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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL.

Hipertrofia cardiaca

HIPERTROFIA CARDACA
Irene L. Ennis1, Eduardo M. Escudero1

INTRODUCCION
En diversas condiciones fisiolgicas y/o patolgicas surgen una variedad de estmulos como el
estiramiento del miocardio producido por aumento de la carga hemodinmica y/o la liberacin
de factores humorales circulantes o provenientes de las mismas clulas cardacas
(mecanismos autocrinos y/o paracrinos) que a travs de la activacin de seales intracelulares,
promueven el aumento del tamao de los cardiomiocitos a expensas de la formacin o
agregado de sarcmeros. De esta manera los miocitos cardacos crecen en largo y/o en ancho
dando origen a la hipertrofia cardaca (HC). Resulta muy interesante el hecho de que aunque
los miocitos posiblemente pierden la capacidad de proliferar tempranamente luego del
nacimiento por ser clulas altamente diferenciadas(1,2), son an capaces de responder a
estmulos que promueven su crecimiento(3,4). El concepto de que el los miocitos cardacos
adultos carecen de la capacidad de proliferar actualmente est en revisin. Trabajos recientes
sugieren que an en el rgano adulto existen clulas madre/progenitoras capaces de generar
nuevos miocitos que cumpliran una funcin de autorenovacin permanente en el corazn,
pudiendo participar, aunque en menor grado, en el desarrollo de la HC frente los estmulos
mencionados(5,6).
La HC podra interpretarse a priori como una respuesta adaptativa del miocardio frente a la
situacin que la origina. Al aumentar el espesor de la pared ventricular como consecuencia de
la HC, se favorecera la normalizacin del estrs al que est sometido el ventrculo ante una
sobrecarga hemodinmica, de acuerdo a lo enunciado por la Ley de Laplace (Tensin: Presin
x Radio/2Espesor). En determinadas situaciones como durante el crecimiento, el embarazo o la
prctica de actividad fsica intensa, la respuesta a la sobrecarga hemodinmica se caracteriza
por aumento del tamao de los miocitos con incremento proporcional de los elementos
estructurales del miocardio (sin aumento de la fibrosis intersticial) y sin compromiso funcional.
Este tipo de respuesta se denomina HC fisiolgica y cumple realmente una funcin de
adaptacin.
Sin embargo, algunas HC se acompaan de aumento de fibrosis intersticial, mayor incidencia
de apoptosis, disminucin de la densidad capilar y reprogramacin de la expresin gnica con
induccin de genes fetales y represin de los genes que codifican las respectivas isoformas del
adulto(4,7-11). Estas alteraciones en la estructura del miocardio se asocian con deterioro de la
funcin ventricular evolucionando habitualmente a insuficiencia cardaca por lo que a este tipo
de HC se la define como HC patolgica.

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. Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de La
Plata-CONICET.

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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

Diferentes estudios epidemiolgicos han demostrando el valor pronstico desfavorable


independiente de la HC patolgica tanto en la poblacin general(12-14), como en poblaciones
de hipertensos(15-17), o en pacientes con episodios isqumicos agudos(18,19). Son
numerosas las evidencias que sustentan que la HC patolgica no es necesaria para la
compensacin funcional frente a una situacin de sobrecarga hemodinmica a pesar de
prevenir o atenuar el aumento del estrs parietal. La inhibicin de su desarrollo en distintas
situaciones de sobrecarga hemodinmica experimental no produce deterioro en la funcin
cardaca(20-22). Del mismo modo, la induccin de su regresin conlleva una reduccin del
riesgo cardiovascular independientemente del tratamiento por el que se logre(23,24).

DEFINICION DE HIPERTROFIA

El concepto de HC se bas tradicionalmente en el aumento de peso del corazn determinado


principalmente por el mayor tamao de los miocitos, como ya fue sealado. Las clulas
musculares cardacas si bien representan slo ~ 30% del nmero total de las clulas del
miocardio, dado su gran tamao constituyen ~76% del volumen del rgano y por ello su
crecimiento impacta significativamente sobre el peso final del corazn. Sin embargo
recientemente Merkle y col.(25) - trabajando con ratones con sobre-expresin de caspasa I
(cisteina-proteasa involucrada en los mecanismos de apoptosis) - sealan el desarrollo de
hipertrofia de los miocitos y fibrosis sin aumento del peso del corazn. Esta nueva evidencia
pone en juego la posibilidad de reubicar la definicin de hipertrofia a nivel del tamao del
miocito si se tiene en cuenta que junto al aumento del tamao de la clula el determinante de la
respuesta hipertrfica genera a su vez apoptosis disminuyendo el nmero total de miocitos con
su repercusin en el peso final del corazn.
De todas formas todava sigue siendo el peso del corazn normalizado por el peso corporal, la
superficie corporal o la longitud de la tibia - segn se estudien poblaciones humanas o de
animales de laboratorio - la forma ms aceptada para definir el aumento del peso del corazn.
Sin embargo y a pesar de aceptar la definicin de HC vinculada al peso del corazn o al
clculo de la masa ventricular, no hay uniformidad an para establecer un lmite de masa
ventricular izquierda a partir del cual se determine la presencia o ausencia de HC. Actualmente
se utilizan diferentes puntos de corte para diagnosticar HC en seres humanos; algunos estn
basados en fundamentos estadsticos a partir de valores obtenidos en poblaciones sanas (por
ejemplo el percentilo 5); otros definidos por referencias prospectivas de medicin de riesgo
cardiovascular en poblaciones representativas. Como se puede ver en la tabla I existen
distintos valores de corte utilizados por diferentes autores para determinar la presencia de
hipertrofia ventricular izquierda.
PRINCIPALES CAUSAS DETERMINANTES
La repuesta hipertrfica puede ser desencadenada como fue mencionado, por situaciones
naturales de sobrecarga hemodinmica como la determinada por el crecimiento, el embarazo y

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la actividad fsica intensa y regular; o por situaciones de sobrecarga hemodinmica patolgica


de presin y/o de volumen secundarias a hipertensin arterial, estenosis o insuficiencias
valvulares, miocardiopata primaria y/o infarto agudo de miocardio.
Tabla I .Valores de corte de masa ventricular En la figura 1 se encuentran representadas
izquierda para considerar HC
2
IMVI (g/m ) las respuestas hipertrficas en animales de
Autor Ao Hombres Mujeres
Devereux (26) 1982 > 120 > 120 laboratorio expuestos a diferentes tipos de
Devereux (27) 1984 > 134 > 110
Levy (28) 1987 > 150 > 120
sobrecarga. Los datos corresponden al
Levy (29) 1987 > 131 > 100 ndice de masa ventricular izquierda
Koren (30) 1991 > 125 > 125
Ganau (31) 1992 > 111 > 106 encontrada en ratas sometidas a
Marcus (32) 1994 >125 >110
Liao (33) 1995 > 131 > 100 entrenamiento fsico intenso, en ratas
Jarzembowski (34) 2005 >116 >104
Lang R (35) 2005 >115 >95 espontneamente hipertensas (SHR), en
ratas expuestas a la administracin de isoproterenol (agonista -adrenrgico), en animales a
los que se les redujo el dimetro de la raz artica por la colocacin de un clip y en ratas en las
que se provoc un infarto de miocardio por ligadura de la arteria descendente anterior. En
todos los ejemplos sealados se observa el desarrollo de HC, utilizando los valores del IMVI
correspondientes a ratas con presin arterial normal tipo Wistar, usadas como controles no
hipertrficos.

