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Ciclo del cido tricarboxlico

(Ciclo de Krebs).
(Ciclo del cido ctrico)
Gliclisis

Ciclo de
Krebbs
Localizacin de las
rutas metablicas
La reaccin del La membrana mitocondrial
es impermeable a los
complejo piruvato compuestos fosforilados y al
deshidrogenasa acetil-CoA

Para que el piruvato (obtenido de la degradacin de la glucosa) se


oxide completamente a CO2 y H2O se requiere:

a) Que el piruvato pase al interior de la mitocondria


b) Que se transforme en acetil-CoA

Coenzima A
(CoA-SH)
Una vez que el piruvato atraves la membrana mitocondrial se
transforma en acetil-CoA mediante una descarboxilacin oxidativa

La reaccin transcurre con una variacin negativa de energa


libre estndar lo que indica que en la clula es esencialmente
irreversible
La reaccin esta catalizada por el complejo piruvato
deshidrogenasa (PDH) constituido por tres enzimas
Piruvato deshidrogenasa
Dihidrolipoil transacetilasa
Dihidrolipoil deshidrogenasa
Y cinco coenzimas
1- Pirofosfato de tiamina (TPP)
2- Acido Lipoico
3- Coenzima A (CoA-SH)
4- Nicotinamina adenina dinucleotido (NAD+)
5- Flavinadenina dinucleotido (FAD+)
E1: Piruvato deshidrogenasa
E2: Dihidrolipoil transacetilasa
E3: Dihidrolipoil deshidrogenasa

Acetil-CoA

Piruvato

Hidroxietil
TPP
E1 E2
E3
La reaccin catalizada por el complejo piruvato deshidrogenasa es clave en el
metabolismo, no solo porque sirve como conexin de la via glucolitica y el
ciclo de Krebs sino porque el piruvato y el acetil-CoA son componentes
comunes de varias rutas biosinteticas y degradativas
Dada la posicin estratgica del piruvato deshidrogenasa en el
metabolismo su actividad esta regulada con precisin

REGULACION RAPIDA
Ciclo de Krebs: visin general

Un compuesto de 4 C
se condensa con una
unidad de 2 C (acetil-
CoA) para dar lugar
a un acido
tricarboxilico (citrato)
el cual se
descarboxila dos
veces dando un
compuesto de 4 C a
partir del cual se
regenera el
compuesto de
partida.
Ciclo de Krebs: reacciones y regulacin

El carcter cclico 1
se debe a que 8
despus de una
serie de 7 2
reacciones se
regenera el
compuesto de
partida: el 6
oxalacetato 3

5
4
Enzimas: Ciclo de Krebs
1- citrato sintetasa
(condensacin)
2- aconitasa
(isomerizacin)
3- isocitrato
deshidrogenasa 1
(descarboxilacion 8
oxidativa)
4- -cetoglutarato 7 2
deshidrogenasa
(descarboxilacion
oxidativa)
5- succinato tioquinasa 6
(Hidrlisis/fosforilacin)
3
6- succinato
deshidrogenasa 5
(Oxidacin)
4
7- fumarasa
(hidratacin)
8- malato
deshidrogenasa
(oxidacin)
Visin General
El ciclo del cido ctrico consta de 8 pasos (8 enzimas separadas)
Comienza con la condensacin de oxalacetato y la unidad de la acetil-CoA
para dar citrato y termina con la resintesis de oxalacetato
Una vuelta completa del ciclo conduce a:

1- La oxidacin completa de la unidad acetilo a dos unidades


de CO2

2- La produccin de tres unidades de NADH reducido y una


unidad de FADH2 reducido (catalizada por
deshidrogenasas)
3- La produccin de una unidad de guanosin trifosfato GTP
(equivalente a ATP)
Balance global del ciclo:

Acetil-CoA+ 3 NAD+ + FAD+ + GDP + Pi + H2O

2CO2 + 3 NADH + FADH2 + GTP + 2 H++ CoA-SH

Las 3 molculas de NADH y la de FADH2 se oxidan posteriormente


en la cadena transportadora de electrones generando ATP

El oxigeno molecular no participa directamente en el


ciclo pero este solo funciona en condiciones aerbicas
porque el NADH y el FADH2 nicamente transfieren sus
electrones al oxigeno molecular en la cadena
respiratoria.
Reacciones anaplerticas
El ciclo de Krebs no solo es la va degradativa mas importante para
generar ATP sino tambin es esencial para la biosntesis de
compuestos celulares

Durante esta biosntesis, algunos metabolitos son extrados del ciclo


dejando de funcionar.
Para que el ciclo siga funcionando existen reacciones denominadas
anapleroticas (de relleno) que reestablecen los intermediarios del
ciclo

Reacciones anaplerticas
Reacciones anaplerticas
Ruta de las pentosas fosfato o ruta del fosfoglucanato

Es una ruta metablica de oxidacin de la glucosa en la que no se


genera ATP

Sus productos principales son el NADPH y Ribosa-5-fosfato

Se lleva a cabo en el citoplasmo y consta de dos etapas:


