Los avances en inmunologa
Artculo de
revisin
Los avances en inmunologa
IAN Mackay , M.D., y Fred S. ROSEN , M.D.,
Los editores
E L I System MMUNE
Primera de dos partes
Peter J. Delfos, PH.D. Y MEVAN M. ROITT, D.SC.
T
l sistema inmune es una organizacin de
clulas y molculas con funciones especializadas
en la defensa contra la infeccin. Existen dos tipos
fundamentalmente diferentes de las respuestas a
los microbios invasores. La inmunidad innata
(natural) respuestas ocurren a la misma medida,
sin embargo, muchas veces el agente infeccioso es
encontrado, mientras que la adquirida (adaptable)
respuestas mejorar la exposicin repetida a una
determinada infeccin. Las respuestas innata
utilizar clulas fagocticas (neutrfilos, monocitos
y macrfagos, clulas que liberan mediadores
inflamatorios (mastocitos, basfilos y eosinfilos) y
clulas asesinas naturales. Los componentes
moleculares de la respuesta innata incluyen el
complemento, protenas de fase aguda y citoquinas
tales como los interferones. Adquirido respuestas
implican la proliferacin de antgenos especficos de
las clulas B y T, que ocurre cuando los receptores
de la superficie de estas clulas se unen al antgeno.
Clulas especiales, llamadas clulas presentadoras
de antgeno, mostrar el antgeno a los linfocitos y
colaborar con ellos en la respuesta al antgeno. B
secretan inmunoglobulinas, anticuerpos especficos
contra el antgeno responsable de eliminar
microorganismos extracelulares. Las clulas T
ayudan a las clulas B para hacer anticuerpos y
tambin puede erradicar patgenos intracelulares
mediante la activacin de los macrfagos y matando
virally clulas infectadas.
Las respuestas innata y adquirida usualmente
trabajan juntos para eliminar los agentes patgenos.
Todas estas clulas se desarrollan a partir de
clulas madre pluripotentes en el hgado fetal y
en la mdula sea y circulan por todo el lquido
extracelular. Las clulas B alcanzan su madurez
dentro de la mdula sea, pero las clulas T deben
viajar al timo para completar su desarrollo. Las
respuestas inmunes adaptativas generadas en los
ganglios linfticos, el bazo y el tejido linfoide
asociado a mucosas. Estos se conocen como los
tejidos linfoides secundarios. En el bazo y los
ganglios linfticos, la activacin de los linfocitos por
antgenos ocurre en distintivo B y T-compartimentos
celulares linfoides de tis- sue. Una notable
caracterstica morfolgica de clulas B de la zona es
el folculo secundario que contiene el centro
germinal, donde las respuestas de clulas B se
producen dentro de una malla de clulas dendrticas
foliculares. El tejido linfoide asociado a mucosa,
incluyendo las amgdalas, las adenoides y placas de
Peyer, defender las superficies mucosas. Difuso col-
ciones de clulas linfoides estn presentes en todo el
pulmn y la lmina propia de la pared intestinal.
Tres niveles de defensa
Para establecer una infeccin, el patgeno debe
primero superar numerosas barreras
superficiales, tales como enzimas y moco, que o
bien son directamente o antimicrobianos inhiben
la fijacin del microbio. Tanto queratinizado
porque ni la superficie de la piel, ni el moco
revestidos de cavidades del cuerpo son el hbitat
ideal para la mayora de los organismos, los
microbios que infringen el ectodermo. Cualquier
organismo que rompe la barrera de este primer
encuentro los dos nuevos niveles de defensa, las
respuestas inmunitarias innata y adquirida.
Reconocimiento inmunitario
El cuerpo puede responder a casi cualquier
cosa que pueda ser obligado por los receptores de
la inmunidad innata o el sistema inmune
adquirido. Las molculas reconocidas por los
receptores de los linfocitos son genricamente
denominadas antgenos y pueden variar desde
pequeas estructuras qumicas muy complejas
molculas. Tanto el receptor de clulas T y el
anticuerpo que est incrustada en la membrana
de las clulas B, los receptores de clulas B, tienen
sitios de enlace1,2 que slo son 600 a 1700 2. Por lo
tanto, estos receptores reconocen slo una pequea
parte de un complejo antgeno, denominado el
eptopo antignica. Por estas razones, los antgenos
complejo compuesto de un mosaico de eptopos
individuales.
Los antgenos que provocan las respuestas
inmunes se denominan inmungenos. No todos
los antgenos son naturalmente inmunognicas.
Los pequeos, los antgenos son llamados
haptens nonimmunogenic y debe ir acompaada
de grandes molculas inmunognicas, calific de
transportistas, para estimular una
respuesta.3 Grandes antgenos protenas usualmente
contienen epitopos equivalente a transportistas y
haptens y son, por lo tanto, inherentemente
inmunognicas. Los hidratos de carbono, por el
contrario, a menudo deben ser acoplados a protenas
para ser inmuno- genic, como es el caso de los antgenos
polisacridos utilizada en la vacuna contra la
 El New England Journal of Medicine
Haemophilus influenzae tipo b. Incluso los ms inmungena combinndolos con un
grandes antgenos de protena con un nmero adyuvante, una sustancia
adecuado de eptopos portador puede hacerse

