ANEMIA PERNICIOSA, A PROPSITO DE DOS CASOS VISTOS EN NUESTRO

SERVICIO

Hospital "Dr. ngel Pintos" de Azul

Presentamos dos pacientes con anemia perniciosa que atendimos en nuestro servicio de Clnica Mdica
del Hospital Municipal Dr ngel Pintos de Azul entre enero y marzo de 2014

Paciente n 1
Paciente femenina de 78 aos que se interna en nuestro servicio enviada por su mdico de cabecera para
el estudio de anemia.
Se observa palidez amarillenta de piel, mucosas y conjuntiva ocular. Existe ictericia conjuntival palidez e
ictericia conjuntival.

Su enfermedad actual comienza hace tres meses segn refiere la paciente decaimiento, sensacin de
embotamiento mental y disminucin de su actividad. Desde entonces limita sus movimientos aunque
sigue manteniendo su autonoma y su trabajo que es la de acompaante de una persona mayor. No
refiere ninguna otra sintomatologa, no ha bajado de peso, no fiebre, sudoracin nocturna. Dice que su
alimentacin es normal, que come carne varias veces a la semana, lo mismo que lcteos, frutas y
verduras.
Hace una semana decide consultar con su mdico quien detecta una llamativa palidez de piel y mucosas
por lo que decide internarla para su estudio solicitando antes un anlisis de laboratorio que se adjunta.
Se observa una severa anemia macroctica con VCM de 128 fl y Hb de 6,6g/dl. Aumento notable de
lctico deshidrogenasa (LDH).
Hay aumento de la bilirrubina no conjugada.

En el examen fsico la paciente est

Severa anemia en buen estado general, TA 130/80 mm Hg, frecuencia cardiaca 93 por minuto, afebril.
Ubicada perfectamente en tiempo y espacio aunque bradipsquica, respuestas lentas. Presenta intensa
palidez generalizada con tinte ictrico de las conjuntivas oculares y del paladar. Como dato positivo
adems presenta una lengua depapilada y con aumento del brillo.

Lengua depapilada universal, lisa, brillante. La paciente refera ardor al masticar.

Glositis atrfica universal.

Glositis atrfica que en el caso de la anemia perniciosa se conoce tambin como glositis de Hunter.

Hiporreflexia generalizada, no hay signos piramidales, no hay alteraciones groseras de la sensibilidad

profunda.
Lo que parece rouleaux en realidad es un problema de la tcnica del extendido del frotis.
Frotis de sangre perifrica. Hay macrocitosis e hipersegmentacin de un neutrfilo con 5 lbulos en el
centro.
A mayor aumento se aprecia un polimorfonuclear con 5 lbulos.
Los GR son ms grandes que el ncleo de un linfocito pequeo como se ve en una imagen.
Y los neutrfilos son del mismo tamao que un GR cuando deberan ser ms grandes

Es decir en el frotis se ve macrocitosis e hipersegmentacin neutroflica.

Reticulocitos 1%. Es decir es una anemia hiporregenerativa.

No hay signos piramidales ni cordonales posteriores, slo encontramos un signo incipiente de

parkinsonismo como disminucin del braceo del lado derecho en la marcha. El extrapiramidalismo est
tambin descripto en anemia perniciosa.
Se solicitaron niveles sricos de vitamina B 12 y folato, anticuerpos anti clulas parietales y anti-factor
intrnseco, TSH, metabolismo del hierro (ferremia, transferrina, saturacin de transferrina, ferritina
plasmtica), porque exista tambin hipocroma en el extendido de sangre perifrica.

Se comenz tratamiento con cobalamina 1000 microgramos/da y cido flico 1 mg/da (Anemidox
ampollas.
La paciente not un cambio significativo en cuanto a mejora de su estado general a las 48 horas de
comenzado el tratamiento. Se decidi no transfundir sangre ya que la paciente no tena sntomas ni signos
de descompensacin de su sndrome anmico.

A los ocho das de comenzar el tratamiento se solicit un control de laboratorio.

Se observ un aumento de los glbulos blancos y de las plaquetas pero el nivel de glbulos rojos se
mantuvo bajo. Sin embargo se objetiv un notable aumento de los reticulocitos de 14% como lo
mostr la tincin con azul brillante de cresilo

Se observa el punteado azul dentro de los glbulos rojos, caracterstico de los reticulocitos. Tincin
con azul cresilo.
Abundantes reticulocitos en un frotis de sangre perifrica en el da 8 de tratamiento.
Reticulocitos (ms de 14%)

Se ve claramente el reticulado azul dentro de los reticulocitos.

Se realiz fibroendoscopa digestiva alta:

A los 12 das de comenzado el tratamiento se realiza control de laboratorio y frotis de sangre perifrica
por hematologa
A los 20 das de comenzado el tratamiento la paciente est francamente mejorada
Intelecto ms vivaz y mejor francamente la motricidad, evidenciada por mayor agilidad en sus
movimientos. Cambio de la coloracin de la piel.
Se recibieron los anticuerpos anti-factor intrnseco (FI) POSITIVO y los anticuerpos anti-clulas parietales
NEGATIVO. El anti FI tiene especificidad de casi 100% para anemia perniciosa. El anticuerpo anti clulas
parietales tiene menos especificidad (ver abajo).
TSH normal y niveles de vitamina B12 bajos

Folato srico normal.

