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ARTCULOS ESPECIALES

Documento de Consenso de Expertos sobre el uso de inhibidores


de la enzima de conversin de la angiotensina en la enfermedad
cardiovascular
Grupo de Trabajo sobre inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina
de la Sociedad Europea de Cardiologa
Miembros del Grupo de Trabajo, Jos Lpez-Sendn* (Coordinador) (Espaa), Karl Swedberg
(Suecia), John McMurray (Reino Unido), Juan Tamargo (Espaa), Aldo P. Maggioni (Italia), Henry
Dargie (Reino Unido), Michal Tendera (Polonia), Finn Waagstein (Suecia), Jan Kjekshus (Noruega),
Philippe Lechat (Francia), Christian Torp-Pedersen (Dinamarca).
Comit de la ESC para la elaboracin de las Guas de Prctica Clnica (GPC), Silvia G. Priori (Presidente) (Italia), Mara
Angeles Alonso Garca (Espaa), Jean-Jacques Blanc (Francia), Andrzej Budaj (Polonia), Martn Cowie (Reino Unido),
Vernica Dean (Francia), Jaap Deckers (Pases Bajos), Enrique Fernndez Burgos (Espaa), John Lekakis (Grecia), Bertil
Lindahl (Suecia), Gianfranco Mazzotta (Italia), Keith McGregor (Francia), Joo Morais (Portugal), Ali Oto (Turqua), Otto A.
Smiseth (Noruega).

Revisores del documento, Mara ngeles Alonso Garca (Coordinadora de revisin del GPC, Espaa), Diego Ardissino
(Italia), Cristina Avendano (Espaa), Carina Blomstrm-Lundqvist (Suecia), Denis Clment (Blgica), Helmut Drexler
(Alemania), Roberto Ferrari (Italia), Keith A. Fox (Reino Unido), Desmond Julian (Reino Unido), Peter Kearney (Irlanda),
Werner Klein (Austria), Lars Kber (Dinamarca), Giuseppe Mancia (Italia), Markku Nieminen (Finlandia), Witold Ruzyllo
(Polonia), Maarten Simoons (Pases Bajos), Kristian Thygesen (Dinamarca), Gianni Tognoni (Italia), Isabella Tritto (Italia),
Lars Wallentin (Suecia).

Con permiso de The European Society of Cardiology (ESC).

NDICE DE CONTENIDOS Contraindicaciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1219


Prembulo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1213 Interacciones farmacolgicas . . . . . . . . . . . . . . 1219
Clases de recomendaciones . . . . . . . . . . . . . . . . . 1214 Dosificacin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1219
Grados de evidencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1214 Eficacia clnica y uso prctico . . . . . . . . . . . . . . . 1220
Introduccin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1214 Insuficiencia cardaca . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1220
Farmacologa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1215 Dosis diana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1222
Definicin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1215 Los IECA comparados con los inhibidores
Clasificacin de los IECA . . . . . . . . . . . . . . . . 1216 del receptor de la angiotensina. . . . . . . . . 1222
Perfil farmacocintico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1216 Disfuncin sistlica ventricular
Mecanismo de accin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1216 izquierda asintomtica . . . . . . . . . . . . . . . . . 1223
Efectos de los IECA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1217 Insuficiencia diastlica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1223
Efectos hemodinmicos . . . . . . . . . . . . . . . . 1217 Infarto agudo de miocardio . . . . . . . . . . . . . . . 1223
Efectos neurohormonales . . . . . . . . . . . . . . . 1217 Hipertensin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1226
Efectos antiproliferativos . . . . . . . . . . . . . . . 1217 Prevencin secundaria y riesgo elevado
Efectos renales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1217 de enfermedad cardiovascular . . . . . . . . . . . 1228
Otros efectos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1218 Prevencin de la muerte sbita
Efectos en el equilibrio fibrinoltico . . . . . . 1218 de origen cardaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1229
Efectos colaterales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1218 Bibliografa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1229

*
Los comentarios-anotaciones ( ) incluidos en esta traduccin de las
Guas han sido realizados por el Dr. Jos L. Lpez-Sendn (Madrid,
Espaa). PREMBULO
*Correspondencia: Jos Lpez-Sendn.
Cardiologa. rea 1200. Hospital Univesitario Gregorio Maran. Las Guas de Prctica Clnica y los Documentos de
Doctor Equerdo, 46. 28007 Madrid. Espaa.
Telfono: +34-91-586-8295/Fax: +34-91-586-6672.
Consenso de Expertos tienen como objetivo presentar
Correo electrnico:jlsendon@terra.es (J. Lpez-Sendn) todas las evidencias relevantes sobre un tema particu-
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lar para ayudar a los mdicos a sopesar los riesgos y Clase IIb La utilidad/eficacia est menos estableci-
los beneficios de un diagnstico particular o de un pro- da por la evidencia/opinin.
cedimiento teraputico. Deberan ser tiles para la Clase III* Evidencia o acuerdo general de que el tra-
toma diaria de decisiones clnicas. tamiento no es til o efectivo y en algu-
En los ltimos aos, la Sociedad Europea de Car- nos casos puede ser perjudicial.
diologa (ESC) y otras organizaciones y sociedades re- *La ESC desaconseja el uso de la clase III.
lacionadas han elaborado un gran nmero de Guas de
Prctica Clnica y Documentos de Consenso de Exper-
GRADOS DE EVIDENCIA
tos. Esta gran profusin puede poner en riesgo la auto-
ridad y validez de las Guas, que slo pueden estar ga-
Grado A de evidencia Datos procedentes de mlti-
rantizadas si se han desarrollado mediante un proceso
ples ensayos clnicos aleato-
incuestionable de toma de decisiones. sta es una de
rizados o metaanlisis.
las razones por las que la ESC y otras sociedades han
Grado B de evidencia Datos procedentes de un ni-
hecho pblica una serie de recomendaciones para
co ensayo clnico aleatoriza-
abordar y formular las Guas de Prctica Clnica y los
do o de estudios no aleatori-
Documentos de Consenso de Expertos.
zados.
A pesar de que los estndares para elaborar las
Grado C de evidencia Consenso de opinin de ex-
Guas de Prctica Clnica y los Documentos de Con-
pertos o pequeos estudios.
senso de Expertos estn bien definidos, algunas eva-
luaciones recientes de las Guas de Prctica Clnica y
los Documentos de Consenso de Expertos publicadas INTRODUCCIN
en revistas con evaluacin por pares entre 1985 y 1998
han mostrado faltas en el cumplimiento de los estnda- El sistema renina-angiotensina desempea un papel
res metodolgicos en la mayora de los casos. Por lo importante en la enfermedad cardiovascular, y durante
tanto, es de la mxima importancia que las Guas y las la pasada dcada se realiz un trabajo de investigacin
Recomendaciones se presenten en formatos que pue- extenso para estudiar el posible beneficio clnico del
dan ser fcilmente interpretados. Posteriormente, sus uso de inhibidores de la enzima de conversin de la
programas de implementacin tambin deben ser co- angiotensina (IECA) en diferentes condiciones clni-
rrectamente realizados. cas. En consecuencia, estos agentes se han recomenda-
El Comit para las Guas de Prctica Clnica de la ESC do para el tratamiento de la insuficiencia cardaca, la
supervisa y coordina la preparacin de nuevas Guas de hipertensin y el infarto de miocardio agudo y crni-
Prctica Clnica y Documentos de Consenso de Expertos co. El objetivo de este documento es revisar las bases
elaborados por los Grupos de Trabajo, grupos de expertos y la evidencia clnica para el uso de IECA en pacientes
o paneles de consenso. Se solicita a los expertos seleccio- con enfermedad cardiovascular.
nados para estos paneles que faciliten una declaracin Los miembros del Grupo de Trabajo de los Inhibi-
acerca de todas sus posibles relaciones que puedan ser dores de la Enzima de Conversin de la Angiotensina
consideradas como un conflicto de inters real o poten- en la Enfermedad Cardiovascular fueron designados
cial. Estos formularios se guardan en forma de ficheros por el Comit de Guas de Prctica Clnica (GPC) de
en la Casa Europea del Corazn, la oficina central de la la ESC. Se ha llevado a cabo una bsqueda bibliogrfi-
ESC. El Comit es responsable tambin de la aprobacin ca especfica de artculos originales aparecidos en re-
de estas Guas de Prctica Clnica y Documentos de Con- vistas con evaluacin por pares incluidas en Medline.
senso de Expertos o de sus comunicados. Adems, se han revisado cuidadosamente las guas de
El Grupo de Trabajo ha clasificado y ordenado la la ESC y de la American Heart Association/American
utilidad o eficacia del procedimiento o tratamiento re- College of Cardiology que hacan referencia al uso de
comendados y el grado de evidencia, tal como se indi- IECA. La mayora de las recomendaciones previas se
ca en las siguientes tablas: ha mantenido; algunas se han actualizado y unas pocas
son nuevas de acuerdo con las evidencias ms recien-
tes de la bibliografa.
CLASES DE RECOMENDACIONES
El uso de recomendaciones clasificadas proporciona
Clase I Evidencia y/o acuerdo general de que un un mtodo simple de orientacin. Las clases de reco-
determinado procedimiento o tratamiento mendacin proceden de los estudios clnicos, realiza-
es beneficioso, til y efectivo. dos en grupos de pacientes seleccionados que pueden
Clase II Evidencia conflictiva y/o divergencia de no ser representativos de poblaciones ms amplias; de
opinin acerca de la utilidad o la eficacia hecho, los pacientes con contraindicaciones son exclui-
del procedimiento/tratamiento. dos de los estudios clnicos. Adems, el mismo grado
Clase IIa El peso de la evidencia/opinin est a fa- de evidencia puede reflejar diferente beneficio clnico:
vor de la utilidad/eficacia. mortalidad, morbilidad, sntomas clnicos o variables
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combinadas; un beneficio grande o pequeo aunque mento de consenso no invalida la responsabilidad indi-
estadsticamente significativo; un beneficio fcilmen- vidual de los profesionales de la salud para tomar de-
te obtenido, observado solamente, o perdido, despus cisiones apropiadas en circunstancias particulares,
de varios aos de tratamiento. Por ltimo, en casos in- consultando al paciente o, cuando sea necesario, a la
dividuales la terapia recomendada debe ser slo una persona que lo tenga a su cuidado.
opcin teraputica, y otras alternativas pueden ser
igualmente aceptables o incluso ms apropiadas. En
FARMACOLOGA
este sentido, se ha realizado un esfuerzo para incluir
esta informacin en un documento relativamente cor- Definicin
to.
El documento preparado por el Grupo de Trabajo ha Los IECA inhiben competitivamente la enzima de
sido difundido al panel de revisores designado por la conversin de la angiotensina (ECA)1-3, que es una en-
ESC y aprobado por el Comit de GPC de la ESC. El zima no especfica involucrada en el metabolismo de
documento final fue enviado a la revista European He- muchos pptidos pequeos, incluida la conversin
art Journal para una revisin formal por pares. de la angiotensina I, un octapptido inactivo, en angio-
Este documento de consenso representa la opinin tensina II. La cininasa, una enzima que cataliza la de-
de la ESC y se ha conseguido tras una consideracin gradacin de bradicinina y otros potentes pptidos va-
cuidadosa de las evidencias disponibles. Se espera que sodilatadores, tambin se inhibe competitivamente por
los profesionales de la salud lo tengan en cuenta cuan- los IECA. Los principales efectos de la angiotensina II
do ejerzan su juicio clnico. No obstante, este docu- se resumen en la tabla 1.

