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k OFICINA ESPANOLA DE k 2 145 023

11 Numero de publicacion:
kInt. Cl. : A61K 31/195
19
PATENTES Y MARCAS
51 7

ESPANA A61K 47/38

k
12 TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3
kNumero de solicitud europea: 93119125.8
86
kFecha de presentacion : 26.11.1993
86
kNumero de publicacion de la solicitud: 0 600 395
87
87kFecha de publicacion de la solicitud: 08.06.1994

k
54 Ttulo: Gel anti-inflamatorio y analgesico de diclofenac.

k
30 Prioridad: 04.12.1992 JP 325632/92 k
73 Titular/es:
SS PHARMACEUTICAL CO., LTD.
2-12-4 Nihonbashihama-cho
Chuo-ku, Tokyo 103, JP

k
45 Fecha de la publicacion de la mencion BOPI: k
72 Inventor/es: Ikeda, Yasuo;
01.07.2000 Kasai, Shuichi;
Enomoto, Satoru;
Imamori, Katsumi y
Iwasa, Akira

k
45 Fecha de la publicacion del folleto de patente: k
74 Agente: Ungra Lopez, Javier
01.07.2000
ES 2 145 023 T3

Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacion en el Boletn europeo de patentes,
de la mencion de concesion de la patente europea, cualquier persona podra oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicion debera formularse por escrito y estar
motivada; solo se considerara como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposicion (art 99.1 del Convenio sobre concesion de Patentes Europeas).
Venta de fascculos: Oficina Espanola de Patentes y Marcas. C/Panama, 1 28036 Madrid
ES 2 145 023 T3

DESCRIPCION

Gel anti-inflamatorio y analgesico de Diclofenac.

5 Antecedentes de la invencion

Campo de la invencion

La presente invencion se refiere a una preparacion de gel antiinflamatoria y analgesica que presenta
10 una excelente absorcion percutanea y buenas propiedades de aplicacion.

Descripcion de la tecnica anterior

Diclofenac o sus sales poseen una excelente accion antiinflamatoria y analgesica y su uso esta amplia-
15 mente extendido en el campo clnico tanto en forma de dosis oral como rectal. Se sabe que, cuando se
administra por va oral o rectal, causan diversos efectos secundarios, entre los que se incluyen trastornos
en el tracto gastrointestinal. Por esta razon, se ha propuesto una preparacion para aplicacion externa
mediante la cual se absorba percutaneamente el farmaco sin pasar a traves del tracto gastrointestinal y
que ejerza su accion de forma local o sistemica. Sin embargo, dado que diclofenac y sus sales apenas son
20 absorbidas percutaneamente, dicha preparacion no ha sido distribuida aun a nivel comercial.

Las preparaciones de gel, por otra parte, presentan ventajas con respecto a otras preparaciones para
aplicacion externa en lo que se refiere a un buen tacto cuando se aplican.

25 Cuando la preparacion de gel contiene diclofenac o sus sales como ingrediente activo, surgen proble-
mas, ya que la alta concentracion de diclofenac o sus sales puede destruir la estructura de gel, y fluidizar
el gel o cristalizar diclofenac o sus sales al cabo del tiempo.

Los autores de la presente invencion han registrado anteriormente una solicitud de patente (WO92/
30 07561) en funcion del hallazgo de que se puede obtener una preparacion de gel en la que esten contenidos
diclofenac o sus sales a una alta concentracion y de forma estable, si los componentes base que incluyen
un ester de acido dibasico y un alcohol inferior estan gelatinizados mediante el uso de un polmero no
ionico como agente de gelificacion.

35 No obstante, la preparacion de gel no se consideraba aun satisfactoria en cuanto a la absorcion per-


cutanea de diclofenac o sus sales y las propiedades de aplicacion.

Por lo tanto, es deseable el desarrollo de una preparacion de gel antiinflamatoria y analgesica que
pueda presentar una excelente absorcion percutanea de diclofenac o sus sales, as como buenas propieda-
40 des de aplicacion.

Teniendo en cuenta la situacion, los autores de la presente invencion han realizado un exhaustivo
estudio y han observado que se puede obtener una preparacion de gel antiinflamatoria y analgesica que
presente una absorcion percutanea excelente de diclofenac y sus sales, as como buenas propiedades de
45 aplicacion, incluyendo un tipo especfico de polmero no ionico en la formulacion de una composicion que
incluye diclofenac o sus sales, un ester de acido dibasico y un alcohol inferior, y ajustando la viscosidad y
el punto de fluencia de la composicion dentro de unos intervalos especficos. Dicho hallazgo ha conducido
a la realizacion de la presente invencion.