Ferremia y metabolismo del hierro normales.

La biopsia gstrica no mostr signos de atrofia histolgicos.

A las 6 semanas de comenzado el tratamiento se realiza un control de laboratorio donde se observa
normalizacin de los parmetros hematolgicos y hematimtricas. (VCM 93 fl)
Paciente un ao despus de comenzado el tratamiento con Cobalamina.

Diagnstico definitivo Anemia Perniciosa.

Paciente n2.
Paciente masculino de 68 aos que refiere haber comenzado hace 6 meses en regin distal de miembros
superiores, con parestesias bien distales, hormigueos y sensacin de pinchazos en ambas manos. Hasta ese
momento no presentaba nada en miembros inferiores, agregando posteriormente igual sintomatologa en
ambos pies que se fue extendiendo hasta la raz de ambos muslos. Refiere inestabilidad en la marcha. Ha
perdido aproximadamente 4 kg de peso desde entonces con apetito conservado pero con cierto rechazo
por algunos alimentos que no puede precisar.

Signo de Romberg de causa cordonal posterior.

Signo de Romberg por compromiso cordonal posterior

Hace 1 mes estuvo internado por sospecha de hemorragia digestiva porque refiri materia fecal oscura y
apareci anemia en un anlisis de laboratorio. Se realiz VEDA en esa internacin(26/02/2014), que
mostr gastritis erosiva. Se transfundi una unidad de glbulos rojos en esa internacin. El paciente tuvo
un hematocrito de 28% durante esa internacin.

Actualmente el paciente est en relativo buen estado general, lcido, ubicado en tiempo y espacio,
hemodinmicamente compensado, TA 120/70 mmHg frecuencia cardiaca 80 por minuto, frecuencia
respiratoria 16 por minuto, con buena mecnica respiratoria, saturacin 98%. Hipoacusia severa (usa
audfonos)
Palidez cutneo-mucosa, con esclerticas que impresionan ictricas.

Edema 2+ en miembros inferiores, R1 y R2 normales, no soplos. Rales bibasales.

Lengua de bordes depapilados especialmente en bordes
Glositis con predominio por los bordes de la lengua
Glositis de Hunter. Glositis atrfica predominantemente en los bordes de la lengua en el contexto de anemia
perniciosa
Examen neurolgico, hiperestesia cutnea en miembros inferiores (dice el paciente que le duele el roce
sobre la piel lo mismo que la compresin de las masas musculares. Tambin tiene sensacin de tener las
manos dormidas Fuerza igual en los cuatro miembros 4/5. Reflejos osteotendinosos conservados.
Batiestesia normal apalestesia distal en miembros inferiores.
Marcha atxica muy inestable. Romberg positivo franco.

Laboratorio: GR 1.970.000/mm3, VCM 126, GB 2.900/mm3 (granulocitos 47%, linfocitos 46%,

monocitos 7%), Hb 8,1 g/dl. Hematocrito 24,8%, reticulocitos 1,2%, plaquetas 135.000/mm3.
AST 30 UI/L, ALT 25/UI/L, FAL 110 UI/L. Bilirrubina directa 0,10 mg% bilirrubina indirecta 0,65
mg%, bilirrubina total 0,75 mg%. Creatinina 0,9 mg%, urea 34 mg%, sodio 145 mmol/l, potasio 3,82
mmol/l, cloro 110 mmol/l
LDH 1716 UI/L
En el frotis de sangre perifrica se vio marcada macrocitosis con hipresegmentacin de
polimorfonucleares leucopenia, anemia, trombocitopenia.

Alos 20 das de comenzado el tratamiento se recibe anticuerpo anti factor intrnseco negativo.
El paciente en excelente estado general. Se hace un control de laboratorio que mostr mejora de
los parmetros hematolgicos y de los ndices hematimticos con un VCM de 111 fl (anterior de 122)
ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
Las anemias megaloblticas nutricionales fueron descriptas cien aos atrs. El trmino engloba a
pacientes con anemia con glbulos rojos macroovalocticos (volumen corpuscular medio de ms de 100
fl). La mdula sea muestra una intensa hiperplasia eritroide con morfologa megaloblstica. El
megaloblasto, es el marcador morfolgico del sndrome y es producto de una formacin defectuosa de
DNA lo cual a su vez es debido a deficiencia de vitamina B12 (cianocobalamina), o folato.

DEFICIENCIA DE VITAMINA B12.