TABLA 1. Efectos de la angiotensina II

Vasos Vasoconstriccin
Estimula la liberacin de noradrenalina, aldosterona, vasopresina y endotelina 1
Corazn Efectos inotrpicos y cronotrpicos
Vasoconstriccin coronaria
Glndula adrenal Liberacin de aldosterona y adrenalina
Cerebro Liberacin de vasopresina
Liberacin de sustancia P, LHRH y ACTH
Estimulacin del centro de la sed
Aumento de la activacin simptica
Rin Vasoconstriccin (arteriola eferente > aferente)
Contraccin de las clulas mesangiales
Aumento de la reabsorcin de Na en el tbulo proximal
Aumento de la excrecin de K en la neurona distal
Disminucin de la liberacin de renina
Plaquetas Estimula la adhesin y agregacin plaquetarias
Clulas endoteliales Inactivacin del NO (inhibe la sintasa del NO endotelial)
Expresin del receptor de oxLDL endotelial (LOX-1)
Tono simptico Aumento de la neurotransmisin noradrenrgica perifrica
Liberacin de catecolaminas de la mdula adrenal
Fibrinlisis Aumento de la expresin de PAI-1 y 2
Inflamacin Activacin y migracin de macrfagos
Aumento de la expresin de molculas de adhesin (VCAM-1, ICAM-1, P-selectina), protenas quimiotcticas (MCP-1)
y citocinas (IL-6)
Efectos trficos Hipertrofia de miocitos cardacos
Estimulacin de la migracin, proliferacin e hipertrofia de las clulas musculares lisas de la vasculatura
Estimula protooncogenes (fos, myc, jun) y MAPKs (ERKs, JNK)
Aumenta la produccin de factores de crecimiento (PDGF, bFGF, IGF-1, TGF-1)
Aumenta la sntesis de protenas de la matriz extracelular (fibronectina, colgeno tipo-I y III, laminina- y 2)
y metaloproteinasas
Aterosclerosis Estimula la actividad oxidasa del NADH/NADPH y la produccin de anin superxido, produce peroxidacin lipdica
ACTH: hormona adrenocorticotropa; bFGF: factor bsico de crecimiento de fibroblastos; ERKs: protenas cinasas reguladas por seales extracelulares; ICAM: mol-
cula de adhesin intracelular; IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina; IL-6: interleucina 6; JNK: cinasas de tipo Jun N-terminal; LHRH: hormona liberadora
de hormona luteinizante; LOX-1: lipoxigenasa 1; MAPKs: protenas cinasas activadas por mitgenos; MCP-1: protena 1 de quimioatraccin de monocitos;
NADH/NADPH: dinucletido de adenina nicotinamida/dinucletido de adenina nicotinamida fosfato; NO: xido ntrico; PAI: inhibidor del activador de plasmingeno;
PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; TGF: factor de crecimiento transformador; VCAM: molcula de adhesin celular vascular.

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Clasificacin de los IECA aumento en la concentracin plasmtica mxima del


frmaco y a una prolongacin en la duracin de su ac-
Los IECA se clasifican en 3 categoras de acuerdo
cin. Por lo tanto, es necesario reducir la dosis cuando
con el grupo que se une al tomo de cinc en la molcu-
la funcin renal est disminuida (cuando el aclaramien-
la de la ECA, como aquellos que contienen un grupo
sulfhidrilo, carboxilo o fosforilo como ligando de cinc to de creatinina sea menor o igual a 30 ml/min)5. El fo-
(tabla 2)4. sinopril, el espirapril, el trandolapril y el zofenopril se
excretan tanto por la orina como por la bilis, de manera
que su aclaramiento no se encuentra significativamente
Perfil farmacocintico alterado por la disfuncin renal (tabla 2).
La absorcin es muy variable entre los IECA (25-
75%), y la ingesta puede no tener efecto, o reducir la Mecanismo de accin
velocidad, pero no el grado de absorcin. Algunos
IECA son profrmacos y permanecen inactivos hasta Los IECA inhiben competitivamente la conversin
que son convertidos en metabolitos activos por hidrli- de la angiotensina I en angiotensina II, reduciendo la
sis en el hgado o en el tejido gastrointestinal1-3. El pico concentracin local y circulante de la angiotensina II.
de concentracin plasmtica del frmaco se alcanza de Los IECA tambin reducen la secrecin de aldostero-
1 a 4 h despus de su ingestin. Los profrmacos son na y vasopresina y disminuyen la actividad nerviosa
ms lipoflicos y tienen un acceso ms fcil al tejido simptica, as como los efectos trficos de la angioten-
diana donde son convertidos en el compuesto activo. La sina II. Sin embargo, no inhiben las acciones de la an-
mayora de los IECA y sus metabolitos son excretados giotensina II mediadas por la va de la activacin de
principalmente por va renal, mientras que el fosinopril, los receptores AT1 y AT2 y no interaccionan directa-
zofenopril, trandolapril y espirapril presentan una elimi- mente con otros componentes del sistema renina-
nacin repartida entre las vas renal y heptica5. El cap- angiotensina1-4,6,7. Adems, los IECA pueden inhibir
topril se elimina ms rpidamente del organismo, lo que tambin la cininasa II y aumentar la concentracin de
explica su corta duracin de accin (menor de 6 h), bradicinina, lo que a su vez estimula a los receptores
mientras que el ramiprilato (el metabolito activo del ra- B2 y favorece la liberacin de xido ntrico (NO) y de
mipril) y especialmente el tandrolaprilato se eliminan prostaglandinas vasoactivas (prostaciclina y prosta-
ms lentamente que otros IECA (tabla 2). glandina E2)8,9.
En pacientes con insuficiencia cardaca congestiva la La inhibicin de la ECA plasmtica parece ser me-
reduccin en la absorcin y la biotransformacin puede nos importante en la administracin crnica. En este
retrasar el comienzo del efecto farmacolgico. Debido contexto, la inhibicin de la ECA en diferentes tejidos
a una disminucin en la perfusin renal, la excrecin (vasos, rin, corazn) puede ser ms importante para
renal puede estar reducida, lo que puede dar lugar a un determinar sus efectos farmacolgicos10.

TABLA 2. Propiedades farmacolgicas de varios IECA


Frmaco Vida media Eliminacin renal Dosificacin estndar Dosificacin (mg) en insuficiencia renal
de eliminacin (%) (mg) (AclCr 10-30ml/min)

Inhibidores que contienen un grupo sulfhidrilo


Benazeprila 11 85 2,5-20, 2 veces/da 2,5-10, 2 veces/da
Captopril 2 95 25-100, 3 veces/da 6,25-12,5 3 veces/da
Zofenoprila 4,5 60b 7,5-30, 2 veces/da 7,5-30, 2 veces/da

Inhibidores que contienen un grupo carboxilo


Cilazapril 10 80 1,25-5/da 0,5-2,5/da
Enalaprila 11 88 2,5-20, 2 veces/da 2,5-20, 2 veces/da
Lisinoprila 12 70 2,5-10/da 2,5-5/da
Perindoprila > 24 75 4-8/da 2/da
Quinaprila 2-4 75 10-40/da 2,5-5/da
Ramiprila 8-14 85 2,5-10/da 1,25-5/da
Espirapril 1,6 50b 3-6/da 3-6/da
Trandolapril 16-24 15b 1-4/da 0,5-1/da

Inhibidores que contienen un grupo fosfinilo


Fosinoprila 12 50b 10-40/da 10-40/da
AclCr: aclaramiento de creatinina; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.
a
Profrmaco. bEliminacin heptica significativa.

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Como el mecanismo de accin de los IECA es el Efectos neurohormonales


