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I I I .

R E C E P T O R E S , P R O T E N A S G Y
S E G U N D O S M E N S A J E R O S

COMO YA MENCIONAMOS, en el caso de los receptores membranales, el hecho de que la hormona pueda o no atravesar la
membrana es intrascendente. El factor crucial para desencadenar el efecto es la interaccin hormona-receptor. Se debe
considerar ahora que para los receptores localizados en la membrana plasmtica, dicha interaccin ocurre en el exterior de
la clula y que los efectos tienen lugar en el interior. En otras palabras, la membrana es una barrera, no tanto de
permeabilidad, cuanto de flujo de informacin.

Una pregunta importante es: qu sucede para que se desencadene el efecto una vez que el receptor se activa? Dado que
la hormona (el mensajero) no necesita penetrar a la clula, se establece la imperiosa necesidad de que se genere alguna
seal en el interior de sta para que se produzcan los efectos esperados. Ya mencionamos que los receptores son protenas
que atraviesan la membrana plasmtica, de tal suerte que la interaccin hormona-receptor en el exterior ocasiona un cambio
conformacional (es decir, un cambio en la forma, en el espacio) del receptor, que puede afectar la parte extracelular, la zona
o zonas transmembranales (que atraviesan la membrana) y las zonas intracelulares. A estas zonas de los receptores las
podemos llamar tambin "dominios". Es posible imaginarnos estos cambios si pensamos en una de nuestras manos con los
dedos hacia arriba esperando la llegada de una pequea pelota de hule; al recibirla, nuestra mano se adapta a la forma de
la pelota, para tomarla mejor. El cambio de forma en nuestra mano afect a todos nuestros dedos e incluso a la palma. As,
al interactuar la hormona y el receptor, la forma en el espacio de ste cambia, y cambia no slo en las zonas inmediatamente
cercanas a la hormona, sino en zonas ms alejadas. Estos cambios conformacionales son los que detetminan que un receptor
est activo o en reposo. Pero empecemos con los diferentes tipos de receptores.

A) RECEPTORES QUE SE ACOPLAN A PROTENAS G

A estos receptores acoplados a protenas G se los llama as por la forma en que funcionan: interactan con componentes
intermedios en el proceso, las protenas G, de las que platicaremos ms adelante. Por su estructura, tambin se los llama
receptores de los siete dominios transmembranales. Empecemos por describir su estructura general antes de pasar a su
funcionamiento.

Estos receptores (cuya estructura se ilustra en la figura 5), podemos imaginarlos como un hilo en el que hemos enhebrado
muchas perlas. Cada perla representa un aminocido, los ladrillos con que se forman nuestras protenas. Esta larga hebra
atraviesa la membrana plasmtica en siete ocasiones. Uno de los extremos, el extremo amino terminal de la protena, queda
ubicado en el exterior de la clula; si seguimos la hebra, penetra en la membrana por el primer segmento transmembranal,
llega al interior celular y se dirige hacia fuera formndose un nuevo segmento transmembranal, vuelve a entrar, y as
sucesivamente hasta formar los siete dominios transmembranales y quedando el extremo final, el carboxilo terminal de la
protena, en el interior. De tal forma, que se tienen: los dos extremos, siete segmentos transmembranales y las asas que los
unen tanto en su parte extracelular como en la intracelular (tres en cada caso, vase la figura 5). As observamos a estos
receptores vistos lateralmente. Si ahora ponemos esos dominios transmembranales como columnas que atraviesan la
membrana plasmtica, podremos imaginar su aspecto mirando al receptor desde afuera de la clula (ver figura 5), como lo
vera la hormona. Si miramos con cuidado, veremos que entre las columnas se forma un espacio, una bolsita o nido, que es
donde la hormona se une en muchos de los casos. Recordemos por un momento el ejemplo de la mano que recibe a la
pelota.
Figura 5. Estructura de un receptor de la familia de los receptores acoplados a protenas G o de los siete dominios transmembranales. En la parte
superior (A) se ilustra una representacin de estos receptores, en plano, saalando su topologa. En la parte inferior (B), se ilustra una representacin
del receptor en tres dimensiones, visto desde la cara extracelular y sealando la zona de interaccin con la hormona.