Ingesta Diettica y Absorcin.
Los productos animales (carne y lcteos) son la nica fuente dietaria de cobalamina (Cbl). La dieta
occidental contiene 5 a 7 mcg de cobalamina por da mientras que el mnimo requerimiento diario de Cbl
es de 6 a 9 mcg/da. Los depsitos corporales totales de Cbl son de 2 a 5 mg (2000 a 5000 mcg), la mitad
de los cuales estn en el hgado. Por eso, lleva aos desarrollar una deficiencia de vitamina B12 desde que
comienzan los trastornos dietarios o de absorcin.
La Cbl dietaria en presencia de cido y pepsina en el estmago es liberada de su unin a las protenas
unindose rpidamente al factor R de la saliva en el jugo gstrico. La cobalamina unida al factor R
salival no se absorbe; en el medio alcalino ofrecido por las enzimas pancreticas en el duodeno, la
cobalamina es liberada del factor R por las proteasas pancreticas para unirse rpidamente en forma
especfica al factor intrnseco (FI) gstrico que es una glicoprotena de 45 kDa con muy alta afinidad por
la cobalamina. Este complejo FI-Cbl se une especficamente a receptores ileales donde se absorbe.
Es decir que para una correcta absorcin de Cbl hacen falta que los siguientes 5 puntos se cumplan:
1 Ingesta adecuada de Cbl.
2 cido y pepsina en el estmago para liberar a la Cbl de su unin con protenas.
3 Proteasas pancreticas para liberar la Cbl de su unin al factor R.
4 Secrecin de FI por las clulas parietales gstricas
5 La presencia de receptores ileales especficos para unirse a Cbl.

Una vez captada por los enterocitos ileales la cobalamina entra al plasma y se une a la transcobalamina II
que la conduce a receptores de superficie especficos a travs de los cuales entra a las clulas por
endocitosis mediada por receptores. La cobalamina dentro de la clula es metabolizada en dos coenzimas:
la adenosil-Cbl y la metil Cbl (Figura 1).
Figura 1. Rol de la cobalamina (vitamin B12) en el metabolismo de la homocistena y el cido
metilmalnico.
Panel A La metilcobalamina es un cofactor en la sntesis de metionina desde la homocistena
Panel B- La adenosilcobalamina es un cofactor en la sntesis de succinil CoA desde la metilmalonil CoA
El tetrahidrofolato (THF) participa en el metabolismo de la homocistena pero no en el del cido
metilmalnico (MMA). De esta manera la deficiencia de cobalamina se caracteriza por la elevacin tanto
de homocistena (HC), como de MMA mientras que en la dificiencia de folato slo est elevada la
homocistena.

CAUSAS DE DIFICIENCIA DE COBALAMINA.

Generalmente la deficiencia de cobalamina es debida a inadecuada absorcin asociada a anemia
perniciosa o secundaria a enfermedad gstrica. En cambio, la deficiencia de folato es generalmente
atribuida a dieta inadecuada y/alcoholismo. Ambas pueden coexistir con sndromes de malabsorcin.
La ANEMIA PERNICIOSA es una causa comn de deficiencia de vitamina B12 que generalmente no se
diagnostica. Es una entidad frecuente en pacientes aosos. Considerada enfermedad por ataque
autoinmune hacia el factor intrnseco gstrico (FI). Los anticuerpos anti FI se detectan en el suero de ms
de 70 por ciento de los pacientes con AP. Son muy especficos (ms de 95% de especificidad), aunque
menos sensibles (50 a 84% de sensibilidad). Hay dos tipos de anticuerpos anti-FI: unos que bloquean la
unin de la Cbl al FI y otros que bloquean la unin de CBL al receptor ileal.
Un segundo componente de la anemia perniciosa es la gastritis crnica atrfica lo que lleva a una
alteracin de la produccin de FI. La gastritis est asociada a autoanticuerpos dirigidos contra las clulas
parietales, aunque la injuria parietal parece estar mediada por clulas T CD4+ patognicos.
La gastritis crnica atrfica en la AP se asocia a aumento de riesgo de cncer gstrico tipo intestinal o
tumores carcinoides gstricos. Este ltimo presumiblemente debido a aclorhidria prolongada lo cual
resulta en una prdida de clulas parietales, hipergastrinemia compensatoria e hiperplasia argirfila.

La GASTRECTOMA Y LAS GASTRITIS pueden ser causas de deficiencia de cobalamina debido a que
la ausencia de cido y pepsina en estos casos produce una alteracin de la liberacin de Cbl de las
protenas de la dieta.
La INFECCIN POR HELICOBACYER PYLORI parece asociarse a deficiencia de Cbl.
Otros factores que alteran la absorcin de Cbl son la GASTRITIS ATRFICA, ACLORHIDRIA,
SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO INTESTINAL SECUNDARIO AL USO DE ANTIBITICOS,
uso de medicamentos como BIGUANIDAS, ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2
INHIBIDORES DE BOMBA, ALCOHOLISMO CRNICO, INSUFICIENCIA PANCRETICA,
SNDROME DE SJGREN, MALABSORCIN, ENFERMEDAD ILEAL (TBC, CROHN, LINFOMA,
AMILOIDOSIS, ENTERITIS RADIANTE), RESECCIONES DE DELGADO, PARASITOSIS
(DIPHYLLOBOTHRIUM LATUM), INFECCIN POR HIV CON DIARREA CRNICA,
DISFUNCIN ILEAL Y ENTEROPATA EXUDATIVA, CAUSAS HEREDITARIAS (SNDROME DE
IMERSLUND-GRSBECK O ANEMIA MEGALOBLSTICA JUVENIL)