mismo, sus efectos se atribuyen a la clase en su con-
El tratamiento a corto plazo con IECA produce una
junto. A pesar de esto, existen importantes diferencias
disminucin de la concentracin de angiotensina II y
en la afinidad de unin a la ECA de los tejidos, y en
aldosterona y un aumento de la liberacin de renina y
las propiedades farmacocinticas de cada frmaco par-
de la concentracin de angiotensina I16-18. Puesto que
ticular, que pueden dar lugar a diferencias considera-
la angiotensina II aumenta la liberacin simptica pe-
bles en la concentracin tisular y en los efectos clni-
cos. No obstante, la relevancia clnica de estas rifrica y central y estimula la liberacin de catecola-
diferencias nunca ha sido demostrada. De hecho, todos minas desde la mdula adrenal7, los IECA reducen la
los IECA actualmente disponibles se pueden conside- concentracin plasmtica de epinefrina, norepinefrina
rar igualmente efectivos en la reduccin de la presin y vasopresina. Adems, el aumento en la concentra-
arterial. Por lo tanto, la eleccin y la dosificacin de cin de angiotensina I puede acompaarse de un au-
los IECA debe basarse en los resultados de los estu- mento de la produccin de bradicinina1-7, que presenta
dios clnicos que han demostrado beneficio. propiedades vasodilatadoras, y de un aumento de la
sntesis de angiotensina II mediante vas no mediadas
por la ECA (p. ej., la cimasa)19. Durante la inhibicin
Efectos de los IECA crnica de la ECA, las concentraciones de angiotensi-
na II y aldosterona tienden a volver a los valores pre-
Efectos hemodinmicos vios al tratamiento debido a la activacin de rutas al-
Los IECA disminuyen la resistencia vascular perif- ternativas (fenmeno de escape de la aldosterona)20.
rica total y promueven la natriuresis, pero apenas cau- La secrecin de aldosterona se mantiene por otros est-
san cambios en la frecuencia cardaca1-4. En esta res- mulos esteroidognicos, tales como la hiperpotasemia,
puesta se encuentra involucrada la inhibicin local de la hipermagnesemia y la hormona adrenocorticotro-
la ECA y de la formacin de angiotensina II en rga- pa21,22. Por otra parte, los IECA aumentan la concen-
nos diana especficos, tales como la pared vascular. tracin de cininas, prostaciclina y NO, lo que puede
En pacientes normotensos e hipertensos sin insufi- explicar, en parte, sus efectos vasodilatadores, anti-
ciencia cardaca congestiva, los IECA tienen poco efec- trombticos y antiproliferativos.
to en el gasto cardaco o en la presin capilar pulmo-
nar. A diferencia de otros vasodilatadores, no se Efectos antiproliferativos
observa una taquicardia refleja, posiblemente debido a
un efecto en la sensibilidad de los barorreceptores, la Los IECA tambin tienen efectos antiproliferativos
estimulacin vagal y la disminucin de la estimulacin (reduccin de la hipertrofia vascular y cardaca y de la
de la actividad nerviosa simptica. Los cambios en la proliferacin de la matriz extracelular), y reducen el
frecuencia cardaca durante el ejercicio o los cambios remodelado ventricular tras un infarto de miocar-
posturales no se ven afectados11. Los IECA revierten la dio23,24. Revierten el remodelado ventricular disminu-
hipertrofia cardaca en pacientes hipertensos12 y dismi- yendo la precarga/poscarga ventricular, previniendo
nuyen la disfuncin endotelial en pacientes normoten- los efectos proliferativos de la angiotensina II y de la
sos con enfermedad arterial coronaria, hipertensin, actividad nerviosa simptica e inhibiendo la hipertrofia
diabetes mellitus no dependiente de la insulina e insufi- cardaca y la fibrosis intersticial y perivascular induci-
ciencia cardaca6,13-15. La mejora en la funcin endote- das por la aldosterona11,12. En el corazn hipertrfico,
lial se relaciona con la atenuacin de la vasoconstric- los IECA reducen la hipertrofia cardaca y mejoran la
cin y con el aumento de la produccin de NO funcin diastlica. Tambin previenen la apoptosis de
derivado de endotelio estimulado por la bradicinina14,15. los cardiomiocitos en corazones con sobrecarga de
En pacientes con insuficiencia cardaca congestiva presin.
los IECA inducen una vasodilatacin venosa y arte-
rial1-4. La vasodilatacin venosa aumenta la capacitan- Efectos renales
cia venosa perifrica, reduce la presin auricular dere-
cha, la presin arterial pulmonar, la presin capilar Los IECA reducen la resistencia vascular renal, au-
pulmonar, y el volumen y presin de llenado ventricu- mentan el flujo sanguneo renal y promueven la excre-
lar izquierdo, lo que produce un alivio rpido de la cin de Na+ y agua. Sin embargo, la tasa de filtracin
congestin pulmonar. El efecto vasodilatador arterial glomerular permanece invariable o cae ligeramente y,
reduce las resistencias vasculares perifricas y aumen- de esta forma, la fraccin de filtracin se reduce. Esto
ta el gasto cardaco. se debe al mayor efecto relativo que tienen en la dila-
Los IECA mejoran la relajacin y la distensibilidad tacin de las arteriolas eferentes glomerulares respecto
cardacas de manera aguda y su uso a largo plazo re- a las arteriolas aferentes, lo que conduce a una reduc-
duce la hipertrofia y la presin sangunea en la hiper- cin de la presin hidrosttica capilar glomerular y de
tensin3,4,6. la tasa de filtracin glomerular25. La natriuresis se
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debe a la mejora de la hemodinmica renal, a la re- PAI-1 y activador tisular del plasmingeno. Los IECA,
duccin de la liberacin de aldosterona y bradicinina adems, contrarrestan la agregacin plaquetaria indu-
que ejercen efectos tubulares directos, y a la inhibicin cida por la angiotensina II, ya que aumentan la pro-
de los efectos renales directos de la angiotensina II. duccin de NO y prostaciclina.
Los IECA previenen la progresin de la microalbumi-
nuria a una proteinuria manifiesta26, atenan la progre-
Efectos colaterales
sin de insuficiencia renal en pacientes con nefropatas
diversas no diabticas27, y previenen o retrasan la pro- Aunque en la mayora de los pacientes los IECA
gresin de nefropata en pacientes con diabetes melli- son bien tolerados, pueden ocurrir algunas reacciones
tus dependiente de la insulina28. adversas asociadas al tratamiento1,2,37.
Hipotensin. La desaparicin del tono vasoconstric-
tor mediado por la angiotensina II, especialmente des-
Otros efectos
pus de la primera dosis de un IECA, puede causar
El sistema renina-angiotensina desempea un papel una hipotensin sintomtica, sobre todo en pacientes
importante en la patogenia y la progresin de la ate- con una alta actividad de renina plasmtica (p. ej., en
rosclerosis6. En los modelos animales, los IECA pue- pacientes deplecionados de sal por la toma de altas do-
den retrasar el desarrollo de aterosclerosis29,30. Estas sis de diurticos o con insuficiencia cardaca conges-
propiedades antiaterognicas pueden estar relaciona- tiva).
das con la inhibicin de la formacin de angiotensina La tos seca aparece en un 5-10% de los pacientes38-40
II, la potenciacin de bradicinina y el aumento de la li- y no siempre es fcil distinguirla de la que se asocia
beracin de NO, lo que resulta en una menor migra- a congestin pulmonar o a otras enfermedades con-
cin y proliferacin de las clulas musculares lisas comitantes, como la enfermedad respiratoria41. Se
vasculares, una reduccin de la acumulacin y una ac- desconoce la etiologa, pero puede estar relacionada
tivacin de las clulas inflamatorias, una disminucin con un aumento de la concentracin de bradicinina o
del estrs oxidativo y una mejora de la funcin endo- sustancia P en los pulmones. La tos no es dependien-
telial. te de la dosis, es ms frecuente en las mujeres y en la
Los ensayos clnicos Survival and Ventricular En- poblacin asitica, suele desarrollarse entre la prime-
largement (SAVE)31 y Studies of Left Ventricular ra semana y los primeros meses de tratamiento, y al-
Dysfunction (SOLVD)32, as como un gran metaanli- gunas veces requiere la interrupcin del tratamiento,
sis clnico33, han mostrado que los IECA reducen en incluso cuando algunos pacientes pueden tolerar el
un 20-25% el riesgo de angina inestable e infarto de restablecimiento del IECA tras un perodo de descan-
miocardio recurrente en pacientes con disfuncin ven- so. Una vez que se interrumpe la terapia, la tos nor-
tricular izquierda o con insuficiencia cardaca conges- malmente desaparece en 3-5 das. No hay diferencias
tiva. El estudio Heart Outcomes Prevention Evalua- en la propensin a producir tos entre los diferentes
tion (HOPE)34 ha demostrado que el ramipril es capaz IECA.
de disminuir la morbilidad y la mortalidad en pacien- La hiperpotasemia secundaria a la disminucin de
tes con riesgo elevado de padecer episodios cardio- la secrecin de aldosterona se produce raramente en
vasculares aterotrombticos. Un estudio que ha eva- los pacientes que tienen una funcin renal normal pero
luado con ultrasonidos los cambios de la cartida en es relativamente comn en los que padecen insuficien-
pacientes tratados con ramipril y vitamina E (SECU- cia cardaca congestiva y en los ancianos. La hiperpo-
RE), que es un subestudio del ensayo HOPE, ha de- tasemia es ms frecuente en pacientes con disfuncin
mostrado que el tratamiento a largo plazo con IECA renal, diabetes, en los que reciben K+ o diurticos aho-
retrasa la progresin de la aterosclerosis carotdea en rradores de K+, heparina o frmacos antiinflamatorios
pacientes con enfermedad vascular o diabetes, pero no esteroideos42,43.
sin insuficiencia cardaca o disfuncin ventricular iz- Insuficiencia renal aguda. Los IECA pueden au-
quierda35. mentar la concentracin sangunea de nitrgeno de la
urea o la concentracin de creatinina. En la mayora de
los pacientes, la concentracin de creatinina permane-
Efectos en el equilibrio fibrinoltico
ce estable o disminuye hasta alcanzar los valores pre-
Los IECA tambin modulan el equilibrio fibrinolti- vios al tratamiento a medida que se contina el trata-
co vascular al disminuir, por una parte, la angiotensina miento. La insuficiencia renal aguda es ms frecuente
II, un estmulo potente para la sntesis del inhibidor en pacientes con deplecin del volumen debido a altas
del activador de plasmingeno de tipo 1 (PAI-1), y al dosis de diurticos, hiponatremia, estenosis arterial re-
aumentar, por otra, la concentracin de bradicinina, un nal bilateral, estenosis de la arteria renal dominante o
estmulo potente para el activador tisular del plasmin- con un nico rin, o en los que han recibido un trans-
geno36. De este modo, los IECA disminuyen la con- plante renal. En estas circunstancias la liberacin de
centracin de PAI-1 y la relacin molar existente entre renina aumenta, lo que conduce a un aumento de la
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concentracin de angiotensina II que produce una paciente est asintomtico. Si el potasio aumenta por
constriccin selectiva de las arteriolas eferentes y ayu- encima de 6,0 mmol/l o la creatinina se incrementa
da a mantener la tasa de filtracin glomerular. Los ms del 50% o por encima de 3 mg/dl (256 mmol/l) se
IECA reducen la concentracin de angiotensina II, debe interrumpir la administracin de IECA. Una in-
producen una vasodilatacin de las arteriolas eferentes suficiencia renal moderada (creatinina srica de 3
y reducen la filtracin glomerular, lo que lleva a un au- mg/dl o hasta 265 mol/l), una hiperpotasemia ligera
mento de la concentracin de creatinina. Los pacientes (menor o igual a 6,0 mmol/l) y una presin sangunea
de ms edad con una insuficiencia cardaca congestiva relativamente baja (presin arterial sistlica de 90
son particularmente susceptibles a que se desarrolle mmHg) no son contraindicaciones para el tratamiento
una insuficiencia renal aguda inducida por el trata- con IECA, pero se debe controlar cuidadosamente la
miento con IECA. Sin embargo, en casi todos los ca- funcin renal mientras se mantiene el tratamiento. El
sos se produce una recuperacin de la funcin renal riesgo de hipotensin y de disfuncin renal aumenta
tras la interrupcin del tratamiento44. con las dosis altas, en pacientes ancianos o en pacien-
Proteinuria. Los IECA pueden producir proteinu- tes con una insuficiencia cardaca grave, en aquellos
ria. A pesar de ello, la proteinuria previa al tratamien- que reciben dosis altas de diurticos, que tengan dis-
to no constituye una contraindicacin para el trata- funcin renal o hiponatremia. Los IECA, al igual que
miento con IECA, ya que se ha visto que ejercen otros vasodilatadores, deben evitarse en pacientes con
efectos nefroprotectores en las enfermedades renales obstruccin dinmica del tracto de salida ventricular
que se asocian a proteinuria (como la nefropata dia- izquierdo49.
btica).
El angiedema es un efecto colateral raro, pero puede
Interacciones farmacolgicas
poner en peligro la vida del paciente. Los sntomas va-
ran desde trastornos gastrointestinales leves (nuseas, Los anticidos pueden disminuir la disponibilidad
vmitos, diarrea, clico) a una disnea severa por ede- de los IECA. Los frmacos antiinflamatorios no es-
ma de laringe y fallecimiento. Es ms frecuente duran- teroideos pueden reducir los efectos vasodilatadores
te el primer mes de tratamiento y en pacientes de raza de los IECA. Los diurticos ahorradores de K+, los
negra. Desaparece en horas tras la interrupcin del tra- suplementos de K+ o los sustitutos de sal con bajo
tamiento con IECA41,45. El mecanismo parece estar Na+ que tienen un alto contenido en K+ pueden exa-
relacionado con la acumulacin de bradicinina y de cerbar la hiperpotasemia inducida por los IECA y,
su metabolito, la desarginina-bradicinina, y con la por lo tanto, estas combinaciones deben ser evita-
inhibicin del inactivador de la esterasa del comple- das. Sin embargo, con un control cuidadoso, la
mento 1. combinacin de un IECA y espironolactona puede
Efectos teratognicos. Los IECA pueden producir ser ventajosa. Si la urea o la concentracin de crea-
anormalidades fetales si se administran durante el se- tinina aumentan excesivamente, se debe considerar
gundo o tercer trimestre de gestacin (oligohidram- la interrupcin del uso de frmacos nefrotxicos
nios, hipoplasia pulmonar, retraso en el crecimiento concomitantes (como los antiinflamatorios no este-
fetal, disgenesia renal, anuria neonatal y muerte neo- roideos, la ciclosporina). Los IECA pueden aumen-
natal)46. tar las concentraciones plasmticas de digoxina y li-
Otros efectos colaterales, no relacionados con la in- tio. Los pacientes que tomen diurticos pueden ser
hibicin de la ECA, incluyen ageusia y otras anormali- particularmente sensibles a los efectos vasodilatado-
dades del sentido del gusto (especialmente en los an- res de los IECA. En algunos estudios, la administra-
cianos); neutropenia y erupcin maculopapular. La cin concomitante de salicilato reduce la eficacia de
neutropenia es rara y ocurre ms frecuentemente en los IECA en pacientes con insuficiencia cardaca
pacientes con enfermedad renal o con enfermedad del congestiva. No obstante, en un metaanlisis reciente
colgeno vascular. que ha incluido ms de 20.000 pacientes, se ha ob-
tenido poca evidencia que sugiera la reduccin del
beneficio del tratamiento con IECA en presencia de
Contraindicaciones
aspirina47.
Est absolutamente contraindicado iniciar un trata-
miento con IECA en los casos en que exista una histo-
Dosificacin
ria de edema angioneurtico, alergia y estenosis arte-
rial renal bilateral. Aunque los IECA no estn La dosis de los IECA depende del contexto clnico y
contraindicados en mujeres en edad reproductiva, el de la respuesta clnica individual. En la tabla 2 se indi-
tratamiento debe ser interrumpido en cuanto se sospe- can las dosis medias diarias de los diferentes agentes
che o diagnostique una gestacin4,46-48. La hipotensin y en la tabla 4 se resumen las dosis iniciales y las do-
arterial (presin arterial sistlica < 90 mmHg) durante sis diana en pacientes con insuficiencia cardaca cr-
el tratamiento con IECA es aceptable siempre que el nica.
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EFICACIA CLNICA Y USO PRCTICO veridad (clases I-IV de acuerdo con la clasificacin de
la New York Heart Association [NYHA]). Tanto la
Los beneficios y las indicaciones clnicas del trata-
muerte sbita como la defuncin debida a insuficien-
miento con IECA han sido claramente definidos en
cia cardaca progresiva se reducen en los pacientes sin-
muchas condiciones cardiovasculares, y existe acuerdo
tomticos con insuficiencia cardaca que reciben trata-
acerca de su potencial utilidad en la insuficiencia car-
daca crnica, la disfuncin ventricular izquierda asin- miento con un IECA. En el estudio CONSENSUS54,
tomtica, el infarto agudo de miocardio, la hiperten- los pacientes en clase IV de la NYHA tuvieron un se-
sin y en pacientes que se encuentran en una situacin guimiento medio de 188 das. La mortalidad a los 6
de alto riesgo de padecer episodios cardiovasculares. meses se encontraba significativamente reducida en el
La diabetes en las situaciones clnicas que se acaba de grupo que recibi un IECA (enalapril) (el 44 frente al
mencionar identifica a un subgrupo de pacientes que 26%). En el estudio SOLVD55, los pacientes en clases
puede beneficiarse particularmente de este tratamien- II y III de la NYHA tuvieron un seguimiento medio de
to. Las recomendaciones generales para el uso de 3,45 aos. La mortalidad total fue del 39,7% en el gru-
IECA incluyen el control de la presin arterial, de la po placebo comparado con el 35,2% en el grupo que
funcin renal y del K+ srico; la dosis inicial debera recibi tratamiento. Esto esquivale a 45 defunciones
ser baja para ir subiendo progresivamente, especial- menos por cada 1.000 pacientes tratados, o a un nme-
mente en pacientes con hipotensin o insuficiencia ro de pacientes que deben ser tratados de 22, durante
cardaca. 3,5 aos, para prevenir o posponer una muerte prema-
tura. En los grandes ensayos clnicos los IECA redu-
cen claramente la tasa de ingreso hospitalario (ingre-
Insuficiencia cardaca sos de cualquier clase, pero especialmente las
Los IECA estn indicados como terapia de primera relacionadas con un agravamiento de la insuficiencia
lnea en pacientes con una funcin sistlica ventricular cardaca). Por ejemplo, en el estudio SOLVD, el n-
izquierda reducida (fraccin de eyeccin ventricular mero de pacientes que debe ser tratado fue de 4,5 du-
izquierda < 40-45%), con o sin sntomas de insuficien- rante 3,5 aos para prevenir una hospitalizacin por
cia cardaca, en ausencia de contraindicaciones (indi- insuficiencia cardaca y de 3,0 para prevenir una hos-
cacin de clase I, grado de evidencia A) (tabla 3)50,51. pitalizacin de cualquier causa.
El beneficio clnico incluye una reduccin de la morta- En el segundo estudio clnico llamado Vasodilator
lidad, la rehospitalizacin y la progresin de la insufi- Heart Failure Trial (VheFT-II)56 se compar el efecto
ciencia cardaca, y se ha observado tanto en varones del enalapril con el de una combinacin de hidralazina
como en mujeres, de raza blanca o negra, diabticos y y dinitrato de isosorbida en varones con insuficiencia
no diabticos, aunque el beneficio es menor en las mu- cardaca. La mortalidad despus de 2 aos fue signifi-
jeres52,53. La dosis de IECA no debe ser titulada basn- cativamente menor en el grupo que recibi enalapril
dose en la mejora sintomtica nicamente, sino incre- que en el grupo que recibi hidralazina-dinitrato de
mentada hasta alcanzar las dosis que han demostrado isosorbida (el 18 frente al 25%). La menor mortalidad
ser efectivas en los grandes estudios clnicos controla- en el grupo de enalapril era atribuible a una reduccin
dos de insuficiencia cardaca y disfuncin ventricular en la incidencia de muerte sbita, y este efecto benefi-
izquierda (tabla 4) (clase I, grado de evidencia A)50,51. cioso era ms prominente en pacientes con sntomas
Aunque existe un efecto de clase, no todos los IECA menos graves (clases I o II de la NYHA). Por el con-
han sido probados para la insuficiencia cardaca y no trario, el consumo de oxgeno durante el ejercicio m-
siempre se conoce la dosis ms apropiada. ximo aument slo con el tratamiento de hidralazina-
Dos estudios clnicos fundamentales, el Cooperative dinitrato de isosorbida.
North Scandinavian Enalapril Survival Study (CON- En el estudio clnico Acute Infarction Ramipril Effi-
SENSUS)54 y el SOLVD55 han demostrado que los cacy (AIRE)57 se investig el efecto del ramipril en pa-
IECA aumentan la supervivencia en pacientes con in- cientes con insuficiencia cardaca clnica desarrollada
suficiencia cardaca crnica de cualquier grado de se- poco despus de un infarto agudo de miocardio, y se

