la revisin de funciones

Regulacin negativa de tipo 2

Inmunidad
Dimitri A. de Kouchkovsky, 1 Sourav Ghosh, 2,3, * y Carla V. Rothlin 1,2, *

Tipo 2 inmunidad abarca los mecanismos a travs de la cual el sistema inmune responde a helmintos y una
tendencias
gran variedad de sustancias ambientales tales como alergenos. En el mundo en desarrollo, los mil millones de
Tipo 2 respuestas contra helmintos parsitos implican
personas estn infectadas crnicamente con helmintos parsitos endmicos. En comparacin, en el mundo clulas del sistema inmune innato y adaptativo, as

industrializado, millones de personas sufren de dysregulated tipo 2 de la inmunidad, se refiere clnicamente como clulas no hematopoyticas tales como clulas
epiteliales y clulas musculares lisas.
como enfermedades atpicas como asma, rinitis alrgica y dermatitis atpica. Por lo tanto, el tipo 2 inmunidad
debe ser cuidadosamente regulada para montar las respuestas de acogida de proteccin an evitar la
El epitelio se reconoce cada vez como el sitio de
activacin e inmunopatologa inapropiado. En esta revisin se describen los principales actores y las
iniciacin de tipo 2 inmunidad, as como un sitio
conexiones estn en juego en las respuestas de tipo 2 y se centran en los mecanismos emergentes que importante de regulacin negativa.

participan en la regulacin negativa de la inmunidad de tipo 2.

La retroalimentacin negativa de adaptacin a la

inmunidad innata, particularmente a nivel de la clula T -

clulas dendrticas (DC) de la interfaz, ha surgido

como un poderoso mecanismo de regulacin en el tipo

Desafos nicos de tipo 2 Inmunidad
2 de la inmunidad.

Hablar ms o menos a su nio pequeo y lo golpearon cuando estornuda que slo lo

Nuestra comprensin de las clulas T reguladoras (Treg)
hace para molestar porque sabe que se burla. Hablo seriamente a mi hijo que lo
ha aumentado considerablemente en los ltimos aos y

ha revelado subconjuntos de clulas Treg que especi fi camente

golpearon cuando estornuda para que pueda disfrutar plenamente del man cuando le
suprimir tipo 2 inmunidad.

plazca.

[5_TD $ DIFF] Adaptado de Alicia en el pas de las maravillas (1865), Lewis Carroll. Tipo 2 inmunidad se enfrenta al reto de

hacer frente a los helmintos parsitos y molculas (tales como alrgenos y toxinas) capaces de causar dao tisular. Para hacer

frente a estas amenazas nicas, el sistema inmune ha evolucionado de una respuesta coordinada de ambas clulas inmunes y no

inmunes con el objetivo principal de la expulsin y la posterior reparacin de tejidos ( Recuadro 1 ). Sin embargo, cuando se monta

contra agentes inocuos (alergenos) o exagerado, esta respuesta puede daar al anfitrin. Adems, el tipo 2 inmunidad

recientemente ha sido conectado a la remodelacin del tejido adiposo y el metabolismo ( Recuadro 2 ); un aspecto que no se

centran en en esta revisin. Ms bien, nos concentramos en las caractersticas de tipo 2 la inmunidad tales como los sensores

inmunes innatas o los reguladores negativos que controlan la amplitud y duracin de la respuesta.

1 Departamento de Inmunobiologa, Escuela de

Medicina, New Haven, CT 06520, EE.UU. Universidad

de Yale
La induccin de la respuesta inmune de tipo 2 2 Departamento de Farmacologa, Facultad de

Deteccin, un nuevo papel para los epitelios Medicina, New Haven, CT 06520, EE.UU.

Como el sitio de fi primer encuentro con parsitos o alrgenos, el epitelio recientemente se ha destacado como un jugador central en la Universidad de Yale
3 Departamento de Neurologa, Facultad de

iniciacin de tipo 2 inmunidad ( Figura 1 ). La exposicin a alergenos y helmintos, induce la produccin de citoquinas tales como
Medicina, New Haven, CT 06520, EE.UU.
linfopoyetina estromal tmica (TSLP) por las clulas epiteliales [1] . seales de TSLP a [ 6_TD $ DIFF] clulas dendrticas [ 7_TD $ DIFF] ( DC Universidad de Yale

[ 8_TD $ DIFF]) para expresar tipo 2 clulas T colaboradoras (Th2) -recruiting quimiocinas y unidades de DCs para skewnave clulas T

hacia el fenotipo Th2 [2] . En los individuos con dermatitis atpica, TSLP se produce a niveles aumentados en la epidermis afectadas en
* Correspondencia:
comparacin con los sitios no afectados subrayando su papel en la iniciacin de tipo 2 inmunidad [3] .
sourav.ghosh@yale.edu (S. Ghosh) y
carla.rothlin@yale.edu (CV Rothlin).

154 Tendencias en Inmunologa, marzo de 2017, vol. 38, No. 3 http://dx.doi.org/10.1016/j.it.2016.12.002

2016 Elsevier Ltd. Todos los derechos reservados.
 Cuadro 1. Caractersticas y Modelizacin de infecciones parasitarias por helmintos

Una caracterstica importante de los helmintos es que, en su mayor parte, no son capaces de completar su ciclo de vida completo en un nico host. Esto est en

contraste con otros microbios que son capaces de proliferar en el husped y abrumar el sistema inmune a travs de las cifras. Esta diferencia fundamental en la

naturaleza de la amenaza inmunolgico permite que el sistema inmunolgico para desarrollar una estrategia de tolerancia. Esta tolerancia es diferente de la tolerancia

inmune, o falta de respuesta a autoantgenos, y pertenece de un conjunto de estrategias de defensa del husped que incluyen la resistencia y la tolerancia. queso Brie Florida

y, la resistencia comprende mecanismos que protegen al husped mediante la reduccin de la carga de patgenos. Por el contrario, los mecanismos de tolerancia no

afectan a la carga de patgenos sino que promuevan la supervivencia al limitar el impacto negativo de una infeccin en el anfitrin fi aptitud [112 - 114] . Adems, en

condiciones naturales, los individuos estn expuestos a dosis bajas de parsitos sino porque helmintos son endmicas, la exposicin se repite con frecuencia. Esto

coloca una mayor importancia a una respuesta de memoria slida para prevenir la reinfeccin y limitar la carga parasitaria. Mucho de nuestro conocimiento actual de

tipo 2 respuestas inmunes se deriva del uso de organismos modelo como N. brasiliensis, H. polygyrus, o S. mansoni. La mayora de los protocolos experimentales

incluyen una sola exposicin con una dosis relativamente grande de los parsitos, que difiere de la dosis baja, que se repite caracterstica exposicin de las infecciones

naturales. Los estudios futuros podran beneficiarse fi t desde teniendo en cuenta las condiciones ambientales detrs de la evolucin del tipo 2 mecanismos de

respuesta inmune.

