2a Antecedentes cientficos y justificacin.

En el estudio se sealan como antecedentes el uso de aspirina y antagonistas de la

vitamina K en pacientes con efermedad cardiovascular y la reincidencia de eventos
anuales a pesar de su uso, hacindose necesaria la implementacin de otro tipo de
estrategias farmacolgicas para disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares en
esta poblacin.

2b Objetivos especficos o hiptesis

La hiptesis o los objetivos del estudio son demostrar que el Rivaroxaban es ms
efectivo que Aspirina sola en la prevencin de eventos cardiovasculares
recurrentes, con una seguridad aceptable, en pacientes con enfermedad vascular
aterosclertica estable

4a Criterios de seleccin de los participantes

4b Procedencia (centros e instituciones) en que se registraron los datos
Los participantes se eligieron de 602 centros en 33 pases, dentro de los criterios
de inclusin se encontraban: que proporcionaran por escrito consentimiento para
entrar al estudio, que cumpliera con los criterios para enfermedad arterial coronaria,
enfermedad arterial perifrica, o ambas. Se incluyeron tambin pacientes post
ciruga de revascularizacin coronaria dentro de los primeros 4 a 14 das del
posoperatorio. Pacientes menores de 65 aos que tuvieran documentada
ateroesclerosis coronaria en 2 vasos o dos factores de riesgo. Se excluyeron los
pacientes que tuvieran alto riesgo para sangrado, insuficiencia cardiaca grave,
enfermedad renal avanzada, uso de dual de terapia antiplaquetaria, anticoagulacin
u otra terapia antitrombtica; y condiciones no cardiovasculares consideradas por
el investigador como asociadas con un mal pronstico. Ademas los pacientes que
reciban un inhibidor de la bomba de protones no eran elegibles para la
aleatorizacin con pantoprazol.

6a Especificacin a priori de las variables respuesta (o desenlace)

principal(es) y secundarias, incluidos cmo y cundo se evaluaron
6b Cualquier cambio en las variables respuesta tras el inicio del ensayo,
junto con los motivos de la(s) modificacion(es)
Las variables a evaluar en este estudio fueron principalmente: Criterio principal de
valoracin: muerte de origen cardiovascular/accidente cerebrovascular/infarto de
miocardio. Asi como tambin la presencia de Hemorragia grave y finalmente el
beneficio clnico neto: muerte de origen cardiovascular/accidente
cerebrovascular/infarto de miocardio/hemorragia mortal/hemorragia sintomtica en
un rgano crtico en los tres grupos. Las mediciones se realizaron despus de la
aleatorizacin al primer mes, a los 6 meses y luego en intervalos de 6 meses.

8a Mtodo utilizado para generar la secuencia de asignacin aleatoria

8b Tipo de aleatorizacin; detalles de cualquier restriccin (como bloques
y tamao de los bloques)
Para la asignacin aleatoria el estudio seala que desde marzo de 2013 hasta mayo
de 2016, un total de 27,395 personas que completaron exitosamente la fase inicial
o quienes estuvieron inscritos de 4 a 14 das despus de la ciruga CABG fueron
asignados aleatoriamente a rivaroxabn ms aspirina, rivaroxabn o aspirina. Un
total de 2320 participantes no completaron con xito la fase inicial y fueron
excluidos. Los participantes que se adhirieron al rgimen asignado y quienes no
tuvieron eventos adversos, tambin como los inscritos de 4 a 14 das despus de la
ciruga CABG,fueron asignados aleatoriamente en una proporcin de 1: 1: 1 para
recibir rivaroxaban (2.5 mg dos veces al da) ms aspirina (100 mg una vez al da),
rivaroxaban (5 mg dos veces al dia) con un placebo compatible con aspirina una vez
al da, o aspirina (100 mg una vez al da) con rivaroxaban mas un placebo dos veces
al da, estratificado de acuerdo al centro y al uso de terapia con inhibidores de la
bomba de protones en el momento de la aleatorizacin. Pacientes que fueron
elegibles para la aleatorizacin del inhibidor de la bomba de protones fueron
tambin asignados aleatoriamente en una proporcin de 1: 1 para recibir
pantoprazol (40 mg una vez al da) o placebo emparejado. Despus de la
aleatorizacin, los participantes fueron vistos a 1 y 6 meses y luego a intervalos de
6 meses

10 Quin gener la secuencia de asignacin aleatoria, quin seleccion a

los participantes y quin asign los participantes a las intervenciones

12a Mtodos estadsticos utilizados para comparar los grupos en cuanto a

la variable respuesta principal y las secundarias
12b Mtodos de anlisis adicionales, como anlisis de subgrupos y anlisis
ajustados
Los mtodos para el anlisis de los datos de este ensayo clnico que se utilizaron
fueron dos anlisis intermedios planificados de eficacia cuando el 50% y el 75% de
los eventos haban ocurrido, tambin se utilizo la regla de Haybittle-Peto modificada
que requiri una diferencia de4 DE en el primer anlisis intermedio que fue
consistente durante un perodo de 3 meses, y una diferencia consistente de 3 DE
en el segundo anlisis intermedio. Las comparaciones entre cada uno de los grupos
base de rivaroxaban y el grupo control de aspirina se realizaron con el uso de dos
pruebas separadas de log-rank estratificadas de acuerdo al tratamiento con un
inhibidor de la bomba de protones. Para abordar la multiplicidad relacionada con las
dos hiptesis primarias y las seis secundarias, se planeo utilizar un procedimiento
de enlace de mezcla basado en la prueba de Hochberg para controlar la tasa de
error de 5%. Tambin se utiliz Estimaciones del riesgo acumulado mediante
Kaplan-Meier para evaluar el momento de las ocurrencias de eventos en los tres
grupos de tratamientos antitrombticos.Hazard ratio e intervalos de confianza del
95% fueron obtenidos mediante el modelo estratificado COX-Hazard ratio.

