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Comunicacin

neuronal
El concepto de comunicacin neuronal ha marcado una era de investigacin cientca,
habindose establecido los mecanismos bsicos que rigen la transmisin de la informacin
que maneja el sistema nervioso. Ello ha llevado a establecer que la funcin cerebral
est basada en la correcta labor de esta maquinaria

Juan Lerma cin cabal del mundo externo y el control sis. El gran avance en el conocimiento de
de nuestros actos. la comunicacin neuronal ha venido de la

C
ualquiera que sea su morfologa Por ello resultan tan devastadoras las mano de la moderna electrofisiologa y,
o la funcin que desempeen, patologas cerebrales de cualquier tipo: sobre todo, de la incorporacin de la biolo-
las neuronas suelen ajustarse a afectan a la esencia del ser humano, su ga molecular al estudio de la transmisin
un modelo general identifica- personalidad, su comportamiento. Segn sinptica. Sabemos ahora que la funcin
do por Santiago Ramn y Cajal, enuncia- un clculo realizado por el estadounidense cerebral descansa en el ejercicio correcto
do como el principio de la polarizacin Instituto Nacional de la Salud, el gasto anual de la maquinaria sinptica. Pero su disfun-
dinmica. A tenor del mismo, habra una que representan los desrdenes cerebrales cin genera epilepsia, Parkinson, esquizo-
zona receptora de mensajes, una zona inte- ms comunes superan los 33 billones de frenia y otros trastornos cerebrales.
gradora de los mismos, una zona conduc- dlares anuales. Por poner algn ejemplo, Con este bagaje, uno de los retos im-
tora y, por fin, una zona liberadora o trans- la depresin, una enfermedad de origen puestos por la neurociencia moderna es la
misora de la informacin procesada. En mltiple y poco comprendida, provoca un determinacin de la composicin proteica
una neurona tpica, tales funciones vienen gasto de 4-5 billones de dlares anuales. de la sinapsis, es decir, el establecimiento
adscritas a las dendritas, al soma neuronal, Solamente la enfermedad de Alzheimer del proteoma sinptico. La aplicacin
al axn y al terminal sinptico, respecti- acapara 10 billones anuales, por no hablar de la espectrometra de masas a las frac-
vamente, que constituyen los principales de otras enfermedades neurodegenerativas ciones sinpticas y a los complejos de re-
compartimentos morfofuncionales. o del incalculable impacto social que pre- ceptores ha permitido identificar ya mu-
La funcin primordial de la neurona, sentan los trastornos bipolares. chas de las piezas de este rompecabezas.
concebida en su singularidad, consiste en Por ese camino se han identificado hasta
recibir informacin y transmitirla, una vez Sinapsis 700 protenas de la sinapsis, muchas de
haya sido procesada. En expresin de Char- La comunicacin entre las neuronas se ellas implicadas en procesos plsticos y
les Scott Sherrington, la neurona es la uni- desarrolla en zonas especializadas de con- en diversas patologas.
dad de integracin, cuya funcin recapitula tacto. A esas zonas de aposicin, nun- El progreso experimentado por nuestro
la funcin del sistema nervioso entero. ca continuas, segn Cajal, las bautiz conocimiento de la comunicacin neuro-
El procesamiento de la informacin Sherrington con el nombre griego de si- nal ha sido extraordinario. Sin embargo,
sensorial, la programacin de los actos napsis (broche). son tantas las protenas involucradas y tan
motores, las respuestas emocionales, el El concepto de sinapsis ha marcado una exquisitos los mecanismos, que resulta di-
almacenamiento de la informacin en era de estudio en investigacin neurolgi- fcil pensar que algn da se llegar a la
forma de memoria y otras funciones del ca, en la que se ha registrado un avance comprensin cabal de dicho proceso de
sistema nervioso se deben a la actividad extraordinario en el conocimiento de la comunicacin.
de grupos neuronales especficos e inter- comunicacin neuronal. En l podemos
conectados. distinguir tres etapas fundamentales. La La teora neuronal
El cerebro humano consta de unos cien primera comport el establecimiento de La teora neuronal enunciada por Cajal
mil millones (1011) de neuronas, que esta- las neuronas como entes aislados y no in- surge de un hecho aparentemente simple:
blecen en torno a 100 billones de conexio- tegradas en un sincitio cerebral. La segun- la aplicacin al sistema nervioso de la teo-
nes sinpticas. No ha de extraarnos que da etapa correspondi al esclarecimiento ra celular formulada en el primer tercio
el ms leve desajuste en la comunicacin de la naturaleza qumica y elctrica de la del siglo XIX por Jacob Mathias Schleiden
entre las neuronas provoque el funciona- comunicacin. Por fin, la tercera, y ms y Theodor Schwann. Bastante tiempo des-
miento incorrecto de uno o ms sistemas, reciente, abarca la aplicacin de las tc- pus de postularse que la clula constitua
que puede terminar con el fracaso de la nicas electrofisiolgicas modernas y de la la unidad estructural y funcional de teji-
funcin del cerebro, es decir, la percep- biologa molecular al estudio de la sinap- dos y rganos, los neuroanatmicos del