MANIFESTACIONES CLNICAS
La deficiencia de CBL y folato producen ambas anemia megaloblstica pero slo la carencia de B12
produce sintomatologa neurolgica. Otra diferencia importante es el tiempo requerido para que ambas
deficiencias produzcan sntomas de deficiencia. Dado a que los depsitos de Cbl son grandes en relacin a
la ingesta diaria son necesarios aos mientras que el folato puede manifestars ea los 4 o 5 meses.
La AP es ms comn en caucsicos con ancestros del norte de Europa. Usualmente se ve en pacientes de
tercera edad y puede asociarse a otras enfermedades autoinmunes como vitligo o tiroiditis.
El cuadro clsico de la deficiencia de Cbl es una persona mayor con la piel color limn (reflejando tanto
la presencia de anemia como de ictericia), bradipsiquia o pensamiento lento, lengua brillante (glositis
atrfica), y marcha arrastrada y de base de sustentacin amplia.
El examen hematolgico revela anemia macroctica con macroovalocitos y aumento de la segmentacin
de los neutrfilos con prdida de la sensacin de vibracin y test de Romberg positivo. Este cuadro clsico
de la AP ha sido reemplazado en la actualidad por cuadros mucho ms sutiles que
incluyen: hipersegmentacin de polimorfonucleares solamente, alteraciones neuropsiquitricas
caracterizadas por parestesias, adormecimientos, debilidad, prdida de destreza, alteraciones de la
memoria y cambios de la personalidad. La deficiencia de Cbl es una de las causas de demencias
tratables y muchas veces estos pacientes tienen pocas manifestaciones hematolgicas como se vio en un
estudio donde solo 29% tenan anemia y 64% tenan un VCM de ms de 100 fl. En estos pacientes la pista
en el diagnstico estuvo en la hpersegmentacin de los porlimorfonucleares. Dado que la Cbl se requiere
para toda clula de crecimiento rpido que incluye la mucosa entrica, los pacientes se quejan de glositis,
atrofia vaginal y malabsorcin.
El cuadro neurolgico se expresa cuando est presente por el cuadro clsico de degeneracin combinada
subaguda de las columnas dorsal (posterior), y los cordones laterales. La lesin especfica de la deficiencia
de Cbl es debido a un defecto en la formacin de mielina de mecanismo desconocido. La neuropata es
simtrica y afecta las piernas ms que los brazos. Comienza con parestesias y ataxia asociada con prdida
de la vibracin y la sensacin de posicin y puede progresar a severa prdida de fuerzas, espasticidad,
clonus, parapleja y aun incontinencia fecal y urinaria.
Tambin puede haber ataxia cerebelosa, degeneracin axonal de nervios perifricos y sntomas
de sistema nervioso central incluyendo prdida de memoria, irritabilidad, demencia y signos
extrapiramidales. Puede haber signo de Lhermitte, una sensacin de shock que se irradia hasta los pies
durante la flexin del cuello y/o test de Romberg positivo. La atrofia ptica es una complicacin rara y
puede evolucionar a alteraciones de la visin. Adems la deficiencia de Cbl puede precipitar la
neuropata ptica en aquellos con neuropata ptica hereditaria de Leber.
Un sndrome similar a la degeneracin combinada subaguda puede ser vista en los pacientes con
deficiencias de cobre pero hay que tener en cuenta que el dficit de cobre y de Cbl pueden coexistir. Por
lo tanto el deterioro neurolgico continuado en un paciente con antecedentes de deficiencia de Cbl que
est recibiendo reemplazo con esta vitamina y que aun as sigue empeorando la mielopata debe pensarse
en deficiencia de cobre.
La deficiencia de Cbl se asocia a osteoporosis y fracturas de cadera y columna probablemente secundario
a la supresin de la actividad osteoblstica.
LABORATORIO
El principal hallazgo en el laboratorio de la deficiencia de Cbl o de cido flico (AF) es la anemia
macroovaloctica (Figura 2)

Figura 2. Macroovalocitos en la deficiencia de vitamina B 12.

Frotis de sangre perifrica que muestra marcada macroovalocitosis en un paciente con deficiencia de
vitamina B12 con elevados niveles de hierro, aumento de bilirrubina indirecta y LDH, y descenso de
niveles de haptoglobina srica reflejando la destruccin perifrica de glbulos rojos as como la
eritropoyesis inefectiva. El recuento de reticulocitos es normal o bajo reflejando la incapacidad de la
mdula sea para producir clulas rojas. El frotis de sangre perifrica muestra macroovalocitos,
ocasionales megaloblastos y neutrfilos hipersegmentados (ms de 5% de los neutrfilos con ms de 1%
con seis o ms lbulos) (Figura 3)

Figura 3. Extendido Megaloblstico

Extendido de sangre perifrica que muestra un neutrfilo hipersegmentado (siete lbulos) y
macroovalocitos, patrn que puede ser visto enla deficiencia de Cbl o folato
La macroovalocitosis (VCM mayor de 100 fl) no es especfica de la deficiencia de Cbl o folato y los
neutrfilos hipersegmentados pueden ocurrir en la insuficiencia renal, en la deficiencia de hierro o como
rasgo familiar. Sin embargo la combinacin de macrocitosis con hipersegmentacin de
polimorfonucleares es patognomnico de anemia megaloblstica.