Volumen 343 Nmero 1 37

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Glosario
Alelo: Una forma alternativa de un Enfermedad injerto-contra-husped: la consecuencia de una
gen. im-
anticuerpos despus de la expresin del gen en bacterias).
Alognico: genticamente diferentes individuos de la
misma especie; se utiliza generalmente en el contexto Lnea germinal: el material gentico transportado por los
del rgano o el trasplante celular (es decir, los vulos y espermatozoides. La lnea germinal contiene los
aloinjertos). genes que los padres transmiten a sus hijos.
Allotypes: determinantes antignicos que difieren entre
indi- viduals de la misma especie, tales como los
epitopos de el sistema de grupo sanguneo Rh o epitopes
del sistema HLA.
La anergia: una forma potencialmente reversible de
tol erance inmunolgica- en la que se convierten en
linfocitos funcionalmente des- sensible.
La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
(ADCC): La muerte de las clulas diana recubiertas con
anticuerpos al receptor Fc- rodamiento leucocitos,
incluyendo clulas natural killer, macro- fgicas y
neutrfilos.
Apoptosis: una forma especfica de muerte celular
mediada por en- zymatic la degradacin del ADN y que,
en contraste con ne- crosis, no est asociado con los
signos de inflamacin.
Tambin se denomina muerte celular programada.
Los linfocitos B1: una pequea poblacin de
linfocitos B que secretan polyspecific baja afinidad de
anticuerpos IgM. La mayora expresan CD5 en su
superficie celular y puede ser auto-renovacin.
Las clulas B2: La principal poblacin de linfocitos B,
B2 las clulas surgen de clulas madre en la mdula
sea, no ex- Pulse CD5, y segregan anticuerpos
altamente especficos dentro de los tejidos linfoides
secundarios.
Antgeno: CD de antgenos de superficie celular se
clasifican segn el cluster de diferenciacin (CD), en el
cual las molculas individuales se les asigna un nmero
de CD sobre la base de su reactividad frente a los
paneles de anticuerpos monoclonales.
Quimiocinas: Quimiotctica citoquinas que regulan el
trnsito de leucocitos de sangre a los tejidos. Cada tipo
de leucocito (p. ej., neutrfilos, linfocitos y eosino- phil)
lleva receptores de quimioquinas que lo guan en
partic- ular quimioquinas en el tejido.
Clon: grupo de clulas genticamente idnticas con una
com- mon ancestro.
Regin determinante de la complementariedad
(CDR): La superficie de la regin variable de un anticuerpo
o un receptor de clulas T que se une al antgeno. El CDR
se compone de tres subre- giones: CDR1, CDR2 y CDR3.
Tambin conocida como la regin pervariable hy-.
Molcula coestimuladora: una molcula que
proporciona adicio- nal ("Segundo") las seales de
activacin linfocitaria ser- yond aquellos provistos a
travs del receptor de antgenos.
Citocinas: una gran familia de bajo peso molecular
protenas solubles involucradas en la regulacin de la
actividad celular, especial- mente (pero no
exclusivamente) en el sistema inmune.
Clula T citotxica: un recuento de linfocitos T (que
generalmente expresa CD8) que mata la clula en el
reconocimiento de los complejos de pptidos y complejo
de histocompatibilidad mayor mole- cules en la
membrana celular de destino.
Eptopo: La estructura en la que el antgeno es
reconocido por un anticuerpo o antgeno receptor
(receptor de clulas T).
Biblioteca de genes: una coleccin de los genes
clonados de que in- dividual genes de inters puede ser
seleccionada (por ejemplo, prueba de deteccin de
 El New England Journal of Medicine
Mune reaccin de trasplantados alognicos
linfocitos (normalmente contenidas en un
injerto de mdula sea) contra al- loantigens del
destinatario (host).
El haplotipo: Estrechamente ligado alelos en un
solo cromosoma que generalmente se hereda como
un grupo y determinar un fenotipo particular.
Clulas T ayudantes: un recuento de linfocitos
T (que generalmente expresa CD4) que segrega
las diversas citocinas requerido para la actividad
funcional de otras clulas del sistema
inmunitario.
Idiotipo: Un determinante antignico en el sitio de
unin de un anticuerpo que es reconocido por
otro anticuerpo.
La memoria inmunolgica: La capacidad del
sistema inmunitario para recordar un encuentro
con un antgeno especfico y montar una
cuantitativa y cualitativamente superior sec-
reencountering ondary respuesta inmune en la
anti- gen, un proceso que implica la generacin
de clulas T y B de memoria durante la respuesta
inmune primaria.
Afinidad intrnseca: La fuerza vinculante entre un
receptor (por ejemplo, un brazo de un anticuerpo
Fab) y un ligando (p. ej., un eptopo antignica).
Isotipos: determinantes antignicos de cadenas
pesadas de las inmunoglobulinas que definir
clases de inmunoglobulinas, como IgM e IgE, y
subclases, como IgG1 e IgG2.
Ratn knock-out: un ratn en el que un gen en
particular ha sido eliminado conscientemente a
travs de recom- bination homloga.
Locus: el sitio o la ubicacin de un gen en un cromosoma.
Natural: anticuerpo monoclonal que ocurre
38 Julio 6, 2000
naturalmente sin aparente estimulacin antignica
debida a una infeccin o im- munization. A menudo,
estos anticuerpos son polyspecific, de baja afinidad de
anticuerpos IgM secretadas por los linfocitos B1.
Natural killer (NK) Clula: La clula de la respuesta
innata que reconoce y mata las clulas anormales (por
ejemplo, clulas infectadas o clulas tumorales que carecen
de superficie celular- principales del complejo de
histocompatibilidad clase I molculas.
Polimorfismo: un alelo con una frecuencia en una
poblacin de al menos un 1 por ciento.
La tolerancia inmunolgica especfica: reticencias que
ocurre de manera centralizada, en los rganos linfoides
primarios (mdula sea y el timo) (tolerancia), central o
pe- ripherally, en cualquier otro lugar en el cuerpo
(tolerancia) y perifricos es inducido principalmente
por la supresin clonal (en- involucrar la apoptosis) o
por anergia clonal.
Animales transgnicos: un animal teniendo un gen
extranjero (llamado un transgn) que usualmente est
empalmado a un tis- sue o especficas de la clula-
promotor especfico. El transgen se inserta en un vulo
fecundado in vitro, y as se integra en la lnea germinal
del animal.
Tipo 1 (Th1) de clulas T ayudantes: una clula T
helper que segrega la interleucina-2 e interfern-g (pero
no inter- leukin-4, 5 o 6), inhibe las clulas T ayudantes
tipo 2, y se dedican fundamentalmente en la inmunidad
celular (es decir, la ca- tivation de macrfagos y linfocitos
T citotxicos).
Tipo 2 (Th2) de clulas T ayudantes: una clula T
helper que segrega la interleucina-4, 5, 6 y 10 (pero no la
interleucina-2 o interfern-g), inhibe las clulas T
ayudantes tipo 1, y es el jefe- ly implicados en la inmunidad
humoral (es decir, la produccin de anticuerpos por las
clulas B).
 Los avances en inmunologa