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CORTESIA DE JUAN DE CARLOS
siglo XIX seguan manteniendo la singu-
laridad del sistema nervioso. Para ellos,
las neuronas, lejos de ser clulas morfo-
lgicamente separables, constituan ele-
mentos sin solucin de continuidad e
integrados en un sincitio. Camillo Golgi
defendi esta postura con vehemencia.
Ese error de interpretacin que llev a
grandes anatomistas a negar la generaliza-
cin de la teora celular se atribuye hoy a
la imposibilidad de resolver la membrana
plasmtica en las preparaciones histol-
gicas de la poca. Este obstculo llev a
Cajal a buscar sistemas mejores donde el
asunto de la continuidad o contigidad
de las terminaciones nerviosas quedara
resuelto sin ningn gnero de duda.
Cajal parti del mtodo de impregna-
cin argntica que Golgi haba desarrolla-
do. Lo perfeccion y explot de manera
prodigiosa. Adems, Cajal eligi cerebros
en desarrollo; tejido nervioso embriona-
rio sin la complejidad del adulto y que
permita visualizar unidades neuronales
que este mtodo tie caprichosamente
(aproximadamente slo el 1 % de las neu-
ronas reaccionan con la plata formando un
precipitado negro). Cajal logr resolver la
morfologa celular de las clulas nervio-
sas, que se mostraron perfectamente ais-
ladas de sus vecinas.
Nuestro histlogo describi tambin
los tipos neuronales, sus conexiones y
la distribucin y organizacin de las es- 1. CORTE HISTOLOGICO DE LA MEDULA ESPINAL de un embrin de pollo teido
tructuras cerebrales. Por idntico procedi- por el mtodo de Golgi. Se aprecia la extensin de una prolongacin axnica que termina
miento descubri el cono de crecimiento en un cono de crecimiento (recuadro). Esta microfotografa est tomada de las preparaciones
(figura 1), esboz la teora neurotrfica
originales de Ramn y Cajal, que se conservan en el Instituto Cajal del CSIC.
y predijo la direccin del flujo de infor-
macin, hecho plasmado en su ley de la
polarizacin dinmica; segn sta, la
informacin fluye de manera predecible Neurotransmisores la historia de la fisiologa. Aisl dos cora-
desde los lugares de contacto en las den- No es difcil imaginar que sin continui- zones de rana y los perfundi con solucin
dritas y el cuerpo celular hacia el axn, dad entre las neuronas, es decir, con una de Ringer. Tras estimular el nervio vago,
por donde viaja hasta las terminaciones separacin fsica entre los lmites de que inerva el corazn, de uno de ellos,
nerviosas que establecen contacto con una neurona y otra, debera entonces exis- y comprobar que la frecuencia cardiaca
otra neurona. tir un mecanismo especfico de transmi- disminua (accin vagal inhibidora), per-
Lleg as a la firme conclusin de que sin de la informacin de una clula a la miti el paso del exudado del corazn
los terminales axnicos neuronales aca- siguiente. La idea del sincitio, postulado estimulado al lquido que baaba el otro
baban libres sobre la superficie de otras por la teora reticular, abogaba por una corazn, que lata normalmente. Tras un
clulas, en sitios de interaccin especiali- comunicacin interneuronal de tipo elc- breve lapso de tiempo, Loewi observ que
zados. En palabras del propio Cajal: las trico. Pero, sin negar la realidad de una el latido de este ltimo se enlenteca de
clulas nerviosas son elementos indepen- comunicacin neuronal elctrica, la nor- manera parecida a como si se hubiera esti-
dientes jams anastomosados ni por sus ma general es que las neuronas se sirvan mulado elctricamente su nervio vago.
expansiones protoplasmticas dendri- de mensajeros qumicos para comunicar- Tras comprobar que ese efecto se evi-
tas ni por las ramas de su prolongacin se. Es algo hoy plenamente demostrado. taba con la inclusin de atropina, una
de Deiters axones, y la propagacin Liberados por las terminaciones nervio- sustancia anticolinrgica, Loewi dedujo
de la accin nerviosa se verifica por con- sas, los neurotransmisores actan sobre la que la sustancia capaz de enlentecer el
tactos al nivel de ciertos aparatos o dis- membrana postsinptica. latido cardiaco deba ser liberada por las
posiciones de engranaje. Desde finales del siglo XIX se venan re- terminaciones vagales (de ah su nombre
El espaldarazo definitivo a la teora cogiendo pruebas de la sensibilidad de las originario de vagustoff); poda recogerse
neuronal de Cajal vino de la mano de la neuronas ante los agentes qumicos. Pero en el exudado a concentraciones suficien-
microscopa electrnica, cuyo desarrollo la naturaleza qumica de la transmisin tes como para ejercer la misma accin
permiti, mediado el siglo XX, percibir sinptica no qued demostrada hasta que sobre el corazn no estimulado. Segn
en detalle la sinapsis con su consiguiente Otto Loewi realiz, en 1921, uno de los se identific ms tarde, se trataba de la
descripcin estructural (figura 2). experimentos ms elegantes y sencillos de acetilcolina.