Cuando la anemia es severa puede haber tambin trombocitopenia y neutropenia (pancitopenia)

sugiriendo diagnsticos tales como mielodisplasia, leucemia mieloide aguda o anemia aplstica todos los
cuales se presentan con macrocitosis, recuento bajo de reticulocitos y pancitopenia. Un cuidadoso examen
de la sangre perifrica, y de la mdula sea buscando mielodisplasia (neutrfilos hiposegmentados), o
cambios leucmicos en las clulas blancas que son diagnsticos de sndrome mielodisplsico/leucemia
mieloide aguda, mientras que la mdula en la anemia aplstica muestra marcada reduccin de la
celularidad.
La puncin y la biopsia de mdula sea revelan una mdula hipercelular con hiperplasia eritroide
megaloblstica, metamielocitos gigantes y muchas mitosis (Figura 4)

Figura 4. Eritropoyesis megaloblstica.

Comparacin de eritropoyesis normal de la eritropoyesis megaloblstica respecto a los precursores
eritroides en la mdula sea. Panel a la izquierda eritropoyesis normal. Panel derecho eritropoyesis
megaloblstcia.

Exmenes en suero con dosaje de folato, B12 srica, cido metilmalnico y homocistena son necesarios
para confirmar el diagnstico de dficit de folato o de Cbl.
La hiperhomocisteinemia se produce porque tanto la Cbl como el folato son necesarios para el
metabolismo de homocitena a metionina (Figura 5). Como resultado de las deficiencias de cualquiera de
esas vitaminas puede verse aumento de los niveles de homocistena lo cual es un factor de riesgo para
aterosclerosis y tromboembolismo venoso
Figura 5. Metabolismo de la homocistena.
La homocistena es metabolizada por dos vas divergentes: la transulfuracin y la remetilacin. La
transulfuracin de la homocistena a cistena es catalizada por la cistationina beta sintasa, por un proceso
que requiere fosfato de piridoxal (vitamina B6) como cofactor. La remetilacin a homocistena produce
metionina. Esta reaccin es catalizada por la metionina sintasa o por la betana-homocistena
metiltransferasa. La vitamina B12 (Cbl) es el precursor de la metilcobalamina, que es un cofactor de la
metionina sintasa.

DEFICIENCIA DE FOLATO
El folato de la dieta est en productos animales y vegetales de hoja, frutas, cereales, granos nueces y
carnes.Los requerimientos diarios son de 200 a 400 mcg/da y aumenta a 500 a 800 mcg/da en el
embarazo y la lactancia.
El folato a niveles fisiolgicos entra a la clula unindose al receptor de folato. Una vez dentro de la clula
el folato es poliglutamado, forma biolgicamente activa y que no puede regresar al plasma (Figura 6). El
tetrahidrofolato poliglutamado participa en la sntesis de purinas.
Figura 6. Efecto de la cobalamina y el folato en la sntesis de DNA.
Actividad de cofactores interdependientes de cobalamina y folato en la sntesis de DNA intracelular y el
metabolismo. Los signos + significan potenciacin y el signo significa inhibicin.
La demetilacin del metiltetrahidrofolato (CH3-THF) a THF es un paso crtico en la sntesis del DNA
debido a que THF es el sustrato para las enzimas que convierten (THF)-1 a la forma poliglutamada
(THF)n. Slo el poliglutamado (THF)n participa en la sntesis de purinas.

La MALNUTRICIN es la causa ms comn de la deficiencia de folato debido a dietas

pobres, ALCHOLISMO o ambas. Aunque el hgado, los vegetales y las levaduras son ricos en folatos,
este es fcilmente destruido por la coccin. Los depsitos corporales son pequeos (5 a 10 mg) y los
individuos con carencia de folato en la dieta pueden desarrollar megaloblastosis den 4 o 5 meses.
El AUMENTO DE LOS REQUERIMIENTOS de folato como embarazo y lactancia, anemias hemolticas
crnicas, dermatitis exfoliativas o consumo de DROGAS QUE INTERFIEREN EL METABOLISMO
DEL FOLATO pueden causar carencias (TMS, pirimetamina, metotrexato, difenilhidantona

MANIFESTACIONES CLNICAS
La clsica presentacin de la deficiencia de folato es completamente diferente de la deficiencia de Cbl. El
paciente suele ser alcohlico desnutrido. No existe el cuadro neuropsiquitrico de la deficiencia de Cbl.
En el laboratorio existen hallazgos similares a la deficiencia de Cbl, y en ambas condiciones puede haber
aumento de homocistena.
Para distinguir entre ambas carencias hace falta solicitar folato srico o folato en los GR, vitamina B12
srica, cido metilmalnico y homocistena

DIAGNSTICO DE ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

Como dijimos para las anemias megaloblsticas discriminar entre deficiencia de folato o Cbl requiere lo
siguiente

Medida de Cbl srica y folato srico y folato en los glbulos rojos.

 Evaluacin de los productos metablicos intermedios especficos que se acumulan en esas
deficiencias (cido metilmalnico y homocistena) (Figura 1)

Figura 1. Rol de la cobalamina (vitamin B12) en el metabolismo de la homocistena y el cido

metilmalnico.

Panel A La metilcobalamina es un cofactor en la sntesis de metionina desde la homocistena

Panel B- La adenosilcobalamina es un cofactor en la sntesis de succinil CoA desde la metilmalonil CoA
El tetrahidrofolato (THF) participa en el metabolismo de la homocistena pero no en el del cido
metilmalnico (MMA). De esta manera la deficiencia de cobalamina se caracteriza por la elevacin tanto
de homocistena como de MMA mientras que en la dificiencia de folato slo est elevada la homocistena.