Cuadro 2. Metabolismo y tipo 2 Inmunidad

El tejido adiposo es un rgano metablico importante. Se puede dividir funcionalmente en el tejido adiposo blanco (WAT) y el tejido adiposo marrn (BAT). BAT es

altamente catablico y juega un papel importante en la termognesis, mientras WAT se asocia con el metabolismo anablico y sirve como almacenamiento de energa [115]

. Recientemente, se ha hecho evidente que varios de tipo 2 clulas inmunes y las vas tambin estn involucrados en la regulacin del metabolismo del tejido adiposo

(revisado en [115 - 117] ). queso Brie Florida y, los macrfagos son una poblacin de clulas inmunes abundante en el tejido adiposo. Durante homeostasis, que estn bajo

el control de IL-4 e IL-13, producido por los eosinfilos y ILC2s respectivamente [118 - 120] . La exposicin a estas citoquinas inicia un programa en los macrfagos que

apoya la diferenciacin de los precursores de adipocitos, aumenta la sensibilidad a la insulina, y desencadena la Beiging de WAT; un proceso a travs del cual se

adquiere caractersticas de murcilago, tales como la termognesis [115 - 117] . clulas Treg tambin estn presentes en la grasa y apoyan an ms este programa

inmacrophages [115121] . Este proceso es un rea activa de investigacin y permanecen varias preguntas. En particular, aunque IL-33 se ha implicado, la fuente de las

seales de activacin para esta va es poco clara [117] . La significacin evolutiva fi cado detrs de la relacin, y de hecho la especificacin fi cs del mismo enlace, entre el

tipo 2 inmunidad y control del metabolismo sigue siendo poco clara.

clulas epiteliales especializadas, tales como las clulas caliciformes y de mechones, tambin son importantes en la iniciacin de tipo 2

respuestas inmunes. En los pulmones, clulas caliciformes se han implicado en la iniciacin de tipo 2 en Florida inflamacin bajo el control de

la SPDEF factor de transcripcin (SAM seal dominio que contiene el factor de transcripcin ETS) [4] . clulas de mechones, clulas

epiteliales intestinales raros, se ha demostrado recientemente para producir los niveles basales de la interleucina (IL) -25, una citoquina clave

en el mantenimiento de tipo 2 clulas linfoides innatas (ILC2s) ( Figura 1 ) [5 - 7] . En respuesta a la infeccin por el nematodo

brasiliensis Nippostrongylus, clulas de mechones se someten signi fi hiperplasia de peralte y aumentar la produccin de IL-25, en ltima

instancia, la activacin expansin de ILC2s efectoras [5 - 7] . Si bien el mecanismo de reconocimiento todava no est claro, las clulas

expresan muchos de los mechones receptores implicados en la deteccin qumica del gusto que se han sugerido como posibles sensores de

parsitos.

Ya sea que se origina en la piel, los pulmones o el intestino, tipo 2 respuestas inmunes dependen de citoquinas para coordinar los
pasos iniciales de la respuesta. Adems de IL-25 y TSLP, otro mediador cannica es IL-33. Exgena de IL-33 induce la
administracin los signos caractersticos de tipo 2 respuestas inmunes, tales como IL-5 e IL-13, que a su vez induce eosinofilia y la
secrecin de moco, respectivamente ( Figura 1 ) [8] . IL-33 es un ejemplo importante de la funcin de deteccin de daos en el tipo 2
de la inmunidad, ya que se libera por las clulas lesionadas o necrticas, mientras que ser degradados por las caspasas durante la
apoptosis, ganndose el ttulo de ' Entrada de alarma ' [ 9] .

Los primeros respondedores, Rapid Ampli fi catin

clulas inmunitarias locales, como ILC2s, se propagan tipo 2 respuestas inmunes despus de la iniciacin. Recientemente descubierto
y el objeto de muchos estudios, que han sido ampliamente revisado en otro [10 -
13] . Enriquecido en tejidos de barrera, estas clulas carecen de marcadores asociados con clulas B, clulas T, granulocitos y
clulas mieloides. Ellos, sin embargo, se basan en los mismos factores de transcripcin que cannicas de fi ne Th subconjuntos de
clulas. Por ejemplo, las clulas ILC2s y Th2 tanto expresar la

Tendencias en Inmunologa, marzo de 2017, vol. 38, No. 3 155

Figura 1. La regulacin de la inmunidad de tipo 2 en la barrera tejidos. estmulo inmune (por ejemplo, helmintos) conduce a daos en los tejidos y la secrecin de las
citocinas IL-33 y de TSLP. TSLP activa las CD a adoptar un fenotipo Th2 promover y migran a los rganos linfoides para activar las clulas T. IL-33 seales en ILC2 que conduce al

reclutamiento de eosinfilos a travs de la secrecin de IL-5. ILC2s tambin sentido la mayor produccin de IL-25 por las clulas de mechones y secretar IL-13, que se alimenta de

nuevo en las clulas caliciformes que conducen a un aumento de la produccin de moco. mecanismos de regulacin negativa en la barrera incluyen la inhibicin de NF k B

sealizacin en las clulas epiteliales a travs de la accin de A20 (1). Durante la homeostasis, lmites de moco en Florida inflamacin mediante la induccin de una va de

reglamentacin en DCs en el contexto de la captacin de antgenos (2). Del mismo modo, un epitelio intacto proporciona seales inmunorreguladoras que limitan ILC2 de activacin

(3). Abreviaturas: DC, clulas dendrticas; IL, interleucina; ILC2, el tipo 2 de clulas linfoides innata; LPS, lipopolisacrido; NF k B, factor nuclear k SEGUNDO; TSLP, linfopoyetina

estromal tmica.

factor de transcripcin GATA3 [10 - 13] . En respuesta a IL-25, IL-33, y TSLP, ILC2s producen varios 2 citoquinas de tipo efectoras, tales como

IL-5, IL-9 e IL-13 ( Figura 1 ) [10 - 13] . As[ 9_TD $ DIFF], que permiten una respuesta rpida, independiente de las clulas T a los patgenos.

ILC2s tambin estn involucrados en la fase efectora de la respuesta y pueden desempear un papel en la activacin de clulas T [14] .

Otros respondieron temprano importantes incluyen granulocitos, tales como los mastocitos en el tejido y basfilos reclutados de la circulacin.

En respuesta a la sealizacin de los receptores o citocinas de reconocimiento de patrones, incluyendo TSLP o IL-33, se someten a la

desgranulacin [ 10_TD $ DIFF], la liberacin de factores preformados incluyendo proteasas, histamina, IL-4, y el factor de necrosis tumoral,

amplificando tipo 2 en Florida inflamacin localmente a travs de edema y ms reclutamiento de leucocitos [15,16] . Es de destacar que estas

clulas tambin juegan un papel importante en las respuestas efectoras andmemory a travs de su capacidad para unirse a los isotipos de

anticuerpos generados en las respuestas de tipo 2.

La iniciacin de la inmunidad adaptativa, la niebla de guerra

La piedra angular de la inmunidad adaptativa es la activacin y diferenciacin de clulas Th en subconjuntos espec fi c para el
patgeno se encontr. Los parsitos y alergenos conducen al desarrollo de GATA3 +

[4_TD $ DIFF] las clulas Th2 que producen IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 [17] y, en combinacin con ILC2s, coordinar la

respuesta efectora (descrito ms adelante). Th9 clulas forman otro subconjunto ayudante asociada con alergias e inmunidad

antihelmntico (revisado en [18,19] ). Adems, ayudante folicular especializado clulas T (TFH) desencadenar la maduracin de las

clulas B a clulas plasmticas [20] y mediante

156 Tendencias en Inmunologa, marzo de 2017, vol. 38, No. 3

la secrecin secuencial de IL-21 y IL-4 [21] , Conducir recombinacin cambio de clase a IgE e IgG1; los principales subgrupos de
inmunoglobulinas en el tipo 2 inmunidad.