3,5

3
* *
2,5
* * *
IMVI (mg/g)

1,5

0,5

0
Wistar Wistar SHR Isoproterenol Banding Infarto
Natacin

Figura 1: Respuesta del corazn de rata ante diferentes estmulos: ejercicio fsico intenso
(Wistar Natacin), hipertensin arterial espontnea (SHR), administracin de isoproterenol
(isoproterenol), colocacin de un clip en la raz artica (banding), e infarto de miocardio
secundario a la ligadura de la arteria descendente anterior (infarto). Cada barra representa el
IMVI en cada grupo con el valor de dispersin representado por el error estndar. En todos los
ejemplos sealados se observa el desarrollo de HC, respecto del IMVI encontrado en ratas
controles normotensas (Wistar). * p< 0.01

Cuando nos trasladamos al escenario clnico, podemos ver los efectos de distintos estmulos
fisiolgicos y/ o patolgicos, sobre la masa ventricular izquierda como lo muestran las figuras 2
y 3. En la primera se representa el IMVI obtenido por ecocardiografa en individuos sometidos a
dos tipos de estmulos fisiolgicos: embarazo y actividad fsica intensa. Las mujeres
embarazadas (n:15; edad: 31 0.12 aos; presin arterial 1200.19 mmHg/ 72 0.21 mmHg )

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cursaban un embarazo normal, siendo estudiadas en el tercer trimestre de gestacin. El grupo


control para su comparacin eran mujeres de similar edad (n: 11; edad: 32 0.17 aos; presin
arterial 103 0.50 mmHg/ 73 0.20 mmHg). Los individuos sometidos a actividad fsica intensa
eran futbolistas ( n:11) y ciclistas (n:9) que llevaban a cabo actividades competitivas de alto
nivel; su edad promedio era de 270.13 aos y la presin arterial 114 0.15 mmHg/ 710.16
mmHg. Su estudiaron como controles 10 individuos sedentarios de similar edad con 231.9
aos de edad y 1243.7 mmHg/ 77 0.12 mmHg. En estos casos la definicin de HC surge del
anlisis comparativo de la masa ventricular de estos grupos respecto a sus respectivos
controles.

160
*
120

*
IMVI (g/m 2)

80

40

0
Controles Embarazadas Controles Deportistas

Figura 2: Grfico de barras para analizar el remodelamiento ventricular izquierdo inducido por embarazo o por el
ejercicio fsico. Se representan los valores del IMVI en ambas situaciones comparados con controles de igual edad. Los
asteriscos sealan la presencia de diferencias estadsticamente significativas (p< 0.01) en embarazadas y atletas con
respecto a sus respectivos controles.

180

* * *
135
IMVI (g/m 2 )

90

45

0
CONTROLES HTA EAo MH

Figura 3: ndice de masa ventricular izquierda obtenido por ecocardiograma en pacientes con hipertensin arterial
(HTA), estenosis artica (EAo) severa y miocardiopata hipertrfica primaria (MH) comparados con un grupo control.
*p< 0.01 respecto a controles

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En la figura 3 se encuentran los datos correspondientes a 11 pacientes con hipertensin arterial


esencial, 6 con estenosis artica severa, determinada por anlisis de la velocidad del flujo por
Doppler, representando al grupo con sobrecarga de presin y 5 pacientes con miocardiopata
hipertrfica primaria como manifestacin de la adaptacin secundaria a mutacin de protenas
contrctiles. Los valores de la masa obtenida son comparados con un grupo control de individuos
sanos (n: 9). La masa ventricular izquierda de los datos aqu analizados, tanto en humanos como
en animales de laboratorio, fue calculada a partir del estudio ecocardiogrfico de acuerdo a
Devereux y col.(27).
Al analizar la respuesta hipertrfica en el corazn entero es importante tener en cuenta no
solamente la modificacin de su peso sino la relacin del espesor parietal con el dimetro de la
cavidad, principalmente al estudiar le hipertrofia ventricular izquierda, porque a partir de ese
anlisis se encontrarn diferentes modificaciones de la geometra de esa cavidad. Segn el
estmulo que origine la HC la respuesta mostrar provocar un incremento proporcionalmente
mayor del espesor parietal en relacin al dimetro de la cavidad o de ste ltimo en relacin al
espesor de la pared, dando origen a los fenotipos de HC concntrica o excntrica
respectivamente(35). La HC concntrica se caracteriza por un aumento del espesor de la pared
ventricular, con poco o ningn grado de dilatacin de la cavidad. La incorporacin de sarcmeros
es predominantemente en paralelo con el consecuente crecimiento en ancho del miocito. Esta
hipertrofia est generalmente asociada a estmulos que producen sobrecarga crnica de presin
(hipertensin arterial, estenosis artica). La HC excntrica se caracteriza por un incremento
menor del espesor de la pared ventricular y un gran aumento en el volumen de la cavidad debido
el agregado de sarcmeros en serie que induce un aumento preferentemente en la longitud del
miocito. Se encuentra frecuentemente asociada a la sobrecarga de volumen como ocurre cuando
hay valvulopatas regurgitantes. La aparicin de un infarto de miocardio genera una situacin de
sobrecarga ms compleja determinando una combinacin de sobrecarga de volumen y de
presin que desencadena un aumento del espesor de la pared ventricular en la regin no
infartada con dilatacin de la cavidad(36,37).
El aumento de la fibrosis, como resultado de una mayor sntesis de colgeno por los fibroblastos,
est presente en los tres patrones de HC patolgica.
Algunos autores han establecido al estudiar pacientes hipertensos y tomando en cuenta la relacin
entre el espesor relativo de la pared ventricular y el dimetro diastlico del ventrculo izquierdo la
presencia de ventrculos con ndice de masa ventricular normal pero con aumento del espesor
relativo de la pared configurando un fenotipo diferente conocido como remodelamiento concntrico,
con cierto impacto pronstico desfavorable en esa poblacin(31). Estas caractersticas de la
geometra tambin fueron observadas en un grupo de ratas espontneamente hipertensas(n:73)
estudiadas en nuestro laboratorio(38). En este caso los puntos de corte fueron establecidos a partir
del promedio ms dos desvos estndares de determinaciones obtenidas por estudio
ecocardiogrfico en ratas normotensas (n: 41). En la figura 4 se encuentran representados los
diferentes fenotipos que se pueden encontrar en la HC, y en la figura 5 se muestran los esquemas

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representativo de las caractersticas de la geometra ventricular izquierda en pacientes hipertensos


y en ratas espontneamente hipertensas.

Figura 4 Se esquematizan los patrones principales de HC segn el tipo de sobrecarga hemodinmica que las origina. En
la sobrecarga de presin el tamao de los miocitos aumenta predominantemente en el grosor, dando lugar a la HC
concntrica. Se observa en un esquema del corte transversal del ventrculo izquierdo, que el crecimiento de la pared del
miocardio es predominantemente hacia el centro de la cavidad. En la sobrecarga de volumen el tamao de los miocitos
aumenta predominantemente en largo, originando la HC excntrica. En el post-infarto de miocardio existe sobrecarga de
presin y de volumen sobre las zonas no infartadas y el resultado es una combinacin de HC concntrica y excntrica.