Para el diagnstico de anemia perniciosa, la presencia de anticuerpos contra el factor intrnseco

es til. La malabsorcin de Cbl y su correccin por el agregado de factor intrnseco puede establecerse a
travs del uso del test de Schilling cuando est disponible. Cuando los tests mencionados son dudosos o
equvocos, la prueba teraputica con Cbl aclara el cuadro.
El examen de mdula sea que muestra eritropoyesis megaloblstica usualmente no es necesario
(Figura 4), y si as y todo se lleva a cabo tampoco permite distinguir entre deficiencia de folato o de Cbl.

VOLUMEN CORPUSCULAR MEDIO

Una elevacin del VCM es uno de los marcadores de la deficiencia de CBL y de folato aunque existen
otras causas.
El grado de elevacin del VCM es una pista de si existe una deficiencia vitamnica. As, la probabilidad
de que exista dficit vitamnico con un VCM normal de entre 80 y 100 fL, es de menos de 25% a menos
que exista carencia de hierro asociada. Cuando el VCM es de ms de 110 a menudo el diagnstico es de
anemia megaloblstica. Otras posibilidades son pacientes que toman zidovudina (AZT), alcohlicos,
mielodisplasias etc.

NIVELES DE FOLATO
Aunque los niveles de folato estn tpicamente bajos en las anemias megaloblsticas por dficit de folato,
el nivel es reflejo del balance a corto plazo del folato y una dieta de hospital puede normalizar
rpidamente la deficiencia. El embarazo, la ingesta de alcohol y ciertos anticonvulsivantes pueden bajar
las concentraciones de folato rpidamente a pesar de buenas reservas corporales de folato.
La concentracin de folato en los glbulos rojos es un indicador ms confiable del folato tisular ya que
refleja la disponibilidad de folato y por lo tanto no est sujeto a las fluctuaciones a corto plazo
mencionadas antes. El lmite inferior normal es entre 283 a 340 nmoles/L. Sin embargo existen tambin
con este dosaje problemas de interpretacin.
Debido a ello se aconseja dosar folato srico que es una determinacin ms barata, pero hacerlo como test
inicial de screening, y si el resultado es ms de 4 ng/ml se descarta la deficiencia de folato y si es menos de
2 ng/ml se confirma el dficit de folato en ausencia de anorexia o ayuno recientes.El dosaje de folato en
los glbulos rojos se reserva para pacientes con valores borderline (concentraciones entre 2 y 4 ng/ml, en
aquellos en los que se sospeche deficiencia combinada de folato y Cbl y para pacientes en quienes sea
difcil la interpretacin del folato srico (administracin de comida hospitalaria o anorexia reciente)

NIVELES DE COBALAMINA
Existen mtodos de quimioluminiscencia y de radioensayo para medir Cbl, pero no existe un gold
standard como mtodo y se pueden usar unos u otros de acuerdo a disponibilidad. Sin embargo, muchas
veces los resultados son conflictivos con el diagnstico clnico. Algunos ejemplos son:

Las concentraciones de Cbl caen durante el embarazo pero sin embargo las pacientes no
necesariamente exhiben evidencias de deficiencia.
Los resultados de los tests son muy variables y las variaciones interindividuales son altas en
promedio pudiendo haber diferencias absolutas de ms de 100 pmol/L EN EL 21% de los pacientes.
La concentracin de CBL puede ser normal hasta en un 5% de pacientes con dficit
documentado.
En un estudio de 84 pacientes con valores bajos de CBL (menos de 180 pg/ml) slo en 16 se
confirm la deficiencia (valor predictivo positivo de 22 por ciento).
Cuando hay alto nivel circulante de anticuerpos bloqueantes contra el factor intrnseco los
niveles de CBL por quimioluminiscencia pueden dar falsamente elevados. Por lo tanto en esos casos se
sugiere si los resultados son conflictivos con la clnica del aciente, la investigacin de anticuerpos
bloqueantes.
La deficiencia subclnica de CBL (niveles bajos de CBL sin sntomas, sin macrocitosis,
hipersegmentacin o test de Schilling), se ve muy comnmente en viejos.

En general los niveles de CBL deben ser interpretados de la siguiente manera:

Ms de 300 pg/ml (ms de 221 pmol/L) se considera normal y la deficiencia se considera muy
improbable.
Entre 200 y 300 pg/ml (148 a 221 pmol/L), se considera un resultado borderline; es posible que
haya deficiencia de CBL.
Menos de 200 pg/ml (menos de 148 pmol/L) se lo considera bajo y compatible con deficiencia.

NECESIDAD DE TESTEAR METABOLITOS

Los tests de metabolitos (ver abajo) se reservan para aquellos pacientes en los que exista alto grado de
sospecha de deficiencia de folato o Cbl, especialmente aquellos con niveles borderline, en pacientes con
sntomas neurolgicos inexplicados o macrocitosis inexplicada y cuando es importante descubrir una
causa tratable de demencia.