Al igual que con todas las clulas T, la activacin de Th2 depende de tres seales proporcionadas por las clulas profesionales

antigenpresenting (APCs), tales como las DC ( Figura 2 ). Primero, las clulas T presente DCs con sus antgenos peptdicos afines en el

contexto del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Los estudios de estos eventos de sealizacin temprana han demostrado

que a corto termor interacciones de baja avidez entre las clulas T y APC favorecen la diferenciacin de Th2 [22] . La segunda seal,

denominada coestimulacin, con fi rms y aumenta la activacin de clulas T. Ciertas molculas co-estimuladoras tambin se han

demostrado para sesgar la diferenciacin de clulas T. Varios grupos han demostrado que, en respuesta a TSLP, las DC upregulate la

molcula coestimuladora OX40 ligando (OX40L) [2,3] . clulas T detectan OX40L a travs del receptor OX40 y producen IL-4, IL-5 e IL-13

en respuesta [2,23] .

Seal 3, proporcionada por el medio de citocinas, es quizs el factor ms potente de sesgo inmunolgico. IL-4 sesga clulas T
vrgenes hacia Th2, pero a pesar de la importancia de esta seal, su origen es un rea de mucho debate porque DCs no se han
demostrado para producir IL-4 ( Figura 2 ). Recientemente, mucha atencin se ha dedicado a la identificacin fi catin del
subconjunto Th2 inductores de DCs, dejando abierta la posibilidad de un DC IL-4 productoras. La hiptesis alternativa, en la
que IL-4 se origina de una fuente no-DC, sigue siendo frecuente y se divide en dos escuelas de pensamiento. En un escenario,
IL-4 se produce por las clulas T durante la activacin y las seales en una forma autocrina / paracrina [24,25] . En las otras
clulas, accesorio, en conjunto con DCs, proporcionar las seales necesarias para la diferenciacin Th2. Los candidatos a
estas clulas accesorias incluyen basfilos y eosinfilos [16,26,27] . Sin embargo, la identidad de estas clulas accesorias est
todava muy debatido y la induccin de la inmunidad adaptativa en el tipo 2 respuestas sigue siendo un rea de intenso estudio.

Figura 2. Reglamento en el inmune Synapse. CD4 + Las clulas T se activan y comienzan a diferenciarse en respuesta a tres seales (1). DCs antgeno presente
pptido en el MHC de clase II y proporcionar co-estimulacin, as, para asegurar la sealizacin productiva. Citocinas dirigen la diferenciacin de especi fi c CD4 + subconjuntos

T helper; aqu IL-4 conduce a la diferenciacin Th2. Adems, la combinacin de TCR y la IL-4 de sealizacin en las clulas T conduce a la regulacin positiva de PROS1 en

su superficie (2). A su vez, PROS1 interacta con TYRO3 en la DC y se acopla a un mecanismo de retroalimentacin negativa que limita la activacin de DC (3).

abreviaturas:

DC, clulas dendrticas; IL-4, interleucina 4; IL-4R, interleucina 4 receptor; MCH II, II del complejo mayor de histocompatibilidad de clase; PROS1, Protena S; PtdSer,

fosfatidilserina; TCR, receptor de clulas T; Th2, tipo de clulas T helper 2.

Tendencias en Inmunologa, marzo de 2017, vol. 38, No. 3 157

DC son una poblacin heterognea con subconjuntos que preferentemente inducen respuestas Th distintos. Est claro que CD11c + DCs

son necesarios para la induccin de Th2 [28 - 30] , Sin embargo, no especifica fi c subconjunto se ha identificado fi ed. Los posibles

candidatos son revisados en otros lugares [31,32] . Varios estudios han demostrado que las DC que expresa el factor regulador del factor

de transcripcin de interfern (IRF) 4 puede inducir a las clulas Th2 [33,34] Sin embargo, IRF4 + DCs tambin puede inducir a las clulas

Th17 [35] . Ms recientemente, el factor Kruppel (KLF) 4 ha sido sugerido como otro factor de transcripcin para especificar an ms la

poblacin Th2 inductores de IRF4 + DC [36] . Gran parte del trabajo tambin se ha hecho para identificar marcadores de superficie celular

selectiva en pases en desarrollo que inducen Th2. ligando muerte programada (PD-L) 2, una molcula co-inhibidor, y macrfagos de tipo

galactosa lectina de tipo C 2 (Mgl2 o CD301b) identificar subconjuntos de DCs capaces de estimular una memoria respuesta Th2 o tipo

drmico 2 inmunidad respectivamente [33,37] . En ltima instancia, es probable que el tipo de desafo, as como su ubicacin dictan el

subconjunto de CC necesaria para la activacin de clulas Th2.

Mecanismos efector, Expulsin y Reparacin

las clulas Th2 activadas migran al tejido afectado y el trabajo en concierto con ILC2s para orquestar la fase efectora de la
respuesta a travs de la secrecin de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 ( figura 3 ). IL-13 conduce a hiperplasia de las clulas caliciformes y
el aumento de la produccin de moco, que ayuda con

Figura 3. Regulacin de tipo 2 mecanismos efectores. Durante la fase efectora de tipo 2 la inmunidad, las clulas ILC2s y Th2 coordinan la respuesta a travs de la produccin de citocinas efectoras. En las clulas

Th2, las protenas SOCS CISH y Socs2 se ha demostrado que limitar la produccin de estas citocinas efectoras. miRNAs como miR-24, miR-27 y miR-155 tambin regulan la produccin de citoquinas Th2. IL-4 se produce

principalmente por las clulas Th2 y, en combinacin con IL-13, polariza los macrfagos. Esta polarizacin es regulada negativamente por SOCS1. ILC2s producen AREG para activar el crecimiento y la reparacin del

epitelio. las clulas Th2 y ILC2s son ambos capaces de producir IL-5, IL-9 e IL-13. IL-5 contribuye a eosinfilos reclutamiento al sitio de la lesin. Los mastocitos son reclutados por IL-9 y miR-155 limita su desgranulacin.

IL-9 e IL-13 actan sobre las clulas cubiletes y conducen a la proliferacin y aumento de la secrecin de moco. Finalmente, IL-13 de sealizacin en las clulas de msculo liso conduce a un aumento de la contractilidad. En

el nivel de los tejidos, estas funciones actan juntos para promover la expulsin del agente desencadenante. Clulas T reguladoras son capaces de suprimir la actividad de clulas Th2 y tambin contribuir a la reparacin de

los tejidos a travs de la produccin AREG. Abreviaturas: AREG, anfirregulina; CISH, la protena que contiene SH2-citocina inducible; IL, interleucina; ILC2, el tipo 2 de clulas linfoides innata; Mir, microRNA; SOCS, supresor

de la sealizacin de citoquinas; Th2, tipo de clulas T helper 2; Treg, clulas T reguladoras. citocina inducible protena que contiene SH2-; IL, interleucina; ILC2, el tipo 2 de clulas linfoides innata; Mir, microRNA; SOCS,

supresor de la sealizacin de citoquinas; Th2, tipo de clulas T helper 2; Treg, clulas T reguladoras. citocina inducible protena que contiene SH2-; IL, interleucina; ILC2, el tipo 2 de clulas linfoides innata; Mir, microRNA;

SOCS, supresor de la sealizacin de citoquinas; Th2, tipo de clulas T helper 2; Treg, clulas T reguladoras.