50 Compendio de la invencion

Por consiguiente, un objeto de la presente invencion consiste en proporcionar una preparacion de gel
antiinflamatoria y analgesica que incluye diclofenac o sus sales, un ester de acido dibasico, un alcohol
inferior y un polmero no ionico seleccionado del grupo que consiste en:
55
(a) de 1,5 a 4 % en peso de hidroxipropil celulosa con un peso molecular de 500.000 o superior,

(b) de 2 a 4 % en peso de hidroxietil celulosa con un peso molecular de 1.250.000 o superior y


60 (c) de 1,5 a 4 % en peso de una mezcla de hidroxipropil celulosa con un peso molecular de 500.000 o
superior e hidroxietil celulosa con un peso molecular de 1.250.000 o superior y una viscosidad de
5.000-35.000 cps y un punto de fluencia de 5 din/cm2 o superior.

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Descripcion detallada de la invencion y modos de realizacion preferibles

No se senalan restricciones especficas en cuanto a las sales de diclofenac, siempre que sean compuestos
farmaceuticamente aceptables. Entre los ejemplos de dichas sales se pueden mencionar sales de metal
5 alcalino, de metal alcalinoterreo, amonaco, alquilamina o alcanolamina primaria, secundaria o terciaria;
v.g., sodio, potasio, calcio, amonio, dimetilamina, dietilamina, trimetilamina, trietilamina, monoetanola-
mina, dietanolamina, diisopropanolamina, trietanolamina y triisopropanolamina.

Entre las sales especialmente preferibles se incluyen sal sodica y sal de amonio. No existen limitaciones
10 en cuanto a la cantidad de diclofenac o sus sales en la preparacion; puede ser una cantidad mediante la
cual se produzca un efecto medicinal. Generalmente, es preferible una cantidad comprendida entre 0,1 y
20 % en peso, sobre todo entre 0,5 y 10 % en peso.

Como esteres de acido dibasico, son preferibles los solubles en un disolvente mixto de un alcohol in-
15 ferior y agua que sean capaces de favorecer la permeabilidad cutanea de diclofenac o sus sales. Entre los
ejemplos especficos se incluyen adipato de diisopropilo, sebacato de diisopropilo y sebacato de dietilo.
Se pueden utilizar en solitario o combinando dos o mas de ellas. La cantidad de esteres de acido dibasico
que se incorpora debera ser suficiente para conseguir la adsorcion de diclofenac o sus sales deseada. Ge-
neralmente, es preferible una cantidad comprendida entre 0,5 y 20 % en peso, en particular de 1,5 a 10 %
20 en peso.

Se puede utilizar cualquier alcohol inferior que sea farmaceuticamente aceptable, sin limitaciones es-
pecficas. Entre los ejemplos, se pueden mencionar alcohol etlico, alcohol isoproplico y mezclas de ellos.
La cantidad de alcohol inferior que se puede incorporar en la preparacion vara dependiendo de los tipos
25 de polmero no ionico incorporados, el pH de la preparacion, los tipos de diclofenac o sus sales y otros
componentes lquidos. Generalmente, es preferiblemente una cantidad de 10 a 80 % en peso, especial-
mente de 25 a 70 % en peso.

Se incorpora en la composicion de la presente invencion un polmero no ionico seleccionado del grupo


30 que consiste en:
(a) de 1,5 a 4 % en peso de hidroxipropil celulosa con un peso molecular de 500.000 o superior,

(b) de 2 a 4 % en peso de hidroxietil celulosa con un peso molecular de 1.250.000 o superior y