MECANISMOS CELULARES DE LA RESPUESTA HIPERTRFICA


La HC, como ya fuera mencionado, surge como resultado de un nmero de estmulos
diferentes tales como el estiramiento del miocardio, la activacin neurohumoral, y/o la liberacin de
factores de crecimiento y citoquinas. Cada uno de estos estmulos generalmente desencadena su
efecto a travs de la activacin de receptores de membrana asociados a un grupo particular de
protenas (iniciadores) que activan a su vez vas de sealizacin intracelular, regulando una
cascada de molculas (ejecutoras) responsables del desarrollo de la respuesta hipertrfica.
Entre los receptores de membrana involucrados se encuentran los acoplados a protena G
(GPCR), los receptores con actividad intrnseca de tirosina quinasa (RTyrK), los receptores de
citoquinas y las integrinas, por mencionar slo a los ms conocidos. Si bien la unin de los
ligandos especficos a estos receptores activa en cada caso caminos de sealizacin intracelular
distintos, existe un alto grado de entrecruzamiento e interdependencia entre las distintas rutas de
sealizacin intracelular, conformando una extensa e intrincada red. De lo anteriormente
desarrollado se desprende que ninguna cascada de sealizacin intracelular regula la hipertrofia
de los cardiomiocitos de manera aislada. Por el contrario, dara la impresin de que cada va
intracelular opera como un componente integrado de una respuesta orquestada.

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Figura 5 Representacin esquemtica de las patentes de geometra ventricular izquierda. El panel de la izquierda
corresponde a los patrones observados en pacientes con hipertensin esencial (31), la figura de la derecha refiere los
hallazgos observados en ratas espontneamente hipertensas estudiadas en nuestro laboratorio (38). Tanto los pacientes
como los animales con masa ventricular normal, pueden tener remodelamiento concntrico o ventrculo izquierdo normal.
Los pacientes con incremento de la masa ventricular izquierda pueden tener hipertrofia concntrica o hipertrofia excntrica.
Los porcentajes sealan la proporcin de pacientes hipertensos o de ratas hipertensas en cada una de las patentes
sealadas.

A continuacin se describen sintticamente las cascadas de sealizacin intracelular mejor


conocidas involucradas en la respuesta hipertrfica.
Activacin de receptores acoplados a protena G (GPCR): los receptores de siete dominios
transmembrana se acoplan a protenas G heterotrimricas del tipo Gq, Gs y Gi. Las protenas G
estn formadas por una subunidad G y otra G. La ocupacin del receptor por su agonista
promueve el intercambio de GDP por GTP en la subunidad G y esto provoca la disociacin de
ambas subunidades del receptor, permitiendo a cada una de ellas activar distintas vas de
sealizacin intracelular. Algunos de los agentes inductores de HC ms estudiados, como la Ang
II, la ET y los agonistas -adrenrgicos, se unen a sus respectivos receptores acoplados a la
protena Gq desencadenando la respuesta hipertrfica del miocardio.(33-35) El estmulo
hipertrfico, al inducir la disociacin de la subunidad permite que sta reclute a la isoforma de
la fosfolipasa C (PLC) a la membrana, que hidroliza al fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP2), dando
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). El DAG formado facilita la activacin de la
protena quinasa C (PKC) que a su vez activa a las quinasas de protenas activadas por mitgenos
(MAPKs) a travs de la quinasa Raf. La activacin de las MAPKs puede producirse a travs de Raf
por una va independiente de Gq que involucra a quinasas de tirosina. La MAPK ERK1/2 fosforila
a la quinasa p90RSK, y esta ltima activa por fosforilacin al NHE-1.(36) De esta manera se
promueve la entrada de Ca2+ a travs de la ruta NHE-1/NCX. El IP3, por otro lado, podra inducir la
liberacin de Ca2+ desde el retculo sarcoplsmico (RS) o de la envoltura nuclear.(39) El aumento
de la [Ca2+]i sera el responsable de la activacin de fosfatasas y/o quinasas que determinan el
aumento de la transcripcin y de la sntesis proteica y por ende el desarrollo de HC.(40) De las

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cascadas intracelulares prohipertrficas dependendientes de Ca2+, la de la calcineurina/NFAT


(factor de transcripcin nuclear de las clulas T activadas) parece jugar un papel determinante en
el desarrollo de HC patolgica.(41) Finalmente, estas cascadas convergen en la activacin de
factores de transcripcin nuclear, como el NFAT, GATA4 y MEF2, que interactuando
sinrgicamente inducen la transcripcin de genes de respuesta hipertrfica(42). (Figura 6)
La activacin de receptores acoplados a protena Gs, por ejemplo por estimulacin de receptores
-adrenrgicos por isoproterenol, conduce a un aumento en la produccin de AMPc y activacin de
la protena quinasa A (PKA). Si bien esta va de sealizacin intracelular est principalmente
vinculada al control de la contractilidad miocrdica y de la [Ca2+]i, tambin participa en el desarrollo
de HC. Ha sido propuesto que su efecto posiblemente sea a travs de la activacin de calcineurina
(43), de PKC(44) y de la va de la fosfatidil inositol-3 quinasa (PI3K)(45). En el caso de los
receptores acoplados a protena Gi, la accin hipertrfica estara mediada principalmente por vas
activadas por la subunidad .

Activacin de receptores con actividad intrnseca de tirosina quinasa (RTyrK): esta va es la


activada por factores de crecimiento como la insulina, la hormona de crecimiento (GH), el IGF-1
(factor de crecimiento similar a la insulina), el EGF (factor de crecimiento epidrmico) as como por
transactivacin a travs de algunos GPCR (por ejemplo AT1)(46). Cuando estos receptores son
activados se inducen al menos dos vas de sealizacin intracelular distintas: la va de la quinasa
de lpidos PI3K/protena quinasa B (Akt) y la va Ras/MAPKs.
Con respecto a la primer va, su principal efector es la isoforma 1 de la PI3K (p110) que a travs
de Akt promueve la sntesis proteica mediante fosforilacin del activador de la traduccin, mTOR
(blanco de rapamicina en mamferos), y la transcripcin gnica mediante fosforilacin e
inactivacin de la quinasa 3 de la glucgeno sintetasa (GSK3)(47). (Figura 6). La GSK3 en su
estado activo fosforila e inhibe a varias molculas vinculadas con el desarrollo de HC, por ejemplo
los miembros de la familia NFAT. La va hasta aqu descripta se ha vinculado fundamentalmente al
desarrollo de HC fisiolgica o adaptativa dado que su activacin se caracteriza por una HC con
funcin contrctil preservada, ausencia de fibrosis intersticial, ausencia de induccin de genes
fetales y es completamente reversible(48,49). Es importante destacar que la va PI3K/Akt
promueve la sobrevida celular al inhibir en mltiples sitios al proceso de apoptosis y se considera
que evita la activacin de los mecanismos que desencadenan la insuficiencia cardaca(47). Otro
aspecto de crucial importancia de esta va pro-hipertrfica de sealizacin intracelular es que es
responsable de la coordinacin entre el crecimiento de los miocitos cardacos y la respuesta
angiognica. Esto se logra, al menos en parte, por la secrecin por los miocitos de factores
angiognicos en respuesta al estmulo hipertrfico. La prdida del balance entre el crecimiento
celular y la angiognesis conduce a la falla contrctil y al desarrollo de insuficiencia cardaca(50).
Por ejemplo, en un modelo de hipertrofia cardaca inducida por Akt en ratones se demostr que el
estmulo hipertrfico induca la expresin de factores de crecimiento vascular como el VEGF en la
fase adaptativa de la HC, y que el bloqueo de la sealizacin inducida por el VEGF provocaba una
disminucin de la densidad vascular y una evolucin precoz a insuficiencia cardaca(48). Por otro