158 Tendencias en Inmunologa, marzo de 2017, vol. 38, No. 3

la expulsin de parsitos [38] . Las clulas caliciformes tambin secretan molculas tales como molcula de resistina-como (RELM) - segundo

ese lmite infeccin parasitaria [39,40] . El aumento de la produccin de moco es a menudo junto con un aumento de las contracciones del

msculo liso impulsados por citocinas de tipo 2; una combinacin denomina ' lloran y barrer ' que mejora wormexpulsion [41] . Adems de

su efecto local, estas citoquinas tambin reclutan varias poblaciones efectoras.

clulas ILC2 y Th9 son algunos de los ms potentes productores de IL-9 [42] . Como la mayora de las citoquinas, la IL-9 es pleiotrpica

con efectos en el asma, la inmunidad antihelmntica, as como el cncer y la colitis [18] . En el tipo 2 de la inmunidad, IL-9 contribuye al

mstil el reclutamiento de clulas, mejora la funcin ILC2, y promueve la secrecin de moco ( figura 3 ) [18,19,42] . Otra citoquina relevante

es IL-5, que, en combinacin con eotaxinas, recluta eosinfilos e induce eosinofilia; una comn fi Nding en las infecciones parasitarias y

condiciones alrgicas ( figura 3 ) [26] . Los eosinfilos se han demostrado para matar las larvas de helmintos in vitro [ 43,44] , Los estudios, sin

embargo, en los ltimos eosinfilos-de fi cientes ratones han pintado un papel ms complejo para los eosinfilos en la infeccin primaria

(revisado en [26,45] ). En el caso de infecciones secundarias, datos apoyan una funcin de proteccin de los eosinfilos [45 - 47] . Esta

respuesta de memoria es particularmente relevante ya que la exposicin a los parsitos en las zonas endmicas es a menudo recurrentes

y los lmites de reinfeccin impiden de ordenadores de carga parasitaria.

las clulas Th2 tambin reclutan los basfilos a travs de IL-3 en la secrecin de ambas infecciones parasitarias y condiciones alrgicas [48] .

IgE producido por las clulas plasmticas se une la alta af fi nidad IgE especfica fi c receptor Fc mi RI expresado onmast clulas y basfilos, los

cuales, cuando reticulada, desencadena la desgranulacin. Al igual que con los eosinfilos, varios estudios muestran un efecto protector de las

clulas cebadas y los basfilos en infecciones secundarias con helmintos parsitos [49 - 51] . Los basfilos son tambin importantes en la

patognesis de la dermatitis atpica crnica [50] .

La exposicin a IL-4 e IL-13 skewsmacrophages, otra poblacin efectora en el tipo 2 de la inmunidad, hacia un fenotipo reparacin
de los tejidos que se caracteriza por la expresin de factores tales como la enzima arginasa (Arg) 1, la quitinasa-como protena
Ym1, y Relm- / [52] . La biologa de los macrfagos en el tipo 2 es compleja inmunidad sin embargo, algunos patrones se puede
discernir. En Schistosoma mansoni
infeccin, los huevos de parsitos se depositan en el hgado y desencadenan la formacin de granulomas. Los macrfagos juegan un papel

clave en esta respuesta granulomatosa y varios grupos han demostrado que se originan a partir de precursores de monocitos circulantes [53,54]

. De manera similar, IL-4 / IL-13 [ 11_TD $ DIFF] - macrfagos polarizadas que se encuentran en el intestino grueso de los ratones infectados

con el gusano ltigo Trichuris muris tambin se derivan precursores frommonocyte [55] . En contraste, las IL-4 / IL-13-polarizada macrfagos

se encuentran en la cavidad torcica de ratones infectados por el fi nematodo larial sigmodontis Litomosoides

no se derivan de monocitos reclutados en el sitio de dao, sino ms bien proliferar y diferenciarse a partir de tejido [ 11_TD $ DIFF] - precursores
residentes [56] . Este patrn tambin se observa en el peritoneo de
Heligmosomoides polygyrus ratones infectados [57] . Por lo tanto, actualmente se piensa que ciertos de Florida condiciones inflamatorias,

tales como los presentes en el colon de T. muris ratones infectados, conducen al reclutamiento de monocitos circulantes que ser la fuente

predominante de IL-4 macrfagos / IL-13-polarizada. A la inversa, en Florida condiciones inflamatorias que se encuentran en la cavidad

pleural y peritoneal durante L. sigmodontis y H. polygyrus infeccin, respectivamente, favorecer la expansin y la polarizacin de tejido [ 11_TD

$ DIFF] - macrfagos residentes [58] . Al igual que su origen es complejo, la contribucin de la IL-4 / IL [ 12_TD $ DIFF] - macrfagos a

antihelmntico la inmunidad sigue siendo poco clara y es quizs especfica del parsito 13 polarizada fi do. En el contexto de H. polygyrus infeccin,

los macrfagos en la mucosa intestinal estn polarizados por las clulas Th2 de memoria y proporcionan inmunidad a la reinfeccin [59] .

Usando experimentos de reduccin de macrfagos en N. brasiliensis ratones infectados, los investigadores han demostrado que los

macrfagos no afectan a la iniciacin de la respuesta inmune, sino ms bien juegan un papel en la expulsin del parsito y la reparacin de

tejidos posterior [60,61] . De manera similar, IL-4/13-polarizada IL macrfagos se cree que son de proteccin en S. mansoni infeccin por el

hgado limitar fi fibrosis [62,63] . Estos ltimos ejemplos ponen de relieve la importancia de la reparacin de los tejidos en las infecciones

parasitarias. Helmintos causan signi fi daos en los tejidos no puede y una respuesta de reparacin es un mecanismo fundamental de

tolerancia, aunque

Tendencias en Inmunologa, marzo de 2017, vol. 38, No. 3 159

que no es nica para escribir 2 inmunidad [61] . Curiosamente, IL-4 / IL-13-polarizedmacrophages tambin juegan un papel en la regulacin del

metabolismo del tejido adiposo ( Recuadro 2 ).