35
(c) de 1,5 a 4 % en peso de una mezcla de hidroxipropil celulosa con un peso molecular de 500.000 o
superior e hidroxietil celulosa con un peso molecular de 1.250.000 o superior.
Si los pesos moleculares de los polmeros no ionicos mencionados estan por debajo de los indicados,
no se puede obtener una preparacion de gel con la viscosidad y el punto de fluencia deseados. Por otra
40 parte, si las cantidades de estos polmeros no ionicos son mas reducidas que las cantidades senaladas,
no se puede obtener una preparacion de gel con una viscosidad y un punto de fluencia satisfactorios.
Si las cantidades exceden las definidas, por otra parte, la preparacion de gel presentara una viscosidad
demasiado alta y proporcionara unas propiedades de aplicacion inaceptables.
45 Como ejemplos de polmeros no ionicos asequibles en el comercio que tengan un intervalo de peso
molecular preferible se pueden mencionar, dentro de las hidroxipropil celulosa, MF (marca registrada,
un producto de Hercules), HF (marca registrada, un producto de Hercules) y similares; y dentro de las
hidroxietil celulosa, CF-W (marca resgistrada, un producto de Fuji Chemical), CF-X (marca registrada,
un producto de Fuji Chemical) y similares.
50
Si el pH de la preparacion de gel de la presente invencion es sustancialmente acido o basico, su apli-
cacion repetida en el mismo lugar puede causar una absorcion percutanea inestable de diclofenac y sus
sales o puede producir efectos secundarios negativos no deseados como irritacion de la piel. Por otra
parte, dado que el pH afecta en la solubilidad de diclofenac o sus sales en un disolvente, el cambio de pH
55 pueden causar que diclofenac o sus sales cristalicen con el tiempo. Por estas razones, es deseable anadir
un modificador del pH a la preparacion de la presente invencion para ajustar su pH en el intervalo de 5
a 8,5, preferiblemente, de 5,5 a 8. No se senalan limitaciones especficas sobre el tipo de modificadores
de pH siempre que tengan la capacidad de ajustar el pH dentro del intervalo indicado. Entre los ejem-
plos de dichos modificadores de pH se incluyen modificadores de pH inorganicos, v.g., acido clorhdrico,
60 hidroxido sodico e hidroxido potasico; y acido organico, v.g., acido acetico, acido lactico, acido ctrico,
acido malico, acido tartarico, acido maleico, acido fumarico, acido adpico y acido saliclico, as como sus
sales. Se pueden utilizar en solitario o combinar dos o mas de ellos. Por otra parte, se puede utilizar un

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modificador del pH acido y un modificador del pH basico en combinacion para conseguir un efecto de
tampon.

No se senalan limitaciones especficas en cuanto al metodo de obtencion de la preparacion de la pre-


5 sente invencion. Generalmente, uno de los metodos preferibles consiste en el mezclado de los componentes
lquidos, la adicion de diclofenac o sus sales a la mezcla para su disolucion, el ajuste del pH por adicion
del modificador de pH, seguido de una lenta adicion del polmero no ionico, al mismo tiempo que se
sigue agitando para obtener una preparacion de gel. Se pueden emplear otros metodos que encajen con
las caractersticas de formulacion de gel y el equipo utilizado. Opcionalmente, se pueden anadir a la
10 preparacion de la presente invencion agentes humectantes, solubilizantes, estabilizantes, perfumes, agen-
tes colorantes y similares; y si se requiere para controlar la permeabilidad de la piel de diclofenac o sus
sales o mejorar el tacto con el uso, se pueden anadir ademas otros componentes comunmente utilizados
en formas de dosis externas como agentes tensioactivos, urea, salicilato de metilo, crotamiton y mentol.
Entre los componentes opcionales mencionados, la adicion de 0,02 a 1 % en peso, preferiblemente de 0,05
15 a 0,5 % en peso de sulfito sodico, anhdrido de sulfito sodico, hidrogen sulfito sodico, pirosulfito sodico,
tiosulfato sodico o Rongalit, como estabilizante, proporciona una composicion deseable.

La composicion de preparacion de gel de la presente invencion obtenida a traves del metodo mencio-
nado tiene una viscosidad de 5.000-35.000 cps a 25 C y un punto de fluencia de 5 din/cm2 o superior. La
20 preparacion de gel presenta una absorcion percutanea particularmente excelente de diclofenac o sus sales,
as como buenas propiedades de aplicacion cuando la viscosidad y el punto de fluencia se encuentran
dentro del intervalo senalado. Si la viscosidad esta por debajo de 5.000 cps, se licua el gel al ser aplicado
y no se cubre de forma apropiada el lugar de aplicacion de la piel; si excede 35.000 cps, se deteriora la
sensacion cuando se aplica, ya que queda demasiado pegajoso al tacto. Es posible que una composicion
25 de gel que tiene un punto de fluencia inferior a 5 din/cm2 no tenga la capacidad de permanecer en el
lugar de aplicacion cuando se aplica sobre la piel.

Otras caractersticas de la invencion se pondran de manifiesto en el curso de la siguiente descripcion


de ejemplos de modos de realizacion que se ofrecen con fines ilustrativos de la invencion sin pretender
30 limitarla por ello.

Ejemplos

Ejemplo 1
35
Se obtuvieron preparacion de gel de las composiciones que se muestran en las tablas 1 a 3, para medir
su viscosidad y punto de fluencia.