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A B C
PREPARACION ORIGINAL DE CAJAL SINAPSIS ASIMETRICA SINAPSIS SIMETRICA

PRE

POST
POST PRE
CORTESIA DE JUAN DE CARLOS

JUAN LERMA

JUAN LERMA
500 nm 500 nm

2. ASPECTO DE UNA DENDRITA NEURONAL observada al microscopio ptico


(A, fotografa tomada de una de las preparaciones originales de Ramn y Cajal, fueran de naturaleza cuntica, es decir, de
que se conservan en el Instituto Cajal del CSIC). Aspecto de una sinapsis excitadora que se presentaran en mltiplos de una
amplitud mnima constante (los poten-
al microscopio electrnico (sinapsis asimtrica) en B. En C, aspecto de una sinapsis
ciales miniatura).
inhibidora (sinapsis simtrica). PRE: terminal presinptico. POST: terminal postsinptico. La investigacin ulterior de Katz y Mi-
Las echas indican la extensin de la densidad postsinptica. ledi permiti determinar que la liberacin
de neurotransmisor dependa de la presen-
cia de calcio: la hiptesis del calcio. Estos
A ese primer neurotransmisor recono- y Alan Hodgkin. A mediados del siglo XX, autores y, ms tarde, el grupo de Rodolfo
cido como tal seguiran otros muchos. El Katz, primero con Hodgkin y ms tarde Llins demostraron que la despolariza-
sistema nervioso, lejos de emplear una con Jos del Castillo, Paul Fatt y Riccardo cin de la terminal presinptica induca
sola sustancia neurotransmisora, recurre Miledi, demostr la existencia de poten- la apertura de canales inicos permeables
a agentes sinpticos muy diversos para ciales sinpticos elementales (miniatura). a Ca2+; la entrada de este ion en el interior
cumplir con su funcin principal de co- Avanz la hiptesis inica de la transmi- del terminal sinptico desencadenaba la
municacin neuronal. Adems, como des- sin sinptica, abriendo el campo para su liberacin del neurotransmisor.
cubrieran Sherrington y John Eccles, las estudio y caracterizacin. Eso significaba que la entrada de Ca2+
acciones sinpticas pueden ser excitado- Ante la observacin de respuestas si- promova la fusin de las vesculas sinp-
ras e inhibidoras, un dato fundamental en npticas miniatura, episodios disconti- ticas con la membrana celular, en cuyo
el entendimiento de la funcin del sistema nuos (discretos) y de amplitud constante, proceso de exocitosis el neurotransmisor
nervioso. del Castillo y Katz sospecharon que stos se verta al medio extracelular y all inte-
se desencadenaran con la liberacin de ractuaba con otro de los elementos crucia-
Comunicacin elctrica cantidades fijas de neurotransmisor. En les de la neurotransmisin, los receptores
Pero hay excepciones. Algunas sinapsis otras palabras, el neurotransmisor deba sinpticos. Tras esa gavilla de trabajos
funcionan sin agente neurotransmisor. De ser liberado en paquetes multimolecula- quedaba la va expedita para abordar el
este tipo de sinapsis elctrica, habitual en res, que ellos denominaron quanta. As estudio de la exquisita regulacin del pro-
invertebrados y peces, se ha desentraado surgi la idea de que el neurotransmisor ceso de la liberacin de neurotransmisor
ya su base molecular. La transmisin se deba estar almacenado en paquetes, de y de averiguar si en el sistema nervioso
produce merced a la continuidad elctri- suerte que pudieran ser liberados de forma central el proceso de neurotransmisin
ca entre la clula presinptica y la clula todo-o-nada. obedeca las mismas reglas observadas
postsinptica. Tal continuidad se estable- Esta idea recibi un decisivo respaldo, en la unin neuromuscular.
ce a travs de la aposicin de un tipo es- tras el advenimiento de la microscopa
pecial de canales inicos, formados por electrnica, con el descubrimiento de las Irrupcin de la electrosiologa
las conexinas, protenas que encontramos vesculas sinpticas, realizado simultnea La sealizacin sinptica se realiza me-
en ambas membranas. En continuidad e independientemente por dos grupos, diante una serie de mensajeros qumicos
elctrica, la corriente inica fluye de una formados por De Robertis y Bennet, por que portan la informacin desde la neuro-
clula a otra, sin necesidad de mensajeros un lado, Palay y Palade, por otro. Estos na presinptica hasta la postsinptica. En
qumicos. orgnulos se acumulaban en el terminal el curso de ese proceso, con liberacin del
El salto definitivo hacia el concepto de sinptico, lo que haca evidente que de- neurotransmisor almacenado en las ves-
transmisin sinptica qumica lleg con ban constituir reservorios de neurotrans- culas sinpticas, se activan los receptores
los experimentos llevados a cabo por Ste- misor y, por tanto, ser responsables de que postsinpticos.
phen Kuffler y el grupo de Bernard Katz las respuestas inducidas tras su liberacin