TABLA 3. Uso de IECA en la insuficiencia cardaca: guas de prctica clnica


Contexto clnico/indicacin Clase Grado Referencia

Todos los pacientes con insuficiencia cardaca sintomtica y fraccin de eyeccin ventricular izquierda reducida,
clase funcional II-IV I A 50,51
DSVI con/sin sntomas tras IAM I A 50,51
DSVI (fraccin de eyeccin ventricular izquierda reducida, < 40-45%), sin sntomas, sin IAM previo I A 50,51
Insuficiencia cardaca diastlica IIa C 50,51
IAM: infarto agudo de miocardio; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina; DSVI: disfuncin sistlica ventricular izquierda.

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TABLA 4. Gua prctica acerca del uso de IECA en la insuficiencia cardaca64

Quin tiene que recibir un IECA


Todos los pacientes con insuficiencia cardaca o con disfuncin ventricular izquierda asintomtica
Sin contraindicaciones (historia de edema angioneurtico, gestacin, estenosis arterial renal bilateral)
Con precaucin en:
Disfuncin renal significativa (creatinina > 2,5 mg/dl o > 221 mmol/l)
Hiperpotasemia (K > 5,0 mmol/l)
Hipotensin sintomtica (presin arterial sistlica < 90 mmHg)
Interacciones medicamentosas que hay que vigilar: suplementos de K, diurticos ahorradores de K (incluida la espironolactona), sustitutos
de la sal con bajo Na y alto contenido en K, frmacos antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores del receptor de la angiotensina
Qu se puede prometer a los pacientes
La principal razn para iniciar la terapia farmacolgica debera ser una indicacin profilctica (evitar la muerte y las hospitalizaciones). El
paciente puede experimentar o no una mejora de la clase funcional y de la tolerancia al ejercicio
Cundo debe comenzarse
Lo antes posible despus del diagnstico y la exclusin de las contraindicaciones
IECA y dosificacin
Dosis de inicio (mg) Dosis diana (mg) Referencia
Captopril 6,25/8 h 50-100/8 h 31
Enalapril 2,5/12 h 10-20/da 54-56
Lisinopril 2,5-5/da 30-35/da 62
Ramipril 2,5/da 5/12 h o 10/da 57
Trandolapril 1,0/da 4/da 73
Empezar con una dosis baja
Doblar la dosis a intervalos de 2 semanas (se puede hacer ms rpidamente en la disfuncin ventricular izquierda asintomtica, la
insuficiencia cardaca moderada, la hipertensin y en pacientes hospitalizados)
El objetivo es alcanzar la dosis diana o la dosis mxima tolerada
Monitorizacin
Estado clnico, presin arterial a intervalos frecuentes durante la fase de titulacin
Funcin renal: creatinina y K srico
Infomar al paciente de los beneficios
Aconsejar al paciente que informe de los episodios adversos: mareo, hipotensin sintomtica, tos
Cmo solucionar los problemas
Hipotensin sintomtica
Reconsiderar la posibilidad de utilizar otros frmacos para reducir la presin arterial: nitratos, inhibidores de los canales del calcio, otros
vasodilatadores
Si no hay retencin de fluidos, considerar la posibilidad de reducir o interrumpir los diurticos
Reducir la dosis
Tos
Excluir otras causas de tos (enfermedad pulmonar/bronquial, edema pulmonar)
Si es muy molesta y recurrente despus de interrumpir el tratamiento con IECA y volver a probar, considerar los inhibidores del receptor de
la angiotensina
Empeoramiento de la funcin renal
Un cierto aumento de la creatinina < 3 mg/dl (266 mmol/l) y del K (< 6 mmol/l) es esperable al iniciarse el tratamiento. No hay que hacer
nada si es leve y asintomtico. Continuar con la monitorizacin
Reconsiderar la interrupcin de frmacos nefrotxicos concomitantes (antiinflamatorios no esteroideos), suplementos de K, diurticos
ahorradores de K. Si no hay signos de congestin, reducir los diurticos
Si persisten las concentraciones elevadas de creatinina/K, reducir a la mitad la dosis del IECA. Revalorar. Buscar consejo de un especialista
IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.
La dosificacin de los IECA est indicada slo para los frmacos que se han usado en los grandes estudios clnicos de insuficiencia cardaca controlados por pla-
cebo. Otros IECA tambin se han aprobado para la insuficiencia cardaca en algunos pases europeos.