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lado, tambin ha sido recientemente demostrado que un aumento de la densidad capilar en el


miocardio es suficiente para inducir hipertrofia de los cardiomiocitos aun en ausencia de factores
de crecimiento para los mismos2.
Como ya se ha mencionado, la induccin de la va de los RTyrK puede producirse adems por
transactivacin. Evidencias recientes sugieren que al menos gran parte de los efectos
prohipertrofiantes de los agonistas de los GPCRs, se deben a la transactivacin de RTyrK como el
del EGF (EGFR)(46). La transactivacin estara mediada por varios mecanismos que no son
mutuamente excluyentes y que incluyen la participacin de molculas intermediarias de
sealizacin intracelular como el Ca2+; la asociacin fsica de ambos tipos de receptores en balsas
lipdicas y la activacin de metaloproteasas que clivan y liberan de la membrana celular un factor
similar al EGF, el HB-EGF, que acta como agonista de estos receptores(46).
Adems, los agonistas de los GPCRs, mediante la subunidad G, activan a la isoforma p110 de
la PI3K, (Figura 6) y consecuentemente a la Akt y sus efectores. La aparente contradiccin que se
presenta debido a que una misma va (la de la PI3K/Akt) est involucrada tanto en la HC
adaptativa como en la maladaptativa, se resolvera considerando que es diferente la intensidad y/o
duracin de la seal provocada por p110 y p110(51) y que en la HC maladaptativa se reclutan
adems otras vas de sealizacin (Gq/PLC/Ca2+).

Activacin del receptores de citoquinas: va de la glicoproteina (gp130): la gp130 es una


protena de membrana que acta como co-receptor en respuesta a los miembros de la familia de la
interleuquina 6 (IL-6) de las citoquinas: la IL-6, la cardiotrofina-1 (CT-1) y el factor inhibidor de la
leucemia (LIF), capaces de promover el desarrollo de HC(52). La IL-6 no se encuentra elevada en
HC fisiolgica y s en la patolgica(53), y se ha descripto para todos los miembros de la familia de
la IL-6 que tanto su produccin como su efecto sobre la HC es inducido por Ang II(54,55). La
unin de estas citoquinas a su receptor especfico induce la dimerizacin con gp130 y ello activa
a las quinasas Janus (JAKs), que activadas fosforilan al receptor y permiten la activacin de va
Ras/Raf/MAPK. Las JAK activadas tambin fosforilan y activan a miembros de la familia STAT
(transductor de seales y activador de la transcripcin) que se traslocan al ncleo y activan la
transcripcin de genes directamente vinculados al desarrollo de HC. Existe evidencia que sustenta
un papel citoprotector para la va gp130/JAKs/STAT, adems de su funcin facilitadora en el
desarrollo de HC(56-58). (Figura 6)

Activacin de sensores de estiramiento-integrinas: las integrinas conforman una clase de


receptores que conectan el aparato contrctil de los miocitos a las protenas de la matriz
extracelular, y juegan un papel fundamental en la conversin de la fuerza mecnica (sobrecarga
hemodinmica) en respuesta hipertrfica(59). Aunque la va de sealizacin activada por las
integrinas aun no se conoce detalladamente, involucrara a la Akt, la GSK3, tirosinas quinasas
citoslicas y MAPK(60,61).

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.- Tirziu D, et al. J Clin Invest 2007 117: 31883197.

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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

Las integrinas probablemente constituyan una ruta de sealizacin alternativa o paralela a la ya


descripta para el estiramiento, aunque no se descarta la posibilidad de activacin del lazo Ang
II/ET mediante esta va.
Recientemente se ha descripto a las glicoprotenas Wnt como inductores de HC de emergente
inters(62-64). Estas glicoprotenas actan a travs de sus receptores Frizzled (Fz) de dos
maneras distintas: la clsica, que involucra la interaccin de los receptores Fz con una protena
similar al receptor de LDL y conduce a la activacin del Dvl y consecuentemente a la inactivacin
de la GSK3 y activacin de -catenina que activa la transcripcin;(64) en la no clsica se
involucran vas intracelulares ya conocidas debido a que los Fz se comportan como GPCRs(65).

Figura 6 Esquema que muestra las principales cascadas de sealizacin intracelular involucradas en la respuesta
hipertrfica del miocardio. Explicacin y abreviaturas en el texto.

Hipertrofia cardaca, Ca2+ y calcineurina


La mayora de los estmulos que inducen HC maladaptativa en respuesta a una sobrecarga
hemodinmica activan la va de Gq y confluyen en el aumento de la [Ca2+]i activando las vas de
sealizacin intracelular dependientes de este in. El aumento de la [Ca2+]i es uno de los
fenmenos ms importantes en el desarrollo de la respuesta hipertrfica y esto se ha confirmado
provocando el aumento de la [Ca2+]i por medio de agonistas clcicos,(66) de ionforos de Ca2+,

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SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

(67) o mediante la elevacin del Ca2+ extracelular, (68) inducindose en todos estos casos
hipertrofia en cardiomiocitos in vitro.
Tradicionalmente, el anlisis de la sealizacin intracelular ha estado asociado a la accin de
quinasas, como las MAPKs y la PI3K, entre otras. Sin embargo, las fosfatasas son tambin
importantes factores de transduccin de seales que regulan el crecimiento y las respuestas al
estrs en una amplia variedad de tipos celulares. Una de estas fosfatasas es la fosfatasa de
protenas 2B (PP2B) calcineurina. Ante aumentos sostenidos en la [Ca2+]i la calcineurina es
activada por el complejo Ca2+/calmodulina (CaM) y desfosforila a miembros de la familia de
factores de transcripcin NFAT en el citosol, permitiendo que stos se trasloquen al ncleo e
interacten cooperativamente con otros factores de transcripcin como AP-1, GATA-4 y MEF-2
estimulando la transcripcin gnica.(69-72) (Figura 7)
------------------------------------------------------------------
Figura 7. La calcineurina es activada mediante la unin de
2+
Ca y CaM. La subunidad cataltica (CnA) contiene un
dominio N-terminal cataltico y regiones de unin tanto para la
subunidad regulatoria B (CnB) como para CaM. El extremo C-
terminal contiene un dominio autoinhibitorio que se pliega
para ocluir el sitio activo cuando CaM no est unida. El
2+ 2+
aumento de la [Ca ]i promueve la unin de Ca a CnB y la
2+
del complejo Ca /CaM a CnA, desplazando el dominio
autoinhibitorio. La desfosforilacin de NFAT promueve su
traslocacin al ncleo, donde se une al DNA
cooperativamente con otros factores de transcripcin, entre
los que se encuentran AP1, GATA4, MEF2.
------------------------------------------------------------------

La activacin de la calcineurina es una seal


suficiente para inducir HC aunque posiblemente
no estrictamente necesaria(73,74). Su
participacin en el desarrollo de HC fue confirmado por las siguientes evidencias: a) ratones
transgnicos que expresan una forma constitutivamente activa de calcineurina o de NFAT
desarrollan HC(75); b) el tratamiento con inhibidores de la calcineurina como el FK506 y la
ciclosporina (aunque con algunos resultados contradictorios en este ltimo caso), induce la
regresin o previene el desarrollo de HC en distintos modelos experimentales(76-78); c) la
actividad de calcineurina est aumentada en el miocardio hipertrfico de ratas
espontneamente hipertensas (SHR) y de ratas con hipertensin arterial sensible a sal, y se
normaliza al inducir farmacolgicamente la regresin de la HC(79-81); d) la sobre-expresin del
inhibidor endgeno de la calcineurina, la MCIP1, inhibe la respuesta hipertrfica del miocardio
(82,83); e) ratones transgnicos deficientes en CnA (la isoforma de la subunidad cataltica de
calcineurina que se relaciona directamente con su actividad) son incapaces de desarrollar HC
ante una sobrecarga de presin, Ang II o infusin de isoproterenol(84).