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SINAPSINAS
I, II Y III
C C

JUAN LERMA
3. REPRESENTACION ESQUEMATICA SINAPTOBREVINAS
I Y II N CSP
de las protenas presentes en la membrana N
de la vescula sinptica, que almacena el C RABFILINA
N N
neurotransmisor (A). La mayora de estas C
A
protenas determina el correcto trco C N
de la vescula en terminal presinptica. En B, N
se esquematiza el ciclo que ha de seguir una C C
RAB 3
vescula sinptica desde su formacin hasta SINAPTOTAGMINAS N
el vaciado del neurotransmisor al espacio I Y II
extrasinptico y su posterior reciclaje. VESICULA SINAPTICA

N
C
La investigacin reciente, acometida C
SINAPTOFISINAS
SV2A, 2B Y 2C N
con la conjuncin de las tcnicas de bio-
loga molecular y de electrofisiologa, en
particular la del pinzamiento de membra- N C
na (patch-clamp), ha permitido disecar N SINAPTOGIRINA
C C
estructural y funcionalmente el proceso SVOP
de liberacin, as como identificar y ca- N
SCAMPs 1 Y 4
racterizar las protenas receptoras del
mensaje.

La terminal presinptica B
El rasgo principal de la terminal presinp- FORMACION DE NOVO
tica reside en la propia acumulacin de
vesculas sinpticas (unas 300-500). Se
disponen cerca de la zona activa, lugar
donde la membrana plasmtica del ter- ENDOSOMA
minal se engruesa, ocupando un rea en RELLENADO
torno a 15 m2.
La identificacin de las protenas de
la membrana vesicular, por un lado, y
de las protenas de la zona activa, por otro,
ha supuesto un gran avance en el cono-
cimiento del mecanismo de liberacin
de neurotransmisor y sus implicaciones
ENDOCITOSIS
fisiolgicas. Este proceso, finamente re-
gulado, depende de la interaccin entre ATRAQUE PREFUSION EXOCITOSIS
las protenas que se sitan en la membra- TERMINAL ATP Ca2+
na de la vescula sinptica con las que se PRESINAPTICA
MEMBRANA
disponen en la membrana plasmtica que PLASMATICA
forma la zona activa. BRECHA
La membrana vesicular contiene unas SINAPTICA
200 molculas proteicas, agrupadas en
dos clases: protenas transportadoras,
responsables de la captacin de neuro-
transmisor, y protenas involucradas en cabe dudar de su implicacin necesaria en Tras la exocitosis las vesculas sufren un
el trfico de las vesculas, que son las ms la correcta liberacin del neurotransmisor, proceso de endocitosis. En esta suerte de
abundantes. A esas protenas de recono- segn se desprende de la investigacin mecanismo de reciclado, se desarrollan,
cimiento en ambas membranas se debe con animales manipulados genticamente con suma rapidez y precisin, numerosas
que las vesculas no se fusionan en cual- para anular la expresin de las mismas. interacciones protena-protena.
quier sitio, sino en lugares especficos. Resumido de una forma esquemtica,
Las protenas involucradas en el trfico Vesculas y neurotransmisores el proceso de la liberacin vesicular del
de las vesculas sinpticas, que aparecen Con independencia del neurotransmisor neurotransmisor atraviesa los siguientes
en diversas variantes, pueden agruparse en empleado, las sinapsis siguen un patrn estadios: adhesin o atraque de la vescula
nueve familias. A ellas hemos de agregar comn: almacenan neurotransmisor en en la membrana; prefusin de la vescula;
los transportadores de neurotransmisores, vesculas que se acumulan en los termina- fusin; reciclado, y recarga de las vescu-
encargados del llenado de las vesculas, les sinpticos. Cuando la despolarizacin las con transmisor. El proceso de exocito-
las bombas de protones y otras protenas. del terminal presinptico alcanza un nivel sis culmina cuando algunas protenas de
En conjunto, las protenas de la vescula suficiente para desencadenar la exocitosis, la vescula (sinaptobrevinas o VAMP) son
sinptica se caracterizan por su notable se liberan las vesculas. En concreto, cuan- reconocidas por protenas presentes en la
diversidad estructural; de la mayora se do el ion Ca2+ alcanza una concentracin zona activa (llamadas SNAP-25 y sintaxi-
desconoce su funcin especfica. Pero no umbral en el compartimento intracelular. na). Los complejos resultantes (o SNARE)