microorganismos.9 endgeno ,10 seales de peligro, tales

Que nonspecifically mejora la inmunidad antgeno- como la liberacin de interfern-una de virally
especficas.4 Muchos microorganismos clulas infectadas o un aumento de las protenas de
intrnsecamente poseen actividad adyuvante en la choque trmico como resultado de la muerte celular
forma de molculas como inmunoestimulador necrtica, activar tambin las clulas dendrticas.
lipopolisacrido y muramyl dipeptide. Molculas que actan como receptores de
reconocimiento de patrones en las clulas dendrticas
Las respuestas inmunitarias innatas incluyen la lipo- polisacrido receptor, el receptor de
Los componentes celulares de la respuesta innata manosa, y los miembros de una familia de molculas
El sistema inmunitario innato comprende todas llamadas toll. Pato- gen patrones moleculares asociados
las defensas del sistema inmunitario que falta incluyen clulas de levadura-
memoria inmunolgica. As, una caracterstica
innata de las respuestas es que re- principal sin
cambios sin embargo a menudo el antgeno es
encoun- trado. Estos tipos de respuestas
desarrolladas anteriormente en la evolucin que
adquiri las respuestas. No obstante, de- fects en
estos evolutivamente primitiva inmune innata
mecanismos, tales como las que ocurren en la
enfermedad granulomatosa crnica (en la que hay
abundantes microorganismos fagocitados matar
defectuoso) puede ser fatal. (Este tema se tratar
con ms detalle ms adelante en los avances en
inmunologa de serie).
Los macrfagos (derivados de los monocitos
por va sangunea) poseen receptores para los
carbohidratos que normalmente no estn
expuestos a las clulas de los vertebrados,5 como
manosa, y por lo tanto puede discriminar entre
"extranjeros" y "legtima" de molculas. Adems,
tanto los macrfagos y neutrfilos tienen
receptores para anticuerpos y el complemento,
por lo que el revestimiento de microorganismos
con anticuerpos, complemento o mejora la
fagocitosis.6 La sumi a los microorganismos son
sometidos a una amplia gama de molculas
intracelulares txicos, incluyendo el anin
superxido, radicales hidroxilo, cido
hipocloroso, xido ntrico, protenas y pptidos
antimicrobianos catinicos, y la lisozima. Los
fagocitos quitar tambin la del propio cuerpo
clulas muertas o moribundas. Las clulas que
mueren en tejido necrtico, liberan sustancias que
desencadenan una respuesta inflamatoria,
mientras que las clulas que estn muriendo
como consecuencia de la apoptosis (muerte
celular programada resultando en la digestin de
ADN por endonucleasas) expresar molculas en
su superficie celular, como phosphatidyl serina,
que les identifican como candidatos para la
fagocitosis.7.
Una clave componente celular de la inmunidad
innata, y uno de los ms intensamente estudiado
los componentes durante el ltimo decenio, es la
clula dendrtica interdigitating (Fig. 1).8 clulas
de este tipo, que incluyen clulas de Langerhans
en la piel, pero silenciosamente endocytose
constantemente antgenos extracelulares. Sin
embargo, stas se activan y se comportan como
clulas presentadoras de antgeno al patrn de
reconocimiento de receptores de superficie
distintivo reconocen patrones moleculares
asociados a patgenos en la superficie de
 El New England Journal of Medicine
Wall mannans, lipopolisacridos en la superficie
de las bacterias gram negativas, y teichoic cidos,
que estn presentes en bacterias gram-
positivas.9.
Provoca la activacin de las clulas dendrticas
para regular la expresin de molculas
coestimuladora B7 (tambin conocida como
CD80 y CD86) en su superficie. Molculas
coestimuladora son molculas que proporcionan
las seales- nec esario para activacin linfocitaria,
adems de los proporcionados por el receptor de
antgenos. Estas acti- clulas dendrticas vated
migrar a los ganglios linfticos drenaje local,
donde presentan a las clulas T antgeno. El
antgeno es procesada intracelularmente a corto
pep- mareas mediante escisin proteoltica antes
de que se pre- sentaron por grandes del complejo
de histocompatibilidad (MHC) molculas en la
superficie de las clulas dendrticas.
Hay dos clases de molculas MHC de clase I y
II. Hay tres tipos principales de clase I TOPO-
cules, HLA-A, B y C, y tres tipos principales de
molculas Clase II, HLA-DP, DQ Y DR. Las
molculas MHC de clase II presentan pptidos
para el receptor de clulas T en la superficie de
las clulas T ayudantes. Las clulas dendrticas
son particularmente eficaces en la iniciacin
(cebado) las respuestas inmunitarias para que la
memoria inmunolgica no ha sido establecida, es
decir, se activan llamado ingenuo las clulas T
(Fig. 1). (Este tema se tratar con ms detalle ms
adelante en la serie).
A diferencia de los macrfagos y
neutrfilos, eosinfilos y fagocticas est
dbilmente, en la activacin, prob- hbilmente
matar parsitos principalmente liberando
catinico, protenas y metabolitos de oxgeno
reactivo en el extracellu- lar el lquido. Tambin
secretan leucotrienos prostaglan- DNIS, y
diversas citocinas.11
Los basfilos y
mastocitos tienen similares caractersticas
funcionales,12 pero hay poca evidencia de que la
sangre basfilos desarrollar en el tejido de los
mastocitos.13 de ambos tipos de clulas poseen
receptores de alta afinidad para la IgE (FceR)14 y
por lo tanto sean recubiertos con anticuerpos IgE.
Estas clulas son importantes en el eccema
atpico como las alergias, la fiebre del heno y el
asma, en la cual alrgeno vinculantes a la IgE de
enlaces cruzados Fceinst. Este evento trig- gers la
celda para secretar mediadores inflamatorios
como la histamina, prostaglandinas y
leucotrienos. (Este tema se tratar con ms detalle
ms adelante en la serie).
Las clulas asesinas naturales infectados y
destruir las clulas malignas.15 reconocen sus
objetivos en una de dos maneras. Como muchas
otras clulas, poseen Fc recep- tores que unen IgG
(FcgR). Estos receptores link- nat ural clulas
citotxicas a IgG revestido de las clulas diana,
que matan por un proceso llamado LA
CITOTOXICIDAD CELULAR ANTICUERPO-
DEPENDIENTE. El segundo sistema de
reconocimiento que es caracterstico de las clulas
asesinas naturales se basa en el asesino-
activacin de receptores y asesino-receptores
inhibitorios de estas clulas (Fig. 2). El asesino-
activacin de receptores reconozca un nmero de
diferentes molculas presentes en la superficie de
todas las clulas nucleadas, mientras que el
asesino- receptores reconocen inhibitoria MHC de
clase I TOPO- cules, que tambin estn
generalmente presentes en todos nucleados
Volumen 343 Nmero 1 39
 Los avances en inmunologa

PAMP Patgeno

Las Patrn --
clula Receptor Las clulas
s de dendrticas
dendr reconocimi cellMHC
ticas ento Interdigitating-
B7 Pptido

Activadores
T-
endgenos
Cell rece
ptorCD2
8

Necrtico o Clul
clula as T
infectada inge
nuas

Ganglio
linftico Clulas T
activadas

Figura 1. La funcin de las clulas dendrticas Interdigitating.

Patrones moleculares asociados a patgenos (PAMPS) permiten el reconocimiento de patrones de los receptores de las clulas
dendrticas y macrfagos de la respuesta inmune innata a diferenciar entre los microorganismos patgenos potencialmente
dainos y auto constituyentes. Estas clulas tambin son estimulados por activadores endgenos como el interfern-, las protenas
de choque trmico, y el factor de necrosis tumoral a que sean liberados como resultado de la infeccin. La activacin de las clulas
presentadoras de antgeno luego presentar una superficie celular de un gran complejo-histocom- patibility compleja molcula
(MHC) y pptido, obtenida por el procesamiento intracelular de los antgenos extraos, a los receptores de clulas T en la CD28
altamente especfica-rodamiento ingenua de las clulas T, que se activan en la respuesta inmune adquirida. La activacin tambin
provoca que las clulas dendrticas para mejorar su expresin de molculas coestimuladora B7.

expresin
Celdas.16,17 si el asesino-activacin de receptores
estn acoplados, una instruccin "kill" es emitida
a las clulas asesinas naturales, pero esta seal
normalmente es reemplazado por una inhibi-
toria seal enviada por el asesino-receptor
inhibitorio sobre reconocimiento de las molculas
MHC de clase I (Fig. 2).
Aunque todas las clulas nucleadas expresan
normalmente las molculas MHC de clase I en su
superficie, pueden algunas veces pierden esta
capacidad. Esta prdida puede ocurrir como
resultado de interferencia microbiana con la
 El New England Journal of Medicine
inhibitoria del asesino- receptor inhibitorio, y las
Mecanismo -por ejemplo, despus de clulas asesinas naturales mata la clula anormal
herpesvirus agen- cin -o transformacin insertando el poro-form- ing perforin molcula en
maligna. Por lo tanto, las clulas que carecen la membrana de la clula diana y luego
de molculas MHC de clase I son en cierta inyectndolo con granzymes citotxica.
manera anormal. Esta falta de molculas MHC
de clase I significa que no hay ninguna seal

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 Los avances en inmunologa

Las clulas Las clulas

asesinas asesinas
naturales naturales

Killer- Killer-
activando receptor
el inhibitori
receptor o

Ningn Ma
Molcula ataque tar
ubicua Molculas
MHC de
clase I

Perforin y
granzymes

Celda Falta anormal de las clulas de molculas

normal MHC de clase I

Figura 2. Un sistema utilizado por las clulas asesinas naturales para reconocer las clulas normales y las clulas que
falta Major-Histocompatibility Clase I-complejas molculas superficiales.
Killer-activacin de receptores reconocen un nmero de molculas presentes en la superficie de clulas nucleadas,
normal, y en ausencia de una seal inhibitoria del asesino-receptores inhibitorios, que reconocen el gran complejo de
histocompatibilidad (MHC) molculas de clase I, los receptores emitir una orden a las clulas asesinas naturales para
atacar y matar a la otra celda. La cy- totoxic grnulos de las clulas asesinas naturales, que contienen perforin y
granzymes, polarizado en la interfaz con la celda objetivo y luego son liberados en la celda.