Receptor de mineralocorticoides (RM) e HC


La activacin del RM en el corazn es otro factor que participa en el desarrollo de hipertrofia
ventricular. Se ha demostrado la presencia del RM en los miocitos cardacos, en las clulas
endoteliales y en el msculo liso vascular(85,86), as como de las enzimas necesarias para la

11
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

sntesis de aldosterona en el miocardio(87,88). La activacin del RM induce el desarrollo de


fibrosis cardaca y esto lo hace posiblemente a travs de dos mecanismos distintos: 1)
estimulando la sntesis de colgeno por los fibroblastos cardacos(89) y 2) provocando estrs
oxidativo, inflamacin y secundariamente fibrosis(90). El bloqueo del RM ha sido demostrado
efectivo para disminuir la morbilidad y mortalidad de origen cardiovascular en distintos modelos
experimentales de HC e IC as como en pacientes con disfuncin ventricular izquierda asociada
a IC o post-infarto de miocardio(91). Este efecto beneficioso se debera al bloqueo de los RM
del miocardio, de los vasos sanguneos y del sistema nervioso autnomo siendo independiente
de los niveles sricos de aldosterona, as como de los valores de presin arterial. Por ejemplo,
el 4E-left ventricular hypertrophy study mostr en pacientes con hipertensin arterial esencial
e HC en quienes los niveles plasmticos de aldosterona eran normales que el bloqueo de los
RM era efectivo para reducir la masa ventricular izquierda, junto con la presin arterial y la
incidencia de microalbuminuria(92).
El tratamiento con bloqueantes del RM reduce la fibrosis miocrdica y vascular(93-95); mejora
la funcin endotelial(96); el balance autonmico(97,98); e inhibe el estrs oxidativo. Adems
recientemente se demostr que el tratamiento con espironolactona (bloqueante de RM) resulta
efectivo para atenuar el desarrollo de hipertrofia ventricular y prevenir el estrs oxidativo en un
modelo experimental de insuficiencia renal crnica(99).
El RM es un receptor intracelular que al interactuar con la aldosterona se trasloca al ncleo y
regula la transcripcin gnica induciendo la sntesis de determinadas protenas (principalmente
del canal epitelial de Na+). Adems de los efectos genmicos, la aldosterona ejerce efectos
mas rpidos en varios tejidos (por ejemplo en corazn y vasos sanguneos) que se conocen
como efectos no-genmicos ya que no involucran la sntesis de nuevas protenas. Resulta
interesante remarcar que la respuesta no-genmica de la activacin de los RM involucra la
activacin de va de sealizacin intracelular PLC-PKC-NHE-1 cuya participacin en el
desarrollo de hipertrofia ventricular es ampliamente discutido en este captulo(100).

Pptidos natriurticos e HC
Los pptidos natriurticos tipo A(ANP) y tipo B (BNP) son hormonas de origen cardaco que
adems de ser muy importantes en la regulacin del volumen sanguneo y del tono vascular
(tienen efecto diurtico, natriurtico y vasodilatador e inhibitorio sobre la secrecin de renina y
la sntesis de aldosterona) actan en el miocardio de forma autocrina/paracrina como agentes
antihipertrficos y antifibrticos. La secrecin de ANP y BNP es estimulada por el estiramiento
del miocardio y ejercen sus efectos cardiovasculares al unirse a los receptores de tipo A (NPR-
A) cuya activacin aumenta la produccin de GMP cclico. El efecto antihipertrfico de los
pptidos natriurticos es independiente de su efecto sobre la presin arterial y ha sido
demostrado en numerosos modelos experimentales, siendo especialmente importantes los
resultados obtenidos en ratones genticamente manipulados para que no expresen NPR-A que
desarrollan una marcada hipertrofia cardaca y en cultivos de miocitos cardacos aislados de
ratas adultas y neonatas(101). El ANP y el BNP regulan negativamente la respuesta

12
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

hipertrfica interfiriendo con varias vas de sealizacin intracelular prohipertrficas como por
ejemplo la va calcineurina-NFAT y la de las MAPK (101).

Estrs oxidativo e HC
El estrs oxidativo ocurre cuando se producen cantidades excesivas de especies reactivas del
oxgeno (ROS) que no pueden ser adecuadamente compensadas por los sistemas
antioxidantes del organismo. La generacin de ROS es un fenmeno que ocurre normalmente
en las clulas del organismo y que participa en la sealizacin de procesos fisiolgicos. Sin
embargo, cuando su produccin es excesiva, provoca dao celular, peroxidacin lipdica y
mutagnesis a nivel del ADN que pueden conducir al dao irreversible o a la muerte celular.
Actualmente existen numerosas evidencias que confieren al estrs oxidativo un papel
importante en la HC patolgica y en la progresin a IC. Los ROS activan numerosas kinasas y
factores de transcripcin involucrados en la respuesta hipertrfica del corazn, entre ellas a la
tirosina kinasa Src, PKC, Mapas, Ask-1 y Akt(102); pero adems tienen un efecto potente
sobre la matriz extracelular, estimulando la proliferacin de fibroblastos en el miocardio(103) y
activando a metaloproteasas de la matriz extracelular (MMPs)(104-106), favoreciendo el
desarrollo de fibrosis intersticial.

Estiramiento miocrdico y respuesta hipertrfica


La sobrecarga hemodinmica por aumentos de presin y/o de volumen se traduce en
estiramiento del miocardio. El estiramiento es la seal mecnica que dispara la activacin de
cascadas de sealizacin intracelular que llegarn al ncleo promoviendo un aumento de la
transcripcin gnica y consiguientemente de la sntesis proteica; provocando de este modo el
desarrollo de HC.
Cuando se incrementa la longitud del msculo cardaco se produce un aumento rpido seguido
de otro ms lento de la fuerza desarrollada. El primero de ellos representa el mecanismo de
Frank-Starling (o autorregulacin heteromtrica) y se produce por un incremento en la
respuesta de los miofilamentos al Ca2+(107); mientras que el segundo, autorregulacin
homeomtrica, se denomina segunda fase de fuerza (SFF) o efecto Anrep y del que an no se
conocen con precisin los eventos celulares que lo determinan. Ha sido demostrado que no
involucra cambios en la sensibilidad de los miofilamentos al Ca2+ mientras que podra deberse a
un incremento en la amplitud de los transitorios de Ca2+. En la Figura 8 se muestran resultados
obtenidos en nuestro laboratorio al estudiar el efecto del estiramiento sobre el desarrollo de
fuerza en msculos papilares aislados de corazones de gato.

13
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

Figura 8 Luego de estirar un msculo papilar desde el 92 al 98% de Lmx (longitud a la que desarrolla la fuerza mxima),
aumenta inmediatamente la fuerza (de a a b, panel A), debido a un incremento de la sensibilidad de los miofilamentos al
2+
Ca . Posteriormente se desarrolla un aumento progresivo de la fuerza, la SFF, determinado por un incremento en los
2+ + +
transitorios de Ca (panel B), secundario al aumento de la [Na ]i (panel D control). La SFF, el incremento en la [Na ]i y el
2+
incremento de los transitorios de Ca son abolidos al bloquear los receptores AT1 de angiotensina II (Ang II) con losartn
(paneles C y D). Modificado de News Physiol Sci 16:88-91, 2001.

