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CITOCROMO P450

El descubrimiento del citocromo P450 se remonta a la dcada de los aos 50, en la que comenzaron a
estudiarse unos pigmentos encontrados en clulas hepticas, a los que se les denomin citocromos,
del griego citos (kuV to~ hueco, recipiente, urna en biologa clula) y croma (crwVma
color). A principios de esta dcada Martin Klingenberg, investigador alemn, observ durante sus
estudios con el citocromo b5, la presencia de un pigmento unido al monxido de carbono con una banda
de absorbancia mxima a 450nm de longitud de onda.
1964 cuando Omura y Sato, identifican la naturaleza hemoproteica de este pigmento, que se
encontraba presente en los microsomas hepticos de diferentes especies de mamferos y que tras ser
reducido por NADPH, era capaz de unirse al CO, mostrando un caracterstico pico de absorbancia en
el espectro UV a 450 nm (pico de Soret). Por este motivo a esta hemoprotena se la denomin citocromo
P-450 (P por pigmento y 450 por su pico de absorbancia en el UV).
Se encuentra ampliamente distribuido en animales, plantas y protistas, y existe en la naturaleza desde
antes de la divisin entre organismos eucariotas y procariotas. Pronto se relacion su actividad con el
metabolismo de gran nmero de xenobiticos como drogas, pesticidas, procarcingenos, anestsicos,
solventes orgnicos, etc., as como de algunas sustancias endgenas como colesterol, cidos biliares,
esteroides, vitaminas liposolubles y cidos grasos. Se vi que presentaba una amplia distribucin entre
distintas especies, desde bacterias hasta mamferos, as como dentro de un mismo organismo, estando
presente en una gran variedad de tejidos como rin, pulmn, piel, intestino, corteza adrenal, testculos,
placenta y otros, aunque es particularmente activo en el hgado. En organismos eucariotas se ha
detectado prcticamente en todas las membranas subcelulares, siendo la mitocondria, y principalmente
el retculo endoplsmico las fuentes ms importantes. En las bacterias, los citocromos no tienen una
asociacin a membrana y se solubilizan fcilmente.
Los citocromos P450 son miembros de una superfamilia de hemoprotenas que activan dioxgeno para
catalizar la oxidacin de hidrocarburos inactivados mediante la siguiente reaccin (el ciclo cataltico se
ver m : R H + O2 + NADPH + H+ R O H + H2O + NAD (P)+
Se han identificado ms de 7.700 secuencias de P450 distribuidas en 866 familias. 2.740 secuencias
se encuentran en animales y 2.675 en plantas, aunque estos datos se encuentran en continua
evolucin.
Presentan una amplia versatilidad funcional, siendo capaz de catalizar una gran cantidad de procesos
y unirse a un nmero elevado de sustratos. Entre las reacciones catalizadas por este citocromo se
encuentran principalmente reacciones de oxidacin (N-oxidaciones, S-oxidaciones, epoxidaciones),
hidroxilaciones aromticas y alifticas, desalquilaciones, desulfuraciones, desaminaciones y
deshalogenaciones.
Estos enzimas se han utilizado como instrumentos para estudios filogenticos. En este sentido, la
informacin obtenida tras el anlisis de la homologa de los genes que codifican los citocromos P-450
en diferentes especies ha permitido la generacin de mapas de la evolucin de dichas especies y las
relaciones existentes entre las mismas.
En el interior celular se localizan en diversos orgnulos celulares, aunque principalmente lo hacen en
condriosomas y retculo endoplasmtico liso.
Funcin
En los organismos eucariotas los P-450s de clase I se encuentran asociados a la membrana interna
de la mitocondria. El origen filogentico de las formas de P-450 mitocondrial identificadas en diferentes
especies animales (estos enzimas no han sido descritos en plantas) parece no estar relacionado con
los P-450s de clase I de los procariotas, a pesar de sus analogas en la cadena de transporte electrnico
(6). En los mamferos estos P-450s catalizan diversos pasos de la biosntesis de hormonas esteroideas
y vitamina D3. Los enzimas de clase II son los ms abundantes en eucariotas. Los P- 450s y las