demostr una reduccin significativa de la mortalidad sin de la insuficiencia cardaca y mejoran la calidad
observada de manera muy temprana tras el inicio del de vida, aunque no se ha podido demostrar de manera
estudio. consistente una mejora de la clase funcional. En la
En resumen, hay una evidencia clara de que los mayora de los estudios controlados por placebo, la te-
IECA prolongan la supervivencia, reducen la progre- rapia con IECA se ha asociado a un aumento en la ca-
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pacidad de ejercicio y a una mejora de los snto- Los IECA comparados con los inhibidores del
mas58,59; sin embargo, este beneficio no se ha podido receptor de la angiotensina
constatar en todos los estudios60,61, lo que indica que el
La eficacia clnica de los IECA ha sido comparada
efecto a largo plazo de los IECA en la insuficiencia
con los antagonistas directos del receptor de la angio-
cardaca se explica probablemente por mecanismos di-
tensina II en varios ensayos clnicos. En la mayora de
ferentes que no desempean necesariamente un papel
los estudios, los inhibidores de la angiotensina II no
importante en el control de los sntomas y en la mejo-
ra de la capacidad funcional. fueron superiores al IECA con el que se comparaban.
En el segundo estudio clnico de supervivencia del lo-
sartn en la insuficiencia cardaca (ELITE-2)65 la mor-
Dosis diana talidad, en 3.152 pacientes con insuficiencia cardaca
Los estudios clnicos previamente mencionados han crnica, fue similar en los grupos aleatorizados a reci-
utilizado altas dosis diana de los IECA (tabla 4) y la bir losartn o captopril despus de un seguimiento de
dosificacin empleada ha variado considerablemente 555 das (el 11,7 frente al 10,4%, respectivamente). En
de un paciente a otro. Es importante insistir en que los el estudio Optimal Trial in Myocardial Infarction with
regmenes de dosificacin utilizados en los grandes es- the Angiotensin II Antagonist Losartan (OPTIMA-
tudios clnicos deben ser empleados tambin en la AL)66, 5.447 pacientes con insuficiencia cardaca tras
prctica clnica diaria. Otro gran estudio clnico, el As- un infarto fueron aleatorizados a recibir losartn o cap-
sessment of Treatment with Lisinopril And Survival topril. La mortalidad despus de 2,7 aos de segui-
(ATLAS)62, ha explorado el asunto de la dosificacin miento fue similar en los 2 grupos de tratamiento (el
comparando dosis bajas con altas del IECA en pacien- 18 y el 16%, respectivamente). En el estudio Valsartan
tes con clase II-IV de la NYHA. La mortalidad de in Acute Myocardial Infarction (VALIANT)67, 15.703
cualquier causa no fue diferente en los 2 grupos de tra- pacientes con un infarto de miocardio complicado con
tamiento, pero la variable de estudio combinada de disfuncin sistlica ventricular izquierda, con insufi-
mortalidad de cualquier causa y hospitalizacin de ciencia cardaca o con ambas fueron aleatorizados a
cualquier causa fue significativamente menos frecuen- recibir captopril, valsartn o una combinacin de los 2
te en los pacientes que recibieron la dosis alta del tra- frmacos. Durante los 24,7 meses de seguimiento no
tamiento, como tambin lo fue el nmero total de hos- se encontraron diferencias entre los 3 grupos en cuanto
pitalizaciones (el 24% de reduccin). Por esta razn, a la mortalidad u otros resultados clnicos. Por el con-
las dosis diana ms elevadas de IECA que se han se- trario, en el estudio Candesartan in Heart Failure: As-
leccionado en los estudios clnicos ms relevantes son sessment of Reduction in Mortality and morbidity
las que se recomiendan en la prctica clnica, aunque (CHARM)-added trial68, la adicin de candesartn a
probablemente slo exista un beneficio pequeo si se un IECA condujo a una importante reduccin clnica
comparan las dosis intermedias con las dosis altas de en algunos episodios cardiovasculares relevantes, aun-
los IECA. que la mortalidad no se redujo.
En el estudio NETWORK63 se aleatoriz a los pa- Puesto que no se han demostrado hasta la fecha di-
cientes en clase II-IV de la NYHA con insuficiencia ferencias significativas entre los IECA y los inhibido-
cardaca a recibir 2,5 mg de enalapril 2 veces al da, 5 res de los receptores de la angiotensina II, los IECA
mg 2 veces al da, o 10 mg 2 veces al da. Sin embar- deben mantenerse como tratamiento de primera elec-
go, no se encontr ninguna relacin entre la dosis de cin en pacientes con insuficiencia cardaca. La inves-
enalapril y el resultado clnico durante un seguimiento tigacin clnica que est en marcha en nuevos subgru-
de 24 semanas. Las defunciones en cada grupo fueron pos de pacientes, as como en pacientes con
del 4,2, el 3,3 y el 2,9%, respectivamente (p = NS). La insuficiencia cardaca que tienen una funcin sistlica
variable combinada compuesta por defuncin, hospita- preservada, permitir definir el papel relativo de los 2
lizacin relacionada con la insuficiencia cardaca o grupos de frmacos en el tratamiento de los pacientes
empeoramiento de la insuficiencia cardaca fue tam- con insuficiencia cardaca.
bin similar en todos los grupos (el 12,3, el 12,9 y el De igual manera, los IECA han sido comparados
14,7%, respectivamente; p = NS). con el omapatrilato en el tratamiento de la insuficien-
Es notable que ni en el ensayo ATLAS ni en el cia cardaca crnica. En el gran estudio clnico Oma-
NETWORK se encontraron diferencias en las varia- patrilat Versus Enalapril Randomised Trial of Utility in
bles de estudio entre las dosis intermedia y alta. En Reducing Events (OVERTURE)69, se compararon los
conclusin, los cardilogos clnicos deben intentar al- resultados clnicos de 5.570 pacientes tratados con
canzar las dosis diana definidas en los estudios clni- enalapril o omapatrilato (un frmaco con un efecto
cos ms relevantes, siempre que la dosis sea bien tole- combinado de inhibidor de la ECA y de endopeptidasa
rada. neutra). Despus de un seguimiento de 14,5 meses no
En la tabla 4 se proporciona una gua prctica del se pudo demostrar diferencias significativas entre el
uso de los IECA en la insuficiencia cardaca64. omapatrilato y el enalapril en cuanto a su capacidad
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para reducir la variable principal combinada de muerte pus de un infarto de miocardio se han estudiado en
u hospitalizacin por insuficiencia cardaca. dos grandes estudios clnicos, el Survival And Ventri-
cular Enlargement (SAVE)31 y el Trandolapril Cardiac
Evaluation (TRACE)73,74, y han demostrado una reduc-
Disfuncin sistlica ventricular izquierda
cin en la mortalidad y la rehospitalizacin en los pa-
asintomtica
cientes que recibieron captopril y trandolapril, respec-
Los pacientes con una disfuncin sistlica ventricu- tivamente.
lar izquierda asintomtica (fraccin de eyeccin ven-
tricular izquierda < 40-45%) deben recibir tratamiento
Insuficiencia diastlica
con un IECA cuando no existan contraindicaciones
(clase I, grado de evidencia A) (tabla 3)50,51. Existe controversia en cuanto a la terapia farmacol-
Un gran estudio clnico, la rama sobre prevencin gica para el tratamiento de la insuficiencia cardaca
del estudio SOLVD (SOLVD-P)70, aleatoriz a pacien- diastlica, principalmente debido a la ausencia de es-
tes con una fraccin de eyeccin ventricular izquierda tudios en esta forma de insuficiencia cardaca75,76. Los
baja (menor o igual a 0,35), pero sin signos de insufi- IECA pueden mejorar la relajacin y la distensibilidad
ciencia cardaca, a recibir placebo o enalapril. La ma- cardacas, y se puede obtener un beneficio adicional
yora de los pacientes tena cardiopata isqumica y un por la reduccin de la activacin neuroendocrina y por
infarto de miocardio previo. Despus de un seguimien- la regresin de la hipertrofia ventricular izquierda du-
to medio de 3,12 aos, la terapia activa redujo el ries- rante la terapia a largo plazo77-79. De acuerdo con esto,
go de muerte u hospitalizacin por aparicin de insufi- los IECA estn recomendados para el tratamiento de
ciencia cardaca o por empeoramiento de la existente los pacientes con sntomas de insuficiencia cardaca y
del 24,5 al 20,6%. Hubo aproximadamente 70 hospita- con funcin ventricular sistlica preservada (clase IIa,
lizaciones menos por empeoramiento de la insuficien- grado de evidencia C) (tabla 3)50,51. Los inhibidores del
cia cardaca por cada 1.000 pacientes tratados (nmero receptor de la angiotensina II parecen ser una opcin
que es necesario tratar [NNT] para 3 aos = 14). El alternativa, respaldada por los beneficios descritos re-
riesgo de desarrollar una insuficiencia cardaca se re- cientemente del candesartn en esta poblacin (estudio
dujo desde el 38,6 al 29,8%, y el tiempo medio para el CHARM-preservada)80. En cualquier caso, se necesita
desarrollo de una insuficiencia cardaca aument de ms informacin de los estudios que estn en marcha
8,3 meses en el grupo placebo a 22,3 meses en el gru- para definir el papel de las diferentes opciones tera-
po que recibi el IECA. Ni la muerte por cualquier puticas en pacientes con insuficiencia cardaca dias-
causa ni las hospitalizaciones por cualquier causa se tlica.
redujeron significativamente por el tratamiento con el
IECA en el estudio SOLV-P durante el seguimiento
Infarto agudo de miocardio
original de 3,2 aos. Sin embargo, Jong et al71 han des-
crito recientemente una reduccin significativa en la Los IECA por va oral son beneficiosos en pacientes
mortalidad (el 50,9 frente al 56,4%) durante una pro- con infarto agudo de miocardio cuando se administran
longacin del seguimiento de 11,3 aos en el estudio dentro de las primeras 36 h (clase IIa, grado de eviden-
SOLV-P. Es interesante sealar que el enalapril redujo cia A), especialmente en presencia de infartos anterio-
significativamente la incidencia de diabetes en pacien- res, fraccin de eyeccin reducida o insuficiencia car-
tes con disfuncin ventricular izquierda, especialmente daca ligera-moderada (clase I, grado de evidencia A)
en aquellos con alteracin de las concentraciones de (tabla 5)81,82. Despus de un infarto agudo de miocar-
glucosa plasmtica durante el ayuno72. dio, los pacientes con insuficiencia cardaca clnica o
Los efectos de los IECA en los pacientes con dis- con disfuncin ventricular izquierda asintomtica de-
funcin ventricular izquierda desarrollada poco des- ben ser tratados a largo plazo con un IECA (clase I,

TABLA 5. Uso de IECA en el infarto de miocardio: guas de prctica clnica


Contexto clnico/ indicacin Clase Grado Referencia

IAM, primeras 24 h
Riesgo elevado (insuficiencia cardaca, disfuncin ventricular izquierda, infartos extensos) I A 81, 82
Todos los pacientes IIa A 81, 82
IAM en evolucin (> 24 h), post-IAM
Insuficiencia cardaca clnica, disfuncin ventricular izquierda asintomtica (fraccin de eyeccin
ventricular izquierda < 45%) I A 81, 82
Diabetes o pacientes con otros factores de riesgo I A 81
IAM: infarto agudo de miocardio; IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.

