explicar todos los fenmenos de las enfermedades,
es porque la fisiologa todava no se encuentra suficientemente adelantada y
porque todava existe una multitud de funciones normales que nos son
desconocidas....

En conclusin, Canguilhem define enfermedad como el estado anormal


(patolgico) que predispone al organismo a un resultado adverso, daino y
susceptible de ser tratado. Se opone a la visin naturalista, la cual de
manera ingenua slo se interesaba en describir la naturaleza, confundiendo
en tal descripcin el objeto conceptual con el objeto fctico. Para
Canguilheim, la enfermedad, slo es un predicado dominado por su aspecto
valorativo y convencional.

Boorse es uno de los pocos autores contempo-rneos que ha dedicado todo


un texto (21) sobreel problema de definir la enfermedad. La tesisbsica de
Boorse es considerar la enfermedadcomo un estado natural, libre de
condicionantesnormativas o de valor:...La clasificacin deestados humanos
como salud o enfermedad es una cuestin objetiva, para ser descifrada a
partirde hechos biolgicos propios de la naturaleza ysin la necesidad de juicios
de valor... (pp. 4)(21). Boorse propone una teora bioestadstica(21), de
acuerdo a la cual alguien o algo es salu-dable si y solo si, su funcionamiento
se encuen-tra al mismo o por encima del nivel determina-do estadsticamente
para el grupo de organis-mos de la misma clase de referencia. Proponeque
las funciones relevantes para considerar unestado saludable deben contribuir
con los ob-jetivos clave del organismo [los objetivos dereproduccin y de
sobrevivencia].
Rol de la microbiota gastrointestinal en la regulacin de la
respuesta inmune
Los humanos vivimos en asociacin con un amplio nmero de microorganismos
presentes en la piel, la boca, el sistema genitourinario femenino y el tracto
gastrointestinal, conocidos y descritos como microbiota humana normal, un concepto
que ha evolucionado desde flora comensal hasta microbioma (Tabla 1). Sin embargo,
las mayores concentraciones de organismos comensales se encuentran en el tracto
gastrointestinal, el cual tiene un rea aproximada de 400 m 2 de superficie,
constituyendo la segunda superficie ms grande en el cuerpo despus del tracto
respiratorio1 y albergando una rica microbiota de 1014 microorganismos bacterianos,
con una densidad de la colonizacin creciente desde el estmago hasta el colon distal
y ms de 500 especies bacterianas diferentes; de estas, se ha podido cultivar in
vitro slo 300-500 especies. Como se observa en la Tabla 2, estas bacterias tienen
funciones importantes en la salud, tales como estimular el sistema inmune, proteger
al husped ante la invasin de bacterias y virus2, y mejorar la digestin,
especialmente de carbohidratos complejos3.

La microbiota gastrointestinal es adquirida rpidamente despus del nacimiento,


siendo relativamente estable durante la vida y esencial para la homeostasis
humana. En el parto, el recin nacido deja el ambiente intrauterino libre de
grmenes y entra en uno extrauterino altamente contaminado; es en las primeras
horas despus del nacimiento donde tiene lugar el proceso de colonizacin
intestinal. Una gran variedad de factores influye en el proceso de colonizacin
inicial, tales como la edad gestacional, el tipo de parto, la alimentacin neonatal y
factores genticos. La microbiota materna constituye una fuente predominante de
la colonizacin inicial. Las primeras bacterias en colonizar el colon neonatal son
cepas de Escherichia coli y diversas especies de Enterococcus, junto con anaerobios
estrictos. En los bebs alimentados con leche materna, las especies
de Bifidobacteriumpredominan, mientras que los neonatos alimentados con frmula
son colonizados por especies de Bacteroides y slo unos pocos Bifidobacterium sp4.
Cuando la microbiota intestinal se est desarrollando, la interaccin de sta con el
husped resulta en la evolucin de un sistema inmune intestinal nico y distinto. El
desafo que enfrenta el sistema inmune de la mucosa del husped es discriminar
entre patgenos y organismos benignos mediante la estimulacin protectora de la
inmunidad, sin generar una respuesta inflamatoria excesiva que pudiera alterar la
integridad de la mucosa gastrointestinal 5.