CIDO METILMALNICO Y HOMOCISTENA

Los pacientes con niveles sricos de Cbl en el nivel inferior del rango normal o en el nivel borderline
pueden efectivamente tener deficiencia de CBL y responder adecuadamente a la terapia de reemplazo.
La medida de las concentraciones sricas de metabolitos intermedios como homocistena y cido
metilmalnico parece ser ms sensible para el diagnstico de la deficiencia que la medida de Cbl o folato
solos y son tiles cuando las mediciones de folato o CBL sricas son equvocas.

CONCENTRACIN SRICA DE HOMOCISTENA.

La concentracin srica de homocistena (HC), as como las concentraciones sricas y urinarias de cido
metilmalnico (AMM) estn elevados en la deficiencia de Cbl debido a tasas disminuidas de su
metabolismo. En cambio slo la HC est elevada en la deficiencia de folato dado que el folato no participa
en el metabolismo del AMM (Figura 1).
Como en la medicin de las concentraciones sricas de Cbl hay un nmero de situaciones que pueden
afectar los niveles de HC y de AMM:

Homocisteinemia Hereditaria puede elevar los niveles de HC.

Los niveles sricos de AMM estn elevados en sujetos con aciduria metilmalnica.
AMM aumenta en pacientes con insuficiencia renal.

El tratamiento antibitico puede disminuir los niveles de AMM pero no los de HC en paciente con
dficit de CBL sugiriendo que el cido propinico generado por la flora anaerbica del colon puede ser
un precursor del AMM en pacientes con deficiencias de CBL.
Puede haber gran variabilidad en las mediciones repetidas de AMM y HC por lo que cuando hay
dudas debe repetirse el dosaje

Los valores elevados de AMM y HC vuelven a lo normal cuando se reemplazan las vitaminas.

DIAGNSTICO DE ANEMIA PERNICIOSA

Varios estudios clnicos y de laboratorios pueden sugerir el diagnstico de anemia perniciosa (AP).
La confirmacin de aclorhidria mediante la medida de la secrecin cida gstrica es un mtodo invasivo
raramente necesario. El examen de mdula sea ayuda a confirmar el diagnstico de anemia
megaloblstica pero no hay hallazgos que sean especficos de AP.

Anticuerpos Anti factor Intrnseco (FI)

La presencia de anticuerpos anti FI es altamente confirmatoria para el diagnstico de AP con una
sensibilidad de 50 a 70 por ciento y una especificidad de 100 por ciento.

Anticuerpos anti-clulas parietales.

Los anticuerpos anti-clulas parietales son quizs ms sensibles pero menos especficos para el
diagnstico de AP.
Elevados niveles de gastrina, bajos niveles de pepsingeno I y una baja relacin pepsingeno I
/pepsingenoII es altamente sensible para el diagnstico de AP (90 A 92%), aunque esos tests carecen de
especificidad. Adems esos tests pueden ayudar a hacer el diagnstico en pacientes con anticuerpos anti
FI negativos.

Test de Schilling.
Un procedimiento clsico para el diagnstico de AP es el test de Schilling que ltimamente ha cado en
desuso por su baja sensibilidad respecto del AMM, asociado a dificultades con el agente radiomarcado
que se usa en el test.

RESUMEN DE LOS TESTS

Si los niveles de folato y de CBL son mayores a 4 ng/ml (ms de 9,1nanomoles/L) Y 300 pg/ml (ms de
221 picomoles/L) respectivamente es improbable que exista deficiencia de ambas vitaminas y no se
requieren otros tests adicionales.
Si en cambio los tests citados arriba no alcanzan esos valores, o si existe dificultad en la interpretacin de
los resultados, el paso siguiente debe ser la evaluacin de AMM y HC total:

Si ambos tests son normales (por ejemplo (AMM, de 70 a 270 nanomol/L y HC total de 5 a 14
micromol/L) se descarta deficiencia de ambas vitaminas. Slo en pacientes con insuficiencia renal puede
haber falsos negativos.
Si las concentraciones de ambos metabolitos estn aumentados, se confirma la deficiencia de
CBL con una sensibilidad y especificidad de 94 a 99 por ciento respectivamente. No se puede descartar la
deficiencia de folato asociada cuando ambos metabolitos estn aumentados y en esos casos hay que dosar
folato srico.
Si el AMM es normal y la HC total est aumentada es muy probable la deficiencia de folato
con una sensibilidad y especficidad de 86 y 99 por ciento respectivamente.
Para el diagnstico de AP un testeo inicial de anticuerpos anti FI positivo confirma el diagnstico.

DIAGNSTICO DE DEFICIENCIA DE VITAMINA B12 Y

FOLATO.
Una vez que se ha sospechado deficiencia de CBL y/o folato, los tests siguientes se recomiendan
Deficiencia de Vitamina B12
Los resultados de los niveles sricos de CBL se deben interpretar de la siguiente manera:

Ms de 300 pg/mL (ms de 221 pmol/L)= resultado normal. Muy improbablemente exista
deficiencia de CBL.
Entre 200 y 300 pg/mL (148 to 221 pmol/L) resultados borderline result; Es possible la deficiencia
de CBL.
Menos de 200 pg/mL (menos de 148 pmol/L) = bajo. Compatible con deficiencia.