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grado de evidencia A), as como los pacientes de alto contrario, no se observ ningn beneficio cuando la
riesgo o con diabetes (clase I, grado de evidencia localizacin del infarto no era anterior. Las tasas de
A)50,51,81,82 (tabla 5). El tratamiento con IECA tras un reinfarto, angina postinfarto, shock cardiognico y ac-
infarto agudo de miocardio parece ser particularmente cidente cerebrovascular fueron similares en ambos
beneficioso en pacientes diabticos83. grupos. El captopril se asoci a un aumento en los epi-
Se han llevado a cabo 2 tipos de grandes estudios sodios de hipotensin lo suficientemente graves como
clnicos para valorar los resultados de los IECA en para requerir una interrupcin del tratamiento (el 10,3
pacientes con infarto agudo de miocardio: estudios frente al 4,8%).
de intervencin temprana y estudios de intervencin El estudio GISSI-386 incluy a 19.394 pacientes
tarda. Un importante nmero de estudios de trata- aleatorizados a recibir lisinopril o placebo. La mortali-
miento a corto plazo con intervencin temprana ha dad a las 6 semanas fue menor en el grupo de lisino-
incluido a pacientes relativamente poco selecciona- pril (el 6,3 frente al 7,1%), y esta diferencia se man-
dos. Entre ellos se encuentra el segundo estudio del tuvo a los 6 meses. Las tasas de reinfarto, angina
Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival postinfarto, shock cardiognico y accidente cerebro-
Study (CONSENSUS-2)84, el cuarto estudio del In- vascular no fueron diferentes entre los pacientes que
ternational Study of Infarct Survival (ISIS 4)85, el ter- recibieron lisinopril y los pacientes del grupo control.
cer estudio del Gruppo Italiano per lo Studio della En el estudio CCS-187 se aleatoriz a 13.634 pacien-
Sopravvivenza nellInfarto miocardico (GISSI-3)86 y tes con infarto agudo de miocardio a recibir captopril
el primer estudio del Chinese Cardiac Study (CCS- o placebo. Se observ una tendencia hacia una dismi-
1)87. Por el contrario, otros estudios aleatorizados han nucin de la mortalidad a los 35 das (el 9,1 frente al
seleccionado a pacientes de alto riesgo con un trata- 9,6%, p = NS).
miento iniciado ms tardamente y administrado a En el estudio CONSENSUS-284, se aleatoriz a
largo plazo: el estudio SAVE31, el estudio AIRE57 y el 6.090 pacientes a recibir enalapril o placebo dentro de
estudio TRACE73. En estos ltimos estudios clnicos, las primeras 24 h desde el comienzo del infarto agudo
se considerar a los pacientes de alto riesgo de acuer- de miocardio. La terapia se inici con una infusin in-
do con la presencia de signos clnicos de insuficien- travenosa de enalapril seguida por enalapril por va
cia cardaca (AIRE) o con evidencia de disfuncin oral. Las tasas de mortalidad de los 2 grupos al primer
sistlica ventricular izquierda (SAVE, TRACE). Am- mes y a los 6 meses no fueron significativamente dife-
bos tipos de estudios clnicos han demostrado que los rentes (el 6,3 y el 10,2% en el grupo placebo frente al
IECA pueden reducir la mortalidad despus de un in- 7,2 y el 11,0% en el grupo de enalapril). La hipoten-
farto de miocardio. sin temprana tuvo lugar en el 12% de los casos del
Los estudios clnicos de intervencin temprana (< grupo de enalapril y en el 3% del grupo placebo. Por
24-36 h) han descrito un pequeo beneficio respecto a lo tanto, se concluy que la terapia con enalapril ini-
la mortalidad, lo que probablemente refleja un menor ciada dentro de las primeras 24 h desde el inicio del
riesgo de los pacientes incluidos y un tiempo de trata- infarto agudo de miocardio no mejora la supervivencia
miento corto. Es discutible si este beneficio es lo sufi- a los 180 das.
cientemente significativo desde el punto de vista clni- Por ltimo, en el estudio Survival of Myocardial In-
co como para recomendar el uso de IECA en el farction Long term Evaluation (SMILE)88, se incluy a
tratamiento de grupos grandes de pacientes poco se- 1.556 pacientes que se encontraban dentro de las pri-
leccionados y de bajo riesgo. meras 24 h desde el inicio de los sntomas de un infar-
En el estudio ISIS-4 se trat a 58.050 pacientes con to agudo de miocardio y no haban recibido trombli-
captopril o placebo dentro de las primeras 8 h como sis, y se los aleatoriz a recibir zofenopril o placebo.
media desde el comienzo del infarto agudo de miocar- La incidencia de muerte o insuficiencia cardaca con-
dio85. Durante las primeras 5 semanas la mortalidad gestiva grave a las 6 semanas fue significativamente
fue ligera pero significativamente menor en el grupo menor en el grupo de zofenopril (el 7,1 frente al
que recibi captopril (el 7,2 frente al 7,7%), lo que co- 10,6%), con una reduccin no significativa en la mor-
rresponde a una diferencia absoluta de 4,9 muertes talidad. Sin embargo, despus de 1 ao la mortalidad
menos por 1.000 pacientes tratados con captopril du- fue significativamente menor en el grupo de zofenopril
rante 1 mes. Los beneficios del tratamiento persistie- (el 10,0 frente al 14,1%).
ron por lo menos 1 ao (5,4 muertes menos por En el metaanlisis del uso de los IECA realizado
1.000), con un beneficio pequeo, no significativo, por el Grupo de Colaboracin para el Infarto de Mio-
despus del primer mes. Los beneficios absolutos pa- cardio (Myocardial Infarction Collaborative Group), y
recen ser mayores en grupos de ms alto riesgo, como que incluy a ms de 100.000 pacientes89, la mortali-
los que tienen una historia de infarto de miocardio pre- dad a los 30 das se redujo del 7,6% en el grupo place-
vio (18 muertes menos por 1.000) o de insuficiencia bo al 7,1% en el grupo que recibi un IECA. Esto
cardaca clnica (14 muertes menos por 1.000), y en equivale a alrededor de 5 muertes menos por 1.000 pa-
pacientes con infarto de miocardio anterior. Por el cientes tratados durante 4-6 semanas (NNT para pre-
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venir 1 muerte = 200). El beneficio fue mayor (hasta bita y en la progresin a insuficiencia cardaca grave,
10 vidas salvadas por 1.000 casos) en ciertos grupos pero no en el riesgo de reinfarto. La mortalidad a largo
de ms alto riesgo, como los que tienen insuficiencia plazo tambin se investig despus de un mnimo de
cardaca o infarto anterior. Por el contrario, no se ob- 6 aos tras la inclusin74. La esperanza de vida de los
serv beneficio en grupos de riesgo bajo, que incluan pacientes fue de 4,6 aos para los que recibieron pla-
a pacientes con infarto de miocardio inferior sin insu- cebo frente a 6,2 aos para los que recibieron tran-
ficiencia cardaca, y se observ slo una tendencia ha- dolapril. Por lo tanto, la mediana de la esperanza de
cia el beneficio en pacientes diabticos. Los IECA vida se increment en 15,3 meses o el 27% en los
tambin redujeron la incidencia de insuficiencia car- pacientes aleatorizados a trandolapril durante el pero-
daca no fatal (el 14,6 frente al 15,2%), pero no el do de estudio, lo que indica que el tratamiento duran-
reinfarto o los accidentes cerebrovasculares. Adems te un perodo crtico se asocia a un beneficio a largo
el tratamiento con IECA se asoci a una mayor inci- plazo.
dencia de hipotensin persistente (el 17,6 frente al En el estudio AIRE57 se seleccion a 1.986 pacien-
9,3%) o disfuncin renal (el 1,3 frente al 0,6%). Este tes con evidencia clnica de insuficiencia cardaca, de-
anlisis tambin confirm que la mayor parte del be- sarrollada en cualquier momento despus de un infarto
neficio se observaba durante la primera semana; de un de miocardio, y se los aleatoriz a recibir ramipril o
total de 239 vidas salvadas por el tratamiento tempra- placebo desde el tercer da hasta el dcimo da despus
no, 200 fueron salvadas en la primera semana despus del infarto. El seguimiento se continu durante un m-
del infarto agudo de miocardio. nimo de 6 meses y una media de 15 meses. La mortali-
Estos datos sugieren que los IECA pueden tener un dad fue significativamente ms baja en los pacientes
papel en el manejo temprano as como en la fase de que recibieron ramipril (el 17 frente al 23%). Tambin
convalecencia del infarto agudo de miocardio, pero se observ una reduccin de la variable combinada de
slo en grupos de alto riesgo. Si el tratamiento se ini- muerte, insuficiencia cardaca grave/resistente, infarto
cia precozmente, se debe evitar la administracin de de miocardio o accidente cerebrovascular. Este benefi-
enalapril intravenoso; la dosis inicial debe ser baja e ir cio fue aparente desde los 30 das y consistente en un
aumentndose progresivamente durante 48 h con una amplio rango de subgrupos.
monitorizacin de la presin sangunea y de la funcin En un metaanlisis de estos estudios de intervencin
renal. tarda53, la mortalidad se redujo del 29,1 al 23,4% con
Estudios clnicos con intervencin tarda. Los estu- tratamiento con un IECA despus de un seguimiento
dios que han incluido a pacientes de alto riesgo en los medio de 2,6 aos. Esto equivale a 57 muertes menos
que el tratamiento se ha iniciado ms tarde (> 48 h) por 1.000 pacientes tratados (o un NNT de 18, para
despus del inicio del infarto agudo de miocardio, y 2,5 aos aproximadamente, para prevenir o posponer
que se ha continuado durante un perodo largo, han de- una muerte prematura). Estos estudios tambin han de-
mostrado que el tratamiento con IECA se asocia a un mostrado que los IECA reducen el riesgo de desarro-
mayor beneficio. llar insuficiencia cardaca y la necesidad de hospitali-
En el estudio SAVE31 se aleatoriz a 2.230 pacientes zacin por insuficiencia cardaca. El tratamiento con
con una fraccin de eyeccin ventricular izquierda IECA tambin reduce el riesgo de reinfarto del 13,2 al
< 40% a recibir captopril o placebo 3-16 das tras el 10,8% y el riesgo de hospitalizacin por insuficiencia
infarto. Despus de un seguimiento medio de 42 me- cardaca del 15,5 al 11,9%.
ses, la mortalidad fue menor en el grupo que recibi Como resultado de estos estudios se ha establecido
captopril (el 20 frente al 25%). Adems, la incidencia un debate acerca de cmo deben usarse los IECA en el
de episodios cardiovasculares mayores fatales o no fa- infarto de miocardio. Una aproximacin ha abogado
tales tambin se redujo en el grupo de captopril, in- por el tratamiento de todos los pacientes desde el prin-
cluido el riesgo de desarrollar insuficiencia cardaca, cipio, con tratamiento continuado slo en los casos en
hospitalizacin y reinfarto. Estos beneficios se obser- los que haya evidencia clnica de insuficiencia carda-
varon tanto en pacientes que recibieron tratamiento ca o disfuncin sistlica ventricular izquierda. Otros
tromboltico, aspirina o bloqueadores beta como en los han sostenido que el pequeo beneficio de la terapia
que no lo recibieron. aguda en pacientes no seleccionados estaba, de hecho,
El estudio TRACE73 incluy a 1.749 pacientes con concentrado en pacientes de alto riesgo, y que slo s-
disfuncin sistlica ventricular izquierda (fraccin de tos deben ser tratados, auque el tratamiento debera
eyeccin ventricular izquierda < 35%), con o sin insufi- administrarse de forma indefinida. Este debate ha sido
ciencia cardaca, que recibieron trandolapril por va superado despus de la finalizacin de los estudios
oral o placebo a los 3-7 das del infarto agudo de mio- HOPE34 y EUROPA90, ya que ambos han demostrado
cardio. Durante el seguimiento de 24-50 meses, la mor- un beneficio de los IECA en pacientes con enfermedad
talidad fue menor en el grupo de trandolapril (el 34,7 arterial aterosclertica establecida (o que tienen un
frente al 42,3%; p < 0,001). El trandolapril tambin riesgo alto de padecerla) (vase la seccin de preven-
se asoci a una reduccin en el riesgo de muerte s- cin secundaria).
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Hipertensin o felodipina o isradipina). La presin arterial disminu-