Regulacin negativa de la respuesta inmune de tipo 2

Aunque nuestro conocimiento de la inmunidad de tipo 2 ha aumentado exponencialmente en los ltimos aos, su regulacin sigue
siendo poco caracteriza. Esta falta de comprensin es evidente en las terapias utilizadas para enfermedades atpicas. modalidades
de tratamiento inicial, que siguen siendo utilizados regularmente, de manera indiscriminada en suprimen Florida inflamacin a travs de
los corticosteroides o prevenir respuestas de rganos finales sin abordar los mecanismos inmunes subyacentes (por ejemplo,
prevencin de la broncoconstriccin con segundo- agonistas adrenrgicos). Una mejor comprensin de los mecanismos efectores de
la inmunidad de tipo 2 ha conducido al desarrollo de terapias ms especficas. El omalizumab, un anticuerpo contra IgE, est
aprobado para pacientes con asma moderada a severa o urticaria idioptica crnica. Del mismo modo, anti-IL-5 terapia usando el
mepolizumab anticuerpos monoclonales y reslizumab es eficaz en pacientes con asma grave. Ms recientemente, dupilumab, un
anticuerpo contra la IL-4 receptor / subunidad ha demostrado ef fuerte fi cacia en pacientes con dermatitis atpica [64] . Adems de la
caracterizacin de los mecanismos de regulacin de tipo 2 respuestas inmunes es la clave para la prxima generacin de agentes
teraputicos, ya que permitira el acoplamiento de estas vas para normalizar la magnitud de las respuestas dysregulated visto en
enfermedades atpicas. En contraste con los signos y sntomas de condiciones atpicas (tales como asma) o anafilaxia pronunciados,
la mayora de las infecciones por helmintos tienen presentaciones subclnicas o asintomticos. Las explicaciones para esta falta de
sntomas incluyen bajas cargas parasitarias ( Recuadro 1 ), As como la modulacin inmune provocada por los parsitos [38,41] .
Mientras que los productos de helmintos derivado que regulan la respuesta inmune no deben ser ignorados, nos centraremos en, vas
de regulacin negativos husped-intrnseca en el tipo 2 de inmunidad para el resto de la revisin. Mientras expansiva, esta lista no
pretende ser exhaustiva; en lugar haremos todo lo posible para identificar patrones y categoras amplias para poner de relieve las
deficiencias actuales y futuras lneas de investigacin.

Reglamento epitelio, estableciendo un nuevo umbral

El papel en expansin de las clulas epiteliales en la iniciacin de tipo 2 inmunidad sugiere que su regulacin es un nodo de control de la

clave. Esta idea ha sido apoyada por numerosos estudios que retratan el epitelio como limitantes Florida inflamacin durante la homeostasis [65,66]

. Esta funcin de epitelio es lgico cuando se coloca en el contexto: en los tractos gastrointestinales y respiratorios, epitelio de una sola capa

tiene que mantener la integridad de la barrera mientras que permite ef fi transferencia ciente de nutrientes y gases necesarios. En Florida inflamacin,

y la interrupcin del tejido posterior, pueden perjudicar gravemente la funcin del rgano y por lo tanto ha de ser reducido. Los mecanismos

mediante los cuales las clulas epiteliales limitan tipo 2 respuestas inmunitarias se pueden dividir a grandes rasgos en cis- y trans- mecanismos

de actuacin, tal como se propone por Weitnauer et al. [ sesenta y cinco] .

cis- mecanismos que actan regulan negativamente tipo 2 inmunidad mediante la modulacin de vas de sealizacin intracelular en las

clulas epiteliales. Este fenmeno se entiende mejor en el pulmn epitheliumwith factor nuclear (NF) - k B sealizacin aunque los

estmulos activantes no estn bien caracterizadas. espec fi inhibicin de NF-c k B, la activacin en las clulas epiteliales del pulmn

amortigua alrgica en Florida inflamacin, destacando la contribucin de esta va a la patologa [67] . Un reciente estudio de la

predisposicin de asma por Schuijs et al. ofrece un mecanismo ms preciso: clulas epiteliales del pulmn expuestos a endotoxina

encuentran en el polvo granja upregulate la enzima ubiquitina modificadores A20 aguas abajo de NF k B sealizacin

[68] . A su vez, A20 funciona como un mecanismo de retroalimentacin negativa, NF-limitante k B activacin ( Figura 1 ). En ratones, la

ablacin de A20 en las clulas epiteliales empeora en Florida inflamacin en el modelo de caros del polvo domstico de la enfermedad

pulmonar alrgica. Curiosamente, los autores tambin informan de niveles reducidos de A20 en las clulas epiteliales bronquiales de

pacientes asmticos. Este estudio es particularmente interesante, ya que proporciona un ejemplo de modulacin de la enfermedad

alrgica con agentes exgenos, que tienen un potencial para la intervencin teraputica. Otros moduladores de NF k B sealizacin tales

como IL-1 receptor quinasa asociada-M (IRAK-M) tambin se han asociado con el asma, pero mucho

160 Tendencias en Inmunologa, marzo de 2017, vol. 38, No. 3

el trabajo que queda por hacer para caracterizar su especificidad fi c papel [69] . Adems, si los mecanismos similares de
regulacin estn en juego en otros tejidos de barrera queda por examinar.

Las clulas epiteliales inhiben la activacin inmune a travs de trans- mecanismos actuando as. Seales que se originan a partir de

clulas epiteliales y que indican una, lmite de barrera saludable activacin de clulas inmunes intactas. Por ejemplo, MUC2, un

componente clave de mucus en el tracto intestinal [ 13_TD $ DIFF], se une antgenos a travs de restos de azcar. Cuando se toma por

las clulas dendrticas, los antgenos MUC2 recubierto inducen espec fi c regulacin a la baja de en Florida seales inflamatorias, dejando

produccin de citoquinas reguladoras sin cambios ( Figura 1 ) [70] . Por lo tanto, los antgenos encontrados en el contexto de una barrera

intacta no desencadenan activation.While inmune esta va no es nica al tipo 2 de la inmunidad, el papel fundamental desempeado por

los epitelios en la iniciacin de tipo 2 respuestas inmunes sugiere que es un mecanismo probable de la regulacin. Adems, las clulas

epiteliales proporcionan una barrera fsica a travs de sus uniones estrechas y adherentes. Se ha demostrado recientemente que la

E-cadherina, una molcula de unin de adhesin celular, se une de clulas killer lectina-like receptor (KLR) G1 en ILC2s e inhibe la

produccin de IL-5 e IL-13 ( Figura 1 ) [71] . Presumiblemente, cuando interrumpido, la barrera epitelial se vuelve incapaz de proporcionar

las seales de regulacin de lnea de base, la reduccin del umbral para la activacin de clulas innata, pero esto queda por establecer.

Una vez que se repara el tejido, es probable que sea un colaborador importante en la terminacin de la respuesta inmune activa

retroalimentacin entre el epitelio y el sistema inmunolgico.

La regulacin de la sealizacin de citoquinas en Innata tipo 2 Inmunidad, llegando detrs de la cortina

Las citoquinas son orchestrators crticos de la respuesta innata. Ellos clsicamente ejercen su efecto a travs de transductor Janus
quinasa / seal y activador de la transcripcin (JAK / STAT) de sealizacin, que est regulado negativamente por supresor de las
protenas de sealizacin de citocinas (SOCS). Aunque este mecanismo ha sido bien des fi ne en otras respuestas inmunes, la
contribucin de la regulacin SOCSmediated en el tipo 2 inmunidad no est bien caracterizado [72] . En los macrfagos, SOCS1 se
ha implicado en la regulacin del fenotipo / IL-13 inducida por IL-4, sin embargo, tambin est implicado en la regulacin de interfern gramo
de sealizacin, por lo que es dif fi culto para determinar su funcin precisa ( figura 3 )

[72] . En los pases en desarrollo, STAT5 est implicado en la induccin mediada por TSLP de las clulas Th2, pero no se han investigado los

efectos de las protenas SOCS en esta va [73] . Incluso se sabe menos acerca de las protenas SOCS papel en granulocitos o ILC2s. Esta rea

de estudio es probable que el rendimiento resultados interesantes, como las CIL son particularmente dependientes de la sealizacin de

citoquinas para su activacin y funcin.