NADPH-citocromo P-450 reductasas no estn asociados y ambos estn anclados de forma
independiente en la cara externa de la membrana del retculo endoplsmico mediante la regin
hidrofbica del extremo amino-terminal (Figura 3). La actividad de algunos P-450s se ve favorecida por
la presencia de citocromo b5 que facilita la transferencia de electrones desde el NAD(P)H. Estos
enzimas participan en mltiples funciones biosintticas. En los animales, entre sus funciones
fisiolgicas se incluyen la biosntesis y el catabolismo de molculas sealizadoras, hormonas
esteroideas y cido retinoico. Localizacin del sistema citocromo P-450 en la membrana del retculo
endoplsmico Adems de sus funciones biosintticas, los P-450s de clase I y de clase II participan en
los procesos de metabolizacin de xenobiticos tanto en plantas como en animales. Se trata de
enzimas de gran trascendencia desde el punto de vista farmacolgico y toxicolgico. Son los
responsables del metabolismo de frmacos y de los procesos de detoxificacin. No obstante, en
ocasiones participan en procesos de activacin contribuyendo a la aparicin de fenmenos txicos o
de carcinognesis. Los P-450s de clase III participan en la sntesis de prostaglandinas en mamferos,
mientras que el P-450 de clase IV slo se ha identificado en hongos. Ambas clases de enzimas se
podran considerar como las formas ms ancestrales de P-450s que participan en la detoxificacin de
especies activadas de oxgeno.
Nomenclatura de p450
Segn los criterios filogeneticos, los P-
450 se identifican con las siglas CYP
seguido de un nmero que designa la
familia, una letra que identifica la
subfamilia y otro nmero que se
corresponde con el gen (por ejemplo,
CYP1A1, CYP2C9). Con este sistema de
nomenclatura quedan totalmente identificados todos los citocromos P-450, tanto procariotas como
eucariotas.
Clasificacin
Los CYP-450 se pueden clasificar de acuerdo con la forma de captar los electrones del NADPH en
cuatro diferentes clases.
Clase 1. La encontramos en la membrana de las mitocondrias tanto de eucariontes como de
bacterias, las cuales captan los electrones de Ferredoxina. Tambin catalizan diferentes pasos en la
biosntesis de hormonas esteroideas y la vitamina D3 en mamferos.
Clase II. Son de las CYP ms comn en los eucariontes, se encuentran en la cara externa del retculo
endoplsmico. Recibe los electrones directamente del NADPH dependiente de CYP-450 reductasa,
que es una diflavoprotena.
Clase III. No requieren un donador de electrones, por lo cual son autosuficientes. Catalizan las
reacciones de deshidratacin de alquil-hidroperxidos y alquil-perxidos inicialmente generados por
dioxigenasas.
Clase IV. Reciben los electrones directamente de NADPH.
Las enzimas de la clase I y II de todos los organismos participan en la detoxificacin o en la activacin
de xenobiticos. Contribuyen en los procesos de carcinognesis, son determinantes en el metabolismo,
tolerancia selectividad y compatibilidad de drogas y pesticidas. Las clases III y IV se consideran como
los restos ms ancestrales de las formas de CYP-450 involucradas en la detoxificacin de especies de
oxgeno no activo. En los seres humanos el CYP-450 est bien estudiado por su papel central en la
fase metablica de los xenobiticos, su importancia farmacolgica en la interaccin de los
medicamentos en la respuesta interindividual. Todas las formas de los CYP-450 reaccionan con dos
tomos de oxgeno, son capaces de catalizar reducciones, hidrataciones o hidrlisis. El CYP-450
requiere oxgeno molecular y NADPH para oxidar a sus sustratos, en el que un tomo participa en la
formacin de agua y el segundo es incorporado a la molcula de sustrato formando en su mayora
productos hidroxilados.
RH (sustrato) + NADPH + O2 + H+ ROH (sustrato hidroxilado) + NADP+ + H2 O
En el humano hay 57 genes y ms de 59 pseudogenes en 18 familias y 43 subfamilias. Entre las familias
ms importantes del CYP-450 para el humano se encuentran: CYP1, CYP8, CYP3, CYP4, CYP5,
CYP6, CYP7, CYP8, CYP11, CYP17, CYP19, CYP20, CYP21, CYP24, CYP26, CYP27, CYP39,
CYP46 y CYP51. En la que se metaboliza una gran cantidad de frmacos.

