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ENFERMEDADES LISOSOMALES

Las enfermedades lisosomales constituyen un grupo de errores congnitos del metabolismo


que se producen por una alteracin en la hidrolisis y transporte de distintas macromolculas
en el compartimento lisosomal. Son progresivas, muy variables y muchas de ellas afectan al
sistema nervioso central (SNC). Un mismo efecto enzimtico puede manifestarse a distinta
edad, con expresin clnica heterognea, reflejando una actividad enzimtica residual
diferente.1

Enfermedad de Gaucher:

Tiene su origen en una deficiencia enzimtica, concretamente del enzima glucocerebrosidasa.


La carencia de ste enzima provoca una acumulacin de glucosilceramida, que procede a la
degradacin de las membranas celulares en los lisosomas de los macrfagos procedentes de
gran cantidad de rganos como los huesos, hgado, bazo y mdula sea. Desde un punto de
vista gentico, su transmisin es autosmica recesiva, es decir, para su transmisin sendos
progenitores han de ser portadores de dicha anomala y en este caso solo un 25% de los
descendientes podrn padecer la enfermedad. El gen que codifica la enzima se encuentra en el
brazo largo del cromosoma 1(1q21). No obstante, en la actualidad se han descrito ms de
trescientas mutaciones implicadas en su aparicin. Adems, dicho trastorno puede ser
originado a partir de deleciones, inserciones y por alelos recombinantes.

Desde un punto de vista fisiolgico y en condiciones de normalidad, la sntesis y destruccin de


los glucoesfingolpidos ha de representar un proceso en perfecto equilibrio interno. Los
esfingolpidos tienen funciones dentro de las clulas, por ejemplo, la ceramida y la esfingosina-
1-fosfato son segundos mensajeros y adicionalmente inician los mecanismos de apoptosis. La
esfingosina tambin es un segundo mensajero y su generacin le permite a la clula sobrevivir.
Por su estructura qumica, aquellos glucoesfingolpidos que poseen ms de cuatro unidades de
glucosa en su cadena requieren nicamente enzimas hidrolticas para su metabolismo. En
cambio, aquellos otros que tienen menos glucosa en su cadena requieren, adems de esta
enzima hidroltica, una segunda molcula del grupo de protenas activadoras de esfingolpidos,
que para la glucocerebrosidasa se llama saposina C. La saposina C es codificada por un gen
ubicado en el cromosoma 10 y constituye una protena activadora de membrana con
capacidad para solubilizar los lpidos, y en definitiva resulta responsable de la degradacin de
glucosilceramidas. El proceso de degradacin de los glucoesfingolpidos por estas enzimas no
es bien conocido por el momento. En la enfermedad de Gaucher el depsito de los
glucoesfingolipidos se realiza a nivel de los lisosomas de los macrfagos presentes en el
sistema reticuloendotelial. Posteriormente, derivado de la acumulacin de grandes cantidades
de glucoesfingolpidos en el interior de las clulas, pueden producirse interferencias a nivel del
transporte intracelular y otras actividades de la clula. En el caso de la enfermedad de
Gaucher, la psicosina es la sustancia toxica derivada del glucocerebrsido acumulado.1

En la actualidad se definen tres variantes clnicas de presentacin de la enfermedad de


Gaucher1:

- Variante tipo 1: variante no neuroptica aguda.


- Variante tipo 2: variante neuroptica aguda.
- Variante tipo 3: con afectacin neurolgica y visceral.
Enfermedad de Fabry:

La enfermedad de Fabry es un trastorno del almacenamiento lisosmico recesivo ligado al


cromosoma X que es causado por la actividad ausente o deficiente de la alfa-galactosidasa A
(tambin denominada ceramida trihexosidasa) y la acumulacin resultante de
globotriaosilceramida (Gb-3, tambin denominada ceramida trihexosidasa) y otros
glicoesfingolpidos en diferentes tejidos, produciendo inclusiones citoplasmticas en endotelio
vascular, cerebro, epitelio renal y msculo cardaco. Tradicionalmente se ha considerado de
transmisin recesiva, que las mujeres heterocigotas son portadoras, que solo un 1%
desarrollara la enfermedad debido a la inactivacin al azar de uno de los cromosomas X, sin
embargo, hay una evidencia creciente que un gran porcentaje de mujeres heterocigotas tiene
dficits enzimticos parciales y manifestaciones clnicas con expresividad variable. En los
pacientes con el fenotipo clsico, los niveles de actividad de alfa-Gal A son muy bajos o
indetectables. Los pacientes con una actividad detectable de alfa-Gal A tienen un fenotipo
variante ms leve. En los varones con afectacin clsica, la acumulacin progresiva de
glicoesfingolpidos, sobre todo en el endotelio vascular, conducen a manifestaciones renales,
cardiacas y cerebrovasculares y a la muerte temprana.2