Puede apreciarse que durante la SFF aumenta progresivamente la amplitud de los transitorios de
Ca2+. Esto no se debe ni a una mayor liberacin de Ca2+ desde el retculo sarcoplsmico(108) ni a
un incremento en la corriente de Ca2+ del tipo L(109). El estiramiento del miocardio origina una
cascada de eventos autocrinos/paracrinos que involucra la activacin de los receptores AT1 de Ang
II induciendo la liberacin y sntesis de endotelina (ET) endgena que provoca la activacin de la
isoforma cardaca del NHE-1 aumentando la concentracin intracelular de Na+ ([Na+]i) y
favoreciendo de este modo el funcionamiento en modo inverso del NCX es decir, ingresando un
ion Ca2+ por cada tres Na+ que extruye de la clula(110). El mayor ingreso de Ca2+ a travs del
NCX es el responsable de la SFF (110-116).
La cascada de eventos intracelulares descripta involucra como un paso crtico la activacin del
NHE-1. El NHE-1 es una glicoprotena integral de membrana de distribucin ubicua que posibilita
el intercambio electroneutro de un H+ intracelular por un Na+ extracelular (1:1), constituyendo uno
de los principales mecanismos regulatorios del pH intracelular (pHi). En el es posible distinguir un
dominio transmembrana N-terminal asociado al transporte inico y una larga cola citoplasmtica en
su extremo C-terminal que est involucrada en la regulacin de la actividad del intercambiador
aparentemente mediante distintos mecanismos, siendo la fosforilacin el mejor conocido de ellos.
El NHE-1 presenta un grado de fosforilacin basal, y un aumento en la fosforilacin ocasiona un
aumento de actividad(117). La estimulacin del NHE-1 inducida por estiramiento potencialmente
podra incrementar la fuerza desarrollada por el miocardio por otro mecanismo, adems del ya
descripto que involucra al modo inverso del NCX. La activacin del NHE-1 podra aumentar el pHi

14
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

provocando de este modo un aumento de la sensibilidad de los miofilamentos por el


Ca2+(118,119). No obstante, cuando el estiramiento del miocardio ocurre en presencia de
bicarbonato no se producen cambios significativos en el pHi(85,86), mientras que aun se mantiene
el aumento en la fuerza. La ausencia de cambios en el pHi luego de la activacin del NHE-1 se
debe a que tanto la Ang II como la ET liberadas durante el estiramiento del miocardio activan
simultneamente al menos dos mecanismos reguladores del pHi antagnicos: el NHE-1,
alcalinizante, y el intercambiador Cl-/HCO3- independiente de Na+ (AE), acidificante(120,121);
compensando a nivel del pHi uno la activacin. Sin embargo el AE no puede compensar el
incremento de la [Na+]i provocado por la mayor actividad del NHE-1. Por lo tanto, la activacin del
NHE-1 puede ser detectada por un incremento en el pHi slo si el bicarbonato est ausente del
medio, condicin en la cual el AE no puede operar, mientras que el incremento en la [Na+]i siempre
es evidente.
Factores adicionales al aumento de la [Na+]i podran participar del incremento de fuerza producido
durante la SFF. Se ha mostrado por ejemplo, que la ET-1 tambin produce una estimulacin
directa del NCX, posiblemente por fosforilacin dependiente de la protena quinasa C (PKC)(122).
Cabe recalcar que la secuencia de eventos representada en la Figura 8 podra no ser el nico
mecanismo responsable de la respuesta hipertrfica. Como se describi anteriormente, otras vas
intracelulares que no involucran a la activacin del NHE-1 pueden conducir al aumento de la [Ca2+]i
y al desarrollo de HC(124,125). Es probable tambin que la HC pueda ocurrir sin aumentos de la
[Ca2+] citoslico(39).

Figura 9 Representacin esquemtica de la cascada de eventos propuesta luego del estiramiento miocrdico. La Ang II endgena es
liberada desde los miocitos activando de manera autocrina a sus receptores AT1. La estimulacin de los receptores AT1 induce la
liberacin/formacin de ET, la cual activar simultneamente al NHE-1 y al AE a travs de su interaccin con los receptores ETA. La
estimulacin del AE previene el incremento en el pHi mediado por el NHE-1, pero no previene el incremento en la [Na+]i. El incremento en la
[Na+]i llevar al intercambiador Na+/Ca2+ (NCX) a operar en su modo inverso durante un perodo de tiempo ms prolongado, determinando el
incremento en el transitorio de Ca2+. Como se describi en el texto, una estimulacin directa [Na+]i-independiente del NCX tambin puede
contribuir al incremento de fuerza. Ntese que aunque en este esquema se identifica al mecanismo inducido por estiramiento como autocrino,
no se puede descartar la posibilidad de que las clulas endoteliales o los fibroblastos contribuyan de un modo paracrino.

La Figura 9 resume en un esquema la secuencia propuesta de eventos desencadenados por el


estiramiento miocrdico, que provocan el aumento de la concentracin intracelular de Ca2+ [Ca2+]i.
Aunque el estiramiento miocrdico ha sido extensamente estudiado en lo que respecta a la
respuesta contrctil y es bien conocido que acta como disparador de la respuesta hipertrfica, la
relacin entre la SFF y la HC no haba sido propuesta hasta la descripcin del mecanismo

15
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

autocrino/paracrino esquematizado en la Figura 9. El nexo entre la SFF y la HC es reforzado por el


hecho de que el bloqueo especfico del NHE-1 en forma similar a su efecto sobre la SFF revierte la
HC en diversos modelos experimentales(123).

Inhibicin del NHE-1: efecto sobre la HC


En el miocardio hipertrfico de las ratas SHR, un modelo experimental de HC patolgica que
reproducira el desarrollo de HC por hipertensin arterial esencial en humanos, se encuentra
hiperactivo el NHE-1, revistiendo este dato gran importancia para la comprensin de los
mecanismos que a nivel celular y molecular desencadenan y ejecutan la respuesta
hipertrfica(126,127). El aumento de actividad del NHE-1 se debe a un aumento de la actividad
intrnseca de las unidades funcionales preexistentes producido por modificaciones post-
traduccionales de la protena (fosforilacin), sin cambios en sus niveles de expresin(128).
En el ao 2000 fue publicado un trabajo seminal en este campo de investigacin en el que se
describi que la inhibicin farmacolgica del NHE-1 atenuaba la respuesta hipertrfica en el tejido
cardaco viable luego del infarto agudo de miocardio(129). Posteriormente Camilin de Hurtado y
colaboradores(130), comunicaron un efecto similar sobre la HC de las ratas SHR. Es importante
recalcar que la regresin de la HC inducida por inhibicin farmacolgica in vivo del NHE-1 ocurre
en ausencia de un descenso de la presin arterial sistlica (PAS). En concordancia con estos
hallazgos, el trabajo de lvarez y col.(131) mostr que distintos tratamientos farmacolgicos
(inhibicin de la enzima convertidora de Ang (ECA), bloqueo de los receptores AT1 y bloqueo de
los canales de Ca2+), provocan regresin de la HC en ratas SHR, en una magnitud que no tiene
una relacin proporcional con los niveles de PAS alcanzados. Es necesario recordar que en todos
estos casos la regresin de la HC se acompa de normalizacin de la actividad del NHE-1 en el
miocardio. El efecto antihipertrfico del bloqueo del NHE-1 fue descripto posteriormente en una
variedad de modelos experimentales de HC patolgica diferentes, tales como el inducido por
aldosterona(132), por hipertiroidismo(133), por infusin de monocrotalina(134), por sobrecarga
combinada de presin y volumen(135), en ratones deficientes en el receptor de ANP(136); y en la
miocardiopata hereditaria en hmsteres(137). Si bien actualmente este efecto se encuentra
slidamente demostrado, aun no se conoce con precisin el mecanismo por el cual ocurre. Se ha
propuesto a la disminucin del influjo de Na+ como un potencial responsable(137,138). Los
resultados obtenidos en el modelo de miocardiopata hereditaria en hmsteres y en el modelo de
HC por sobrecarga combinada de presin y volumen ya mencionados, tambin apoyan la hiptesis
de que el NHE-1 participa en la HC modulando los niveles de [Na+]i. Como ya mencionramos un
aumento en el [Na+]i favorecera un mayor influjo de Ca2+ a travs del NCX actuando en su modo
inverso. Este incremento en la [Ca2+]i jugara un papel clave favoreciendo el crecimiento cardaco
al estimular las cascadas de sealizacin dependientes de Ca2+, como la de la va
calcineurina/NFAT. Adems, el aumento de la [Na+]i podra inducir el desarrollo de HC a travs de
la activacin de ciertas isoformas de PKC(139).
La Figura 10 muestra un esquema de la va de sealizacin propuesta que conduce al desarrollo
de HC a partir de la activacin del NHE-1.