Este tipo de receptores es muy comn, hay receptores de este tipo para muchos de los neurotransmisores ms conocidos y
para muchas hormonas. Podemos indicar, slo a manera de ejemplos, que hay receptores de este tipo para la adrenalina, la
histamina, la serotonina, la adenosina, la angiotensina, la vasopresina y muchas otras.

Como mencionamos anteriormente, los receptores son ahora entidades qumicas concretas, que se pueden estudiar para
entender su funcionamiento. As, por tcnicas de ingeniera gentica se han podido producir cambios en lugares especficos
de la estructura de algunos de estos receptores para conocer exactamente con cules aminocidos hace contacto la hormona
para activar a los receptores. Es decir, se ha podido localizar el sitio de unin para el mensajero. Es notable que no slo
receptores para hormonas, neurotransmisores y autacoides tengan esta estructura. Otros receptores que nos ponen en
contacto con el mundo externo tambin tienen esta estructura de siete dominios transmembranales. As, el receptor para la
luz que se encuentra en los conos y bastones de nuestra retina, la rodopsina, tambin tiene este tipo de estructura, y lo
mismo sucede con los receptores para diferentes olores de nuestra mucosa nasal y con los receptores para diversos sabores
de nuestra mucosa gustativa. Es realmente maravilloso observar cmo la naturaleza ha conservado ciertas estructuras
bioqumicas fundamentales y las usa para muy diversos fines.

Ahora bien, estos receptores para ejercer muchos de sus efectos se comunican con enzimas que generan seales en el
interior celular. Estas seales son sustancias que se forman por la accin cataltica de las enzimas. Si a la hormona se le
llama mensajero, a la seal intracelular se le ha llamado segundo mensajero. Al proceso que se lleva a cabo desde el
momento de la activacin del receptor hasta la formacin del segundo mensajero se le llama transduccin, porque es la
transformacin de un tipo de seal en otra; es decir, de seal extracelular a seal intracelular. Estos segundos mensajeros
son los encargados de iniciar una serie de eventos que conducen a la propagacin intracelular de la seal y finalmente a los
efectos fisiolgicos que conocemos. Pasemos ahora a ver dos de los sistemas de transduccin mejor conocidos.

B) EL SISTEMA DE LA ADENILIL CICLASA

Durante los aos sesenta el doctor Sutherland y sus colaboradores llegaron a la conclusin de que bajo la accin de algunas
hormonas, como la adrenalina o el glucagon, se formaba un compuesto en el interior de las clulas hepticas que era el
responsable de los efectos producidos por las hormonas anteriormente mencionadas. Poco tiempo despus, el mismo grupo,
en colaboracin con otro, identific este compuesto como el AMP cclico y no pasaron muchos aos sin que se contara con
mtodos para cuantificarlo en las clulas; incluso se identific a la enzima que los sintetiza, la adenilil ciclasa, y la reaccin
en la que esto se lleva a cabo. Toda una dcada, o quiz un poco ms (de 1965 a 1975 aproximadamente), estuvo ocupada
por el estudio del AMP cclico; se mejoraron las tcnicas para cuantificarlo, se establecieron criterios para determinar si un
efecto era mediado por este segundo mensajero o no, y se asoci la accin de muchsimas hormonas y neurotransmisores
a este segundo mensajero. De hecho, se exager notablemente; si se revisa la bibliografa cientfica publicada durante esos
aos, se notar que casi todos los fenmenos se atribuan a cambios en los niveles de AMP cclico. Era la moda. La ciencia,
como todas las actividades humanas, est sujeta a cambios. De pronto, algo surge como importante y miles de investigadores
en todo el mundo tratan de determinar la relacin que este hecho tiene con el problema que estn estudiando. Es la moda,
s, pero tambin es un esfuerzo honesto por avanzar en el conocimiento. A todo avance tcnico o conceptual sigue una
explosin de publicaciones cientficas. El tiempo y slo el tiempo nos da su valor real. Con el AMP cclico sucedi exactamente
esto: una explosin. Pero una explosin que en aproximadamente 20 aos ha permitido tener un conocimiento bastante
detallado del sistema. El esfuerzo pionero de Sutherland fue reconocido con el premio Nobel en Fisiologa y Medicina.
Desafortunadamente Sutherland falleci poco tiempo despus de recibir este reconocimiento.