Enfermedad de Pompe (glucogenosis tipo II):

Es una miopata metablica progresiva causada por una deficiencia de alfa-glucosidasa cida.
Fue descrita por el patlogo holands Joannes C. Pompe. En 1932, Pompe publico el caso
clnico de una paciente de 7 meses de edad con cardiomegalia, que falleci por aparentes
complicaciones de neumona, cuya necropsia mostro el depsito masivo de glucgeno,
afectando principalmente al msculo esqueltico y al msculo cardaco. Tres dcadas despus
(1963), Herz observ las vacuolas con depsito de glucgeno por microscopia electrnica, y
describi la enfermedad por deposito lisosomal. Ante estos hallazgos, se ha consignado que la
afeccin muscular es secundaria al depsito de glucgeno en los lisosomas por dficit en la
enzima alfa-glucosidasa cida. Las manifestaciones clnicas cardinales de la enfermedad de
Pompe son debilidad e hipotona, por lo que se considera tambin una enfermedad
neuromuscular o miopata metablica. Su variabilidad fenotpica ha llevado a clasificarla en
dos tipos, segn la edad de presentacin: de inicio temprano y de inicio tardo. Actualmente, la
enfermedad de Pompe se considera un espectro continuo de manifestaciones que varan
segn la actividad residual de la enzima alfa-glucosidasa cida, y que conduce,
invariablemente, a debilidad progresiva y muerte por acumulacin de glucgeno.3

Enfermedad de Tay-Sachs

Es un trastorno neurodegenerativo progresivo, autosmico recesivo. Se debe a la deficiencia


de la enzima lisosomal beta-hexosaminidasa A, que provoca la acumulacin de ganglisidos
GM2 en los lisosomas. Debido a ello esta entidad se considera una enfermedad de
almacenamiento lisosomal. Ocurren mutaciones de la hexosaminidasa A que est localizado en
el cromosoma 15q23-q24.4
La variante ms frecuente se inicia en la lactancia. Ocurre una prdida progresiva de la funcin
neurolgica, y por lo general, es fatal a la edad de 4 o 5 aos. Las mutaciones genticas que
causan la enfermedad son ms frecuentes en las personas que tiene herencia juda asquenazi,
que en las que presentan otros antecedentes. Los pacientes pueden presentar perdida de la
visin, distona y crisis epilpticas.4

Enfermedad de Niemann-Pick:

Niemann-Pick engloba un conjunto de anomalas hereditarias autosmicas recesivas y, se


caracteriza por un acmulo de diferentes lpidos, siendo los ms abundantes la esfingomielina
y el colesterol, en diferentes rganos y estructuras como el hgado, los nervios, el bazo, el
cerebro y, en casos graves, los pulmones. La esfingomielina es una sustancia importante en las
membranas celulares y constituye uno de los principales fosfolpidos de la vaina de mielina.5

En 1961, Crocker clasific la enfermedad en cuatro tipos en funcin de los rganos a los que
afecta y la edad a la que aparecen los sntomas: NP tipo A (NPA), NP tipo B (NPB), NP tipo C
(NPC) y tipo D (NPD). En el ao 1966, Brady demostr que los pacientes con NPA tenan en sus
tejidos una deficiencia de la enzima esfingomielasa cida (ASM), enzima que se encuentra en
los lisosomas y que, en circunstancias normales, degrada la esfingomielina presente en la
clula. Debido a estas consideraciones, los cuatro tipos de NP se asocian en dos grandes
categoras:5

