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UNIVERSIDAD TECNICA DE MANABI

FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD


ESCUELA DE LABORATORIO CLINICO

BIOQUIMICA TEORIA Y PRACTICA I

PROYECTO

Premio Nobel de Medicina o Fisiologa 2006. El silencio de los genes.

DOCENTE:

Dr. Jorge Zambrano

INTEGRANTES:

Zambrano Acosta Melanye Sofia


Zambrano Cedeo Josselyn Daniela
Zambrano Mendoza Gema Pierina
Zambrano Vera Angel Adrian

TERCER SEMESTRE

PARALELO:

PORTOVIEJO MANABI ECUADOR


Objetivo General

Determinar los aportes realizados en el Premio Nobel de Medicina o Fisiologa 2006.


El silencio de los genes.

Objetivos Especficos

Definir la importancia de ARN interferencia.


Detallar el proceso de los experimentos elaborados en plantas de petunia.
Indicar cuales son las clulas capaces de silenciar a los genes e impedir su expresin.
INTRODUCCION

Este presente proyecto se recalca del Premio Nobel de fisiologa o medicina a


investigadores que hayan hecho descubrimientos sobresalientes en el amplio campo de la
biomedicina. En el ao 2006, este premio fue otorgado a los doctores Craig Mello de la
Escuela de Medicina de la Universidad de Massachusetts y Andrew Fire de la Universidad de
Stanford, California por sus descubrimientos sobre el papel de las cadenas cortas de ARN en
el control de la expresin de la actividad gnica. La gran brecha que existe y que parece
incrementarse cada da, entre la investigacin biomolecular del laboratorio y la clnica,
explican en gran medida el alejamiento de cada una de estas disciplinas entre s y la poca
comprensin que tiene el clnico de los logros biomoleculares. Esta es la razn por la cual en
otros pases se han intentado diversas estrategias para tratar de borrar, o al menos limitar, la
brecha bsico-clnica, estableciendo nuevas disciplinas como la medicina tradicional y los
programas de formacin de mdicos investigadores

El significado del descubrimiento del ARN tiene consecuencias amplsimas en todo el


campo de la biologa molecular y seguramente tambin en la biomedicina gentica. Es posible
que este mecanismo haya evolucionado desde los organismos inferiores como una forma de
proteccin contra las infecciones virales. Por otra parte el ARN de interferencia contribuye a
asegurar la estabilidad geonmica, silenciando a los elementos mviles del ADN. Se ha
sugerido que el mecanismo de silenciamiento por el ARN de cadena corta representara una
forma de defensa inmune del genoma. Sabemos que casi un 50% del genoma consiste de
elementos virales y de transposones que han invadido nuestro genoma en el curso de la
evolucin. La maquinaria de interferencia del ARN puede reconocer la doble cadena de ARN
viral invasora y suprimir su proceso infectante mediante la degradacin del ARN de esa
partcula. Por ello es posible considerar que este proceso comparte las caractersticas
fundamentales del sistema inmune de los vertebrados, ya que es capaz de reconocer a un
parsito invasor, desencadenar una respuesta inicial y subsecuentemente amplificar esta
respuesta hasta eliminar el elemento molecular extrao.

Es por eso que el descubrimiento de este mecanismo molecular tan complejo y refinado
para el silenciamiento de genes, podr tener implicaciones fundamentales en la medicina del
futuro, tanto en el campo diagnstico como en el terreno de la teraputica molecular.
MARCO TEORICO