El concepto de interaccin sinrgica entre el epitelio intestinal y el sistema inmune


fue recientemente expandido para incluir la microbiota, la que es ahora considerada
como el tercer factor indispensable para una correcta funcin gastrointestinal 6. Su
capacidad de modular el sistema inmunolgico es motivo de investigacin, como as
tambin la interaccin directa entre estas bacterias y el epitelio gastrointestinal, ya
que tendr un efecto a nivel celular con impacto sistmico. As, se ha demostrado
que distintas bacterias del sistema gastrointestinal con potencial colonizador, in
vitro, tambin son capaces de estimular lneas celulares intestinales, generando un
perfil de citoquinas caracterstico7.

Est claramente definido que las bacterias de la microbiota intestinal, en su


correcta homeostasis, favorecen el estado de salud del humano. Sin embargo, aun
con vasta informacin no est del todo claro el impacto de la interaccin de la
microbiota gastrointestinal con el sistema inmune y con el propio epitelio en la
regulacin de la respuesta inmune sistmica.

El epitelio intestinal

El epitelio intestinal se compone de una sola capa densa de enterocitos a lo largo de


las vellosidades de la cripta y se caracteriza por uniones intercelulares estrechas. La
arquitectura especial del epitelio intestinal consiste en molculas altamente
especficas sobre la superficie de los enterocitos, las cuales permiten el control y la
toma de sustratos para ser absorbidos, manteniendo al mismo tiempo una barrera
intacta frente a los impactos antignicos8. La importancia primordial de la funcin
de barrera del epitelio queda en evidencia en el desarrollo espontneo de colitis en
ratones que expresan una mutante dominante de N-cadherina, asociada con la
interrupcin de las uniones estrechas entre enterocitos que le confieren esta
funcin9. Por lo tanto, un requisito previo para una simbiosis homeosttica entre la
microbiota intestinal y el husped es una barrera epitelial intestinal completamente
funcional; adems, es importante considerar la barrera del epitelio intestinal como
un sistema altamente dinmico, y no simplemente como una estructura esttica y
mecnica. La barrera epitelial es un sistema biolgico fsico-qumico complejo y se
compone de un epitelio intestinal apretado, cubierto por una mucosa compuesta de
glucoprotenas de mucina, defensinas y otros pptidos antibacterianos o de
reparacin. Tambin contiene altas concentraciones de IgA secretora 4.

IgA mantiene la interaccin intestinal con la microbiota

La inmunoglobulina A secretora (S-IgA), producida por las clulas plasmticas


ubicadas en las placas de Peyer y en la lmina propia, favorece tanto el
mantenimiento de las bacterias comensales como la neutralizacin de patgenos
invasores a travs de mltiples mecanismos10. Uno de estos mecanismos es el
bloqueo especfico de determinados eptopes bacterianos mediante la unin de S-
IgA al antgeno por la regin variable, lo que previene la adhesin de bacterias
comensales a las superficies apical epitelial y evita el sobrecrecimiento.
Adicionalmente, S-IgA limita la movilidad microbiana de bacterias patgenas
mediante la unin a flagelina. Adems de neutralizar patgenos en el lumen
intestinal, S-IgA puede interceptar bacterias intracelulares y toxinas dentro de las
clulas intestinales11. Cabe destacar que S-IgA realiza sus funciones de proteccin
sin necesidad de activar el complemento, impidiendo as el dao inflamatorio a la
barrera epitelial.

S-IgA forma complejos con bacterias comensales que estn en el lumen, y puede
volver a la zona subepitelial mediante un receptor especializado en las clulas con
micropliegues (clulas M)12; tambin presenta selectivamente los componentes
bacterianos a clulas dendrticas con fenotipo CD11c+CD11b+CD8-, las cuales
inducen la produccin de interleuquina-10 (IL-10) que contribuye al cambio de
clase de la inmunoglobulina a IgA. Este proceso es de vital importancia en el
establecimiento de un constante monitoreo de S-IgA a especies comensales,
asegurando una comunicacin efectiva entre la microbiota y el sistema inmune.
Esta presentacin selectiva de especies comensales induce un ambiente
tolerognico hacia la microbiota.