Decamos anteriormente que bajo la accin de algunas hormonas se incrementan los niveles de AMP cclico en las clulas,
y que este compuesto contina llevando el mensaje hasta que se produce el efecto (esto se ver detalladamente ms
adelante). Tiempo despus se observ que algunas otras hormonas, a travs de sus receptores, producen un efecto opuesto,
es decir, disminuyen los niveles de este segundo mensajero. En otras palabras, se reconoci que muchas hormonas,
neurotrasmisores o autacoides, actan como moduladores; esto es, aumentando o disminuyendo los niveles de AMP cclico
en el interior de la clula. Pero, cmo es que la accin de una hormona puede producir estos efectos? Al estudiar a la
enzima que genera al AMP cclico se observ que sta se localiza en las clulas de mamferos, preferentemente en la
membrana plasmtica. Vamos, igual que el receptor! Se pens entonces que cada receptor tena una enzima adenilil ciclasa
asociada; mltiples experimentos mostraron que la activacin simultnea de varios tipos de receptores que estimulan a la
enzima no resultaba en una acumulacin aditiva del segundo mensajero. Esto sugera que los receptores capaces de activar
la adenilil ciclasa comparten una poza comn de la enzima, con la cual interactan al desplazarse en la membrana plasmtica.
Ahora sabemos que no se trata de una adenilil ciclasa sino de una familia de enzimas, capaces de catalizar la formacin
de AMP cclico. Hemos aprendido que las adenilil ciclasas de la mayora de los eucariontes son enzimas membranales
realmente grandes formadas por dos porciones similares unidas. Cada una de estas porciones tiene seis segmentos
transmembranales y una gran asa citoplsmica; es decir, la enzima tiene doce segmentos transmembranales y dos grandes
asas citoplsmicas (adems de las pequeas asas que unen a los segmentos transmembranales). Es en esas grandes asas
donde parece residir la actividad cataltica. Vale la pena mencionar que en algunas clulas, especialmente en
microorganismos, existen adenilil ciclasas con un solo segmento transmembranal e incluso algunas citoplsmicas.

C) PROTENAS G
Pero, volvamos ahora a la regulacin de la actividad de la adenilil ciclasa membranal. Martin Rodbell, investigador de los
Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, y su grupo agregaron un tercer elemento al sistema de la adenilil ciclasa.
Usando preparaciones de membrana observaron que las hormonas no eran capaces de activar a la ciclasa a menos de que
se agregara GTP (guanosina trifosfata, un nucletido de guanina) al ensayo. Este investigador sugiri entonces que no slo
se requeran al receptor y a la adenilil ciclasa para que se produjera la activacin de dicha enzima, sino que participaba un
tercer elemento igualmente localizado en la membrana: una protena, que acopla al receptor con la adenilil ciclasa. Estas
protenas acopladoras han recibido el nombre de protenas G (tambin han sido llamadas protenas N y G/F), por requerir
para su funcionamiento nucletidos de guanina. El trabajo pionero de Rodbell fue continuado por estudios detallados que
han conducido a la purificacin, reconstitucin funcional, donacin y determinacin de la estructura de las diversas protenas
G. Varios grupos participaron en este enorme trabajo con un claro liderazgo del grupo del doctor Alfred G. Gilman. Rodbell y
Gilman compartieron el Premio Nobel en Fisiologa y Medicina en 1994.