y de manera similar en todos los grupos de tratamien-
Los IECA estn indicados en el tratamiento de la hi-
to. La variable principal combinada de accidente cere-
pertensin (clase I, grado de evidencia A) (tabla 6)91.
brovascular fatal, infarto de miocardio fatal y otra
Las guas de actuacin clnica actuales recomiendan
enfermedad cardiovascular fatal fue similar en los di-
enrgicamente la reduccin de la presin arterial a
ferentes grupos de tratamiento. La variable combinada
valores diferentes de acuerdo con el perfil de riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal, infarto de
(a mayor riesgo, menor debe ser la presin arterial miocardio fatal y no fatal, y otra causa de mortalidad
ideal)91,92. El objetivo principal en los pacientes hiper- cardiovascular tambin fue similar.
tensos es el control de los valores de presin arterial, Uno de los objetivos secundarios del estudio Appro-
que puede alcanzarse con otros frmacos que tambin priate Blood pressure Control Diabetes (ABCD)95 fue
reducen la morbilidad cardiovascular durante el trata- comparar la nisoldipina con el enalapril como agente
miento a largo plazo: diurticos, bloqueadores beta, antihipertensivo de primera lnea en cuanto a la pre-
IECA, inhibidores de los canales de calcio y antago- vencin y progresin de las complicaciones de la dia-
nistas de la angiotensina II. El control de la presin ar- betes a lo largo de 5 aos de seguimiento en 470 pa-
terial slo puede alcanzarse con una combinacin de cientes. Mediante un modelo de regresin logstica
frmacos. Numerosos estudios clnicos amplios y con mltiple con ajuste para factores de riesgo cardaco, la
seguimiento a largo plazo han comparado las diferen- nisoldipina se asoci a una incidencia mayor de infarto
tes estrategias teraputicas sin que se haya podido de- de miocardio fatal y no fatal que el enalapril, pero el
mostrar una diferencia inequvoca a favor de un trata- nmero de episodios de infarto fue sencillamente de-
miento particular. Estos estudios tienen que ser masiado bajo para alcanzar ninguna conclusin. La
interpretados con precaucin; algunos no tienen la su- mortalidad fue similar en ambos grupos.
ficiente potencia para el objetivo del estudio, y las pe- El estudio Captopril Prevention Project (CAPP)96
queas diferencias en la presin arterial durante la compar los efectos de la inhibicin de la ECA con la
aleatorizacin pueden tener un impacto significativo terapia convencional (diurticos, bloqueadores beta)
en el resultado y el tratamiento de la hipertensin du- en la morbilidad y mortalidad cardiovasculares en
rante el seguimiento a largo plazo. La eleccin de un 10.985 pacientes con hipertensin. El captopril y el
frmaco especfico puede hacerse de acuerdo con el tratamiento convencional no fueron diferentes en su
perfil del paciente92 y no slo basndose en los resul- eficacia para prevenir la morbilidad cardiovascular
tados de los estudios acerca de la hipertensin, sino (una combinacin de infarto de miocardio, accidente
considerando tambin la informacin disponible pro- cerebrovascular y mortalidad cardiovascular), pero la
cedente de otras fuentes (p. ej., estudios sobre insufi- incidencia de accidentes cerebrovasculares fue mayor
ciencia cardaca, infarto de miocardio, etc.). En este en el grupo de captopril. Por el contrario, la incidencia
sentido, los IECA pueden considerarse como una tera- de diabetes durante el seguimiento fue menor en el
pia de primera eleccin en pacientes con insuficiencia grupo de captopril. En el subgrupo de pacientes diab-
cardaca, fraccin de eyeccin sistlica ventricular iz- ticos la variable cardiovascular combinada tambin fue
quierda reducida o diabetes, infarto de miocardio pre- favorable para el uso del IECA.
vio o accidente cerebrovascular, y en pacientes que tie- El UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)97,98 es
nen un riesgo elevado de tener cardiopata isqumica, un estudio controlado, aleatorizado, que ha comparado
teniendo en cuenta la eficacia de estos frmacos en es- un IECA (captopril) con un bloqueador beta (atenolol)
tas poblaciones de pacientes91,93 (tabla 6). en pacientes con diabetes tipo 2. Segn los resultados
En el segundo estudio clnico sueco llamado Swe- de este estudio, el captopril y el atenolol fueron igual-
dish Trial in Old Patients with hypertension (STOP- mente efectivos para reducir la presin arterial y el
2)94 se aleatoriz a 6.614 pacientes hipertensos con riesgo de acontecimientos macrovasculares, incluida la
edades comprendidas entre los 70 y los 84 aos a reci- mortalidad, pero es probable que el estudio no tuviera
bir un frmaco antihipertensivo convencional (ateno- la suficiente potencia estadstica. Una proporcin simi-
lol, metoprolol, pindolol o hidrocloritiazida ms ami- lar de pacientes en los 2 grupos mostr un deterioro de
lorida) o frmacos ms recientes (enalapril o lisinopril, la retinopata despus de 9 aos, y desarroll albumi-

TABLA 6. Uso de IECA en la hipertensin: guas de prctica clnica


Contexto clnico/ indicacin Clase Grado Referencia

Para controlar la presin arterial I A 91, 92


Pacientes con insuficiencia cardaca, disfuncin sistlica ventricular izquierda, diabetes, infarto de miocardio
previo o accidente cerebrovascular, riesgo elevado de cardiopata isqumica I A 91, 92
IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.