1era - etapa o fase oxidativa
2da etapa o fase no oxidativa
Ruta de las pentosas fosfato o ruta del fosfoglucanato

Etapa 1: fase oxidativa

Deshidrogenacin enzimtica de la glucosa-6-fosfato por la


glucosa-6-fosfato deshidrogenasa para formar 6-fosfogluconato y
NADPH
En la siguiente reaccin el 6-fosfogluconato sufre una descarboxilacin
oxidativa para dar ribulosa-5-fosfato y dixido de carbono

El producto de la etapa 1 (ribulosa-5-fosfato) se


convierte en ribosa-5-fosfato por accin de la
fosfopentoso isomerasa
Etapa 2: fase No oxidativa
Esta se inicia en caso que la clula necesite mas NADPH que
ribosa-5-P
Reacciones de condensacin, isomerizacin y reagrupamientos
que permiten obtener a partir de las pentosas el
gliceraldehido-3-P y fructosa-6-P, los cuales pueden ingresar
en la glucolisis para su metabolizacin
ESQUEMA GENERAL DE LA VIA DE LAS PENTOSAS

ETAPA 1

Biosntesis de
ac. Grasos y
esteroles
Biosntesis de
cidos
nucleicos

ETAPA 2
SIGNIFICADO METABOLICO DE LA VIA DE LAS PENTOSAS

Aunque la glucosa se metaboliza principalmente por la gluclisis


y el ciclo del cido ctrico esta va alternativa tiene importancia
funcional
El NADPH reducido que se forma en las dos etapas de oxido-
reduccin se utiliza en distintos procesos de sntesis (cidos
grasos, esteroides, etc)
La ribosa-5-fosfato se utiliza en la sntesis de nucletidos y
cidos nucleicos
Transporte electrnico
Y
fosforilacin oxidativa
ultima fase de la oxidacin biolgica
proceso principal de formacin de ATP

Al final del Ciclo de Krebs la clula ha ganado:


4 ATP, 2 en la gluclisis y dos en el ciclo de Krebs
Poder reductor: 10 NADH2 y 2 FADH2.
La formacin de ATP esta acoplada a un proceso en el cual se
transfieren electrones desde un donador reducido de alta energa
mediante transportadores intermediarios a un aceptor final para dar
un producto reducido de baja energa

Los diversos miembros de la cadena


respiratoria son capaces de aceptar
electrones de los compuestos anteriores y
los transfieren al siguiente, reciben el
nombre de transportadores electrnicos
localizados en la membrana interna de la
mitocondria
Mitocondria
Cadena transportadora de electrones (CTE)
Es un sistema multienzimtico ligado a membrana que transfiere
electrones desde molculas orgnicas al oxgeno.
Los transportadores intermediarios establecidos de la cadena transportadora son:
NAD
FAD y FMN
Coenzima Q (CoQ) (estn embebidos en la membrana mitocondrial)
una familia de citocromos (cit b, cit c1, cit c, cit a, cit a3) son perifricas y se ubica
en el espacio intermembrana
proteinas de hierro no heminico (intervienen en varias posiciones)

Ubiquinona: Coenzima Q Citocromos


OXIDACIN REDUCCIN
Gran parte de los sustratos en el organismo sufren deshidrogenacin. Los hidrgenos
sustrados al sustrato se unen finalmente al oxigeno molecular para formar agua, o
sea que el oxigeno es el aceptor final de los electrones de las oxidaciones biolgicas.

La diferencia de potencial entre estas cuplas redox es +0,82 (-0,32)= 1,14 voltios, El
G de la reaccin es de -220 kJ/mol, por lo tanto se trata de una reaccin
fuertemente exergnica, si ocurre en una etapa, se producir liberacin brusca de
energa (calor) no aprovechable por la clula. En los procesos biolgicos el NADH no
es directamente oxidado por el oxigeno, sino transferidos en etapas sucesivas, a
distintas sustancias aceptoras de potencial de reduccin creciente. De este modo, la
energa se libera en forma fraccionada y puede ser captada por la clula.
El proceso comienza con
una transferencia de
electrones de un sustrato
reducido (SH2 o SH2) a NAD+
o FAD+.
Cuando el proceso se inicia
a nivel de NAD+ el
transportador siguiente es
FMN y luego son transferidos
a CoQ y de all a los
citocromos terminando en el
oxigeno como aceptor final
Disposicin de la cadena respiratoria

Complejo I: NADH a ubiquinona.


Complejo II: Succinato a ubiquinona
Complejo III: Ubiquinona a Citocromo C.

Complejo IV: Reduccin del O2.