Test de Metabolitos
Estos tests deben realizarse en aquellos pacientes en quienes existe un alto grado de sospecha de
deficiencia de Cbl especialmente en aquellos con resultados borderline o que se presentan con sntomas
neurolgicos que no pueden explicarse por otro mecanismo, macrocitosis inexplicada o para detectar
una demencia tratable. Las concentraciones sricas de HC as como las concentraciones sricas y
urinarias de AMM estn elevadas en la deficiencia de Cbl. Slo la HC est elevada en la deficiencia de
folato. Los niveles sricos son como sigue:

AMM 70 A 270 nanomol/L

HC 5 a 15 micromol/L
ANEMIA PERNICIOSA
La presencia de anticuerpos anti FI es altamente confirmatoria del diagnstico de AP con una
sensibilidad de 50 a 70 por ciento y una especificidad cercana a a 100 por ciento. Los elevados niveles
sricos de gastrina, bajos niveles de pepsingeno I y una relacin baja entre pepsingenoI y II es
altamente sensible para el diagnstico de AP aunque carece de especificidad. Pueden servir en pacientes
con anticuerpos negativos.

TRATAMIENTO
DEFICIENCIA DE FOLATO
La deficiencia de folato se trata con cido flico 1 a 5 mg/da por va oral durante uno a cuatro meses o
hasta la recuperacin hematolgica. Una dosis de 1 mg por da es suficiente aun aunque exista
malabsorcin. Es importante descartar deficiencia de Cbl antes de tratar con cido flico a pacientes con
anemia megaloblstica porque podra empeorar el cuadro neurolgico.

DEFICIENCIA DE COBALAMINA.
Cobalamina Parenteral.
La AP es tpicamente tratada con 1000 microgramos (1 mg) de Cbl intramuscular o subcutnea profunda
por da durante una semana seguido de 1000 microgramos (1 mg) por semana durante 4 semanas, y
despus, si el trastorno de base persiste (por ejemplo AP, remocin quirrgica del leon), hay que
continuar con 1000 microgramos por mes durante toda la vida.
Existen formulaciones orales y nasales.

Respuesta al Tratamiento.
Elevados niveles de hierro srico, y cada de la bilirrubina indirecta y de los niveles de LDH
dentro de los primeros uno a dos das del tratamiento siguen a la administracin parenteral de CBL. La
eritropoyesis de la mdula sea tambin cambia de megaloblstica a normoblstica durante este perodo.
Adems el paciente puede notar rpidamente una mejora del estado geneal antes de que exista ninguno
de estos cambios ni cambios en el grado de anemia.
La hipokalemia durante la respuesta temprana es debida a la utilizacin aumentada de potasio
durante la produccin de nuevas clulas hemopoyticas. Esta hipokalemia puede ser severa en pacientes
muy anmicospero su relevancia clnica es incierta. Igualmente deben ser monitoreados y debe
administrrseles suplementos de potasio.
Si el paciente est anmico, habr reticulocitosis en tres a cuatro das con un pico a la semana,
seguido por un aumento de la hemoglobina y cada del volumen corpuscular medio (VCM). La
hemoglobina comienza a aumentar a los 10 das y generalmente se normaliza dentro de las ocho semanas.
Una respuesta diferida sugiere la presencia de alguna otra alteracin adicional o un diagnstico
incorrecto (por ejemplo deficiencia de hierro, infeccin, hipotiroidismo, malignidad).
Los neutrfilos hipersegmentados desaparecen en 10 a 14 das.
Las alteraciones neurolgicas si estn presentes mejoran en el trmino de 3 meses con una mximo
de mejora esperado entre 6 y 12 meses. El grado de mejoramiento est en relacin inversa a la duracin
de la enfermedad.
Transfusiones de Sangre.
Los pacientes con deficiencia de CBLdesarrollan anemia lentamente y as, son capaces de aumentar la
liberacin de oxgeno en forma compensatoria. Aun los pacientes ancianos pueden tolerar anemias
severas de hasta tan bajos como hemoglobina de 5 g/dl. La decisin de transfundir o no puede ser
dificultosa sobre todo en ancianos los cuales pueden estar en riesgo aumentado de fallo cardiaco
congestivo debido a un volumen plasmtico ya expandido debido a la anemia crnica y a los factores de
compensacin tendientes a optimizar la liberacin tisular de oxgeno, a las enfermedades comrbidas
(por ejemplo enfermedad coronaria) as como a la asociacin entre fallo cardiaco y niveles elevados de
homocistena.
Si la anemia es severa, los pacientes estn crticamente enfermos, y existe preocupacin por su estado de
expansin con lquidos del espacio extracelular y sobre todo del intravascular, se puede administrar una
unidad a una tasa de infusin muy lenta combinado con un diurtico. En circunstancias in extremis
puede realizarse un intercambio isovolmico en los que una unidad de sangre del paciente (con bajo
hematocrito), es extrada al mismo tiempo que se le administra una unidad de glbulos rojos (con un
hematocrito de 60 a 80 por ciento).

Monitoreo de Enfermedades Malignas.

Los pacientes con AP parecen tener riesgo aumentado de padecer neoplasias malignas del tracto
gastrointestinal pero especialmente en estmago. Para eso es de buena prctica monitorear la materia
fecal en busca de la presencia de sangre

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