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nuria. La proporcin de pacientes con ataques hipoglu- mortalidad total. Respecto a la insuficiencia cardaca,
cmicos no fue diferente entre los grupos. La conclu- hubo una tendencia prxima al lmite de la significa-
sin del estudio fue que la reduccin de la presin ar- cin estadstica hacia una reduccin del riesgo asocia-
terial con captopril o atenolol tiene una eficacia da a la terapia con IECA.
similar para reducir la incidencia de complicaciones En otro metaanlisis101 que ha incluido 9 estudios
diabticas. Este estudio proporcion evidencia de que aleatorizados que comparaban frmacos convenciona-
ninguno de los 2 frmacos present un efecto benefi- les (diurticos y bloqueadores beta), inhibidores de los
cioso o deletreo especfico, lo que sugiere que la re- canales de calcio e IECA en 62.605 pacientes hiper-
duccin de la presin arterial por s misma puede ser tensos, no se encontraron diferencias en los resultados
ms importante que el tratamiento utilizado. entre los distintos tratamientos.
En el estudio Perindopril Protection against Recu- El segundo estudio clnico australiano, llamado
rrent Stroke Study (PROGRESS)99 se aleatoriz a Australian National Blood Pressure (ANBP-2)102, se
6.105 pacientes hipertensos y normotensos, con una dise para conocer los resultados clnicos en 6.083
historia clnica de accidente cerebrovascular o ataque pacientes hipertensos aleatorizados a recibir un IECA
isqumico transitorio, a recibir un tratamiento activo (enalapril) o un diurtico (hidroclorotiazida). Se reco-
(perindopril, con adicin de indapamida a discrecin mend la adicin de bloqueadores beta, inhibidores de
del facultativo) o placebo. La variable principal estu- los canales de calcio y bloqueadores alfa en ambos
diada fue la incidencia de accidentes cerebrovasculares grupos para un correcto control de la presin arterial a
totales. Despus de un seguimiento de 4 aos, el trata- lo largo del estudio. La reduccin de la presin arterial
miento activo redujo la incidencia de accidentes cere- fue idntica en ambos grupos pero, tras un perodo de
brovasculares (el 10 frente al 14%) y tambin el riesgo seguimiento de 4,1 aos, el riesgo acumulado de de-
total de episodios vasculares mayores. La reduccin de funcin y episodios cardiovasculares fue menor en el
la incidencia de accidentes cerebrovasculares fue simi- grupo que recibi el IECA (el 56,1 frente al 59,8 por
lar en los hipertensos y en los normotensos. La terapia 1.000 pacientes-ao), principalmente como conse-
combinada de perindopril e indapamida se acompa cuencia de la disminucin en la incidencia de infarto
de una reduccin mayor de la presin arterial y de una de miocardio, mientras que la incidencia de accidentes
reduccin mayor del riesgo (el 43%) comparada con la cerebrovasculares fue similar.
terapia con perindopril solo. La terapia de un nico Unos resultados diferentes se obtuvieron en el An-
frmaco produjo una reduccin clnicamente relevante tihypertensive and Lipid-Lowering treatment to pre-
del riesgo de accidentes cerebrovasculares. vent Heart Attack Trial (ALLHAT)103, un estudio clni-
En un metaanlisis realizado por el grupo de investi- co aleatorizado que incluy a 33.357 pacientes
gadores para el tratamiento hipotensor (The blood hipertensos con al menos algn otro factor de riesgo
pressure lowering treatment trialists collaboration)100, cardiovascular. Los pacientes fueron divididos en 3
una perspectiva general de los estudios clnicos con- grupos que recibieron clortalidona, amlodipino o lisi-
trolados con placebo sobre el uso de IECA (4 estudios, nopril. La variable principal del estudio fue la apari-
12.124 pacientes, la mayora con cardiopata isqumi- cin de defuncin de causa cardiovascular o el infarto
ca) ha revelado una reduccin de los accidentes cere- de miocardio no fatal. Las variables secundarias inclu-
brovasculares en un 30%; de la cardiopata isqumica, yeron la mortalidad de cualquier causa, los accidentes
en un 20%, y de los episodios cardiovasculares mayo- cerebrovasculares y otros episodios cardiovasculares
res, en un 21%. Existe una evidencia ms dbil respec- combinados como la revascularizacin coronaria, an-
to a las diferencias que pueda haber entre los distintos gina con hospitalizacin, insuficiencia cardaca y en-
regmenes de tratamiento con intensidades variables, o fermedad vascular perifrica. El perodo de seguimien-
con diferentes clases de frmacos. Entre los estudios to fue de 4,9 aos. Aunque la variable principal no fue
que han comparado los regmenes basados en IECA capaz de demostrar una diferencia significativa entre
con los regmenes basados en diurticos o bloqueado- los tratamientos respecto a la mortalidad de cualquier
res beta, no hubo diferencias detectables entre los gru- causa, que fue similar para el lisinopril y la clortalido-
pos aleatorizados en cuanto a los riesgos de cualquiera na, el lisinopril se asoci a una tasa mayor de enferme-
de las variables estudiadas. Solamente 2 estudios han dad cardiovascular combinada (el 33,3 frente al
comparado directamente los regmenes basados en 30,9%), accidentes cerebrovasculares (el 6,3 frente al
IECA con los basados en antagonistas del calcio, los 5,6%) e insuficiencia cardaca (el 8,7 frente al 7,7%) a
estudios STOP-2 y el subgrupo hipertenso del ABCD. los 6 aos. Esto cuestiona el uso de los IECA como te-
El anlisis combinado indic una reduccin en el ries- rapia de primera lnea en pacientes hipertensos que no
go de cardiopata isqumica en los pacientes asignados tengan un perfil de riesgo alto o insuficiencia cardaca.
a recibir tratamiento con el IECA, pero no hubo ningu- En resumen, parece ser que el grado de reduccin de
na evidencia clara de que hubiera diferencias entre los la presin arterial es ms importante que el tratamiento
grupos aleatorizados en cuanto al riesgo de accidente especfico que se utilice, aunque la evidencia obtenida
cerebrovascular, defuncin por causa cardiovascular o a partir de los estudios clnicos en otras condiciones
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cardiovasculares indica una superioridad de los IECA TARGET (Telmisartan alone And in combination with
en pacientes con insuficiencia cardaca, diabetes o con Ramipril Global Endpoint Trial).
factores de riesgo de enfermedad cardiovascular. El estudio HOPE34,107-109 incluy a 9.297 varones y
mujeres con enfermedad arterial confirmada (cardio-
pata isqumica conocida, enfermedad arterial perifri-
Prevencin secundaria y riesgo elevado
ca, accidente cerebrovascular) o diabetes y con otro
de enfermedad cardiovascular
factor de riesgo (hipertensin, tabaquismo, microalbu-
El tratamiento a largo plazo con IECA en pacientes minuria o dislipemia). Conviene indicar que el 80% de
sin insuficiencia cardaca es beneficioso en los casos los pacientes tena cardiopata isqumica, el 55% tena
en los que se sabe que existe enfermedad cardiovascu- historia de angina, el 52% haba sufrido un infarto de
lar o diabetes y algunos otros factores de riesgo (clase miocardio previo, el 43% tena enfermedad arterial pe-
I, grado de evidencia A) (tabla 7). rifrica, el 25% tena angina inestable previa, el 26%
Varios estudios han investigado si los IECA tambin se haba sometido a una ciruga de revascularizacin
son beneficiosos en pacientes con cardiopata isqumi- coronaria, el 18% haba recibido una revascularizacin
ca en ausencia de insuficiencia cardaca congestiva a coronaria percutnea y el 11% haba tenido un acci-
travs de un mecanismo antiaterosclertico. En el es- dente cerebrovascular o un ataque isqumico transito-
tudio PART-2104, que incluy a 600 pacientes con en- rio. Casi la mitad tena historia de hipertensin y apro-
fermedad coronaria, cerebrovascular o enfermedad ar- ximadamente el 40% tena diabetes mellitus. Los
terial perifrica, el ramipril comparado con el placebo pacientes fueron aleatorizados a recibir placebo o un
redujo ligeramente la presin arterial (6 mmHg) y la IECA (ramipril) y se les hizo un seguimiento medio de
masa ventricular izquierda, pero no el grosor de la pa- 5 aos. La variable principal del estudio (muerte por
red de la cartida o los episodios cardiovasculares ma- causa cardiovascular, infarto de miocardio o accidente
yores durante un seguimiento de 2 aos. Estos resulta- cerebrovascular) se alcanz en el 17,8% de los pacien-
dos sugieren que la reduccin de la presin arterial tes tratados con placebo y en el 14% de los pacientes
puede ser ms importante que otras acciones de los tratados con el IECA, es decir, hubo 38 episodios ma-
IECA para explicar su posible beneficio clnico. En el yores menos por cada 1.000 pacientes tratados (NNT
estudio Quinapril Ischemic Event Trial (QUIET)105 los para 5 aos = 26,3). Cada uno de los componentes de
pacientes con una funcin ventricular izquierda nor- esta variable combinada se redujo por la terapia activa,
mal que iban a someterse a una angiografa coronaria as como un gran nmero de variables secundarias, in-
fueron aleatorizados a recibir quinapril o placebo, y se cluida la mortalidad por cualquier causa (del 12,2 al
les hizo un seguimiento de 3 aos para estudiar las va- 10,4% en 5 aos), necesidad de revascularizacin,
riables cardacas. No se encontraron diferencias en la complicaciones diabticas, inicio de diabetes, paro
progresin de las lesiones arteriales coronarias en los cardaco, empeoramiento de la angina o insuficiencia
estudios angiogrficos. El estudio, que incluy a 1.750 cardaca. Curiosamente, la reduccin de la presin ar-
pacientes sin insuficiencia cardaca, no tuvo la sufi- terial en el grupo que recibi ramipril fue relativamen-
ciente potencia para demostrar diferencias en cuanto a te pequea (3,3 mmHg, sistlica) y el beneficio en los
episodios clnicos. El estudio Simvastatin/enalapril resultados no puede ser atribuido nicamente a este
Coronary Atherosclerosis Trial (SCAT)106 evalu los efecto110.
efectos de la reduccin del colesterol (simvastatina) y Otras evidencias acerca del uso a largo plazo de los
de la inhibicin de la ECA (enalapril) en la ateroscle- IECA en la prevencin secundaria proceden del estu-
rosis coronaria en 460 pacientes normocolesterolmi- dio EUROPA90. En este estudio, una gran poblacin de
cos. El enalapril no fue capaz de reducir la gravedad 13.566 pacientes con riesgo relativamente bajo y car-
de las lesiones coronarias con relacin al placebo. diopata isqumica coronaria estable sin insuficiencia
Varios estudios multicntricos grandes han sido di- cardaca recibi perindopril o placebo durante un se-
seados para probar si los IECA reducen la incidencia guimiento medio de 4,2 aos. Los pacientes del grupo
de episodios cardiovasculares mayores en poblaciones de perindopril tuvieron menos episodios cardiovascu-
con cardiopata isqumica u otras enfermedades vas- lares (mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio
culares. En esta lnea se encuentran los estudios y muerte sbita), una diferencia del 8 frente al 10%
HOPE, EUROPA, PEACE (Prevention of Events with durante el perodo de tratamiento, lo que equivale a
Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition) y ON- que 50 pacientes necesitan ser tratados durante 4,2

TABLA 7. Uso de IECA en la prevencin secundaria: guas de prctica clnica


Contexto clnico/ indicacin Clase Grado Referencia

Pacientes de alto riesgo (evidencia de enfermedad cardiovascular o diabetes y otro factor de riesgo) I A 34, 90
IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.

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TABLA 8. Uso de IECA para prevenir la muerte sbita: guas de prctica clnica
Contexto clnico/ indicacin Clase Grado Referencia

Pacientes con insuficiencia cardaca I A 112, 113


Pacientes con infarto de miocardio previo I A 112, 113
Pacientes con miocardiopata dilatada I B 112, 113
IECA: inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina.

cardiovasculares; primero en insuficiencia cardaca crnica y,


aos para prevenir un episodio cardiovascular mayor. posteriormente, en otras situaciones clnicas, incluyendo la hipertensin
Los beneficios del tratamiento con el IECA se obser- arterial, el infarto de miocardio y ms recientemente la prevencin
primaria de enfermedades cardiovasculares y la muerte sbita. Como
varon en todos los subgrupos examinados. consecuencia, las recomendaciones acerca del empleo de los IECA se
Considerados junto con los estudios de insuficiencia fueron incluyendo progresivamente en numerosas guas clnicas. Este
documento de consenso tiene por objeto proporcionar una informacin
cardaca e infarto de miocardio, los estudios HOPE y comprensiva y de inters prctico y se basa fundamentalmente en las
EUROPA abogan persuasivamente por la presencia de recomendaciones previas de la European Society of Cardiology y la
American Heart Association/American College of Cardiology, con la
un efecto protector vascular general de los IECA en actualizacin adecuada en caso de que haya informacin ms reciente.
pacientes con enfermedad coronaria y otras formas de
enfermedad arterial aterosclertica. Las recomendaciones incluidas en el documento son claras, con
comentarios respecto a otras opciones de tratamiento en casos
Siguiendo las mismas lneas de los estudios HOPE y especficos. Sin embargo, el lector debe ser consciente de que en este
EUROPA, el estudio PEACE est probando la eficacia documento de consenso no se discute en detalle todas las opciones
posibles de tratamiento de cada situacin clnica. Por ejemplo, la
de un IECA (trandolapril) en la prevencin de episo- recomendacin y nivel de evidencia para usar IECA en la hipertensin
dios cardiovasculares en pacientes con enfermedad ar- arterial es I-A, pero obviamente hay otras formas de tratamiento de la
hipertensin que tambin reciben una recomendacin tipo I-A y no utilizar
terial coronaria documentada con funcin sistlica IECA en todos los pacientes no puede ni debe considerarse mala prctica.
preservada. La investigacin que est en marcha tam-
Otro aspecto importante, no discutido en profundidad en las guas, es la
bin incluye la comparacin y la combinacin de los relacin coste/beneficio, ilustrado en este otro ejemplo: los IECA reducen
IECA con los inhibidores de los receptores de la an- la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardaca sintomtica grave,
as como en los pacientes con disfuncin ventricular sistlica grave pero
giotensina II (como en el estudio ONTARGET)111. Los asintomtica y en el comparativamente amplio grupo de pacientes de alto
resultados de estos grandes estudios clnicos en curso riesgo cardiovascular sin insuficiencia cardaca ni disfuncin sistlica. En
los 3 grupos mencionados la recomendacin para el empleo de IECA es
van a proporcionar un mejor conocimiento del trata- de tipo I-A, pero el nmero de pacientes que es necesario tratar durante 1
miento de los pacientes que tienen un riesgo alto de ao para obtener el mismo beneficio es mucho mayor en prevencin
primaria que en la insuficiencia cardaca. Dicho de otro modo, el beneficio
padecer complicaciones derivadas de la aterosclerosis. est demostrado en las 3 situaciones, pero el empleo de IECA puede ser
diferente dependiendo de la capacidad econmica de quien tiene que
pagar el coste del tratamiento; una decisin ms bien poltica que mdica.
Prevencin de la muerte sbita de origen
Finalmente, aunque no menos importante, con frecuencia se atribuye un
cardaco efecto de clase a los IECA y, probablemente como consecuencia de este
concepto no probado, no existen estudios que comparen el beneficio
El uso de IECA para prevenir la muerte sbita de relativo de distintos IECA. Cul es entonces la mejor opcin? En algunas
origen cardaco en pacientes con disfuncin ventricu- situaciones clnicas, como la hipertensin arterial, hay un objetivo
principal claro, el control de la presin arterial, y las diferencias entre
lar izquierda o con insuficiencia cardaca tras un in- distintos IECA pueden ser, en la prctica, insignificantes. Sin embargo, en
farto de miocardio se considera una indicacin de cla- otras situaciones (como es el caso de la insuficiencia cardaca o la
prevencin primaria o secundaria), la falta de un indicador adecuado de
se I, grado de evidencia A (tabla 8)112,113. En pacientes efecto para ajustar la dosis correcta impide la recomendacin de otros
con una disfuncin ventricular izquierda asintomtica, IECA diferentes de los que se emplearon en los estudios clnicos en los
que se demostr el beneficio. En cualquier caso, hay evidencia de la
o con insuficiencia cardaca moderada o avanzada, el infrautilizacin de IECA en los pacientes con enfermedades
tratamiento con IECA se ha asociado a una reduccin cardiovasculares en Espaa y en Europa.
de la mortalidad por muerte sbita de origen cardaco.
Esta reduccin ha variado del 20 al 54% y ha sido es-
tadsticamente significativa en algunos estudios de in-
suficiencia cardaca, aunque la muerte sbita de ori- BIBLIOGRAFA
gen cardaco no fuera la variable principal en estos
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