Se mezclaron alcohol isoproplico, adipato de diisopropilo y una porcion de agua purificada y se di-
40 solvio diclofenac sodico en la solucion y, despues, se anadieron hidroxietil celulosa e hidroxipropil celulosa.
Despues de agitar hasta conseguir un estado homogeneo, se ajusto el pH de la mezcla a aproximadamente
7 con la adicion de acido lactico. Se anadio el resto del agua para alcanzar un volumen total de 100 g
para obtener una composicion de gel.

45 Metodo de medicion
Viscosidad: medido mediante el uso de viscometro de tipo E (tipo de cono y placa) a 25,0C,
un angulo de distancia de 3 28 y una rotacion de 5 rpm.
Punto de fluencia: Se determinaron los puntos de fluencia Casson por aplicacion de la viscosidad
50 medida con un viscometro de tipo E (tipo de cono y placa) segun el metodo
mencionado para la siguiente formula:

S : Sc + cD
55 donde S es esfuerzo de cizalla, D es velocidad de cizalla, Sc es el punto de fluencia Casson y c es
viscosidad de Casson.

En la tabla 1 se muestran los resultados.


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TABLA 1

Producto de la invencion Producto comparativo


5
Componente 1 2 3 4 5 1 2 3 4

Diclofenac sodico 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
Adipato de diisopropilo 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00
10
Acido lactico 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
Alcohol isoproplico 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00
Hidroxipropil celulosa (H)1 - - - - - 4,00 5,00 - -
Hidroxipropil celulosa (MF)2 2,00 3,00 4,00 - - - - 5,00 -
15 Hidroxipropil celulosa (HF)3 - - - 1,50 2,00 - - - 1,00
Agua purificada 51,96 50,96 49,96 52,46 51,96 49,96 48,96 48,96 52,96

Viscosidad (cps, 5 rpm, 25 C) 5300 14200 27600 5200 9933 4300 8900 42233 1147
20
Punto de fluencia (din/cm2 ) 5,15 17,06 54,61 6,55 12,46 0,74 2,86 152,22 1,64

1) Peso molecular medio, 300.000 (un producto de Nippon Soda Co.)


25 2) Peso molecular medio, 600.000
3) Peso molecular medio, 1.000.000

TABLA 2
30
Producto de la invencion Producto comparativo

Componente 6 7 8 5 6 7
35
Diclofenac sodico 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00
Adipato de diisopropilo 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00
Acido lactico 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
Alcohol isoproplico 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00
40
Hidroxietil celulosa (CF-X)1 2,00 - - 1,5 5,00 -
Hidroxietil celulosa (CF-W)2 - 3,00 4,00 - - -
Hidroxietil celulosa (SP-750)3 - - - - - 4,00
Agua purificada 51,96 50,96 49,96 52,46 48,96 49,96
45
Viscosidad (cps, 5 rpm, 25 C) 9400 5800 34900 3236 43333 3700

Punto de fluencia (din/cm2 ) 24,68 8,35 110,46 15,37 300,05 6,60


50
1) Peso molecular medio, 2.300.000
2) Peso molecular medio, 1.270.000
3) Peso molecular medio, 1.210.000 (un producto de Daicell Chemical Industry)
55

60

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TABLA 3

Producto de la invencion Producto comparativo


5
Componente 9 10 11 8 9

Diclofenac sodico 1,00 1,00 1,00 1,00 1,00


Adipato de diisopropilo 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00
10
Acido lactico 0,04 0,04 0,04 0,04 0,04
Alcohol isoproplico 40,00 40,00 40,00 40,00 40,00
Hidroxietil celulosa (CF-X)1 0,50 1,00 1,50 0,50 2,50
Hidroxipropil celulosa (HF)2 1,50 1,00 0,50 0,50 2,50
15 Agua purificada 51,96 51,96 51,96 52,96 48,96

Viscosidad (cps, 5 rpm, 25 C) 8267 7267 5800 1967 68433

20 Punto de fluencia (din/cm2 ) 15,29 12,04 11,02 1,15 337,07

1) Peso molecular medio, 2.300.000


2) Peso molecular medio, 1.000.000
25 Ejemplo de ensayo 1

Se examino la absorcion percutanea de diclofenac del producto de la invencion 10 y los productos


comparativos 8 y 9.
30 Se aplicaron las muestras, 1,0 g de cada una, en el dorso afeitado de cobayas Hartley (macho, peso
corporal: aproximadamente 500 g) para medir las concentraciones de diclofenac en plasma al cabo de 2,
4 y 6 horas de aplicacion por metodo de HPLC. En la tabla 4 se muestran los resultados.
TABLA 4
35
Concentracion de diclofenac en plasma (g/ml)