Otro mecanismo interesante de regulacin de la funcin de citoquinas es la IL-13 receptor / 2 de la subunidad (IL-13R / 2). las
seales a travs del tipo 2 de IL-4 receptor, que se compone de dos subunidades 13 IL-, IL-4 receptor / y IL-13R / 1 [74] . Como su
nombre indica, el tipo 2 de IL-4 receptor responde tambin a IL-4. En contraste, IL-13R / 2 se une a IL-13 exclusivamente y con
mayor af fi nidad que el tipo 2 de IL-4 receptor, y su dominio citoplsmico carece de un motivo de sealizacin [75] . Varios estudios
han demostrado un papel para IL-13R / 2 como un receptor seuelo capaz de limitar la IL-13 mediada por respuestas tanto en las
enfermedades alrgicas y parasitarias [76 - 78] . IL-13R / 2 expresin es dependiente de IL-13 de sealizacin, lo que sugiere que es
una endgeno, mecanismo de retroalimentacin negativa para controlar la patologa inducida por IL-13 [74] .

miRNAs, (relativa) Los recin llegados en el tipo 2 Inmunidad Reglamento

miRNAs son pequeas ( 22 nucletidos) RNAs endgenos que en Florida la expresin del gen influencia ya sea a travs de la degradacin

del ARNm dirigida o la represin de traduccin. Una sola miARN puede dirigirse a muchos genes y los genes individuales pueden ser

reguladas por mltiples miRNAs. Como tal, miRNAs estn preparados para afectar a las redes de genes enteros y se han descrito como

reguladores maestros [79] . Su contribucin al tipo 2 reguladora de inmunidad ha sido examinado en otro lugar [80] , Por lo que nos

centramos en un ejemplo para poner de relieve la complejidad de la regulacin mediada por miARN. miRNA (MIR) -155 se regula por

incremento en ILC2s en respuesta a la exposicin de IL-33 y es necesario para su expansin posterior [81] . Sin embargo, en los

mastocitos, la expresin de miR-155 inhibe la desgranulacin y la citoquina

Tendencias en Inmunologa, marzo de 2017, vol. 38, No. 3 161

produccin ( figura 3 ) [82] . As, mientras que hay una clara evidencia de la participacin de miR-155 en el tipo 2 de la inmunidad, sus efectos varan

en gran medida en diferentes clulas o condiciones.

La regulacin de Adaptive tipo 2 respuestas inmunitarias

las clulas Th2 son coordinadores clave de la respuesta efectora en el tipo 2 de la inmunidad. Sin embargo, los mecanismos por los que se

regulan negativamente clulas Th2 siguen siendo poco conocidos. Varias protenas SOCS se han demostrado inhibir las respuestas Th2 ( figura

3 ). protena de citoquina inducible que contiene SH-2 (CISH), un miembro de la familia SOCS, se demostr recientemente que se upregulated

en las clulas T en respuesta a IL-4 [83] . A travs de su inhibicin de la STAT3, STAT5, y STAT6, CISH evita las vas respiratorias alrgicas

en Florida inflamacin [83] . SOCS2 tambin ha sido implicado en la regulacin de las clulas Th2 como de fi deficiencia en las clulas T

conduce a una mayor secrecin de citoquinas tipo 2 durante las respuestas de helmintos as como empeor en Florida inflamacin en modelos

pulmonares alrgicas [84] . miRNAs tambin juegan un papel en la regulacin de la funcin Th2 ( figura 3 ). In vitro, miR-155 impide la secrecin

de las clulas T de IL-4 a travs de regulacin a la baja de [ 14_TD $ DIFF] MAF [85,86] . Otros miRNAs, tales ASMIR-24 andmiR-27, puede

tambin afectar la produccin de IL-4 [87] . A pesar de la identi fi cacin de especi fi agentes de C, los mecanismos de regulacin

miRNAmediated de la diferenciacin de clulas Th sigue siendo mal caracterizado [88] . Si bien los mecanismos individuales de regulacin

negativa Th2 han sido identificados fi ed, su especificidad fi papeles c y la coordinacin durante una respuesta inmune tipo 2 fisiolgico siguen

sin estar claros. Adems, se sabe poco sobre la regulacin negativa de las clulas B en el tipo 2 de la inmunidad.

Reglamento en el interfaz de innata y la inmunidad adaptativa

La inmunidad innata y adaptativa colaborar enormemente durante tipo 2 respuestas inmunes. La interaccin de estos dos
brazos del sistema inmune debe ser estrechamente controlada para minimizar el riesgo de exuberante en Florida inflamacin.
Dos ejemplos importantes de regulacin negativa que abarque estos dos brazos incluyen clulas Treg (discutido ms adelante)
y las vas de inhibidores en la DC - sinapsis de clulas T. Debido a su papel en la activacin de la respuesta inmune adaptativa,
la interaccin de DC y clulas T requiere la modulacin cuidadosa. Como se discuti anteriormente, el OX40L -

va OX40 conduce a Th2 sesgo. A pesar del papel crtico de OX40L y OX40, se sabe poco sobre los mecanismos que
controlan su funcin. Otras molculas co-estimuladoras y co-inhibidoras han surgido como objetivos en el contexto de la
inmunoterapia del cncer. Los estudios se centraron en los acontecimientos adversos relacionados inmunes asociados a su
manipulacin farmacolgica podra arrojar luz sobre su contribucin a la regulacin negativa de la inmunidad de tipo 2.

las clulas T y las DC tambin interactan a travs de mecanismos distintos de la co-estimulacin. Un ejemplo de ello es la interaccin

entre [ 15_TD $ DIFF] Protena S (PROS1) y la TYRO3, AXL, andMERTK (TAM) receptores en las DCs. Durante la activacin de clulas T,

PROS1 se expresa por las clulas T y las seales a travs de los receptores de TAM en DCs, que conduce a la regulacin negativa de la

respuesta inmune [89] . Curiosamente, mientras PROS1 se expresa transitoriamente en clulas Th1 y Th17 despus de la activacin de

clulas T, que se mantiene en las clulas Th2, como resultado de la sealizacin sostenida IL-4 [90] . El mantenimiento de PROS1 en las

clulas Th2 subraya adems la importancia de la regulacin negativa en el tipo 2 respuestas inmunes. PROS1 interacta con TYRO3 en

pases en desarrollo a especi fi camente inhiben tipo 2 en Florida inflamacin, tanto en las respuestas alrgicas y antihelmnticas en ratones ( Figura

2 ) [90] . En los seres humanos, los estudios de asociacin de todo el genoma han revelado una relacin entre TYRO3 y el asma en los

pacientes afroamericanos y latinos, pero los mecanismos no estn claros [90] .