Por lo tanto, la S-IgA comunica el contenido luminal a la lmina propia mediante el


muestreo de bacterias comensales y su presentacin a clulas dendrticas
tolerognicas, que podran inducir el cambio de clase a IgA mediante un receptor
especializado ubicado en clulas M. Las principales clulas T colaboradoras
implicadas en la produccin de IgA y supervivencia de clulas B IgA+ en la lmina
propia son clulas T reguladoras Foxp3 +.

En resumen, el sistema de IgA es multifactico y acta para mantener un ambiente


antiinflamatorio, compartimentando las respuestas microbianas en el sistema
inmune de la mucosa intestinal e induciendo tolerancia hacia la microbiota intestinal
normal13.

Funciones efectoras de clulas B IgA+

Otra funcin atribuible a los anticuerpos de clase IgA producidos por las clulas B
fue dilucidada por el hallazgo de un subconjunto de clulas plasmticas IgA+ en la
lmina propia. Estas clulas expresan la xido ntrico sintasa inducible (iNOS, un
factor anti-microbiano) y el factor de necrosis tumoral- (TNF-). Curiosamente, la
produccin de iNOS por parte de este subconjunto de clulas B IgA + es dependiente
de la colonizacin microbiana. Los ratones que crecen en un ambiente libre de
grmenes presentan una completa deficiencia de este subgrupo celular; al ser
colonizados con un nmero limitado de microbiota, la expresin de iNOS en las
clulas plasmticas IgA+ es restaurada14. Adems, los ratones deficientes en clulas
plasmticas IgA+ iNOS+TNF-+ tienen una produccin disminuida de IgA, siendo
incapaces de mantener una respuesta inmune clara frente a la infeccin
por Citrobacter rodentium. Estos datos establecen una nueva funcin efectora de
las clulas plasmticas IgA+ en la produccin de factores antimicrobianos in vivo,
ampliando an ms el rol de las clulas B IgA+ en el mantenimiento de la
homeostasis intestinal y la respuesta especfica de la microbiota, mediante la
limitacin de la absorcin de antgenos15.

Clulas dendrticas y su interaccin con la microbiota


Las clulas dendrticas migran desde la lmina propia de los rganos linfoides
secundarios para regular la inmunidad intestinal; tambin tienen un papel clave en
el mantenimiento de IgA luminal y en la induccin del desarrollo de las clulas T
reguladoras16. Adems, las clulas dendrticas muestrean constantemente el
microambiente intestinal para mantener el equilibrio y la tolerancia inmunolgica a
antgenos inocuos durante la respuesta inmune frente a patgenos. Dependiendo
de cules sean los componentes de la cepa bacteriana, las clulas dendrticas sern
estimuladas, conduciendo a una respuesta mediada por la secrecin de IL-12 y de
una respuesta tipo Th1, o por la secrecin de IL-10 y una respuesta tipo Th217.

Est descrito que las clulas mieloides derivadas de monocitos expresan el receptor
de quimioquina CX3CR1, el cual promueve la formacin de dendritas
transepiteliales para el muestreo de la microbiota luminal 18. Una subpoblacin de
clulas (CX3CR1) fue propuesta como no migratoria, porque no migr a los
ganglios linfticos mesentricos tras la estimulacin de TLR7 y es una relativamente
pobre presentadora de antgeno en cultivo in vitro, en comparacin con las clulas
dendrticas de la lmina propia19. Por lo tanto, estas clulas derivadas de monocitos
han sido clasificadas como clulas dendrticas, y en otros estudios se sugiere que
estas clulas pueden, en algunas circunstancias, migrar a los ganglios linfticos
mesentricos y promover la induccin de clulas inmunes e inmunoglobulinas 20.