En un principio, el silenciamiento gnico fue descrito en plantas como un mecanismo


mediante el cual la maquinaria celular desencadenaba la degradacin de un ARNm
determinado. Se demostr que esta degradacin era especfica de secuencia, ya que slo
eran degradadas las molculas de ARN que contenan una secuencia en particular, y no otras.
Posteriormente, este fenmeno tambin se denomin ARN de interferencia o ARNi. El
mecanismo se describi por primera, a comienzos de la dcada de 1990, cuando el noruego
Rich Jorgensen y su grupo, realizaron experimentos en plantas de petunias transgnicas, en
las que se pretenda mejorar el color de las flores. Para eso se introdujeron copias adicionales
de un gen que codificaba una enzima clave para la produccin de pigmentos en los ptalos.
Sorprendentemente, muchas de las plantas que tenan copias extras de dicho gen no mostraron
el color violeta o rojo intenso esperado. Por el contrario, aparecieron flores parcialmente o
completamente blancas, es decir, que se bloqueaba la expresin de los genes responsables del
color y aunque desconocan el mecanismo molecular involucrado, llamaron a este fenmeno
como co-supresin de la expresin gnica.

Buscando explicar este fenmeno, denominado co-supresin, se descubri que ciertas


molculas en la clula son capaces de silenciar a los genes, de censurarlos, impidiendo su
expresin. Se trata de cidos ribonucleicos (ARN) similares a los ARN mensajeros (ARNm)
que transportan las instrucciones desde los genes, el ADN nuclear, hasta las maquinarias
citoplasmticas donde finalmente se sintetizan las protenas.

Andrew Fire, quien naci en 1959 y trabaja actualmente en California, como profesor de
biologa del Instituto de Tecnologa de Cambridge y profesor de patologa y gentica de la
Universidad de Medicina de Stanford y Craig Mello quien naci en 1960 y trabaja como
profesor de biologa de la Universidad de Harvard, de medicina molecular en el Instituto de
Investigaciones Howard Hughes y participa en el programa de medicina molecular de la
Universidad de Massachusetts, son los investigadores estadounidenses que descubrieron un
mecanismo natural para silenciar genes nocivos y lograron definir las caractersticas
moleculares de ese proceso de interferencia en la expresin de la informacin contenida en los
genes, trabajo pionero que acaba de ser reconocido con el Premio Nobel de Medicina o
Fisiologa 2006.

Mediante una serie de experimentos realizados en el gusano Caenorhabditis elegans, que


deslumbran por el ingenio con el que fueron concebidos, lograron demostrar que la molcula
responsable de esta sorprendente accin inhibitoria es un ARN, razn por la que el fenmeno
es conocido como ARN-interferencia (ARNi). El mecanismo de la ARNi fue descrito in vitro
utilizando extractos de la mosca de la fruta Drosophila melanogaster. Estos estudios revelaron
que molculas largas de ARNds eran cortadas en fragmentos pequeos con una estructura
especfica: dos cadenas de 21 a 25 nucletidos interaccionado en forma de dplex, donde 19
nucletidos se encuentran formando ARN de doble cadena y dos nucletidos sin aparearse en
los extremos. Estas molculas fueron denominadas ARN interferentes pequeos (ARNsi) y se
demostr que son las mediadoras del proceso de interferencia.

Qu es el ARN interferencia?

El ARN de interferencia es un mecanismo de silenciamiento post-transcripcional de genes


especficos, de modo que pequeas molculas de ARN complementarias a un ARNm
conducen a la degradacin de ste, impidiendo as su traduccin en protenas, ya que la
funcin caracterstica del ARN es la de actuar como mensajero, transportando una copia
complementaria de la informacin contenida en los genes, ubicados en el ncleo de la clula,
hasta los sitios donde se sintetizan las protenas en su citoplasma. Sin embargo, en los ltimos
aos se ha demostrado que numerosos mecanismos que regulan la actividad de los genes que
dependen de distintos tipos de molculas pequeas de ARN simples o de doble cadena, como
en el caso estudiado por Fire y Mello.

Estas molculas parecen actuar degradando el mensaje proveniente del ncleo y, finalmente,
bloqueando la generacin de esos mensajes a nivel de los propios genes. A partir de la
descripcin inicial, este proceso se ha identificado en hongos, plantas, diversos organismos
inferiores y tambin en mamferos, es decir, que se trata de una actividad esencial para la vida
que parece haber aparecido hace ms de mil millones de aos, posiblemente para defender a
las plantas y a los hongos de ciertos virus invasores.