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Pinzamiento de membrana (patch-clamp)
A lo largo de los ltimos 80 aos el avance en el conoci- alta resistencia elctrica con la membrana. As se evita que
miento de los mecanismos de membrana fundamentales que la corriente escape al medio extracelular por la va acuosa
dan lugar a la sealizacin neuronal, la transduccin de la establecida entre la pipeta y la membrana. Con la ayuda de un
informacin y la comunicacin neuronal ha venido de la mano amplicador especcamente diseado para ello, se midieron
de tres tcnicas electrosiolgicas: el registro intracelular, las las pequeas corrientes que uan a travs de la porcin de
tcnicas de jacin de voltaje y el registro de corrientes ele- membrana (parche) delimitada por la pipeta.
mentales que utiliza la tcnica del pinzamiento de membrana Los primeros registros realizados con esta tcnica, publi-
(patch-clamp). cados en 1976, demostraban la existencia, en los parches, de
Los trabajos de Alan Lloyd Hodgkin y Andrew Huxley ujos de corriente con aspecto de pulsos cuadrados, de ca-
sentaron las bases para nuestra comprensin de la generacin ractersticas todo-nada que podan representar las aperturas (y
y propagacin del potencial de accin. Quedaba por dilucidar por tanto, el paso de corriente a su travs) de canales inicos
los mecanismos moleculares que subyacan a estas seales. individuales. Con el perfeccionamiento de la tcnica se demos-
Aunque del modelo de Hodgkin y Huxley emanaba el concepto tr que, en las membranas biolgicas, los canales inicos se
de canal inico, no haba pruebas directas de la presencia de abren y cierran siguiendo un proceso estocstico. Esta tcnica,
tales canales en las membranas biolgicas. mejorada con el correr de los aos, se ha convertido en una
A principios de los aos setenta, Erwin Neher y Bert Sak- rutina de laboratorio. La tcnica del pinzamiento de membrana
mann concentraron su esfuerzo en aislar pequeas reas de permite seguir, en tiempo real, los cambios conformacionales
membrana muscular, para as mejorar la calidad del registro de una entidad proteica en su medio natural. Se trata, pues, de
elctrico y eliminar en lo posible el ruido asociado. Lo lograron una de las tcnicas con mayor resolucin temporal. Por el
mediante el pulido al fuego de la punta (1-5 m de dimetro) desarrollo de esta tcnica de registro y ulteriores estudios
de las pipetas de vidrio. Tal proceder mejora la interaccin de de la sealizacin neuronal mediante su empleo, Neher y Sak-
la pipeta con la membrana celular, de suerte que al aplicar mann fueron galardonados con el premio Nobel de medicina
un poco de succin a la pipeta se establece un sello de y siologa en 1991.

