TERICO 7: ASMA.

El asma bronquial es un proceso inflamatorio caracterizado por la obstruccin

generalizada reversible de las vas areas, que se instaura de forma recurrente,
provocada por estmulos que por s mismos no son nocivos y que no afectan a
individuos que no son asmticos. La consecuencia es una hiperreactividad de las vas
areas frente a una amplia variedad de estmulos (alergenos, fro, ejercicio fsico,
infecciones, estados emocionales, estrs, etc) que se traduce en crisis o ataques.
Existen al menos dos mecanismos inmunolgicos que contribuyen a la obstruccin de la
va area en el asma, ambos dependientes de linfocitos T helper 2 (LTh 2) y de sus
correspondientes citoquinas. El primero de ellos es una respuesta de hipersensibilidad
de tipo I, medidada por IgE. La activacin de los LTh 2 por el antgeno provoca la
liberacin de interleucinas que actan sobre receptores especficos presentes en las
clulas diana pulmonares. La IgE circulante se fija a sus receptores especficos,
presentes en la superficie celular de mastocitos, eosinfilos y otras clulas del sistema
inmune en las vas areas. Las siguientes exposiciones al antgeno provocan la
liberacin por parte de dichas clulas de sustancias biolgicamente activas con
propiedades espasmognicas, vasoactivas, quimiotcticas y citotxicas. Los mediadores
liberados por estas clulas del sistema inmune proceden de las sustancias almacenadas
en los grnulos, de la activacin del metabolismo de los lpidos de la membrana (dando
lugar a leucotrienos, tromboxanos, prostaglandinas y factor activador de plaquetas), y de
la activacin de la transcripcin de diversos genes y sntesis de citoquinas. Los
mediadores liberados contribuyen a una respuesta inmediata, de instauracin brusca,
caracterizada por el broncoespasmo, y a una respuesta inflamatoria tarda caracterizada
por infiltracin de clulas inflamatorias, edema de la mucosa, hipertrofia glandular e
hipersecrecin de moco, hipertrofia de la musculatura lisa bronquial y destruccin del
epitelio.
El segundo mecanismo que contribuye al proceso inflamatorio crnico y a la
obstruccin bronquial en el asma es una respuesta de hipersensibilidad tipo IV mediada
tambin por LTh2. Estas clulas circulantes detectan la presencia de quimioquinas
producidas localmente en la va area y, como respuesta, expresan o activan las
molculas de adhesin selectinas e integrinas. La consecuencia final es la trasmigracin
de LTh2 a travs del epitelio vascular hacia el tejido pulmonar, donde se concentran,
contribuyendo a la cronificacin del proceso inflamatorio.
Los frmacos antiasmticos se clasifican segn:
a) Broncodilatadores:
i) Estimulantes de 2-adrenoceptores: Aunque el sistema nervioso simptico no
tiene un papel preponderante en el mantenimiento fisiolgico del tono bronquial,
existen abundantes 2-adrenoceptores (acoplados a protena Gs) ampliamente
distribuidos por el msculo liso de las vas areas, as como en el epitelio
traqueobronquial, las glndulas submucosas, el msculo liso vascular y las
paredes alveolares. Su activacin origina broncodilatacin y aclaramiento
mucociliar. Los frmacos -adrenrgicos son los broncodilatadores ms rpidos
y eficaces de que se dispone. Aunque los agonistas inespecficos (adrenalina e
isoprenalina) se utilizaron durante mucho tiempo, fue preciso modificar la
estructura de las catecolaminas para incrementar la selectividad por los 2-
adrenoceptores y reducir los inconvenientes de la accin 1 (taquicardia y
arritmia).
 Los mastocitos presentes en el pulmn tambin presentan receptores 2, y su
estimulacin inhibe la liberacin de mediadores encargados de la respuesta
inflamatoria.
Los estimulantes de 2-adrenoceptores se dividen en 2-adrenrgicos de accin
corta (salbutamol, fenoterol, pirbuterol y terbutalina) y de accin larga
(salmeterol, formoterol). El mayor tiempo de accin de estos ltimos (12 horas
contra 4-8 de los de corta accin) se debe a su mayor lipofilicidad. Los
estimulantes de 2-adrenoceptores de accin corta constituyen el tratamiento de
eleccin de las crisis y exacerbaciones agudas del asma debido que presentan un
comienzo de accin rpida, mientras que los estimulantes de 2-adrenoceptores
de larga duracin se utilizan como terapia adyuvante de los corticoides inhalados
para prevenir sntomas a largo plazo (especialmente para prevenir el asma
nocturna). El formoterol presenta un comienzo de accin rpido y el salmeterol
presenta un comienzo lento.