Precisamente, en un sentido ms amplio, el hallazgo del papel central que esas molculas
pequeos ARNs de doble hlice desempean en el control de diversas actividades claves
tambin en organismos superiores es lo que reconoce la distincin que acaba de otorgarse. Se
trata de un cambio fundamental en el paradigma bajo el que se conciben tanto el control
gentico como el que ejerce el medio exterior en la expresin de las instrucciones contenidas
en los genes de las clulas.

Los hallazgos de Fire y Mello, publicados en la revista britnica Nature el 19 de febrero de


1998, concitaron de inmediato un enorme inters. Durante ese mismo ao se publicaron 15
trabajos sobre el ARNi, mientras que en 2003 aparecieron ms de 1000 artculos sobre el
tema. En el ao 2002, la prestigiosa publicacin Science consider a estas pequeas
molculas de ARN como el "hallazgo ms importante del ao". En esa ocasin el Premio
Nobel Phillip A. Sharp, del Massachusetts Institute of Technology (MIT), declar que "el
ARNi es el descubrimiento ms importante y excitante de la ltima dcada, tal vez de las
ltimas dcadas".

El Profesor Gran K. Hansson, presidente del Comit Nobel de Fisiologa o Medicina durante
la ceremonia de entrega del Premio a Fire y Mello el 10 de diciembre pasado: "Vuestro
descubrimiento de la ARN interferencia ha develado un nuevo principio en la regulacin del
flujo de la informacin gentica. Ha agregado una nueva dimensin a nuestra comprensin de
la vida a la vez que ha proporcionado nuevas herramientas a la medicina." En esencia, los
experimentos de Fire y Mello, que investigaban un mecanismo apropiado para lograr
silenciar ciertos genes en el gusano con el objeto de poder estudiar su funcin durante el
desarrollo, consistieron en inyectar molculas de ARN complementario al del ARN
mensajero del gen que buscaban silenciar, lo que se conoce como antisense.
Los resultados fueron muy modestos y poco convincentes, similares a los que se obtuvieron
inyectando la secuencia complementaria al antisense, es decir el sense. Pero
sorprendentemente, una mezcla de ambos ARN (sense y antisense) que debido a su
complementariedad se hibridizaban entre s formando un ARN de doble cadena (ARNdc)
logr silenciar casi por completo la expresin del gen que contena la informacin copiada en
el ARNm. Se demostr as que resulta posible silenciar de manera especfica a un gen
mediante la introduccin en la clula del ARNdc que contiene la secuencia homloga, es
decir, la copia de la informacin codificada en el gen en cuestin.

De la misma manera se establecieron diferencias entre organismos en las vas de


silenciamiento ya que varan segn las especies. En plantas y en el nematodo C. elegans, el
silenciamiento puede movilizarse a sitios lejanos del punto de inicio y heredarse, lo que no
ocurre en la mosca Drosophila melanogaster ni en mamferos. Esto se debe, se cree, a que el
silenciamiento se propaga de una clula a otra mediante la transferencia de los ARNsi a travs
de los plasmodesmos. Tambin se ha descrito silenciamiento gnico en algunos protozoarios,
como Trypanosoma brucei, aunque se sabe que otros, como Leishmania major y
Trypanosoma cruzi, no poseen la va completa de este mecanismo. En hongos filamentosos,
como Neurospora crassa, el fenmeno de silenciamiento se conoce como quelling.

A partir de entonces es mucho lo que se ha avanzado en el conocimiento del mecanismo


ntimo de este fenmeno. Por ejemplo, se sabe que el ARNdc es disecado por la enzima Dicer
en pequeos fragmentos de alrededor de 20 nucletidos. Una de las cadenas de ARN
resultantes se une a un complejo de protenas llamado RISC (RNA-Induced Silencing
Complex) que, al transportar esa cadena, reconoce un segmento en el ARNm homlogo al
ARNdc utilizado y lo destruye, impidiendo as la expresin del gen que aquel ha copiado.
Tambin se han identificado ARNdcs producidos por las propias clulas, lo que ha puesto
sobre la pista de las numerosas funciones que en condiciones fisiolgicas desempea este
mecanismo de silenciamiento de los genes.