Cadena transportadora de electrones (CTE)

La CTE comprende dos procesos:


Los electrones son transportados a
lo largo de la membrana, de un
complejo de protenas transportador
("carrier") a otro.
Los protones son translocados a
travs de la membrana, estos
significa que son pasados desde el
interior o matriz hacia el espacio
intermembrana. Esto construye un
gradiente de protones. El oxgeno
es el aceptor terminal del
electrn, combinndose con
electrones e iones H+ para producir
agua
Los transportadores se ordenan en cuanto a su tendencia
creciente de experimentar reduccin
(Cada transferencia tiene la capacidad de proceder en forma
espontnea y exergnica)
Complejo I: NADH a ubiquinona.
Este es llamado tambin complejo NADH deshidrogenasa es un complejo de
transmembrana y esta ubicado de modo que su sitio de fijacin de NADH mira
hacia la matriz y cataliza la siguiente reaccin global.
Complejo II: Succinato a ubiquinona
Es la enzima succinato deshidrogenasa y esta ligada a la membrana, tiene unido
al FAD como grupo prosttico, por lo tanto pasan los electrones desde el succinato
al FAD y a continuacin a la ubiquinona.
Complejo III: Ubiquinona a Citocromo C.
Este es tambin llamado citocromo bc1. En esta se produce una serie de
reacciones de transferencia de e- denominadas ciclo Q y el efecto neto es que QH2
se oxida a Q y el citocromo C se reduce.
Complejo IV: Reduccin del O2.
Tambin llamado citocromo oxidasa, y en esta se lleva a cabo la reduccin por 4
e- del O2 sin generar intermediarios incompletamente reducidos.
Este flujo de electrones genera un gradiente de protones a travs
de la membrana, este gradiente llamado fuerza protn motriz es
energa que utiliza la clula para producir energa en forma de
ATP.
La oxidacin y la fosforilacin estn acopladas por medio de un protn

O2 + NADH + H+- H2O + NAD+ G0 = -52.6 kcal/mol

Esta energa libre se utiliza para sintetizar ATP:

ADP + Pi + H+ ATP + H2O G0 = + 7.3 kcal/mol

La sntesis de ATP se
consigue por medio de un
ensamblaje molecular situado
en la membrana mitocondrial
interna: el complejo ATP
sintasa y esta dirigida por el
movimiento de protones a
travs de la membrana
interna mitocondrial
(hiptesis quimiosmotica)
Acoplamiento quimiosmotico

A medida que los electrones fluyen por la CTE, los protones (H+) son transferidos
desde la matriz al espacio intermembranoso de la mitocondria, generando un
gradiente de protones entre ambas caras de la membrana
Esto representa energa potencial acumulada. La membrana es bsicamente
impermeable a los protones, pero el complejo proteico ATP sintetasa contiene el
nico canal para la entrada del protn, por lo tanto a medida que los protones
pasan por el canal, se produce la siguiente reaccin:
ADP + Pi ---> ATP.
Este proceso se llama FOSFORILACIN OXIDATIVA
CADENA RESPIRATORIA
H+ H+
H+ ATP
sintasa

H+
III IV
c
Q
ADP +P i
I
H2O O2 H+
II

NADH+H
energa
FADH2 Interna

Matriz
Equivalentes de ATP
Un NADH + H+ equivale a 3 molculas de ATP (2,5)
Un FADH2 equivale a 2 molculas de ATP (1,2)
Como entran los electrones del NADH producidos en el citosol ?
Lanzadera del malato-aspartato:
Lanzadera del Glicerol 3-Fosfato
Reaccin ATP NADH FADH2

GLICOLISIS (citoplasma)
Glucosa a Glucosa-6-P -1
Fructosa-6-P a Fructosa-1,6-dP -1
1,3-difosfoglicerato a 3-fosfoglicerato (x2) +2
Fosfoenolpiruvato a piruvato (x2) +2
Gliceraldehido-3-P a 1,3-difosfoglicerato (x2): +2

CONVERSION DE PIRUVATO EN ACETIL-CoA (mitocondria) +2

CICLO DEL ACIDO CITRICO


Succinil-CoA a succinato +2(GTP)
oxidacin de isocitrato, -cetoglutarato y malato +6
oxidacin de succinato +2
FOSFORILACION OXIDATIVA (mitocondria)
(oxidacin de NADH y FADH2 para producir ATP)
2 NADH proveniente de la gliclisis: 2 c/u produce 2 ATP
(perdida por la lanzadera) +4
2 NADH de la conversin de piruvato
(c/u produce 3 ATP) +6
6 NADH del ciclo del cido ctrico
(c/u origina 3 ATP) +18
2 FADH2 de la oxidacin de succinato
(c/u produce 2 ATP) +4
PRODUCCION NETA: +36 ATP
En condiciones estndar la oxidacin de glucosa produce

Glucosa + 6 O2 6 CO2 + 6 H2O G0= -686 kcal

La energa libre almacenada en 36 ATP es de 263 kcal (-7.3 kcal x 36) por lo tanto la
eficiencia termodinmica de la formacin de ATP a partir de glucosa es 263/686 x
100 = 38%

Quin controla la velocidad de la fosforilacin oxidativa?


La velocidad de la fosforilacion esta determinada por las necesidades de ATP
Los electrones no fluyen normalmente a traves de la cadena de
transportadores de electrones a menos que el ADP sea fosforilado. La
fosforilacion requiere un suminiseo de NADH (u otra fuente de electrones), O2,
ADP y Pi

El factor determinante de la velocidad de fosforilacin es el nivel de ADP


(control respiratorio)
Los electrones no fluyen desde las molculas de combustibles hasta el
oxigeno a menos que se necesite sintetizar ATP