Tregs, nuevos trucos de un perro viejo

Desde su descubrimiento, las clulas Treg se han asociado con la regulacin negativa de la respuesta inmune. Su importancia en la
regulacin de tipo 2 en Florida inflamacin es evidente a partir de la fi informes de primeros pacientes con mutacin en el factor de
transcripcin Treg cannica, caja forkhead (FOX) P3 [91] . Adems de varias anormalidades autoinmunes, los pacientes presentan con
elevada IgE, eosinofilia, dermatitis, y alergias a los alimentos; todos los cuales son de tipo 2 inmunidad dependiente. Los detalles de
control de clulas Treg de tipo 2 inmunidad han sido una cuestin importante en el fi vejez. clulas Treg pueden ser

162 Tendencias en Inmunologa, marzo de 2017, vol. 38, No. 3

dividido en subtipos efectoras que responden a subconjuntos de clulas Th. La expresin de factores de transcripcin similares entre las

clulas T efectoras y clulas Treg se cree que conduce a la expresin de receptores de quimioquinas similares que permiten

colocalizacin y ms eficaz regulacin [92] . A este respecto, se ha demostrado que las clulas Treg IRF4 que expresan a espec fi camente

tipo de control 2 respuestas inmunes

[93] . clulas Treg se derivan ya sea desde el timo durante la seleccin de clulas T o inducen en la periferia cuando se expone al factor de

crecimiento transformante segundo Adems de la sealizacin del receptor de clulas T (TCR). Estas clulas inducidas Treg (iTreg) dependen del

promotor de FOXP3 [ 16_TD $ DIFF] secuencia de ADN no codificante conservado [ 17_TD $ DIFF] ( SNC [ 18_TD $ DIFF]) 1 [94] . Usando SNC1-de fi ratones

cientes, Josefowicz et al. han demostrado que las clulas iTreg son esenciales para el control de la respuesta Th2 en los sitios de la mucosa [94] .

El reciente trabajo de Bacher et al. expande an ms en esta idea de que las clulas Treg estn activamente involucrados en la regulacin de las

respuestas Th2. Usando tcnicas novedosas para enriquecer las clulas T activadas por antgeno raras, ellos fueron capaces de identificar una

piscina robusta de las clulas Treg activadas que impiden las respuestas Th2 a alrgenos inhalados comunes [95] . Curiosamente, informan que

estas clulas Treg son completamente funcionales en pacientes alrgicos, lo que sugiere que la activacin aberrante de las clulas Th2 es

responsable de la respuesta alrgica en estos individuos. Estos informes, una vez ms llaman la atencin sobre la mucosa como un sitio

importante no slo para la induccin, sino tambin para la regulacin negativa de la inmunidad de tipo 2.

Dos importantes mecanismos propuestos para la funcin de clulas Treg implican la expresin de la protena coinhibitory asociado a
los linfocitos T citotxicos molcula (CTLA) -4 y la produccin de la citocina inmunorreguladora IL-10. Treg clula-especfica fi c
ablacin de estas molculas ha revelado interesantes aportaciones de estos mecanismos para la regulacin inmune. Mientras que la
clula-especfica Treg fi c supresin de CTLA-4 conduce a la enfermedad linfoproliferativa fatal, la delecin de IL-10 en las clulas Treg
en vez conduce a un aumento en Florida inflamacin en los tejidos de barrera. Esto presenta no slo como colitis, sino tambin como
pulmn alrgica en Florida inflamacin y el contacto hipersensibilidad; dos condiciones asociadas con el tipo de dysregulated 2
inmunidad [96,97] . Adems de CTLA-4, las clulas Treg expresan otras molculas co-inhibidor, tales como [ 19_TD $ DIFF] clulas T Ig
y el dominio ITIM [ 20_TD $ DIFF] ( TIGIT [ 21_TD $ DIFF]). Recientemente, Joeller et al. mostr que TIGIT permite que las clulas Treg
a espec fi camente regular tipo 1 y tipo 3 respuestas inmunes, aumentando la posibilidad interesante que existe molculas
co-inhibidora similares implicados en espec fi de control C de tipo 2 inmunidad [98] . El papel de las clulas Treg en el control de tipo 2
respuestas inmunes, en particular en las superficies mucosas, ha hecho ms evidente, pero queda mucho trabajo.

La reparacin de tejidos, una conexin especial con helmintos infecciones?

Como se describi anteriormente, los helmintos no pueden lograr todo su ciclo de vida dentro de su husped, por lo que la tolerancia

inmunolgica una estrategia viable. Esta tolerancia enfermedad se consigue principalmente a travs de dos mecanismos, control de dao

de tejido y la reparacin tisular [99] . De estos dos, la reparacin de tejidos ha sido asociada ms comnmente con el tipo 2 inmunidad [61100]

. Sin embargo, el dao - ya sea causada por un patgeno o inmunopatologa - es un componente de todas las respuestas inmunes y, como

tal, es dif fi culto de atribuir la posterior espec reparacin de tejidos fi camente a un tipo de respuesta inmune. Durante el curso de una

respuesta inmune tipo 2, IL-4 e IL-13 inducen importantes mecanismos de reparacin del tejido, particularmente a travs de las funciones

efectoras de los macrfagos como se ha descrito previamente. Anfirregulina (AREG) es un ejemplo de una molcula efectora en las

respuestas de reparacin de tejidos. clulas Treg estn implicados en la reparacin de tejidos a travs de la produccin de AREG en un

modelo de infeccin viral; sin embargo, esto todava no se ha demostrado en una respuesta inmune tipo 2 [101] . Del mismo modo,

ILC2produced AREG es esencial para el proceso de reparacin tisular despus de Florida infeccin por influenza [102] . Este ltimo ejemplo

es particularmente sorprendente ya que implica clulas efectoras de tipo 2 inmunidad en la reparacin de dao inducido en el contexto de

tipo 1 respuestas inmunes que ilustra la conexin nica entre la reparacin de tejidos y el tipo 2 de la inmunidad.

La inhibicin de dao que inducen en Florida inflamacin aumenta la EF fi cacia de la reparacin de tejidos y se ha propuesto que los

mecanismos de reparacin tisular suprimen de forma activa la respuesta inmune en curso. La ablacin de Arg-1 en los macrfagos en un

modelo de S. mansoni la infeccin conduce a un aumento

Tendencias en Inmunologa, marzo de 2017, vol. 38, No. 3 163

produccin de citocinas de tipo 2 y heptica fatal fi fibrosis [63] . Del mismo modo, Relm - / - de fi ratones cientes desafiado con S. mansoni muestranCuestiones pendientes
un aumento de los huevos fi fibrosis y la carga de granulomas en el pulmn, as como exuberante de produccin de citocinas de tipo 2 por las Como los sensores moleculares y celulares de
helmintos, alrgenos y otros estmulos de tipo 2
clulas Th2 [103] . La interaccin entre la reparacin de tejidos y en Florida mecanismos inflamatorios en el tipo 2 La inmunidad es poco
inmunidad son mejores de fi Ned, ser interesante
estudiados, tal vez con la excepcin de S. mansoni infeccin. Sin embargo, se trata de una interaccin muy relevante ya que el curso natural de
explorar si existen dedicado reguladores negativos de
las infecciones por helmintos, y las respuestas atpicas, as, a menudo es crnica y por lo tanto cuenta con la superposicin de los mecanismos estas vas sensoriales. Si este fuera el caso, podra

de reparacin y expulsin. llevar este conocimiento a las intervenciones

teraputicas dirigidas?