Enzimas p450 y resistencia a frmacos antineoplsicos

La actividad de ciertas enzimas P450 contrarresta el efecto citotxico de algunos agentes


antineoplsicos, al generar metabolitos con poca o ninguna propiedad citotxica. Esta situacin provoca
efectos no esperados en la terapia contra ciertos tipos de cancer porque constituye una barrera
biolgica para el accionar de algunos frmacos.

Son varias las subfamilias de enzimas P450 involucradas en la inactivacin de frmacos antitu-morales.
Algunos estudios indican que las subfamilias CYP1B y CYP3A inactivan al tamoxifeno, un frmaco
comnmente utilizado en la terapia contra cancer de mama6. La subfamilia CYP3A participa en la
resistencia a vinblastina, vincristina, vindesina y vinrelbina, frmacos inhibidores de la polimerizacin
de la tubulina, utilizados en quimioterapia contra linfomas, cancer de mama y de pulmn. Por otra parte,
tambin juega un rol importante en la resistencia a los taxanos, tales como el paclitaxel y el docetaxel.
El paclitaxel es un frmaco biolgicamente activo por s mismo, utilizado principalmente en el
tratamiento contra el cancer de mama, pulmn, cabeza y cuello, y carcinomas de ovario resistentes.
Este frmaco es metabolizado principalmente por las enzimas CYP2C8 y CYP3A4, y sus principales
productos metablicos son: 6-hidroxipaclitaxel y 3'hidroxi-paclitaxel, La enzima CYP2C8 cataliza la
reaccin que tiene como producto 6-hidroxipaclitaxel y la enzima CYP3A4 cataliza la reaccin que
tiene como producto 3'hydroxipaclitaxel. El 6-hidroxipaclitaxel 30 veces menos citotxico que el
paclitaxel2,3,5. Una situacin similar se evidencia en el metabolismo del docetaxel, comnmente utilizado
contra varios tipos de tumores, incluyendo cancer de ovario, mama y pulmn, su efecto antitumoral es
similar al del paclitaxel, aunque es considerado mejor inhibidor de la divisin celular. El docetaxel es
metabolizado por la enzima CYP3A4, generando cuatro productos metablicos, los cuales poseen una
actividad antitumoral reducida.

Enzimas p450 y bioactivacin de profrmacos

Contrariamente a la accin enzimtica descrita anteriormente, existen subfamilias de enzimas P450


que catalizan reacciones cuyo producto son metabolitos con potentes propiedades antitumorales.
Ejemplos de este fenmeno son la Ifosfamida y la ciclofosfamida, profrmacos meta-bolizados por las
enzimas CYP3A4 y CYP2B6. Resveratrol, una sustancia contenida en el vino rojo, sufre una reaccin
enzimtica de hidroxilacin aromtica catalizada por CYP1B1, lo cual genera piceatanol, un metabolito
antitumoral que inhibe una variedad de tirosinas kinasas involucradas en la proliferacin celular. Al
parecer la enzima CYP1B1 tambin est involucrada en la bioactivacin de los profrmacos del tipo aril
oxima. La Ifosfamida y ciclofosfamida son profrmacos comnmente utilizados en quimioterapia contra
cancer de mama, ovarios y sarcoma, donde los metabolitos resultantes de la accin enzimtica P450
son el N-decloroetilado y el 4-hidroxilado. Ambos metabolitos poseen una potente actividad antitumoral
al bloquear la replicacin celular.
INDUCCIN O INHIBICIN DE LAS ENZIMAS P450