El complemento frag-
El papel de eritrocitos y plaquetas en las
respuestas inmunitarias a veces se pasa por alto,
pero porque tienen receptores de complemento,
desempean una parte importante en el
aclaramiento de inmunocomplejos componen- tes
de Antgeno, anticuerpo, y los componentes de
com- complementar el sistema.
Factores solubles en defensa innata
Respuestas innatas implican frecuentemente
complemento, protenas de fase aguda y citoquinas.
Los primeros eventos de activacin del
complemento, que se basan en una en- zymatic
cascada de amplificacin comparable a la que se
observa en la coagulacin de la sangre, puede ser
desencadenada por una de tres vas.18 la va clsica
se activa por anti- gen-complejos de anticuerpos,
la va alternativa por agentes microbianos de
paredes celulares y la lectina sendero por la
interaccin de los carbohidratos microbianos con
manosa- protena vinculante en el plasma19.
Cualquiera que sea el origen de la activacin, el
resul- tado es la generacin de un nmero de
sustancias activas ically immunolog-. Por
ejemplo, un fragmento de clivaje proteoltico- del
componente C3 del complemento, la molcula
C3b, se depositan en la superficie de
microorganismos. Este evento mejora phagocyto-
sis de microbio, porque las clulas fagocticas
tienen receptores de superficie celular para C3b.
 El New England Journal of Medicine
Declaraciones C3a, C4a y C5a provocar la
liberacin de los mediadores de los mastocitos
inflamatoria. C5a tambin acta como un
potente chemoattractant de neutrfilos. Los
com- complementar los componentes C5b, C6,
C7, C8 y C9 forman el complejo de ataque de
membrana, que perfora las membranas
celulares y, por lo tanto, conduce a la muerte
del tie- obtener la celda.
Las molculas se conocen colectivamente
como protenas de fase aguda- mejorar la
resistencia a la infeccin y promover la
reparacin del tejido daado.20 lev Plasma- els
de estas protenas cambian rpidamente en
respuesta a la infeccin, inflamacin y dao
tisular. Adems de algunos componentes del
complemento, las protenas de fase aguda
incluyen la protena C reactiva (un marcador til
de la inflamacin, particularmente en
enfermedades como artritis matoid rheu-), una
protena amiloide srico, protenas- ase
inhibidores, y protenas de coagulacin.
Las citoquinas constituyen otro grupo de
mediadores solubles. Actan como mensajeros,
tanto dentro del sistema inmunitario y entre el
sistema inmunolgico y otros sistemas del cuerpo,
formando una red integrada que est muy
involucrada en la regulacin de la respuesta
inmunitaria.21 La presencia de una citoquina es
detectada por una clula por medio de citoquinas
especficas recep- tores. Sin embargo, la distincin
entre citoquinas y receptores de citocinas a veces
resulta confuso, porque no
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 Los avances en inmunologa

asociadas con infecciones potencialmente mortales. 27

Son formas solubles de receptores de citocinas y 22
Las respuestas inmunitarias adquiridas
mem- brane ancladas las formas de algunas
citoquinas23. El desarrollo de los linfocitos y el linaje mieloide de
Adems de actuar como mensajeros, algunos la clulas madre primordial en el hgado fetal
cito- kines desempean un papel directo en la
defensa; por ejemplo, los interferones que son
liberadas por clulas infectadas virally instaurar un
estado de resistencia viral en las clulas
circundantes. Las citocinas y los antagonistas estn
aumentando- ly utilizados como agentes
teraputicos. Por ejemplo, una combinacin de
interleucina-2 e interfern- ha demostrado su
utilidad en el tratamiento del melanoma.24 -
fliximab, un anticuerpo monoclonal quimrico
contra tu- mor factor necrosis , sorprendentemente
ha tenido efectos beneficiosos en pacientes con
artritis reumatoide25.
La respuesta inflamatoria aguda
La infeccin con un patgeno desencadena
una respuesta inflamatoria aguda en- en la cual las
clulas y molculas del sistema inmune se desplazan
hacia el sitio afectado. La activacin del
complemento genera C3b, que cubre la superficie
del patgeno. El neutrfilo quimio- atrayente y
activador C5a tambin es producida y, junto con el
C3a y C4a desencadena la liberacin de histamina de
los mastocitos degranulating. Esto, a su vez, causa la
contraccin de los msculos lisos y un rap- id
aumento de permeabilidad vascular local.
Sustancias liberadas desde el patgeno y daados de
tis- sutes up-regulan la expresin de molculas de
adhesin en el endotelio vascular, alertas pasando
clulas a la presencia de una infeccin. La molcula
de la superficie celular L-selectina en neutrfilos
reconoce estructuras de carbohidratos como el sialyl
Lewis-x en el vascular adhe- sin molculas.26 El
neutrfilo rodando a lo largo de la pared del vaso
es detenido en su curso por estos interac- ciones.
Como el neutrfilo es activada, rpidamente
arroja L-selectina en su superficie y lo reemplaza
con otras molculas de adherencia de la superficie
celular, tales como la en- tegrins. Estas integrinas
enlazar la molcula E-selectina, que aparece en la
pared de los vasos sanguneos bajo la in- fluencia
de mediadores inflamatorios como los
lipopolisacridos bacterianos y la interleucina-1 y
factor de necrosis tumoral a. Complementar
compo- nentes, prostaglandinas, leucotrienos y
otros mediadores matory inflam- todos contribuyen
al reclutamiento de clulas inflamatorias, as como
un importante grupo de citocinas chemoattractant
llamados citoquinas. (Este tema se tratar con ms
detalle ms adelante en la serie.) los neutrfilos
activados pasan a travs de las paredes de los vasos,
subiendo el gradiente quimiotctica para acumular
en el sitio de la infeccin, cuando estn bien situados
para cualquier phagocytose C3b-revestido de
microbios (Fig. 3). Las mutaciones en los genes para
un nmero de- dif erentes molculas de adhesin
han sido descritos en pa- tients con adherencia
leucocitaria deficiencias, algunas de las cuales estn
 El New England Journal of Medicine
Y en la mdula sea es guiada por las
interacciones con las clulas estromales (como
los fibroblastos) y por las citoquinas (incluido
el factor de clulas troncales y varios colonia-
stim- ulating factores).28 las etapas iniciales de
los linfocitos de de- sarrollo no requieren la
presencia de un antgeno, pero una vez que
estas clulas expresan un antgeno madura
recep- tor, su supervivencia y su mayor
diferenciacin ser antgeno-dependiente.
La estructura de molculas Antigen-Specific
El receptor de clulas B y anticuerpos solubles
Los anticuerpos constan de dos cadenas
pesadas idnticas y dos cadenas ligeras
idnticas que se mantienen unidas por enlaces
disulfuro.29 El N terminal de cada
cadena variable posee un dominio que enlaza
antigen mediante tres hypervariable
complementariedad-determinacin de re- giones
(Fig. 4). El terminal C dominios de las cadenas
pesadas y ligeras de forma constante las regiones,
que definen la clase y subclase del anticuerpo y
controlan si la luz es la cadena del tipo k o l.
La secuencia de aminocidos de la regin
constante de las cadenas pesadas especifica
cinco clases de immunoglob- ulins (IgG, IgA,
IgM, IgD e IgE), cuatro subclases de IgG, y dos
subclases de IgA. Estas clases y subclases tienen
funciones diferentes. Cada tipo de un- tibody
puede ser producido como una molcula
circulante o como una molcula estacionaria. El
segundo tipo tiene una hidro-fbico
transmembrana de secuencia que delimita la
molcula en la membrana de clulas B, donde
42 Julio 6, 2000
funciona como el B-receptor celular.
Todas las inmunoglobulinas son glicoprotenas
y con- servar 3 a 13 por ciento de carbohidratos,
segn la clase de anticuerpo. Los hidratos de
carbono son esenciales para mantener la
estructura del anticuerpo. El bas- anticuerpo ic
"unidad monomrica" (que es biochemi- camente
un tetrmeras) es bivalente, con dos antgeno-
bind- ing brazos de idntica especificidad. Cada
una de estas armas puede ser hendidas
proteolytically en el laboratorio para producir
cada antgeno monovalente frag- mentos
vinculantes (FAB) (Fig. 4). El30 de otra parte de la
inmunoterapia- noglobulin molcula, la regin Fc,
contiene la mayor parte de la regin constante de
las cadenas pesadas. La secre- tory IgA en las
superficies mucosas es un dmero "tetravalente",
mientras que el circulante es un "decavalent IgM
pentamer." Estas IgA e IgM polmeros son
estabilizados por un poli- pptido, la J (unir)
cadena. La IgA secretora- tambin mantiene una
molcula llamada componente secretorio, que
pueden proteger el IgA contra la escisin
proteoltica con- en el tracto gastrointestinal.
El receptor de clulas T
A diferencia de los anticuerpos, receptores de
clulas T son producidas slo como molculas
transmembrana. Constan
de un/b o g/d heterotrmeros;
Cada a, b, gy d contiene una variable de cadena y
un constante dominio dominio. Como en la
molcula de anticuerpo, la variable dominios
contienen tres regiones determinantes de
complementariedad (Fig. 4) que, en el caso de
la a/b receptor de clulas T
 Los avances en inmunologa