Tiempo Producto Producto Producto


(horas) Invencion 10 comparativo 8 comparativo 9
40

0 0,00 0,00 0,00


2 0,12 0,04 0,01
4 0,13 0,06 0,02
45 6 0,11 0,06 0,02

Tal como se puede deducir de los resultados expuestos en la tabla 4, la preparacion de gel de la
presente invencion presento concentraciones de diclofenac en plasma mas altas, lo cual de muestra una
excelente absorcion percutanea de diclofenac.
50
Asimismo, la preparacion de gel de la presente invencion presenta una buena sensacion al ser aplicada,
mientras que el producto comparativo de gel 8 se licuo al ser aplicado y el producto comparativo 9 resulto
pegajoso, lo cual demuestra que ambos eran inferiores en cuanto al tacto al ser aplicados.
55 Ejemplo de ensayo 2

Se preparo el producto de la presente invencion anadiendo 0,05 g de pirosulfito sodico del producto
de la invencion 10 obtenido en el ejemplo 1. Se almacenaron los productos a 50C durante 1 mes para
examinar la estabilidad del diclofenac sodico a lo largo del tiempo para demostrar que todas las pre-
60 paraciones de gel eran estables. El producto al que se anadio pirosulfito sodico resulto particularmente
estable.

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Ejemplo 2

Se obtuvieron preparaciones de gel utilizando sebacato de diisopropilo o sebacato de dietilo en lugar


de adipato de diisopropilo y alcohol etlico en lugar de alcohol isoproplico del producto de la invencion
5 10, del ejemplo 1.

La preparacion de gel obtenida presento una absorcion percutanea excelente de diclofenac y buenas
propiedades al ser aplicada.

10 Tal como se ha ilustrado ya, la preparacion de gel antiinflamatoria y analgesica de la presente invencion
es excelente en cuanto a la absorcion percutanea de diclofenac o sus sales y las buenas propiedades de
aplicacion, segun lo cual proporciona efectos medicos suficientes del diclofenac o sus sales.

Evidentemente, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invencion a la luz


15 de las directrices senaladas. Debe entenderse por lo tanto que dentro del marco de las reivindicaciones
adjuntas, se puede poner en practica la presente invencion de otro modo al aqu especificado.

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REIVINDICACIONES

1. Una preparacion de gel antiinflamatoria y analgesica que incluye diclofenac o sus sales, un ester de
acido dibasico, un alcohol inferior, o un polmero no ionico seleccionado del grupo que consiste en:
5
(a) de 1,5 a 4 % en peso de hidroxipropil celulosa con un peso molecular de 500.000 o superior,
(b) de 2 a 4 % en peso de hidroxietil celulosa con un peso molecular de 1.250.000 o superior y
(c) de 1,5 a 4 % en peso de una mezcla de hidroxipropil celulosa con un peso molecular de 500.00 o
10 superior e hidroxietil celulosa con un peso molecular de 1.250.000 o superior y una viscosidad de
5.000-35.000 cps y un punto de fluencia de 5 din/cm2 o superior.
2. La preparacion de gel antiinflamatoria y analgesica segun la reivindicacion 1, donde la sal de di-
clofenac es diclofenac sodico o diclofenac de amonio.
15
3. La preparacion de gel antiinflamatoria o analgesica segun la reivindicacion 1, en la que dicho ester
de acido dibasico es uno o mas miembros seleccionados del grupo que consiste en adipato de diisopropilo,
sebacato de diisopropilo y sebacato de dietilo.

20 4. La preparacion de gel antiinflamatoria y analgesica segun la reivindicacion 1, en la que dicho alco-


hol inferior es alcohol etlico, alcohol isoproplico o una mezcla de ellos.

5. La preparacion de gel antiinflamatoria y analgesica segun la reivindicacion 1, que incluye como


polmero no ionico, de 1,5 a 4 % en peso de una mezcla de hidroxipropil celulosa que tiene un peso mole-
25 cular de 500.000 o superior e hidroxietil celulosa con un peso molecular de 1.250.000 o superior.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposicion Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
55 aplicacion del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
Espana y solicitadas antes del 7-10-1992, no produciran ningun efecto en Espana en
la medida en que confieran proteccion a productos qumicos y farmaceuticos como
tales.

60 Esta informacion no prejuzga que la patente este o no includa en la mencionada


reserva.