Lecciones y limitaciones de las enfermedades humanas

La coinfeccin con helmintos y bacterias o virus es
Adems de las mutaciones en FOXP3, varios de inmunodeficiencia humana fi deficiencias presente con elevada IgE y eosinofilia y comn en el mundo en desarrollo. El compromiso

se clasifican fi ed como sndromes hiper IgE (Hiess) [104] . Estas enfermedades raras proporcionan una ventana de gran valor en de las vas de regulacin negativos de tipo 2 impacto
inmunidad la progresin de la co-infeccin?
los mecanismos de regulacin negativa de tipo 2 inmunidad en los seres humanos. Uno de tales sndrome, Dedicante de protena
citocinesis 8 (DOCK8) de fi-
ciencia, ha puesto de manifiesto los principales actores y tambin de manifiesto las limitaciones de los estudios de enfermedades
humanas. DOCK8 de fi ciencia, tambin se clasifican fi ed como HIES autosmicos recesivos, presenta con eccema, alergias (en A pesar de que los granulocitos como los eosinfilos,

particular a los alrgenos alimentarios) e infecciones recurrentes, adems de elevada IgE y eosinofilia [105] . DOCK8-de fi clulas mastocitos y basfilos se han asociado con la
inmunidad de tipo 2, la forma en que se regulan
ciente T tienen un sesgo intrnseco hacia un fenotipo Th2, as como defectos en la diferenciacin Th17 travs de la actividad STAT3
negativamente sigue sin estar claro. Lo mismo puede
reducida decirse de los jugadores mucho ms recientes, como

[106107] . La alteracin de la diferenciacin Th17 es notable porque se replica una fi Nding en forma autosmica dominante de HIES (AD-HIES, ILC2s.

tambin conocido como sndrome de Job) asociado con mutaciones en STAT3 [108] . Curiosamente, los estudios de la especificidad de

antgeno fi ciudades de IgE en HIES han revelado marcadas diferencias entre los dos sndromes. En DOCK8 de fi ciencia, la mayora de los
Muchos de los tipos de clulas descritos en la respuesta de
anticuerpos reaccionan a los alrgenos alimentarios mientras que los anticuerpos IgE de pacientes AD-HIES mostraron reactividad mnima
tolerancia enfermedad (por ejemplo, ILC2s) tambin son
contra alrgenos orales e inhalados comunes [109] . Hasta la fecha, todava no est claro cmo un defecto en la inmunidad Th17 conduce a actores clave en tipo 2 inmunidad. No los mecanismos de

caractersticas HIES. Estos pacientes tambin sufren de recurrente de la piel y las infecciones pulmonares; consecuencia de su regulacin negativa en el trabajo en estas clulas tambin

afectan a su papel en la respuesta de tolerancia o es el

inmunodeficiencia fi ciencia y tal vez estas interrupciones de barrera recurrentes Tipo de disparador inapropiado 2 activacin inmune. Del
ltimo regulada a travs diferente, especfica fi mecanismos
mismo modo, estudios recientes realizados por Janssen
de c?

et al. han demostrado una asociacin entre DOCK8 de fi ciencia y otro sndrome asociado con los niveles de IgE eczema, suero
elevada, y alergias a los alimentos, Wiskott - sndrome de Aldrich (WAS) [110] . Tanto DOCK8 y la protena se interactan para apoyar Cul es la contribucin global de estas vas de
regulacin negativa en el contexto de una baja carga
los cambios del citoesqueleto que se producen en la activacin de clulas T, por tanto, potencialmente explicar el solapamiento
parasitaria ms natural? Cmo afectan a la
clnico entre los dos sndromes [110] . Adems, DOCK8-de fi pacientes cientes sufren de defectos en la tolerancia inmune, como se
respuesta de la memoria, lo cual es crtico
muestra por el aumento en las clulas B reaccionar a auto-antgenos, as como defectos en el nmero de clulas Treg y la funcin [111] en

. Estos ejemplos ponen de relieve la di fi cultades en la interpretacin de la presentacin clnica de estas enfermedades. Como se regiones endmicas con altas tasas de re-exposicin?

discuti previamente, la regulacin implica mltiples andmechanisms tipos de clulas; todos los cuales pueden verse afectados como
consecuencia de la naturaleza de la lnea germinal de estas mutaciones. Los efectos pleiotrpicos de molculas mutadas, como se
evidencia por los otros sntomas de estos sndromes aade una capa adicional de complejidad y hace dif interpretacin fi culto sin ms
investigacin bsica en modelos animales.

Observaciones finales
A medida que nuestro conocimiento de tipo 2 aumenta la inmunidad, tambin lo hace nuestra apreciacin de la importancia de su

regulacin negativa. Sin embargo, slo ahora estamos empezando a desentraar sus mecanismos (vea las preguntas pendientes). Como el

sitio de encuentro inicial, las barreras epiteliales son una ubicacin central para la iniciacin, efectoras y reparacin fases de tipo 2

inmunidad. Las clulas epiteliales estn surgiendo como actores centrales en la regulacin innato de tipo 2 respuestas, pero la forma en

que cumplen esta funcin todava no est claro. Del mismo modo, mientras que el papel de las citocinas en la iniciacin de la respuesta

est bien establecida, se necesita ms trabajo para descubrir cmo son espec fi camente regulado en el tipo 2 de la inmunidad. Los estudios

de la biologa celular Treg han revelado mecanismos selectivos de la regulacin, en particular en superficies mucosas, pero otras vas de

regulacin estn an por descubrir en adaptativo tipo 2 la inmunidad, particularmente con respecto a las clulas B. La interfaz entre

adaptativa y la inmunidad innata ha surgido como un nodo crucial de la regulacin negativa debido a su potencial para la modulacin de

ambos

164 Tendencias en Inmunologa, marzo de 2017, vol. 38, No. 3

brazos de tipo 2 respuestas inmunes. Estos mecanismos de regulacin negativa afectan principalmente a la resistencia al
patgeno. La tolerancia, y los procesos de reparacin de tejidos asociados, es otro importante respuesta a la infeccin y
tambin se activa durante tipo 2 inmunidad. Las interacciones entre estas dos respuestas estn comenzando a ser
comprendido. La elucidacin de estos mecanismos proporcionar una mejor comprensin de la respuesta inmune a las
infecciones parasitarias, as como proporcionar tratamientos potenciales para las personas que sufren de la patologa de tipo 2
sin marcar.

Expresiones de gratitud

Nos gustara dar las gracias a Helen A. Beilinson para las entradas, revisiones y comentarios tiles a este manuscrito. Este trabajo fue apoyado por becas de los

Institutos Nacionales de Salud (NIH-NIAID R01 AI089824 a CVR y SG, T32 GM007205 a

DDK), Fundacin Americana del Asma (CVR) y la Alianza para la Investigacin Lupus (CVR). CVR es un HHMI Facultad de Universidad.

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