Rolling
L- Derramami De la
selectina ento de L- pared
selectina del
vaso
sangu
Adhesin Diapedesis neo
Los
neutrfilos Integrin
E-
selectina
Sialyl-Lewisx

La activacin de
sustancias liberadas por Lipopolisacridos, interl
las bacterias y tejidos eucina-1, factor de
daados necrosis tumoral a y

C3A
C5a,quimioq
uinas,
histamina,
prostaglandi
nas y
La fagocitosis y destruccin leucotrienos
de C3b-bacterias
recubiertas con

Figura 3. La respuesta inflamatoria aguda.

Los neutrfilos se encuentran entre las primeras clulas en llegar a la escena de una infeccin y contribuyen de forma importante a
la respuesta inflamatoria aguda. Como el neutrfilo rollos a lo largo de la pared de los vasos sanguneos, la L-selectina en su
superficie se une a estructuras de carbohidratos como el sialyl Lewis-x en las molculas de adhesin sobre el endotelio vascular, y su
progreso es finalmente detenido. Como el neutrfilo es activada, sustituye a L-selectina con otras molculas de adherencia de la
superficie celular, tales como las integrinas. Estas molculas se atan E-selectina, que est presente en la pared de los vasos
sanguneos como resultado de la influencia de mediadores inflamatorios tales como polisacridos bacterianos lipo- y de la
interleucina-1 y factor de necrosis tumoral a. Los neutrfilos activados luego entra en los tejidos, donde es atrado hacia el sitio de
infeccin por una serie de quimiotcticos. El neutrfilo puede entonces phagocytose y destruir el C3b- bacterias recubiertas.

los nicos
Reconocer un complejo formado por un pptido
sentado con- en la ranura de una molcula
MHC ms 2,31 g/d las clulas T no reconocen el
antgeno en forma de Pep- tide-MHC complejos,
aunque MHC-like ("no") molculas MHC clsico
como CD1 puede presentar ciertos antgenos
(especialmente los lpidos y glicolpidos) a
algunos linfocitos T g / d. Otros g/d las clulas T
reconocen antgenos directamente, como
molculas de anticuerpos de32.
La diversidad de los receptores de antgeno
Se ha estimado que los linfocitos son capaces de
producir unos 10 a15 diferentes regiones variables
de anticuerpos (clulas B) y un nmero similar de
clula T-recep- tor regiones variables.
Sorprendentemente, la inmensa diversidad del
repertorio inmune procede de menos de 400
genes. Este extraordinario logro es alcanzado por
 El New England Journal of Medicine
Procesos de recombinacin que cortan, empalme
y modificar los genes de la regin variable de33.
Los componentes genticos que codifican la
inmunoterapia- noglobulins radican en tres
cromosomas: el CIB clus- ter (llamado as por la
cadena pesada y ubicado en chro- mosome 14),
el cluster IGK (llamado as por la cadena
ligera k y localizado en el cromosoma 2), y
la IGL cluster (llamado as por la cadena
ligera l y localizado en el cromosoma 22). Dentro
del clster de CIB son cuatro tipos de segmentos
de genes: V (variable), D (diversidad), J (unin)
y C (constante). El IGK y IGL clus- ters
falta d segmentos. Todos estos segmentos contienen
ml- tiples genes; en el IGH clster, por ejemplo,
existen cerca de 50 V segmentos funcionales.
El receptor de clulas T genes tienen una orga-
nizacin similares y tambin
contienen V, D, J y C segmentos. El
Volumen 343 Nmero 1 43
 Los avances en inmunologa

varios V, D y J genes; en TCRA, por ejemplo , hay 70 a

80 V genes y unos 60 genes J.
Pre-clula B Celda B
H H La ECCD H L
VH LH
Vpre-B VK O Vl

L5 Fab Ck o cl

Cm Cm Fc

Maduracin

Pre-clula T Clula T

Vb Va Vb

Pre-Ta Cb Ca Cb

Maduracin

Figura 4. Estructura de inmaduros y maduros de clulas B y

clulas T antgeno receptores.
Los inmaduros pre-clulas B y las clulas T pre-express
versiones preliminares del receptor de antgenos. En esta
etapa, las clulas B. recep- tor se compone de un par de
cadenas pesadas (H), cada uno con una variable
(V) y una constante (C) regin idnticos a aquellos que se
encuentran en la ma- ture receptor, y un par de cadenas
ligeras de suplente, llamado Vpre-B y l5. Como la celda B
desarrolla, el suplente de cadenas ligeras son re- puesto por
luz convencional (L) de las cadenas de la k o l tipo, cada
uno con una variable y una regin constante. Esta molcula
de IgM madura acta como el receptor de clulas B para la
deteccin del antgeno, generalmente togeth- er con IgD
receptores de clulas B con el mismo antgeno especfico.
Las regiones variables de las cadenas pesadas y ligeras cada
una con-
Tain tres hypervariable complementariedad y la determinacin
de las Regiones (CDR). La ECCD hacen contacto con el
antgeno. Uno de los dos brazos de enlace de antgeno (FAB)
del anticuerpo bivalente mole- cule es lo indicado. La versin
de los anticuerpos circulantes contiene los mismos cuatro
cadenas, pero carece de la secuencia transmembrana que
ancla el receptor de clulas B en la membrana de los linfocitos.
Con respecto a las clulas T, el receptor de clulas T inmaduras
se compone de una cadena de b idntica a la que se encuentra
en el receptor maduro y una
Pre-Tuna cadena que abarca slo una regin constante. Este
seg- mento es sustituido por una cadena para formar
las clulas T maduras recep- tor, y cada cadena consiste de una
regin variable y una regin constante. En aras de la
simplicidad, el antgeno receptores se muestra sin sus
correspondientes unidades de transduccin de seal.