Estos hallazgos no solo tuvieron una difusin explosiva en la comunidad biolgica sino que
no tardaron en advertirse sus implicancias econmicas. En 2003, la famosa publicacin de
negocios Fortune deca lo siguiente: "Los avances que llevan a ganar el Premio Nobel son
muy poco frecuentes, los que generan miles de millones de dlares son an ms escasos, y
aquellos en los que se combinan ambas caractersticas son casi imposibles de observar.
En la industria biotecnolgica se han producido hasta ahora solo dos. Uno lo constituy la
posibilidad de identificar los genes y aislarlos mediante el corte de la molcula de ADN, lo
que permiti implantar genes en clulas para producir frmacos como la eritropoyetina y
varios otros. El segundo fue el descubrimiento de los anticuerpos monoclonales por el que
Csar Milstein recibi el Premio Nobel en 1984- molculas capaces de identificar tejidos
enfermos para destruirlos. Otro caso en el horizonte de la biotecnologa. Se trata de una
tcnica que avanza con inusitada velocidad denominada ARN interferencia. Es un proceso
que ocurre normalmente en las clulas y que los cientficos estn en condiciones de controlar
para desactivar selectivamente ciertos genes.

Despierta un gran inters por dos razones. Primero, porque el ARNi puede proporcionarnos
en unos pocos aos una idea aproximada de lo que hace cada uno de nuestros genes, un
conocimiento del que parecan separarnos dcadas. En segundo lugar, este hallazgo promete
generar frmacos novedosos que silencien genes causantes de enfermedades. Se han
publicado estudios realizados tanto en ratones como en tubos de ensayo, sugiriendo que
frmacos basados en esta tecnologa pueden ser tiles para tratar ciertos tipos de cncer,
enfermedades como las causadas por virus como el de la hepatitis C y el HIV e inclusive, tal
vez, afecciones neurolgicas como la corea de Huntington.

Pocos aos han transcurrido entre el descubrimiento de estos mecanismos bsicos y el


otorgamiento del Premio Nobel a los responsables del mismo, Fire y Mello. Este galardn
viene a coronar las prestigiosas distinciones compartidas e individuales de que han sido objeto
en todo el mundo durante los ltimos aos.

Esta tecnologa derivada de la supresin de la expresin de los genes mediante la interferencia


por parte de molculas de ARN ya ha dado importantes frutos en la investigacin
fundamental. Se piensa que este mecanismo acta en condiciones normales protegiendo a las
clulas de infecciones virales, asegurando la estabilidad de la informacin gentica y
constituyendo una especie de sistema inmunolgico de defensa de los genes. Tambin
participa en el desarrollo de los organismos y en muchos otros complejos fenmenos
biolgicos. Entre ellos, cabe citar que el proceso de ARNi contribuye a asegurar la estabilidad
del genoma manteniendo silenciados a los elementos mviles del genoma. Se han empleado
reactivos de ARNi para localizar genes que participan en procesos tan diversos como el
envejecimiento y el cncer.
El descubrimiento de estas capacidades ocultas de las pequeas molculas de ARN, ha
generado un esfuerzo de investigacin sin precedentes. Las previsiones econmicas a las que
haca referencia el prrafo de la revista Fortune arriba citado, no estaban erradas. Numerosas
compaas comerciales estn diseando molculas que potencialmente puedan impedir la
expresin de genes vinculados con diversas enfermedades. Se est investigando un ARNi que
bloquea la expresin del gen vinculado al crecimiento de nuevos vasos sanguneos en la retina
de pacientes con degeneracin macular y se estn realizando ensayos clnicos con ARNis para
el tratamiento de la hepatitis C y del virus sincicial respiratorio. No se trata de experiencias
sencillas debido al tamao de la molcula y a algunas reacciones txicas que se han observado
luego de su administracin.