As como hay hormonas que activan y otras que inhiben a la ciclasa, se ha demostrado que hay variedades de protenas G:
unas que actan sobre la enzima en forma activadora, llamadas Gs ( "s" por stimutation = estimulacin), y otras que lo hacen
en forma inhibidora, llamadas Ci ("i" por inhibicin). En la figura 6 se presenta un modelo actual del sistema de la adenilil
ciclasa. Se tratar de explicar, en forma sencilla, su funcionamiento. Al acoplarse un agonista a su receptor, este ltimo sufre
una modificacin conformacional, de modo que ahora ya es capaz de interactuar con su respectiva protena G; si se trata de
un agente que activa a la adenilil ciclasa, su receptor se asociar con Gs; mientras que si se trata de uno que inhibe a la
ciclasa, su receptor lo har con Ci. Esto necesariamente implica que existe un reconocimiento selectivo en la membrana
plasmtica; unos receptores actan sobre Cs y otros con Ci. La interaccin del receptor activado con la protena G respectiva
hace que sta pase a la forma activada y a su vez modifique, ya sea que active o inhiba, a la enzima adenilil ciclasa.

Figura 6. Representacin de la modulacin de la actividad de la adenil ciclasa por hormonas (H) que interactan con receptores de siete dominios
transmembranales. Los receptores que activan a la adenil ciclasa lo hacen a travs de Gs y los que la inhiben a travs de Gi. Ntese que las protenas
G estn formadas por tres componentes o subunidades. (ATP=adenosina trifosfato.)

Resumiendo el proceso: el agonista hace que el receptor se active; ste, una vez activado, hace que la protena G tambin
se active, y son precisamente estas protenas las que, en ltima instancia, regulan la actividad de la adenilil ciclasa,
estimulndola o inhibindola, segn se trate de Gs o de Gi, respectivamente. Existen varias isoformas de las protenas Gs y
Gi. No sabemos con precisin por qu o para qu existe esta diversidad. Sin embargo, en estudios muy elegantes, en que
se ha bloqueado la expresin de alguna de las isoformas de estas protenas, ha sido posible ver que la accin de ciertas
hormonas o neurotransmisores se bloquea parcial o totalmente. Esto indica que esta heterogeneidad tiene significado
fisiolgico, es decir, que algunos receptores "prefieren" a ciertas protenas G respecto a otras. An no entendemos
completamente, pero con ms investigacin esto se ir aclarando en los prximos aos. Ciertamente es cuestin de
afinidades relativas, pero cules son las "parejas" de cada receptor?

Una caracterstica de las acciones hormonales de este tipo es que las seales se producen en segundos y desaparecen
tambin en forma relativamente rpida. La separacin del agonista de su receptor hace que gran parte del proceso se revierta
y cese el efecto. El mismo segundo mensajero, el AMP cclico se transforma en AMP (no cclico) por una enzima llamada
fosfodiesterasa, este AMP lineal no es activo en el sistema y de este modo se suspende la seal intracelular.

Las protenas G han sido muy estudiadas en los ltimos aos. Algunas toxinas bacterianas han constituido una herramienta
de gran utilidad para su estudio. Las bacterias, a travs de millones de aos de experiencia, han diseado mtodos muy
refinados para atacar a las clulas animales.

El clera es una grave enfermedad causada por una bacteria: el Vibrio cholerae. Tristemente ha reaparecido en nuestro pas
y en otros de nuestro continente, donde las condiciones higinicas y de distribucin de agua y alimentos son muy deficientes.
Esta bacteria se instala en el tubo digestivo y produce una terrible diarrea, dando por resultado una deshidratacin tan grave
que, de no corregirse a tiempo, ocasiona la muerte. La bacteria no causa directamente dao al paciente, es decir, no lo
invade, simplemente produce una toxina que se encarga de alterar el funcionamiento intestinal. Dicha toxina viaja por la luz
del intestino grueso y se fija a las clulas de la mucosa; lentamente penetra la membrana plasmtica y una vez dentro hace
lo siguiente: con la utilizacin de una de las sustancias de la clula, el NAD, pega una parte de esta molcula (la fraccin ADP-
ribosa) a la protena Gs. Esto carecera de importancia si no fuera porque la protena queda en forma permanentemente
activa, estimulando a la adenilil ciclasa de las clulas intestinales. El enorme aumento en el AMP cclico que ocasiona la toxina
al modificar a Gs, altera el funcionamiento normal de las clulas de la mucosa intestinal, impidiendo que absorban los lquidos
intestinales (una de las principales funciones del intestino grueso), dando como resultado la terrible diarrea.