actan a modo de cremallera: fusionan la fenmenos de plasticidad sinptica, plas- tiende as por qu el aspecto de las sinapsis
membrana vesicular y la plasmtica. ticidad que subyace a los fenmenos de excitadoras resulta asimtrico cuando se
Ciertas toxinas degradan las protenas aprendizaje y memoria. En definitiva, la comparan las especializaciones pre y post-
involucradas en la fusin de la vescula liberacin de neurotransmisor constituye sinpticas; en cambio, las inhibidoras pre-
sinptica. As, las toxinas botulnicas hi- un proceso sujeto a finsima regulacin; sentan un aspecto ms uniforme y simtri-
drolizan SNAP-25, sintaxina o ambas. La reviste, adems, tal complejidad, que re- co. Podramos, pues, clasificar las sinapsis
toxina tetnica (y variantes de botulnica) sulta sorprendente que no se produzcan a en razn de su apariencia, correlacionada
degradan la sinaptobrevina presente en la menudo desajustes. con el tipo de receptores que presentan.
membrana vesicular. Ello explica la im- La densidad postsinptica (DPS), tan
posibilidad de liberacin del transmisor Los receptores sinpticos llamativa en las sinapsis excitadoras, se
tras la intoxicacin: se suspenden todos Al terminal presinptico corresponde debe a la congregacin all, con los recep-
los procesos sinpticos, incluida la trans- la liberacin rpida de transmisor; a la tores, de otras protenas que modulan la
misin neuromuscular, lo que conlleva la membrana postsinptica, la posesin de actividad de los receptores y que forman
parlisis de los msculos respiratorios y estructuras especializadas en la recepcin un autntico andamiaje. Hay, entre ellas,
la asfixia consiguiente. del mismo. En la membrana postsinptica protenas kinasas y fosfatasas, protenas
Pese al gran numero de interacciones encontramos las protenas receptoras que involucradas en la transduccin de seales
proteicas, la entrada de Ca2+ dispara la li- son activadas por los neurotransmisores. y protenas de anclaje en el citoesqueleto.
beracin de neurotransmisor en menos de Entre los sistemas receptores, el mejor En un reciente anlisis protemico se ha
0,1 milisegundos. Se supone que, en cada conocido es la unin neuromuscular, que identificado hasta 70 protenas asociadas
caso, se libera una vescula por botn emplea la acetilcolina como sustancia a una molcula del receptor de NMDA (un
sinptico. El hecho de que haya varias transmisora. Sin embargo, en la inmen- tipo de receptor glutamatrgico).
vesculas en disposicin de ser liberadas sa mayora de las sinapsis excitadoras se En razn de su estructura y modo de ac-
(atracadas o prefundidas) significa que el utiliza por neurotransmisor el cido glu- cin los receptores sinpticos se dividen
sistema est listo para afrontar una suce- tmico; otro aminocido, el cido -ami- en dos grupos: ionotrpicos y metabotr-
sin de estmulos. nobutrico (GABA), es el liberado en la picos. Los receptores ionotrpicos son
Sin embargo, la probabilidad de que una mayora de las sinapsis inhibidoras. Con canales inicos que se abren cuando el
vescula sea liberada cuando un impulso otras palabras, en las sinapsis excitadoras neurotransmisor se une a ellos. Los recep-
nervioso (o potencial de accin) invade el se acumulan los receptores de glutamato, tores metabotrpicos se caracterizan por
terminal sinptico es baja (< 1). Lo que nos mientras que en las inhibidoras lo hacen activar un sistema de segundos mensajeros
permite, a su vez, entender la posibilidad los receptores de GABA. a travs de su acoplamiento a una prote-
de modulacin del sistema, puesto que la En el microscopio electrnico se apre- na G. Esta accin puede acabar provocan-
actividad subsiguiente puede depender de cian las diferencias morfolgicas entre un do la interaccin secundaria con un canal
la actividad previa, es decir, de la historia tipo y otro de sinapsis. Las excitadoras inico o bien con otras protenas efecto-
funcional del terminal sinptico. presentan una ancha zona submembranal ras. El resultado de activar un receptor u
Los mecanismos mencionados son res- de alta densidad electrnica; en las inhibi- otro ser excitador o inhibidor, segn las
ponsables, al menos en parte, de varios doras esta banda es ms delgada. Se en- caractersticas funcionales y la distribu-