Se ha demostrado que clulas dendrticas derivadas de placas de Peyer y del bazo


presentan respuestas distintas frente a la estimulacin con un agente mimtico
microbiano (SAC) y CD40L, liberando IL-10 e IL-12 de manera distinta, nica y
cuantificada, lo que da cuenta de la especificidad de las clulas dendrticas al
responder a estmulos, expresada en la liberacin de citoquinas21.

Todo esto demuestra que la composicin de la microbiota ayuda a mantener la


homeostasis inmunolgica22. Un quiebre en esta alianza homeosttica genera la
posterior patologa, que incluso puede llevar al desarrollo de clulas con carcter
tumoral23; por esto, se ha postulado que la microbiota podra ser un rgano ms
del organismo humano24.

El sistema inmune intestinal ha utilizado diversas estrategias para responder al


entorno microbiano de una manera que beneficie a la salud del husped. Estas
estrategias son varias, multifuncionales e interconectadas, y funcionan de una
manera especfica para evitar el dao epitelial causado por el sistema inmune
alterado25. Por lo tanto, debe existir un equilibrio armnico entre la microbiota y el
epitelio, evidenciado en la homeostasis y un estado de salud beneficioso en el
husped.

Los efectos y mecanismos deducidos de la interaccin entre la microbiota, el


epitelio y el sistema inmunolgico han sido descubiertos en la investigacin in
vitro,en modelos animales y en estudios a nivel de poblaciones. A pesar de la vasta
informacin y las investigaciones realizadas, no queda del todo claro cmo la
microbiota es capaz de participar en este ambiente que interacta ampliamente con
el exterior del organismo humano, dado que, por medio de la dieta, ingresan
diversos antgenos dietarios, patgenos, e incluso productos bacterianos como
toxinas y medicamentos, que podran afectar al epitelio. Lo que est claro es que la
microbiota intestinal participa en mantener la homeostasis y el estado de salud del
husped26.

S se puede establecer un cuadro general, comenzando con la S-IgA, la cual


participa manteniendo a la microbiota intestinal en cantidades adecuadas para
generar la respuesta tolergenica o antignica, y colaborando en la presentacin
antignica. Esto an est en discusin, pues se ha descrito que pueden volver
mediante receptores especializados ubicados en la clula M13.

Tambin se ha comprobado que la interaccin de las clulas dendrticas con el


medio puede desviar la respuesta inmunolgica a Th1, Th2 o Treg, las cuales son
respuestas nicas, muy especializadas y diferenciadas entre ellas. Eso demuestra
cun complejo y especializado es este sistema, capaz de discriminar entre una
respuesta antignica o tolergenica21.

Finalmente, se han descrito mltiples mecanismos de interaccin beneficiosa entre


la microbiota y el estado de salud del husped. Esto demuestra cun esencial es la
microbiota y que el organismo humano no slo es controlado por clulas de tipo
eucarionte, sino que requiere tambin la interaccin de bacterias (procariontes)
para la sobrevivencia y estado de salud, todo esto dentro de un cuadro armnico de
cantidades adecuadas de estas bacterias, lo que se debe considerar al momento del
consumo de potenciales colonizadores como los probiticos.

Las ltimas investigaciones sugieren que la microbiota intestinal puede ser regulada
con microorganismos beneficiosos, los que pueden establecer un equilibrio
microbiano y prevenir enfermedades al reemplazar a los microorganismos
patgenos. Por esto, los probiticos (segn la Organizacin de las Naciones Unidas
para la Alimentacin y la Agricultura [FAO] y la Organizacin Mundial de la Salud)
son microorganismos vivos que, administrados en forma adecuada, confieren
beneficios al husped, que van ms all del efecto nutricional primario, y seran
unos de los primeros microorganismos que podran contribuir al balance de la
microbiota intestinal26.