El ARNi ya se ha convertido en una herramienta esencial para investigar el modo en que se


regula el trfico de informacin dentro de las clulas. Falta an mucho por investigar para
confirmar su potencial como frmacos basados en la gentica, destinados a interferir con la
expresin del gen responsable de causar una determinada enfermedad. Sin embargo, la
velocidad con que se avanza en este campo y la cantidad de recursos que se dedican a
explorarlo, justifica pensar que el tiempo que media entre el hallazgo inicial y su aplicacin
prctica ser cada vez ms breve

Muchos han caracterizado a estos hallazgos como la "revolucin del ARN". Sin embargo, tal
como con agudeza en una reciente y muy completa revisin sobre el tema, "considerando el
papel potencial del ARN como un biopolmero esencial para la vida, resultara ms apropiado
denominarla "revelacin del ARN". No es que el ARN est tomando ahora el control de las
clulas sino que las ha estado controlando desde siempre. Lo que sucede es que nosotros no lo
habamos advertido hasta ahora". Sealan Mello y Conte.

Como sucede habitualmente, la historia detrs del Premio Nobel de Fisiologa o Medicina
2006 pone de manifiesto lo que caracteriza a la gran ciencia: la curiosidad que impulsa al ser
humano a conocer cmo funciona el universo; la imposibilidad absoluta de predecir las
consecuencias de esa curiosidad, ya que nadie hubiera imaginado que el intento de lograr
petunias con un color ms intenso conducira al descubrimiento de mecanismos bsicos para
la vida; la belleza intrnseca que caracteriza a toda percepcin que demuestra ser correcta
acerca del modo en que funciona la naturaleza; la rpida transferencia de los conocimientos a
la prctica, en este caso de la medicina y de la biologa en general, por ejemplo, la agricultura
y, finalmente, el papel decisivo que hoy desempea la ciencia en el crecimiento econmico.
CONCLUSIN:

Luego de este descubrimiento es muy probable que muchas protenas implicadas en la


aparicin y desarrollo de enfermedades pueden ser bloqueadas y muchas otras reguladas; es
por eso que La interferencia ARN se considera importante ya que permite defenderse de los
virus, muchos de los cuales tienen un cdigo gentico que incluye un ARN de doble ramal. Es
por eso que la interferencia ARN se ha convertido en un instrumento de investigacin
importante en biologa y biomedicina. Pues los resultados de Fire y Mello desvelaron el
mecanismo que utiliza la naturaleza para controlar el flujo de informacin gentica, y de este
modo luchar contra las infecciones virales, enfermedades cardiovasculares y los desrdenes
hormonales. Por esa razn es que los dirigentes de cualquier sociedad contempornea que
pretenda avanzar, deben entender la naturaleza de la cadena que conforma este crculo
virtuoso y, en consecuencia, apoyar con decisin el desarrollo y fortalecimiento de todos sus
eslabones, pues cada uno de ellos resulta imprescindible para que este crculo se complete.
ANEXOS:

Andrew Fire Craig Mello

Caenorhabditis elegans
BIBLIOGRAFIA:
Izquierdo R. Martha. Fundamentos moleculares en la medicina. 2005
https://books.google.com.ec/books?id=jfOe1Gwep4C&pg=PA66&dq=ARN+interfere
ncia+en+medicina&hl=es&sa=X&ved=0ahUKEwiGzdvEktXXAhXCQd8KHUgqAYI
Q6AEIJTAA#v=onepage&q=ARN%20interferencia%20en%20medicina&f=false

Bentez Bribiesca L. La medicina traduccional. Un reto para la medicina moderna. Acta


Mdica Grupo ngeles 2006; 4:133-137.
http://www.medigraphic.com/pdfs/actmed/am-2006/am064f.pdf

Recuperado de: http://valdeperrillos.com/books/acta-biologica-alboranensis/2-


noticias/premio-nobel-fisiologia-medicina-2006

http://www.argenbio.org/adc/uploads/pdf/Silenciamiento_genico_Argenbio.pdf

http://www.argenbio.org/adc/uploads/pdf/Silenciamiento_genico_Argenbio.pdf

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