Su administracin es preferentemente en forma de aerosol o, cuando ste no sea

posible o eficaz, en forma de nebulizador. En casos graves puede ser necesaria la
administracin intravenosa, ya que el acceso por va inhalatoria puede estar muy
reducido por la propia obstruccin bronquial. Existen tabletas de salbutamol de
liberacin retardada en pacientes que no pueden utilizar un inhalador y no tienen
acceso a un nebulizador.
Su uso, con el tiempo, produce taquifilaxia por desensibilizacin de los
receptores 2 presentes en los mastocitos (no por los presentes en el msculo liso
bronquial).
Las reacciones adversas ms comunes son nerviosismo, intranquilidad y temblor
fino muscular. Tambin se observa vasodilatacin con reduccin de la presin
arterial (principalmente diastlica). Una disminucin excesiva de la presin
arterial puede originar hipoxia y favorecer la aparicin de taquicardia refleja. Si
la dosis es alta, puede deberse a activacin 1. Adems cabe mencionar que los
-adrenrgicos atraviesan la barrera placentaria y producen en consecuencia
taquicardia fetal. En lo referente a los efectos metablicos se observa
hiperglucemia moderada, disminucin de los niveles de renina, de lactato y de
cuerpos cetnicos, hipocalemia y en ocasiones disminucin de fosfato, calcio y
magnesio. La respuesta a los agonistas 2 no disminuye con la edad (fenmeno
que no ocurre con los agonistas del tipo 1).
Se encuentran contraindicados en caso de enfermedad cardaca, hipertiroidismo,
hipertensin no controlada, diabetes o hipovolemia.
Cabe mencionar finalmente que el receptor 2 presenta polimorfismos genticos.
ii) Relajantes directos de la fibra muscular lisa: La teofilina, la cafena y
la teobromina son un conjunto de alcaloides que pertenecen al grupo de las
metilxantinas y no se utilizan como alternativa primaria. Como la teofilina es
poco soluble, se han sintetizado complejos (sales inestables y comprimidos de
 liberacin retardada de teofilina) y derivados (etamifilina, diprofilina,
proxifilina, emprofilina) que mejoran su solubilidad y absorcin.
Con independencia de la accin broncodilatadora directa a travs de la relajacin
de la fibra muscular lisa, la teofilina ejerce otros efectos que pueden repercutir
directa o indirectamente en la mejora del paciente asmtico o con EPOC.
La teofilina se caracteriza por presentar una ventana teraputica estrecha y por
producir efectos no deseados, tales como cronotropismo e inotropismo positivo a
nivel cardaco, estimulacin del SNC, y molestias gastrointestinales.
iii) Inhibidores de la actividad parasimptica: El bromuro de ipratropio
bloquea los receptores muscarnicos M1 y M3 (acoplados a protena Gq)
ubicados a nivel del msculo liso bronquial y produce broncodilatacin en forma
directa. A su vez, bloquea los receptores muscarnicos M2 (acoplados a protena
Gi) ubicados a nivel neuronal, inhibiendo as la retroalimentacin negativa de la
acetilcolina sobre los autorreceptores y estimulando en consecuencia la
liberacin de este neurotransmisor. El incremento de la liberacin de acetilcolina
causa broncoconstriccin y contrarresta el efecto broncodilatador sobre los
receptores M1 y M3.
El tiotropio, acta tambin sobre los tres receptores muscarnicos, pero se
disocia rpidamente de los receptores M2. Es por ello que la utilizacin de este
ltimo es preferible por sobre la del ipratropio, adems de que no produce el
fenmeno de rebote ni tampoco la tolerancia caracterstica de ste.
El bromuro de oxitropio es un anlogo cuyas acciones son similares a las del
bromuro de ipratropio, pero el efecto es ms prolongado. Por su parte, el
bromuro de flutropio presenta adems acciones antihistminicas.
Los antagonistas antimsucarnicos se utilizan generalmente combinados con
agonistas 2.
b) Modificadores de la respuesta inflamatoria: Los corticosteroides como la
fluticasona, el budesonide y la declometasona (de menor afinidad que la fluticasona
y el budesonide por los receptores para corticoides) no inhiben la liberacin de
mediadores por los mastocitos en el pulmn, aunque s lo hacen sobre macrfagos y
eosinfilos. A la larga reducen la cantidad de mastocitos en las vas areas
posiblemente por disminuir la produccin de diversas citoquinas. Los corticoides
tambin reducen la extravasacin microvascular causada por los mediadores
inflamatorios, posiblemente por una accin directa sobre las clulas epiteliales. Por
ltimo, inhiben la infiltracin pulmonar tarda por clulas inflamatorias que ocurre
tras la exposicin a un alergeno.
A nivel molecular se sabe que los corticoides inhiben la transcripcin de diversas
citoquinas implicadas en los procesos inflamatorios crnicos y particularmente en el
asma. Tambin antagonizan sus efectos inhibiendo la sntesis de diversos receptores
para citoquinas. Adems, algunas citoquinas producen sus efectos activando factores
de transcripcin que, a su vez, activan o reprimen determinados genes. La
transcripcin de estos genes es regulada en sentido opuesto por los corticoides. Los
corticosteroides incrementan la sntesis de una lipocortina conocida como anexina I