Se ha demostrado que los microorganismos presentes en el sistema gastrointestinal


de personas sanas difieren de los de aquellas personas que presentan alguna
enfermedad; estos microorganismos beneficiosos encontrados en el tracto
gastrointestinal fueron denominados probiticos27, los que tienen caractersticas
similares a las bacterias comensales que existen en el organismo humano, ya que
participan en diversas funciones, como defender o modular el sistema inmune y
producir tolerancia al entrar en contacto con diversos antgenos inhalados y
alimentarios. Los probiticos tambin participan en la resistencia a la colonizacin
de bacterias patgenas, ya que al competir con ciertas molculas en la adhesin
impiden la unin de las bacterias patgenas, y expresan y liberan molculas
conocidas como bacteriocinas28; adems, se ha demostrado que las bacterias
probiticas son capaces de responder, in vitro, contra bacterias patgenas29.

Mecanismos de accin de los probiticos

Los mecanismos moleculares exactos de cmo las cepas probiticas participan en la


prevencin y el tratamiento de enfermedades crnicas del intestino son an
desconocidos; sin embargo, la investigacin tanto in vitro, como en modelos
animales, apunta a efectos sobre las clulas epiteliales intestinales y el sistema
inmune de mucosas. Recientes estudios in vitro e in vivo demuestran
que Lactobacillus y Bifidobacterium ejercen efectos directos sobre la funcin de
barrera del epitelio intestinal, evidenciado por la disminucin de la permeabilidad
intestinal y una mayor resistencia intestinal epitelial. La exposicin de clulas
epiteliales de colon T84 a una combinacin de Lactobacillus
acidophilus y Streptococcus thermophilus induce un aumento en la fosforilacin de
la actina y las ocludinas, contribuyendo a la formacin de uniones estrechas 30. Se
ha demostrado que los probiticos intervienen en los efectos deletreos de TNF- e
INF- en la permeabilidad epitelial y el transporte de iones 31. Adems, la
suplementacin con Bifidobacterium sp. ha generado mayor produccin de
anticuerpos clase IgA y cambios en la inmunidad mediada por clulas, incluyendo la
presentacin de antgenos32. Tambin se ha demostrado que Lactobacillus
casei DN-114 001 atena la respuesta proinflamatoria epitelial intestinal producida
por Shigella flexneri patgena33.

Est comprobado que los probiticos son capaces de reducir la respuesta inmune
inflamatoria -induciendo la apoptosis de clulas T inflamatorias- y de suprimir la
expansin clonal de clulas T; adems, diversas investigaciones estn intentando
determinar si cepas de probiticos son capaces de alterar la funcin de las clulas
dendrticas presentadoras de antgeno. Las clulas dendrticas tratadas con cepas
probiticas, en un modelo de colitis experimental con cido trinitrobenceno
sulfnico, confieren proteccin contra el desarrollo de la colitis, y los anlisis
moleculares indican que los probiticos fueron capaces de inducir clulas T
reguladoras en este modelo34. Otro mecanismo terico se basa en la supresin,
inducida por probiticos, del crecimiento de patgenos a travs de la secrecin de
factores antimicrobianos, tales como el cido lctico y bacteriocinas. Tambin es
posible que algunas cepas probiticas puedan inhibir la interaccin de los agentes
patgenos con clulas epiteliales intestinales, demostrado recientemente
con Lactobacillus casei DN-114 001, en un experimento que logr reducir la
adherencia e invasin de una cepa de Escherichia coli enteroinvasiva aislada de
pacientes con enfermedad de Crohn35.

Se ha demostrado que existen diversos mecanismos por los que pueden actuar los
probiticos, tales como interaccin contra productos microbianos, efecto directo
sobre otros microorganismos microbianos, e interaccin con el sistema
inmunolgico36.

En conclusin, en la regulacin de la respuesta inmune, el efecto de la interaccin


de la microbiota gastrointestinal con el sistema inmune asociado al intestino no
radica slo en un impacto directo a nivel sistmico, sino tambin en un impacto
indirecto, basado en el correcto equilibrio de un sistema de mucosas ampliamente
expuesto al exterior y con funciones determinantes para el correcto funcionamiento
metablico e inmunolgico.