Sin embargo, hay otros enemigos que nos son ms familiares y que tienen un modus operandi parecido. La Escherichia
coli es una de las bacterias que normalmente se encuentran en nuestro intestino; algunas cepas, sin embargo, producen una
toxina que acta en forma similar a la del clera y que parece ser, en parte (ya que esta bacteria tambin produce otras
toxinas), responsable de los cuadros diarreicos de algunos lactantes infectados con este germen, y de la llamada "diarrea de
los turistas".

En la naturaleza, estas toxinas slo afectan a las clulas de la mucosa intestinal, puesto que no pasan al torrente circulatorio;
pero se las puede administrar a clulas aisladas y observar los efectos que se producen. Bajo estas condiciones, las clulas
desquician su funcionamiento al acumular grandes cantidades de AMP cclico; por otro lado, los agentes, que estimulan a la
ciclasa, ya ejercen muy poco o ningn efecto adicional. Estos experimentos han ayudado a establecer el papel acoplador de
la protena Gs. Pero, no queda ah la ayuda que nos han prestado las toxinas; tambin nos han auxiliado a identificar a las
protenas Gs en la membrana. Utilizando membranas aisladas de clulas y NAD radiactivo se ha podido demostrar cul de
todas las miles de protenas que se encuentran en la membrana es Gs. Como se mencion anteriormente, la toxina rompe
el NAD y une una parte de la molcula a Gs; dado que la parte unida est radiactiva, se puede buscar a la protena que
contiene la radiactividad y sta es Gs.

Como puede observarse en la figura 6, las protenas Gs y Gi estn formadas por tres partes o subunidades, como las
llamamos tcnicamente; stas son: las subunidades alfa, beta y gamma. Las toxinas bacterianas atacan a las subunidades
alfa. Hace algunos aos se pensaba que eran estas subunidades alfa las nicas que tenan una accin para continuar la
seal, ahora sabemos que tanto las subunidades alfa como los complejos que forman las subunidades beta y gamma son
importantes para la accin global que se produce al activarse las protenas G.

La toxina pertussis acta en una forma similar a la toxina del clera, es una protena producida por el germen que causa la
tosferina: la Bordetella pertussis. Esta toxina, al igual que la del clera, se fija a la membrana de las clulas, penetra y,
utilizando el NAD del citoplasma celular, produce la ADP-ribosilacin de una protena G, slo que en este caso el blanco de la
toxina es la subunidad alfa de Gi. La ADP- ribosilacin de Gi conduce al bloqueo de su accin, es decir, se bloquea toda
inhibicin hormonal de la adenilil ciclasa.

Mencionaremos aqu que otra protena de transduccin, la transducina (llamada tambin Gr), participa en el proceso de la
visin. Cuando la luz penetra en el ojo, a travs de la pupila, llega a la retina y ah excita a la rodopsina, una protena que
est en los bastones (la opsina de los bastones). Esta protena activa a la fosfodiesrerasa del GMP cclico y as se inicia el
proceso de la visin. Es muy interesante el hecho de que la rodopsina no se asocie directamente con la fosfodiesterasa, sino
que lo haga a travs de la transducina. La transducina (vase la figura 7) tambin est formada por tres subunidades que se
denominan alfa, beta y gamma, y es atacada tanto por la toxina del clera como por la toxina pertussis en su subunidad alfa.
Ntese la semejanza funcional de los sistemas de transduccin en los diferentes tipos celulares. En el caso de la visin, el
"mensajero" es la luz y el" receptor es la rodopsina, la cual se acopla con una enzima, la fosfodiesterasa, a travs de una
protena G acopladora, la Gr o transducina. No puede uno dejar de asombrarse y considerar nuevamente la posibilidad de
que, en un momento de la evolucin, las clulas primigenias disearan mecanismos de transduccin para las seales
extracelulares y que stos se hayan ido especializando, pero sin cambiar sus aspectos esenciales, en funcin de las
necesidades particulares de cada tipo celular.