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B

JUAN LERMA
C
A

COMPLEJO SNARE
SINAPTOBREVINA

MUNC18

SINTAXINA

SNAP25

4. PROCESO MOLECULAR que lleva a la fusin vesicular y la liberacin de


cin subcelular de cada receptor, indepen- neurotransmisor. La protena vesicular sinaptobrevina interacciona con SNAP-25,
dientemente del tipo de neurotransmisor. la cual interacciona con sintaxina, ambas presentes en la membrana plasmtica, al
Merced a esa diversidad funcional, bastan
liberarse la protena MUNC-18. As se forma el complejo denominado SNARE. Una
unos pocos neurotransmisores para aco-
meter acciones muy dispares. reorganizacin de este proceso (C) conlleva la puesta en contacto de la vescula sinptica
En una sinapsis tpica, el neurotransmi- con la membrana plasmtica; acta como un resorte favoreciendo la fusin de ambas
sor se libera al espacio sinptico cuando membranas y el vaciado de neurotransmisor.
un potencial de accin invade la terminal
presinptica; la invasin produce una des-
polarizacin suficiente como para que los tan dominios que atraviesan la membrana gentica se refleja no slo en el nutrido
canales de Ca2+ presinpticos se abran, en- neuronal. En la regin extracelular se or- elenco de subunidades, sino tambin en
tre Ca2+ y provoque la exocitosis vesicular. ganiza el sitio de reconocimiento del neu- las varias configuraciones en que aparece
Las molculas de neurotransmisor fluyen rotransmisor. Los receptores ionotrpicos cada una de ellas. Se ha comprobado que
por la hendidura o brecha sinptica y se forman por s mismos un canal inico me- la presencia de una u otra isoforma de un
enlazan a sus receptores postsinpticos. Si diante la asociacin de varias subunidades receptor genera propiedades funcionales
estos receptores son ionotrpicos, se abre proteicas; cuando se acoplan al neurotrans- diferentes. Como se avanz antes, el sis-
el canal inico asociado y se producen el misor, sufren un cambio conformacional tema goza de mltiples grados de libertad,
flujo inico y un cambio en el potencial de que provoca la apertura del canal. que posibilitan una notable capacidad de
membrana de la neurona postsinptica. Estos receptores cumplen as una ta- regulacin.
Si el cambio operado en el potencial de rea de sealizacin que se caracteriza
membrana es despolarizante (en los recep- por su rapidez y brevedad (dura escasos Receptores metabotrpicos
tores de glutamato), aumenta la excitabili- milisegundos). A esta familia pertenecen y protenas G
dad de la neurona y terminan por producirse los receptores de acetilcolina y glutamato Otros receptores, los metabotrpicos, pre-
potenciales de accin. Si el cambio es hiper- (excitadores), y de GABAA y glicina (in- sentan una estructura molecular distinta.
polarizante (en los receptores de GABA), hibidores). El origen excitador o inhibidor Intervienen en el control de la actividad de
la excitabilidad de la neurona decrece y de estos receptores se basa en el hecho de canales inicos, amn de cumplir su fun-
se reduce la posibilidad de que se dispare. que los canales inicos que forman dejan cin principal en la generacin de segun-
Las etapas que median desde la llegada del pasar cationes (Na+, K+, Ca2+) o aniones dos mensajeros. La accin de los recepto-
potencial de accin hasta el terminal presi- (Cl), respectivamente, provocando la res metabotrpicos perdura de segundos
nptico y la generacin de la respuesta en el despolarizacin o la hiperpolarizacin de a minutos. Pertenecen a esta familia los
postsinptico generan un retraso sinptico, la membrana en reposo. receptores - y -adrenrgicos, dopami-
que vara entre 0,3 y 5 milisegundos. Se ha clonado ya la mayora de los genes nrgicos, de serotonina, muscarnicos de
Los receptores de neurotransmisores, que codifican las subunidades que compo- acetilcolina, metabotrpicos de glutama-
protenas integrales de membrana, presen- nen esos receptores. Su amplia diversidad to, GABAB y cannabinoides, as como de