16
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

Figura 10 Mecanismo intracelular propuesto para el desarrollo de HC a travs de la va iniciada por la estimulacin
+ 2+
del NHE-1. La inhibicin de esta va provoca una disminucin del Na i y una subsiguiente disminucin del Ca i, en
estas condiciones es menor la activacin de la va calcineurina/NFAT y por lo tanto menor la transcripcin y la sntesis
proteica.
Se ha propuesto que el cariporide podra ejercer efectos a nivel mitocondrial(140-143) y que
ciertos inhibidores del NHE-1 podran tener la capacidad de inactivar algunas especies reactivas
derivadas del oxgeno (ROS)(144), por lo tanto no se puede excluir que alguna de estas
acciones de los inhibidores del NHE-1 est involucrada en su efecto antihipertrfico, ya que por
ejemplo una disminucin en la produccin de ROS causa atenuacin de la HC(145-151). En este
sentido se ha descripto que la atenuacin del remodelamiento que ocurre en el post-infarto de
miocardio, inducida mediante inhibicin del NHE-1, ocurre a travs de una mejora de la funcin
mitocondrial(152). Por otro lado, y como ya fue mencionado, un aumento del pHi provocado por
la hiperactividad del NHE-1 ha sido propuesto como una causa del crecimiento cardaco. Sin
embargo es improbable que ocurra esta alcalinizacin intracelular en condiciones fisiolgicas, es
decir en presencia de bicarbonato en el medio(126,129,153,154).
El mecanismo propuesto y esquematizado en la Figura 10, es slo una de las vas posibles que
conducen al desarrollo de HC. Otras rutas intracelulares distintas a las que involucran al NHE-1
tambin pueden producir un aumento de la [Ca2+]i y por lo tanto desencadenar HC(47,48); incluso
en ausencia de un aumento del Ca2+ citoslico, podran activarse cascadas de sealizacin

17
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

intracelular que conduzcan al desarrollo de HC como lo avala un trabajo recientemente publicado


en el que la estimulacin de cardiomiocitos aislados con ET provoca aumento de los niveles de
Ca2+ perinuclear solamente, que es responsable de la activacin de CaMKII(39). En este ltimo
trabajo no se investig la participacin de la va de sealizacin calcineurina/NFAT(39). Del mismo
modo, aun en la cascada propuesta el aumento de la [Ca2+]i provocado indirectamente por
hiperactividad del NHE-1, podra activar vas distintas a la de calcineurina/NFAT.
Hallazgos experimentales demostraron que la hiperactividad del NHE-1 juega un papel importante
en el desarrollo de la injuria por isquemia/reperfusin, en el remodelamiento post-infarto de
miocardio, as como que su inhibicin farmacolgica disminuye la sobrecarga de Na+ y Ca2+
intracelular en estas condiciones experimentales mejorando la funcin cardiaca(138,155-158). La
evidencia farmacolgica para el efecto beneficial de la inhibicin del NHE-1 en la injuria por
isquemia/reperfusin fue confirmada en corazones de ratn con ablacin del NHE-1 (Nhe1-/-) que
exhiben resistencia incrementada a este tipo de injuria(159).
Todas estas evidencias motivaron el anlisis de la inhibicin del NHE-1 en seres humanos
mediante la realizacin de ensayos clnicos programados(160-163). Los resultados aun no son
concluyentes dado que en el ensayo clnico ms reciente (EXPEDITION), si bien se obtuvo una
reduccin altamente significativa del riesgo relativo de infarto de miocardio y de mortalidad de
origen cardaco, desafortunada e inesperadamente los efectos beneficiosos del tratamiento con
inhibidores del NHE-1 en la isquemia miocrdica fueron oscurecidos por una alta incidencia de
accidentes cerebro-vasculares (ACV), lo que condujo a la interrupcin prematura del ensayo
clnico(160). No se ha establecido si el retiro abrupto del bloqueo crnico del NHE-1 juega algn
papel en la alta incidencia de ACV pero se sabe que con el tratamiento crnico con cariporide
ocurre un aumento en la expresin del NHE-1(163). Se desconoce hasta el momento si este
aumento en la expresin del NHE-1 es compartido por otros inhibidores del intercambiador.

LA FUNCION VENTRICULAR EN LA HIPERTROFIA CARDIACA


Funcin sistlica
La valoracin del comportamiento de la funcin sistlica en el corazn hipertrfico ha generado
resultados dismiles(164-168). Esta discordancia puede ser explicada en parte por la utilizacin de
distintos protocolos de estudio y por la influencia que las modificaciones de carga y el
remodelamiento, impuestos por los determinantes de la hipertrofia, tienen sobre los parmetros
elegidos para la evaluacin de la funcin sistlica.
Los resultados obtenidos en nuestro laboratorio muestran una disminucin de la capacidad
contrctil del ventrculo izquierdo en las ratas hipertensas, expresada por la falta de aumento del
porcentaje de acortamiento a pesar de la disminucin de la post-carga como resultado de la
hipertrofia concntrica(169). (Figura 11).

18
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

70

60

50
FAen (%)

40

30

20

10

0
Wistar SHR

20

*
EFS (Kdinas/cm2)

15

10

0
Wistar SHR

Figura 11: En la parte superior se muestran los valores medios con el error estndar del porcentaje de acortamiento
endocrdico del ventrculo izquierdo en ratas normotensas (Wistar) y en ratas hipertensas con hipertrofia ventricular
izquierda (SHR). En la parte inferior se grafican las datos correspondientes al estrs de fin de sstole (EFS), como
expresin de post-carga en los dos grupos de ratas mencionados. * p<0.05.

Cuando analizamos en humanos el acortamiento de las fibras longitudinales del ventrculo


izquierdo por ecocardiograma, utilizando la velocidad de deformacin de un segmento de la
pared ventricular (strain-rate)(170), se observ una disminucin de la contraccin en corazones
hipertrficos por hipertensin en relacin a la observada en controles sin hipertrofia ventricular
y en atletas con hipertrofia fisiolgica(171). (Figura 12).
Estas observaciones son coincidentes con las referidas en la literatura en relacin al
comportamiento contrctil en miocitos aislados o en msculos papilares, donde la hipertrofia
patolgica se acompaa de un deterioro de la contractilidad(169). Esta alteracin puede
deberse a una modificacin en la expresin de las protenas volviendo a patrones fetales, o a la
presencia de elementos que modifiquen la sensibilidad al calcio de las protenas contrctiles,
como fue propuesto para el miocito insuficiente(172). En este ltimo mecanismo han sido
consideradas entre otras causas el aumento de radicales libres y la activacin de

19
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

calcineurina(75). En nuestro laboratorio se ha comprobado que la calcineurina est sobre-


expresada y probablemente hiperactiva en las ratas SHR que muestran un deterioro de la
funcin contrctil dando base de sustentacin a las especulaciones anteriores(81).