Hagamos un resumen de lo dicho: el receptor, una vez activado, se va a asociar con una protena acopladora G, la cual pasa
la informacin a la adenilil ciclasa. Si el receptor es activador, se unir con Gs y sta activar a la ciclasa, resultando en un
aumento en la produccin de AMP cclico por la clula; si por el contrario, el receptor es de tipo inhibidor, se unir a Gi, la cual
inhibe a la ciclasa, y por tanto, la produccin de AMP cclico por la clula disminuye.
Figura 7. Similitud entre la actividad de la adenilil ciclasa (parte superior de la figura) por una hormona y la activacin de la fosfodiesterasa
del GMP ciclco por la luz (parte inferior de la figura). Ntese que los receptores para la hormona y la luz pertenecen a la familia de los siete dominios
transmembranales, que interactan con protenas G con tres subunidades (tranductoras y que stas a su vez modulan la actividad de enzimas
(efectores). Ntese tambin que en un caso (adenilil ciclasa la enzima es integral de la membrana, y en el otro (fosfodiesterasa) es una enzima que se
asocia a la membrana.

Esta explicacin es una gran simplificacin de lo que sucede en la clula, ya que, aunque de hecho Gs y Gi interactan con
la adenilil ciclasa, no significa que sea lo nico que se lleve a cabo en la realidad. Hace algunos aos se pensaba en sistemas
totalmente lineales en la comunicacin celular; esto es, un receptor activa una protena G que modula a un efector membranal
como la adenilil ciclasa. Hoy sabemos que esto slo es parcialmente cierto. Si pensamos en un receptor, ste puede
interactuar con varios tipos de protenas G y stas a su vez modular la actividad de diversos efectores, como la misma adenilil
ciclasa, fosfolipasas, canales inicos, etc. Es claro que ahora ya no debemos pensar en sealamientos lineales en la
transduccin, sino en el encendido de redes de transduccin. Por lo tanto la accin de una hormona en una clula
determinada depende del tipo de receptores, el tipo de protenas G y el tipo de efectores que expresa. Desde luego hay
parmetros generales que se aplican a muchsimos tipos celulares, pero en realidad hay que estudiar a cada uno de ellos, y
como ya hemos visto, esto puede variar segn las condiciones fisiolgicas o experimentales.

D) EL SISTEMA FOSFOINOSTIDOS-CALCIO

La membrana plasmtica en su porcin lipdica est formada bsicamente por fosfolpidos. Estos son lpidos que contienen
glicerol, dos cidos grasos, fosfato y un alcohol frecuentemente aminado. Uno de estos fosfolpidos es el fosfatidilinositol (PI)
el cual puede ser fosforilado a fosfatidilinositol monofosfato (PIP) y a fosfatidilinositol bifosfato (PIP2). Hace unos 30 aos,
por all de la primera mitad de los aos cincuenta, Mabel y Lowell Hokin descubrieron que al estimular algunas clulas con
hormonas se producan cambios muy importantes en la sntesis y degradacin de un fosfolpido: el fosfatidilinositol. Otros
muchos investigadores lograron observar efectos semejantes, con una gran variedad de agentes y en mltiples modelos
celulares. Sin embargo, este hallazgo permaneci slo como descripcin, ya que no se haba encontrado una explicacin
para el fenmeno. Para qu haca la clula algo as? En 1975, Bob Michell, un investigador ingls, hizo una revisin de los
hallazgos en el campo. Pero no se limit a hacer un mero inventario; durante su revisin encontr una asociacin estrecha
entre el recambio (sntesis y degradacin) del fosfatidilinositol y las variaciones en la concentracin del calcio libre en el
citoplasma de la clula (el calcio libre citoslico ya era considerado como un segundo mensajero). Entonces propuso que el
mecanismo de transduccin para un gran nmero de mensajeros involucra, como paso inicial, un aumento en el recambio de
fosfoinostidos, el cual, a su vez, conduce a cambios en la concentracin intracelular de calcio libre. Resultar innecesario
explicar la revolucin que esto caus en el campo; se publicaron muchos trabajos a favor y en contra de esta hiptesis.
Aunque todava hay lagunas importantes en el conocimiento de los pasos que se llevan a cabo en este proceso, el mecanismo
que parece ser el ms viable es el que se explicar a continuacin. La figura 8 nos ayudar a entenderlo ms fcilmente.