Tres loci, TCRA/D (en el cromosoma

14), TCRB (en el cromosoma 7) y TCRG (en el
cromosoma 7), corresponden a las cadenas a y
d, b , y g cadena cadena, respectivamente,
del receptor de clulas T. En prome-- a la TCRD
TCRB y loci, la TCRA y TCRG loci no
contienen d segmentos. Y, como en el caso de los
genes de inmunoglobulinas, cada locus- mantiene
 El New England Journal of Medicine
El establecimiento de las instrucciones
genticas para el var- iable regin implica la
recombinacin de genes de
la V, D y J segmentos. La recombinacin de ela-
boracin se une a otro segmento gnico de
cada tipo (p. ej., VDJC en el caso de la cadena
pesada de las inmunoglobulinas) para formar
una unidad de codificacin lineal para cada
cadena del re- ceptor. Cada linfocito utiliza
una combinacin diferente de estos segmentos
de genes para formar el cdigo gentico de su
receptor de antgeno. El proceso de
recombinacin es sub- jeto a inexactitudes de
empalme que causan variaciones leves en los
nucletidos en el VDJ cruces. Adems, la
enzima terminal deoxyribonucleotidyltransfer-
ase pueden insertar nucletidos adicionales
alrededor de las cruces VDJ antes de que stas
se ligan. Tanto el empalme de errores y el
agregado de nucletidos aumentar an ms la di-
versity34 y os imparto de corazn a cada una
de las clulas B o T- clon celular un receptor
nico molecularmente (Fig. 5).
Una serie de endonucleasas ligasas y hacer
el corte y pegado de los segmentos de un gen.
Defectos en la re- combinacin-activacin de
los genes RAG-1 y RAG-2,35 que codifican dos
de las enzimas que median la recombinacin
de genes de la regin variable tanto en las
clulas B y las clulas T, son responsables de
una forma de inmunodeficiencia combinada
grave; los pacientes afectados estn des-
capaces de producir linfocitos funcional
teniendo un- tigen receptores.36 (Este tema se
tratar con ms detalle ms adelante en la
serie).
Las secuencias de los receptores de clulas T
44 Julio 6, 2000
generalmente permanecen inalterados durante la
divisin celular, pero este no es el caso de las
clulas B, que, en los centros germinales de los
rganos linfoides secundarios, pueden sufrir
nuevas reorganizaciones de V los genes mediante
un proceso conocido como receptor de
edicin.37 Este mecanismo permite auto-reactiva
las clulas B para ver el error de sus maneras y re-
se consideran por sustitucin de uno de los genes
de la regin variable con una nueva en los genes
de la regin variable. En este proceso, el gen V
existente en reorganizar la secuencia VDJ V es
sustituido por otro segmento gnico. La regin
constante especifica la clase de anticuerpo (p. ej.,
IgM o IgG), y durante la respuesta inmune en las
clulas B UNIDAD VDJ pueden unirse con
diferentes genes de la regin constante para
modificar la clase de anticuerpo en un proceso
denominado conmutacin de clase38.
Seleccin clonal
No hay ms que unos pocos miles de linfo cytes
especficos para cada antgeno. Dado que cada
clula B est programado para expresar
nicamente uno de los gran nmero potencial de
anticuerpos, todo el antgeno-receptor mol- sobre
un determinado linfocito ecules tienen el mismo
speci- ficity. Esos clones de linfocitos son
seleccionados para participar en una respuesta
inmune si llevan un re- ceptor que puede enlazar
el antgeno relevante, un proceso llamado
seleccin clonal. El antgeno-celdas seleccionadas
pro- liferate, conduciendo a un rpido aumento
en el nmero de clulas B y T que puede
reconocer el antgeno. La mayora re- sponses
implican muchos clones diferentes, es decir, que
son anticuerpos policlonales, porque incluso una
relativamente simple-
 Los avances en inmunologa

Pro- Pre-B de la Celda B Plasma

clula B cellAntibody
cadena pesada Receptor
de la celda m+ de clulas
cadena ligera MatureB
suplente

Expresin de Rag1 y RAG2Inmunoglobulina

reordenamiento del gen

C
V 1-50 D 1-25 J 1-6 m d g3 g1 a1 g2 g4 e2

TdT
V C
Reordenacin de D y J
D
JT
dT
Reordenacin de V
VDJ

Primarios de cadena pesada

transcripcin de ARN

Arn mensajero de cadena

V D J Cm pesada

Figura 5. Diversidad de receptores de antgeno.

La enormemente diversas especificidades de los receptores de antgeno son producidos por reordenamientos del gen durante las
primeras etapas del desarrollo del linfocito. Los eventos involucrados en la generacin de una secuencia de codificacin para la
cadena pesada de inmunoglobulina se muestran. Temprano en el desarrollo de clulas B, clulas pro-B maduran hasta convertirse
en clulas pre-B, en qu etapas expresan la recombinacin-activacin de los genes Rag1 y RAG2. Las recombinasas codificadas
por estos genes median el reordenamiento aleatorio de 1 de los 25 (D) de diversidad gen seg- mentos junto a las 1 de 6 uniendo
(J) segmentos de un gen. Esto es seguido por el reordenamiento de cualquier 1 de 50 variable ( V ) segmentos de un gen junto a
la ya reorganizados DJ segmento. Diferentes clulas B va a reorganizar un segmento diferente en cada grupo, creando as un nivel
de diversidad. La diversidad es provocada por las imprecisiones de empalme y por la incorporacin de nucletidos mediada por la
enzima deoxyribonucleotidyltransferase terminal (TdT). Los primarios de cadena pesada transcripcin de ARN es procesada en el
ARN mensajero (Arnm), con empalme de reorganizar el segmento VDJ junto a la constante (C ) en los genes de la regin. Este
arnm codifica una pesada cadena que aparece en la superficie de las clulas pre-B, junto con el sustituto de cadena ligera, la cual es
codificada por genes que no sean objeto de redistribucin. Como pre-clula B contina madurando, la inmunoglobulina de cadena
ligera los genes pasan de reordenamiento; la cadena ligera resultante reemplaza la cadena ligera suplente y, por lo tanto, pr oduce
una madura IgM B-receptor celular de la superficie de la clula. Los receptores de clulas B en esta etapa usualmente tambin
incluyen anticuerpos IgD con la misma especificidad como la molcula de IgM, producida por alter- nativas de splicing VDJ
reorganizado a la C o Cd gen. La expresin de Rag1 y RAG2 se apagar. Despus de encontrarse con un antgeno, y en
presencia de seales coestimuladora, la diferencia ms clulas B en una clula plasmtica, que secreta altos niveles del anti cuerpo
especfico (o en una clula B de memoria). Los mismos principios generales relativos al proceso de reordenamiento se aplican a la
generacin de a/b y g/d T-los receptores celulares. Los segmentos de un gen en la figura no estn dibujados a escala.

Oso tigens diferentes epitopos (Fig. 6), cada una de
ellas con capacidad para enlazar a un nico clon.
A diferencia de los genes para los receptores de
clulas T, los genes que codifican para los
receptores de clulas B se someten a un proceso
de Tan- mtico hypermutation. Este proceso
ocurre durante la proliferacin de los linfocitos B en
los centros germinales de sec-
Ondary tejidos linfoides. Los cambios en
aminocidos, ac- ids con el anticuerpo que
resultan de este proceso afinar el reconocimiento
del antgeno por parte de los receptores de clulas
B y determinar la fuerza de enlace (afinidad) del
anticuerpo. Cuanto ms fuerte sea el enlace al
antgeno, mayores son las posibilidades de la
clula B ha de sobrevivir y
El New England Journal of Medicine