Los niveles y la actividad de ciertas subfamilias P450 varan de un individuo a otro, siendo la induccin
o inhibicin de estas enzimas uno de los factores fundamentales. En efecto, se ha demostrado que
ciertas subfamilias pueden ser inducidas o inhibidas despus de la exposicin de los individuos a
frmacos, que se suministran concomitantemente con agentes antitumorales, a compuestos
endgenos, compuestos exgenos o por autoinduccin de frmacos. As entonces, la induccin o
inhibicin de enzimas P450 tiene un impacto positivo o negativo en la farmacoterapia contra el cancer,
dependiendo de las caractersticas de los metabolitos obtenidos en la biotransformacin de frmacos.

Se han estudiado los efectos de la inhibicin enzimtica de la citocromo CYP3A4 ocasionada por la
naringinina (compuesto encontrado en el zumo de frutas ctricas) y su forma aglicona.

El efecto contrario se observa con los inductores de las enzimas CYP3A4 y CYP2C8 la dexametasona,
el fenobarbital y la rifampicina. El efecto inductor sobre CYP3A4 es negativo para frmacos
antitumorales como el pacliaxel, docetaxel, vincristina y videstina, porque produce un Incremento en
metabolltos con pocas propiedades antitumorales, causando la eliminacin ms rpida del frmaco.
Por otro lado, la induccin de CYP3A4 produce un efecto positivo sobre la actividad de profrmacos
como la ifosfamida y ciclofosfamida porque se produce mayor cantidad de metabolitos con propiedades
antitumorales.

Se ha demostrado que la hierba de San Juan induce CYP3A4, CYP2C19 y la protena transportadora
Pgp. La administracin de esta hierba en pacientes con tratamiento con imatinib aumenta el clearance
de imatinib, lo que significa la necesidad de aumentar la dosis para mantener la eficacia clnica. La
importancia de CYP3A4 en la biodisponibilidad de Imatinib ha sido demostrada al estudiar la interaccin
entre dos frmacos, en voluntarios sanos la coadministracin de ketoconazol (un potente inhibidor de
CYP3A4) aumenta la concentracin plasmtica de Imatinib (Cmax) y el rea bajo la curva de
concentracin versus tiempo (AUC) en 26% y 40%, respectivamente. La coadministracin de
rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, disminuye la concentracin plasmtica de imatinib (Cmax)
y el rea bajo la curva de concentracin versus tiempo (AUC) en 54% y 74%, respectivamente.

CYP3A4, la ms abundante de las enzimas P450 en hgado humano, est relacionada con el
metabolismo de cerca de 60% de los frmacos actualmente conocidos y es muy proclive a ser inhibida
por una variedad de frmacos, tales como: claritromicina, eritromicina, isoniazida, tamoxifeno,
irinotecano, ritonavir, delavirdina, verapamilo, diltiazem, gestodeno y raloxifena.
Por otra parte, estudios clnicos demuestran que la enzima CYP2C8, es inhibida competitivamente por
quercetina, trimetoprim y gemfibrozilo. El efecto producido por la inhibicin de la actividad enzimtica
de las enzimas P450 sobre el metabolismo de agentes antineoplsicos en general tiene consecuencias
negativas ya que puede generar un incremento riesgoso de la toxicidad de los agentes antineoplsicos,
en especial cuando algunas isoenzimas P450 producen metabolitos capaces de unirse covalentemente
a enzimas P450, inhibindolas.

Bibliografa
http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-98872008001000015 consultado el
20/11/17
http://www.medigraphic.com/pdfs/juarez/ju-2014/ju144j.pdf consultado el 20/11/17
http://www.fernandobandres.es/wp-content/uploads/2015/02/aspectos_fundamentales_citocromo.pdf
consultado el 20/11/17