(protena que inhibe la fosfolipasa A2) y, por lo tanto, inhiben la produccin de
eicosanoides espasmgenos derivados del cido araquidnico y del factor activador
de plaquetas. Tambin inhiben directamente la transcripcin de diversas enzimas
implicadas en la sntesis de dichos mediadores lipdicos. Por ltimo, inhiben la
sntesis de la xido ntrico sintasa. En las zonas inflamadas, el xido ntrico produce
incremento del flujo sanguneo local y exudacin plasmtica.
Adicionalmente, los corticoides sensibilizan los -adrenoceptores pulmonares y
previenen y antagonizan su desensibilizacin, probablemente aumentando la
 transcripcin de protena receptora. Por lo tanto, incrementan la respuesta a los
frmacos -adrenrgicos y previenen el desarrollo de tolerancia tras el tratamiento
prolongado con altas dosis. Es por ello que la combinacin salmeterol-fluticasona es
la ms utilizada para el tratamiento del asma crnico.
La accin antiasmtica aguda de los corticosteroides no es inmediata, sino que tarda
4-6 horas en manifestarse. Asimismo, la reduccin de la hiperreactividad bronquial
es gradual y puede requerir meses.
El miedo a los importantes efectos adversos de los corticoides ha limitado su uso
crnico restringindolos al tratamiento agudo del status asmtico.
c) Inhibidores de la liberacin de histamina y mediadores: El cromoglicato o el
nedocromil (conocidos como cromonas) pueden utilizarse como terapia de control
en el asma leve persistente. Administrados como profilaxis por va inhalatoria, estos
medicamentos inhiben la temprana y tarda fase en la limitacin del flujo areo
causada por alergenos y en la limitacin del flujo de aire causada por la exposicin
aguda al ejercicio, aire fro y seco, y al dixido de azufre.
El cromoglicato reduce los sntomas y la frecuencia de las exacerbaciones, pero los
estudios han demostrado un incremento en la hiperreactividad bronquial no
especfica. En pacientes adultos con asma, los ensayos clnicos muestran que el
nedocromil mejora los sntomas y la funcin pulmonar y reduce la capacidad de
respuesta no especfica en las vas respiratorias, aunque es menos eficaz que los
glucocorticoides inhalados.
No existe suficiente conocimiento sobre los mecanismos de accin para predecir qu
pacientes se beneficiarn con su uso. Sin embargo, una prueba de 4 a 6 semanas
teraputica puede ser necesaria para determinar la eficacia en pacientes individuales.
El mecanismo exacto de accin de estos frmacos es todava mal conocido, aunque
se cree que inhiben la liberacin de IgE de los mastocitos humanos de una manera
dosis-dependiente, y producen un efecto supresor selectivo en otras clulas
inflamatorias (macrfagos, eosinfilos, monocitos). Existe evidencia de que estos
medicamentos inhiben un canal de cloruro en las clulas diana.
Los efectos a largo plazo del uso del cromoglicato en el tratamiento crnico de
pacientes con asma no se han demostrado directamente, a excepcin de un estudio
en el que se asoci el tratamiento prolongado con cromoglicato con una disminucin
significativa en el porcentaje de eosinfilos en el lavado bronquial. En lo referente al
nedocromil, ningn efecto a largo plazo se ha demostrado todava.
d) Modificadores de leucotrienos: Los leucotrienos participan muy activamente en los
fenmenos de broncoconstriccin, hiperreactividad bronquial, infiltracin
inflamatoria e hipersecrecin bronquial. Los cisteinil leucotrienos (cLTs) derivan de
los fosfolpidos de membrana por accin de la 5-lipoxigenasa (5-LO). El zileutn
inhibe a la 5-LO, mientras que el zafirlukast, el montelukast, y el pranlukast son
antagonistas especficos de los receptores de cLTs.
Son empleados cuando fallan los corticoides y se administran exclusivamente por
va oral. Se utilizan en el asma leve. El inicio del efecto broncodilatador es lento y
existen buenos y malos pacientes respondedores.
El zileutn provoca incrementos en los niveles sricos de alanina aminotransferasa,
que deben ser monitorizados durante el tratamiento con este frmaco.
En la siguiente tabla se muestran los distintos niveles de severidad de asma, y los
frmacos de preferencia indicados para el tratamiento especfico de cada uno de ellas,
as como tambin las opciones secundarias.

NIVEL DE SEVERIDAD MEDICACIONES DIARIAS OTRAS OPCIONES

Asma intermitente No es necesaria -

Asma persistente media Glucocorticoides inhalados Teofilina, cromonas, o

(100 a 400 g de bude- modificadores de leucotrie-
sonide o equivalente) nos

i) Glucocorticoides inhala-
dos (<600 g de budeso-
nide o equivalente) ms
teofilina, ii) Glucocorti-
coides inhalados (<600 g
Glucocorticoides inhalados de budesonide o equiva-
Asma persistente moderada (400 a 600 g de bude- lente) ms agonista 2, iii)
sonide o equivalente) Glucocorticoides inhalados
(<800 g de budesonide o
equivalente), iv) Glucocor-
ticoides inhalados (<600
g de budesonide o equiva-
lente) ms modificador de
leucotrienos.

Glucorticoides inhalados
(<800 g de budesonide o
equivalente) ms uno de
Asma persitente severa los siguientes: teofilina, -
agonista b2 de accin
larga, modificador de
leucotrienos, glucocorticoi-
de oral