Volumen 343 Nmero 1 45

 Los avances en inmunologa

y anticuerpos IgD sobre su superficie celular, pero

Multiplicando - un clsico mecanismo por el momento se convierten en clulas de memoria,
Darwiniano de se- leccionar las clulas que que generalmente han cambiado a el uso de IgG, IgA
producen anticuerpos de alta afinidad. El o IgE como sus receptores de antgeno. Com- plexes
resultado de seleccin clonal es una poblacin de de anticuerpos con un recin encontrado anti- gen y
clulas B con alta afinidad antgeno y exquisita complementar estn localizados en las clulas
especificidad para el antgeno inmunizante, as dendrticas foliculares (un tipo de clula diferente
como una memoria del encuentro. del en- terdigitating clulas dendrticas) dentro de
La proliferacin de linfocitos ingenuo durante secundaria- linftico
el primer encuentro con un antgeno, la respuesta
inmune primaria, genera tanto las clulas T y B.
Las clulas efectoras (cy- totoxic y clulas T
ayudantes y anticuerpos secretores de plas- ma
celdas) y las clulas B y T de memoria. Las celdas
de memoria permiten una cuantitativa y
cualitativamente superi- o respuesta inmunitaria
secundaria a montarse despus de un posterior
encuentro con el mismo antgeno. Na- tiva y
linfocitos T de memoria pueden, en cierta
medida, estar dis- tinguished, porque a menudo
expresan diferentes ver- siones de la molcula
CD45 (tirosina fosfatasa que regula la activacin
celular) en su superficie; CD45RA se expresa en
las clulas indiferenciadas y CD45RO se expresa
en clulas de memoria.39 Porque las clulas de
memoria estn aumentado en nmero relativo a
los ingenuos y porque las clulas de memoria son
tambin ms fcilmente reaccionar, la respuesta
secundaria es ms rpida que la respuesta
inmunitaria primaria. Produce un mayor nme-
ro de los linfocitos y, en el caso de clulas B,
induc- es mayores niveles de anticuerpos que
tiene una mayor affin- lidad para el antgeno de
los anticuerpos de la respuesta primaria.
El concepto de vacunacin se basa en el hecho
de que la exposicin deliberada a una inofensiva
versin de un patgeno genera clulas de
memoria pero no el pato- lgica secuelas del
agente infeccioso en s. De esta manera, el sistema
inmunolgico est preparado para montar una
respuesta inmune ondary sec- con fuerte e
inmediata- comi proteccin en caso de que la
versin del microorganismo patgeno se den en
el futuro.
Las principales poblaciones de clulas B
Las clulas B que se desarrollan durante la
ontogenia temprana se denominan clulas B1. La
mayora de los linfocitos B1 expresan CD5, una
adhesin y sealizacin de molculas de la
superficie celular. Ellos son la fuente de los
llamados anticuerpos naturales, los cuales son
anticuerpos IgM y son frecuentemente polyre-
activa (es decir, reconocen varios antgenos
diferentes, a menudo incluyendo patgenos
comunes y autoanti- genos). En la mayora de los
casos, los anticuerpos naturales tienen una rela-
mente baja afinidad.40,41
La mayora de las clulas B carecen de la
molcula CD5, y porque se desarrollan poco ms
tarde en la ontogenia, se re- mencionados como
las clulas B2. Antes de su encuentro con el
antgeno B2 de clulas maduras, coexpresan IgM
 El New England Journal of Medicine
anticuerpos policlonales. Aunque no se muestra aqu, para
cada eptopo puede haber varios clones de linfocitos con
diferentes receptores de clulas B, cada uno de los cuales
reconoce el eptopo en una forma ligeramente diferente y por
La proliferacin La proliferacin tanto con un dif erentes- fuerza vinculante (afinidad).
clonal clonal

Celd
aB Oid tejidos. Este evento inicia la formacin de los
centros germinales, que son reas discretas en el
Los bazo y los ganglios linfticos, donde las
epitope B-
s recepto
respuestas de clulas B oc- cur. Dentro de estos
r celular centros germinales, clulas B2 que en- contra el
Patgeno
antgeno se someten a la conmutacin de clase de
inmunoglobulina y empiezan a producir
anticuerpos IgG, IgA o IgE, y somticas
hypermutation de sus genes receptores de
antgeno ocurre. Las clulas de memoria y clulas
plasmticas precur- sors tambin son generados
en los centros germinales. Las etapas finales de la
diferenciacin de las clulas B2 en de anti-
cuerpos secretores de clulas plasmticas se
producen dentro de los tejidos linfoides
secundarias pero fuera de los cen- tros de
germinal. Aunque por lo general de corta
La proliferacin La proliferacin duracin, con una vida media de slo unos pocos
clonal clonal das, algunas clulas plasmticas sobrevivir
Figura 6. Reconocimiento de los eptopos B por las clulas. durante semanas, especialmente dentro de la
Usando el anticuerpo molcula como su receptor, las mdula sea.42
clulas B eptopos nizes recon- sobre la superficie del
antgeno. Si es estimulado por este contacto, la clula B Las clulas T y el timo
prolifera, y los clones resultantes pueden secretar
monoclonal cuya especificidad es la misma que la de los Las clulas madre migran continuamente desde
receptores de la superficie celular que delimitan el el hueso mar- fila para el timo, donde se
eptopo. Por lo general, las respuestas implican diferentes desarrollan en clulas T43 evidencia reciente
clones de linfocitos y por lo tanto se los denomina sugiere que, a pesar de la parcial de-

46 Julio 6, 2000
 Los avances en inmunologa

Generacin del timo que se produce en la
pubertad, las clulas T seguir desarrollndose en
el timo a travs de la vida.44 clulas T
con un/b los receptores de clulas T inicialmente
permanecen en el timo, donde son sometidos a
una serie de procedimientos de seleccin (Fig.
7).45 a diferencia de la molcula de anticuerpo, que
acta como el receptor de antgenos de las clulas
B y reconoce el antgeno en su nativa (nat-), el
Ural a/b receptor de clulas T reconoce a
corto pptidos que resultan de la transformacin de
la protena intracelular de antgenos, que se
presentan al receptor de clulas T por molculas
MHC en la superficie celular. Los aminocidos
reconocidos por el receptor de clulas T derivar
Tanto desde la molcula MHC y el PEP
antignica- marea. Por lo tanto, el receptor de
clulas T reconoce un individ- la propia ual
molculas MHC (Auto ) junto con pep- mareas
derivadas de antgenos extraos.
Desde molculas MHC son altamente
polimrficos, los linfocitos T inmaduros deseable
en cada persona en una poblacin outbred son
aquellos que pueden reconocer las molculas
MHC legtima pero que no son autorreactivas.
Este objetivo se logra mediante la educacin del
timo, un proceso que implica tanto positivas
como negativas en la seleccin.46-49 celdas estn
seleccionadas de manera positiva si expresan
un receptor de clulas T capaces de interactuar
con el MHC com-

Mdula
Cortex
MHC CD8
Receptor de clulas T Las clulas
dendrticas o
los
macrfagos
Clula T MHC

CD8 o CD4
Timo CD4
Recep
tor de
Seleccin clulas T
positiva
Clula T
Selecci
Clulas n positiva Clula T
epiteliale
s La apoptosis
corticales
CD8 y CD4 CD8 o
Cortex Clula T CD4
Clula T
Selecci
n
negativa
La apoptosis Las clulas
superviviente
s abandonar e
Mdula l timo

Figura 7. Seleccin positiva y negativa en el timo.