Acortamiento endocrdico
60

50 *
40

30

%
20

10

0,5
C *HVIp <0.01
pat. HVI fisiol.
seg-1
Strain rate

-0,5

*
C HVI pat. HVI fis.
-1,5

Figura 12: Cuando analizamos en humanos el acortamiento de las fibras longitudinales del ventrculo
izquierdo mediante un estudio ecocardiogrfico utilizando strain-rate, se observ una disminucin de la
contraccin en corazones hipertrficos por hipertensin (HVI pat.) en relacin a la observada en controles
(C) sin hipertrofia ventricular y en atletas con hipertrofia fisiolgica (HVI fis.).* p < 0.05

Funcin diastlica
La funcin diastlica del ventrculo izquierdo puede comprometerse durante la HC por
alteracin del proceso activo que comprende a la relajacin, por modificaciones en el proceso
pasivo determinado por la distensibilidad de la cmara ventricular, aisladamente o en forma
conjunta.
En la miocardiopata hipertensiva, una de las formas ms frecuentes de HC, se detectan
alteraciones de la funcin diastlica por disminucin de la relajacin en forma temprana incluso
previo al desarrollo de hipertrofia(173). En general el aumento de la masa ventricular se
acompaa de alteracin en la relajacin debido a modificaciones en la retoma de calcio por el
retculo sarcoplsmico(174). Por otra parte el incremento en el depsito de fibras de colgeno
en la HC patolgica aumenta la rigidez del miocardio(130), como lo representa la Figura 13,
contribuyendo a la alteracin de la funcin diastlica.

20
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

Fuerza de reposo (g/mm2)

Figura 13: Respuesta de msculos papilares de ratas normotensas (NT) e hipertensas (SHR) al
estiramiento pasivo tomado de experimentos realizados por Camilin de Hurtado y col.(130) Se puede
notar que para el mismo estiramiento se encuentra una mayor fuerza de reposo en las ratas SHR por la
mayor fibrosis intersticial.

La HC fisiolgica de los atletas no presenta alteraciones de la relajacin probablemente por la


falta de fibrosis y por el mantenimiento de la retoma de calcio dentro de lo normal (Figura 14).

2
E/A

0
Control Deportistas

Figura 14: Anlisis de la funcin diastlica ventricular izquierda a travs de la relacin entre velocidad
diastlica inicial (E) y tarda (A) del flujo mitral en deportistas con hipertrofia fisiolgica. Se puede ver que
no existen diferencias al comparar la relacin E/A del flujo mitral encontrada en controles. La poblacin
estudiada es la misma que fue referida en la figura 2.

HIPERTROFIA E INSUFICIENCIA CARDIACA


El desarrollo de insuficiencia cardaca como consecuencia de la HC implica la aparicin de
sntomas y signos resultantes de la acumulacin de lquido en los tejidos y/o la disminucin en
la perfusin de los mismos(175,176).

21
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

En ese contexto podemos encontrar en la poblacin de hipertrficos, aunque hayamos


sealado un deterioro temprano de la funcin contrctil probablemente compensada por la
reduplicacin de sarcmeros, la presencia de sntomas y signos de insuficiencia cardaca con
fraccin de eyeccin normal. Este cuadro clnico es identificado como insuficiencia cardaca
diastlica o con funcin sistlica normal (164,165).
En el extremo final de la evolucin, como lo vemos en ratas SHR de ms de 20 meses de edad
(se debe tener en cuenta que promedio de vida de estas ratas es de 24 meses) se aprecia una
disminucin de la funcin sistlica como lo muestra la figura 15 (177) asociado a evidencias de
insuficiencia cardiaca como son el aumento de la frecuencia respiratoria y el incremento del
peso de los pulmones por congestin secundaria a la claudicacin ventricular izquierda.

70 *
60

50
FA (%)

40

30

20

10

0
5M >20M

Figura 15: El grfico muestra el deterioro de la funcin sistlica del ventrculo izquierdo evaluado por el
porcentaje de acortamiento endocrdico en ratas espontneamente hipertensas despus de los 20 meses
de edad en relacin a ratas jvenes (5 meses de edad). * p< 0.01

El deterioro de la funcin ventricular se produce como consecuencia por un lado una alteracin
en la disponibilidad de calcio en el miocito provocada entre otras causas por la disminucin de
la actividad y/o expresin de la bomba de Ca2+ ATPasa (SERCA);(178) por la modificacin de
la sensibilidad de las protenas contrctiles al Ca2+(172) y por la mayor incidencia de muerte
programada de las clulas contrctiles (apoptosis)(179). La matriz extra- celular participa de
alguna forma de esa alteracin como resultado de una mayor actividad de las metalo-
proteinasas que degradan el colgeno tipo l favoreciendo el deslizamiento de las clulas y la
alteracin en la integracin de la fuerza realizada por cada miocito(180).

COMENTARIOS FINALES
Como se ha discutido diferentes condiciones fisiolgicas y patolgicas son capaces de
sobrecargar la actividad cardaca, llevando al corazn a generar diferentes respuestas. Los
cambios estructurales del miocardio constituyen la principal expresin de esa respuesta.
Considerando que el corazn es un rgano altamente diferenciado la respuesta se produce

22
SECCIN HIPERTENSIN ARTERIAL. Hipertrofia cardiaca

principalmente por un incremento en el tamao de los cardiomiocitos debido a un aumento de


la sntesis proteica. Este proceso comprende adems la respuesta de los elementos no
musculares del miocardio (matriz extracelular y vasos sanguneos) que ser distinta en el caso
de la HC fisiolgica y la HC patolgica.
El crecimiento muscular mencionado es complejo; en el interior de los miocitos diferentes
pasos regulatorios pueden ser activados a partir de las seales de sobrecarga y/o de los
diferentes factores neurohumorales mencionados. A partir de esa activacin una gran cantidad
de vas de sealizacin intracelular son involucradas para inducir el aumento de la sntesis de
protenas contrctiles. Las molculas involucradas en esta respuesta no operan en forma
aislada, por el contrario participan de una intricada red de sealizacin intracelular generando
interdependencia y con frecuentes puntos de entrecruzamiento. Esto explica en parte porque
algunos mecanismos que participan de la respuesta hipertrfica an no han sido
completamente dilucidados.
Es indudable que aunque la HC representa el fenotipo central a travs de la cual el corazn
responde a diferentes sobrecargas, especficamente en el caso de los estmulos patolgicos, la
HC constituye el paso inicial en la progresin a la insuficiencia cardaca.
Si bien las diferentes formas de HC pueden resultar de una combinacin de factores genticos,
fisiolgicos y ambientales, los mecanismos moleculares subyacentes que inducen respuestas
fisiolgicas o patolgicas no estn an totalmente dilucidados.
El avance en el conocimiento de este escenario alcanza relevante significacin por ejemplo en
el desarrollo de frmacos para el control de la HC, ante la posibilidad de estimular el desarrollo
de HC fisiolgica en determinadas situaciones patolgicas o para modificar la respuesta
patolgica y transformarla en fisiolgica.
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