14a Fechas que definen los perodos de reclutamiento y de seguimiento

14b Causa de la finalizacin o de la interrupcin del ensayo
El estudio se inici en marzo de 2013 y hasta mayo de 2016 un total de 27395
pacientes completaron exitosamente la fase de insercin. El seguimiento del
estudio se llevo acabo desde marzo de 2013 hasta la finalizacin del estudio que
fue en febrero de 2017 cuando se recomend la terminacin del estudio dado que
ya se haba demostrado la efectividad de la terapia combinada de rivaroxaban +
aspirina por mas de un ao, en ese momento exista disponibilidad de 27331
pacientes.

16 Para cada grupo, nmero de participantes (denominador) incluidos en

cada anlisis y si el anlisis se bas en los grupos inicialmente asignados
En cuanto a los nmeros analizados el estudio seala que el anlisis se realizo
dirigido a los grupos asignados, constituidos por 9126 pacientes en el grupo solo
aspirina, 9117 en el grupo solo rivaroxaban y 9152 en el grupo rivaroxaban mas
aspirina. Dado lo anterior procedieron a realizar los anlisis por estos subgrupos por
ejemplo en los pacientes asignados a rivaroxaban + aspirina se presento un 4.1%
de eventos primarios de muerte cardiovascular, accidente cerebro vascular o IAM
frente a un 4.9% en el grupo rivaroxaban solo y 5.4% en el grupo aspirina sola. De
esta manera tambin realizaron las otras comparaciones de los tres grupos que se
aprecian en el estudio.

18 Resultados de cualquier otro anlisis realizado, incluido el anlisis de

subgrupos y los anlisis ajustados, diferenciando entre los especificados a
priori y los exploratorios
Se realizaron anlisis secundarios, por ejemplo Los efectos de rivaroxaban ms
aspirina en comparacin con aspirina sola en el resultado principal y en sangrado
mayor fueron consistentes entre subgrupos que se definieron segn la edad,sexo,
regin geogrfica, raza o grupo tnico, peso, funcin renal e historial de
enfermedades cardiovasculares, factores de riesgo (consumo de tabaco,
hipertensin, diabetes o dislipidemia). Tambien los Resultados en participantes que
cumplieron con los criterios de elegibilidad para enfermedad arterial coronaria y en
aquellos que cumplieron con los criterios de elegibilidad para la enfermedad arterial
perifrica tambin fueron consistentes y se informan por separado.

20 Limitaciones del estudio, abordando las fuentes de posibles sesgos, las

de imprecisin y, si procede, la multiplicidad de anlisis.
Dentro de las limitaciones del estudio se encuentran el no registro del tipo de terapia
con estatinas que venan recibiendo los pacientes desde el inicio del estudio, ya que
la mayora de los pacientes estaban recibiendo terapias de prevencin secundaria,
la presin arterial y el nivel de colesterol total fueron grabados secuencialmente
durante el estudio, no se registr especficamente el uso de estatinas o
antihipertensivos al inicio del estudio. Sin embargo, los resultados fueron
consistentes en pacientes con presin arterial basal por debajo o por encima de la
media y en aquellos con niveles de colesterol por debajo o por encima de la
mediana, apoyando la conclusin de que los beneficios de la terapia combinada es
aditiva a las de otras. otra limitacin del estudio es que no solo se trabajo con
pacientes con accidente cerebrovascular previo sino que tambin se incluyeron en
el estudio pacientes con IAM por ejemplo. Por ultimo otra de las limitantes fue que
el estudio se detuvo temparanamente lo que podra mirarse como una
sobreestimacin del efecto del tratamiento, en este caso la terapia combinada,
aunque en este estudio la parada se realizo luego de un ao de observar el efecto
benefico de Rivaroxaban mas aspirina.
22 Interpretacin consistente con los resultados, con balance de
beneficios y daos, y considerando otras evidencias relevantes
Los resultados de este estudio concluyen que el riesgo de mayores eventos
cardiovasculares adversos fue significativamente menor en el grupo que recibi
Rivaroxaban mas aspirina comparado con el grupo que solo recibi aspirina en los
que el riesgo fue significativamente mas alto. Sin embargo tambin hay que sealar
que ocurrieron mas eventos hemorrgicos en el grupo de Rivaroxaban mas aspirina,
teniendo en cuenta este punto los resultados del estudio tambin hacen un llamado
sobre los eventos adversos que pudieran derivarse de esta terapia combinada.

24 Dnde puede accederse al protocolo completo del ensayo, si est

disponible
El estudio, sus protocolos y apndices se encuentran disponibles en el siguiente
enlace: 10.1056/NEJMoa1709118