Las clulas T necesitan detectar antgenos extraos presentado por auto-principales del complejo de histocompatibilidad (MHC)
molculas. Parte de la clula T re- ceptor reconoce las relaciones pptido, y parte de ella reconoce la propia molcula MHC. La
naturaleza aleatoria de clula T-reordenamientos del gen receptor significa que slo una minora de las clulas T son capaces de
realizar esta tarea. Muchos de los inmaduros de CD4 y CD8 de dos clulas T positivas son intiles porque sus receptores de clulas
T no reconocen las molculas MHC autnomo en absoluto. Estas clulas T eventu- aliado la apoptosis. Las celdas cuyos receptores
de clulas T tienen diversas afinidades para enlazar molculas MHC autnomo (que normalmente contiene un auto-pptido) son
seleccionados positivamente sobre las clulas epiteliales corticales. Sin embargo, muchas de estas clulas son potencialmente
perjudiciales porque sus receptores de clulas T tiene una alta afinidad por un complejo de pptido autnomo y una auto-MHC
molcula (o incluso una sola molcula MHC). Estas clulas T autoinmunes son eliminadas por la induccin de apoptosis cuando
interactan con las clulas dendrticas y los macrfagos en la mdula tmica (seleccin negativa). Esto deja a las clulas T con slo
 El New England Journal of Medicine
una dbil afinidad por molculas MHC autnomo. Estas clulas forman el pool de clulas T, que se exportan desde el timo como
single-positivos (CD4 o CD8) de las clulas. En la periferia tienen el potencial que reconozca un complejo de relaciones de pptidos
y molculas MHC auto plus a activarse si la afinidad de la interaccin supera un determinado umbral.

Volumen 343 Nmero 1 47

 Los avances en inmunologa

relaciones de pptidos y molculas MHC de las

Plexes sobre la persona propias clulas epiteliales clulas-T re- ceptor de las clulas efectoras. Desde
en el tu- mic cortex. Seleccin positiva se apaga la MHC de clase II mol- seal ecules CD4 de los
seal de apoptosis espontnea que de lo contrario linfocitos T helper que secretan citoquinas, la funcin
se genera naturalmente en las clulas T en efectora de las clulas T ayudantes no siempre
desarrollo. Ms del 95% de clulas T no estn dependen del establecimiento de ntimo con- tacto
seleccionados en esta etapa y, por lo tanto, morir con la celda que responder a la citoquina.
en el timo. En contraste, la seleccin negativa
involucre a la induccin de apoptosis en cualquier
linfocito que expresa un receptor de clulas T con
una alta afinidad por el complejo de un pptido
auto plus auto MHC molcula en clulas
dendrticas y macrfagos en la mdula del timo.
(Este tema se tratar con ms detalle ms adelante
en la serie).
Durante tmicos educacin, la expresin de un
gran nmero de clulas-T-molculas superficiales
se enciende y se apaga en una manera altamente
regulado. Algunas de estas y muchas otras
molculas de la superficie celular con un papel en
la respuesta inmune, originalmente fueron
caracterizados en funcin de su reactividad frente
a los paneles de anticuerpos monoclonales. Los
anticuerpos producidos por varios oratorios lab-
se dice para formar un clster cuando podan
agruparse porque reconocen la misma molcula
de la superficie celular. Esto condujo a una
Nomencla- tura en la que una determinada
molcula fue asignado un "clus- ter de
diferenciacin", o CD, nmero -por ejemplo, CD1,
CD2 y CD3. Esta nomenclatura de CD se ha
convertido en la manera estndar de referirse a
estas molculas de superficie celular.
El CD4 y CD8 son molculas de nota en
particular con respecto al desarrollo de clulas T;
junto con el CD3 Grupo de molculas, que forman
parte esencial del T-cell-complejo receptor. CD4 se
une a una parte invariante de las molculas MHC
de clase II, donde- como CD8 se une a una parte
invariante de las molculas MHC de clase I. Las
clulas T CD4 suele actuar como clulas T
ayudantes y reconocer los antgenos presentados
por las molculas MHC de clase II, mientras que los
linfocitos T CD8 citotxicos y suelen reconocer
antgenos PRESENTADOS POR MHC DE CLASE I
mol- ecules. Temprano en el desarrollo de clulas T
en el timo, las clulas T inmaduras expresan CD4 y
CD8.50 Si tienen un adecuado receptor de clulas
T, estos dou- ble-positivas las clulas T inmaduras
tienen el potencial para reconocer un antgeno-
pptido derivado PRESENTADO POR MHC DE
CLASE I o clase II molculas MHC. Como las
clulas T maduran en el timo, sin embargo, la
expre- sin de una de estas molculas se pierden,
resultando en un solo CD4 positivas o los
linfocitos T CD8 que reconocen un pptido
presentado solamente por MHC de clase II o las
molculas MHC de clase I, respectivamente.
Las molculas MHC de clase I se expresan en
todas las clulas nucle- ciada. Esto permite a las
clulas infectadas para indicar su situacin a los
linfocitos T CD8 citotxicos y establecer contactos
intercelulares ntimas presentando el complejo de
 El New England Journal of Medicine
Esto explica por qu el sistema inmunolgico
necesita slo unos pocos tipos de antgeno-
profesional especializada en "presentar"
(clulas dendrticas, clulas B y los macrfagos
activados) para expresar molculas MHC de
clase II.
Una minora de clulas T en el timo utilizar
la cadena g y d los genes para producir
un receptor de clulas T. Estas clulas T g / d
salir rpidamente del timo, y algunos tambin
pueden desarrollar fuera del timo,
posiblemente en el intestino.51 g/ derivados
del timod t clulas migran a diversas loca- nes
en todo el cuerpo, incluyendo el epitelio del
tracto gastrointestinal, donde se cree que
contribuyen a las defensas de la mucosa. La
gama de sus especificidades sigue siendo
caracterizado por completo, pero se incluyen
tanto protenicas y nonproteinaceous antgenos
de micobacterias y otras enfermedades
infecciosas o- ganisms. Adems, tienen un
importante papel noregulatory inmunoterapia-
porque influyen en la produccin de
anticuerpos y la conmutacin de clase de
inmunoglobulina de clulas B y clulas T
modificar las respuestas.32 Precisamente cmo
median estos immunoregulatory funciones
tambin queda establecido.
Mecanismos de tolerancia
Seleccin negativa constituye una forma de
inmunoterapia- nologic tolerancia en que quita
de la im- mune sistema las clulas T que
reconocen alguno de los antgenos del propio
cuerpo dentro del timo. La tolerancia de las
clulas T inducida en el timo y de las clulas B
en la mdula mar- fila se denomina tolerancia
48 Julio 6, 2000
central,52 pero otro mech- anism para evitar la
autoinmunidad es necesaria, porque la mayora de
los antgenos especficos de tejidos no estn
presentes en el timo o en la mdula sea o estn
presentes en cantidades demasiado pequeas para la
induccin de tolerancia.
Los mecanismos que se estn produciendo en otras
partes del cuerpo, que se conocen colectivamente
como perifrico, suplemento de tolerancia La
tolerancia central.53 Se piensa que se basa en gran
medida en las seales de activacin incompleta
giv- en al linfocito cuando encuentra auto anti-
gen en la periferia, un fenmeno que nos lleva a
un estado de anergia (denominado
unresponsiveness especficos como- sociated con
alteracin de sealizacin intracelular) o a la
apoptosis.54 (Este tema se tratar con ms detalle
ms adelante en la serie).
Muchas clulas B autorreactivas sufrir
supresin clonal o volverse anergic a medida que
maduran en la mdula sea. Seleccin negativa se
produce en el hueso mar- fila si las clulas B
encontrar altos niveles de auto antgeno, ya sea en
la fase soluble o como membrana celular
stituents-. Sin embargo, la supresin de las clulas
B autorreactivas pueden ser aplicadas con ms
rigor en los cen- tros germinal de los tejidos
linfoides secundarios como el bazo.55 Porque las
clulas B reconocen antgeno nativo, no hay papel
para las molculas MHC en cualquiera de estos
procesos. Para auto antgenos que estn presentes
en la relativamente baja lev- els, tolerancia
inmunolgica es a menudo slo se mantienen
dentro de la poblacin de clulas T. Esto es
suficiente para mantener la tolerancia porque
niega la ayuda esencial para la produccin de
anticuerpos por las clulas B autorreactivas.
 Los avances en inmunologa
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Volumen 343 Nmero 1 49