Al acoplarse los mensajeros con receptores de la familia de los siete dominios transmembranales, estos ltimos activan a
algunas protenas del grupo Gq (Gq, G11, G14, y otras, que constituyen un grupo de la familia de las protenas G). Dichas
protenas a travs de sus subunidades alfa y beta-gamma, son capaces de amplificar la actividad de una enzima: la
fosfolipasa C, especfica para el fosfatidilinositol bifosfato (PIP2), a la que tambin en algunos trabajos se le llama
fosfoinositidasa, de stos se generan productos como el inositol 1, 4, 5 trisfosfato (IP3) y los diacilglicridos. Es interesante
mencionar que existen diversas isoformas tambin de la fosfolipasa C y que para este sistema las isoformas beta son las
importantes. Ms adelante, cuando se hable de los receptores fosforiladores se mencionar que ellos son capaces de activar
este sistema de transduccin por un mecanismo diferente y utilizando otras isoformas de la fosfoinositidasa.
Figura 8. Representacin del sistema de transduccin de los fosfoinostidos y el calcio. (PIP2 = fosfatidil inositol bifosfato; DG =diacilglicrido;PLC =
fosfolipasa C.)

Regresemos en este momento a la generacin de los segundos mensajeros, el IP3 y el diacilglicerol. El IP3 es una molcula
hidroflica que es liberada por la fosfoinositidasa al citosol. Antes de mencionar qu relacin tiene el IP3 con el calcio en el
citoplasma debemos mencionar lo siguiente: la concentracin de calcio libre que normalmente hay en el citoplasma de las
clulas es muy baja, unas 10 000 veces menor que la concentracin que existe en el exterior de la clula. El cuidado que
tiene la clula en mantener bajo su calcio citoslico opera mediante la expulsin del catin al exterior y el secuestro en
vesculas intracelulares. Ambos procesos cuestan energa a las clulas en forma de ATP. Dicho lo anterior, regresemos al
IP3. Al ser liberado este segundo mensajero, difunde al citosol donde encuentra receptores localizados en esas vesculas
encargadas de secuestrar al calcio. Estos receptores son receptores canal y al encontrarse con el IP3 se abren, permitiendo
que el calcio salga de las vesculas y difunda al citosol. Adems, a travs de mecanismos no totalmente explicados, parece
que este mismo mensajero o productos de su metabolismo son capaces de inducir la apertura de protenas canal de la
membrana plasmtica, que dejan entrar ms calcio al citoplasma. El resultado de estos eventos es que se incrementa tres,
cuatro o ms veces la concentracin de calcio en el citoplasma celular, dando lugar a la propagacin del efecto en el
citoplasma.

Muchos de los descubrimientos pioneros acerca del IP3 y de su accin han sido hechos por Mike Berridge, quien estudia
principalmente la glndula salival de la mosca. Hay que pensar que esto no hubiera sido posible hacerse en Mxico, ni aun
contando con el genio de Mike Berridge, pues si a dicho investigador o a alguno otro, en nuestro Mxico lindo y querido, se
le hubiese ocurrido solicitar apoyo econmico para estudiar cmo escupen las moscas, le habra sido negado de inmediato.
No faltaba ms!... Triste incomprensin para la ciencia bsica; afortunadamente, las cosas parecen estar cambiando. Lo que
es claro, es que la glndula salival de la mosca permiti realizar avances sin precedente, aplicables a muchsimos otros
modelos. Es posible que Berridge y Michell reciban el premio Nobel en el futuro por sus contribuciones al conocimiento.

Ahora bien, con la hidrlisis del PIP2 se generan no slo el IP3 sino tambin diacilgliceroles, que habamos dejado olvidados
por un momento. Estas molculas son de naturaleza lipdica y parecen permanecer en la membrana hasta ser metabolizadas.
Lo interesante es que tambin participan en el proceso de propagacin intracelular de la seal, como veremos en un
momento. Resumiendo, en este sistema de transduccin no se genera un mensajero sino dos: el IP3 y los diacilglicridos. El
IP3 libera al calcio, que podemos tambin considerar como segundo (en realidad tercer) mensajero o factor de acoplamiento.