- Tipo I: NPA y NPB. Causado por el dficit de ASM. Si no hay suficiente ASM, la
esfingomielina se acumula en las clulas ocasionando un mal funcionamiento de los
diferentes rganos. El dficit primario de ASM es consecuencia de una mutacin en el
gen ASM (SPMD1) que est localizado en la sub-banda 1 o 4, de la banda 5, de la
regin 1 del brazo corto del cromosoma 11.5
- Tipo II: NPC y NPD. Esta categora se caracteriza por un defecto en el transporte de
lipoprotenas de baja densidad (LDL) derivadas del colesterol que, como consecuencia
provoca la acumulacin de colesterol libre (no esterificado) y de glucoesfingolpidos en
los lisosomas. Adems, cursa de forma secundaria con un descenso de la ASM y un
consiguiente acumulo de la esfingomielina en las clulas. Estos lpidos se acumulan en
numerosos rganos y tejidos, especialmente en el hgado, el bazo y el cerebro. NPC es
consecuencia de una mutacin de los genes NPC1 o NPC2 que, en circunstancias
normales codifican protenas responsables del transporte lipdico intracelular. NPD
deriva tambin de una mutacin en el gen NPC1 y, se puede considerar como una
variante bioqumica y clnicamente casi idntica al NPC.5

Mucopolisacaridosis

Las mucopolisacaridosis son errores innatos del metabolismo de los glucosaminoglucanos


producidos por la acumulacin progresiva de estas macromolculas en los lisosomas a
consecuencia de la deficiencia de las enzimas responsables de su degradacin dentro de estos
organelos. Los glucosaminoglucanos estn constituidos por cadenas de disacridos, que se
repiten en forma secuencial y que se unen a su vez a una protena central, constituyendo
molculas ms complejas, denominadas proteoglucanos. Estos ltimos forman parte de la
matriz extracelular de la mayora de los tejidos, lo que se refleja en el carcter multisistmico
de las MPS. Los glucosaminoglucanos se degradan en los lisosomas por diferentes vas
catablicas para los diversos tipos, pero que comparten entre si algunas enzimas involucradas.
Este proceso de degradacin se encuentra alterado en las mucopolisacaridosis, producindose
un deposito intralisosomal progresivo de sustratos insuficientemente catabolizados. Esta
acumulacin conduce finalmente a la muerte celular, a la liberacin de los
glucosaminoglucanos hacia los tejidos extracelulares y su excrecin por la orina.6

Mucopolisacaridosis I (Hurler, Hurler-Scheie y Scheie).- Hay acumulacin de heparn


sulfato y dermatn sulfato, lo cual genera disfuncin multiorgnica progresiva.7
Mucopolisacaridosis II (Hunter). Afecta con mayor proporcin hombres que a
mujeres, por presentar un patrn de herencia recesivo ligado al cromosoma X. La
enzima iduronato-L-sulfatasa mutada genera alteraciones en procesos de clivaje de
las fracciones sulfatadas de dermatn sulfato y del heparn sulfato. Se subdividen en
dos grandes categoras, la MPS IIA (severa) y la MPS IIB (moderada).7
Mucopolisacaridosis III (Sanfilippo).- Existen cuatro subtipos de MPS III, con sus
respectivas enzimas: A, N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa; B, alfa-N-
acetilglucosaminidasa; C, alfa-glucosaminido N-acetiltransferasa; D, N-
acetilglucosamina 6-sulfatasa.7
Mucopolisacaridosis tipo IV (Morquio).-Existen dos subtipos de MPS IV, la MPS IVA:
en la que existe afeccin del sistema osteoarticular y del tejido de sostn por
alteracin del metabolismo del queratn sulfato y condroitn sulfato, generando dao
permanente y progresivo subsecuente en fibroblastos y leucocitos. El gen afectado
GALNS codifica para la enzima GALNS encargada de hidrolizar el condroitn sulfato de
la N-acetil-D-galactosamina 6 sulfato y las unidades de queratn sulfato de la D-
galactosa 6-sulfato. Por su parte, la MPS IVB, cuyo resultado es la acumulacin de
queratn sulfato, presenta manifestaciones clnicas similares a la MPS IVA.7
Mucopolisacaridosis tipo VI (Maroteaux-Lamy).- Genera acumulacin de dermatn
sulfato.7
Mucopolisacaridosis tipo VII (Sly).- Esta caracterizada por la acumulacin de cido
glucornico, debido a la deficiencia de la beta-glucorinidasa.7
Mucopolisacaridosis tipo IX (Natowicz).- Existe depsito lisosomal de cido
hialurnico.7
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS:

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