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JUAN LERMA
IONOTROPICOS METABOTROPICOS tenia gravis. Conocida desde 1877, esta
(canales inicos) (siete segmentos transmembrana) enfermedad autoinmunitaria se debe al
desarrollo de autoanticuerpos que reco-
nocen y bloquean el receptor de acetil-
colina nicotnico. Impiden la transmisin
sinptica entre las motoneuronas y el
msculo.
Dichos anticuerpos, presentes en los
M1 enfermos de miastenia, no se limitan a
evitar la interaccin entre la acetilcolina y
su receptor, sino que, al parecer, aumentan
la degradacin de este ltimo. Alterados
M4 G
M3
los receptores, se facilita una flaccidez
M2 IP3+DG muscular generalizada que puede incluso
IONES AMPc-, afectar a la respiracin normal.
AA En la lista de patologas autoinmunita-
rias asociadas a la funcin sinptica se nu-
mera tambin la enfermedad de Rasmus-
RECEPTORES TIPOS RECEPTORES TIPOS
sen. Se trata de una epilepsia debida a la
NMDA, GLUTAMATO mGluR1-8 presencia de autoanticuerpos contra una
GLUTAMATO AMPA, de las subunidades de un receptor de glu-
ACETILCOLINA MUSCARINICOS
KAINATO tamato (GluR3 del receptor de AMPA).
ACETILCOLINA NICOTINICOS
DOPAMINERGICOS D1-5 En este caso, los anticuerpos resultan ser
ADRENERGICOS ,
agonistas del receptor; se produce, en
GABA -A, -C consecuencia, una excitacin tnica que
SEROTONINA 5HT3 GABA -B lleva a la generacin de una actividad
SEROTONINA 5HT1-2, 5HT4-7
epilptica.
GLICINA
Son innumerables los trastornos de
transmisin sinptica que se han dado en
5. TIPOS DE RECEPTORES PARA NEUROTRANSMISORES. Los neurotransmisores nombrar como sinaptopatas. La esqui-
actan a travs de dos tipos de receptores, los ionotrpicos (que forman un canal zofrenia parece ser, al menos en parte,
inico) y los metabotrpicos (que disparan una cascada de sealizacin intracelular al una sinaptopata en la que se encuentra
alterada la funcin dopaminrgica; en fe-
estar acoplados a una protena G). El dibujo representa esquemticamente la estructura
cha reciente se la ha relacionado con la
molecular de cada uno de ellos. Los ionotrpicos poseen segmentos que atraviesan la hipofuncin del receptor de M-metil-D-
membrana varias veces: tres los receptores de glutamato o cuatro acetilcolina, GABA, aspartato (NMDA), un tipo de receptor de
glicina, serotonina. Los metabotrpicos poseen 7 segmentos transmembrana. La tabla glutamato. Los antipsicticos, indicados
inferior muestra los tipos de receptores para algunos neurotransmisores. El mismo en el tratamiento de este y otros desr-
neurotransmisor puede activar diversos tipos de receptores con diferentes peculiaridades. denes similares, bloquean los receptores
dopaminrgicos; se busca, pues, rebajar
la transmisin dopaminrgica, que se cree
est intensificada en estos pacientes.
neuropptidos (VIP, opioides, substan- Puesto que cada protena kinasa posee Algo parecido ocurre con los trastor-
cia P) y sustancias olorosas. numerosas dianas, puede producir efectos nos depresivos; en ellos, el sistema de
Los receptores metabotrpicos se aco- muy dispares. La accin de los receptores neurotransmisin implicado es el sero-
plan a protenas G de diferentes caracte- metabotrpicos conlleva alteraciones de toninrgico. Disponemos ya de buenos
rsticas; de ah que se les denomine tam- propiedades de la membrana celular que frmacos antidepresivos, que inhiben la
bin receptores acoplados a protena G; pueden alterar, durante un tiempo prolon- degradacin de serotonina (inhibidores
las activan cuando forman unin con el gado, la respuesta a los neurotransmiso- de la MAO) o su sistema de recaptacin
ligando. res. Por ello, se dice que los receptores (caso del Prozac); al actuar as, una vez li-
A su vez, las protenas G activan metabotrpicos presentan un carcter berada su efecto perdura ms tiempo. Las
tres efectores fundamentales: la adeni- modulador de la transmisin sinptica. benzodiazepinas (Librium, Valium), an-
lato ciclasa, que cataliza la sntesis de Lo cierto es que tales receptores intervie- siolticos conocidos, potencian la accin
AMPc; la fosfolipasa C, que produce nen tambin en la regulacin de la libe- del aminocido inhibidor GABA, cuyo
la hidrlisis de fosfolpidos en inositol racin de neurotransmisores, al situarse receptor GABAA posee un sitio de modu-
trifosfato (IP3) y diacilglicerol, y la fos- en la terminal presinptica. Igualmente, lacin especfica para benzodiazepinas.
folipasa A2, que posibilita la sntesis de al alterar la actividad de los receptores Sobre este receptor acta igualmente el
cido araquidnico. ionotrpicos y los canales dependientes alcohol. En cuanto a los potenciadores del
Los segundos mensajeros que acaba- del voltaje, modulan la respuesta sinpti- sistema GABArgico, las benzodiazepi-
mos de citar ejercen su accin biolgica ca y la excitabilidad neuronal. nas constituyen buenos antiepilpticos;
mediante la actuacin directa sobre cana- tngase en cuenta que la epilepsia deriva
les inicos o, de forma indirecta, a travs Alteracin de un desajuste del equilibrio entre exci-
de protenas kinasas, que modulan la ac- de la transmisin sinptica tacin e inhibicin.
tividad de los canales inicos mediante la Entre las patologas que comportan una Con las drogas de abuso se altera tam-
fosforilacin de los mismos. desconexin sinptica sobresale la mias- bin la funcin sinptica. Modifican la

26 Mente y cerebro 12/2005


JUAN LERMA

o con la cocana, capaz sta de inhibir los


TERMINAL PRESINAPTICA
transportadores de dopamina, serotonina
A y noradrenalina, lo que prolonga la accin
sinptica de estas aminas. La anfetamina
VESICULA conocida como xtasis (NDMA) reem-
SINAPTICA plaza a la serotonina en su transportador
y sustituye incluso al neurotransmisor en
DOPAMINA
las vesculas sinpticas. Por culpa de ello,
termina por fallar la transmisin seroto-
TRANSPORTADOR
ninrgica.
DE DOPAMINA
Recapitulacin
La compleja integracin de estos siste-
mas de sealizacin, desde la liberacin
de una vescula sinptica hasta la acti-
RECEPTOR vacin de los receptores postsinpticos,
DE DOPAMINA resulta, pues, decisiva para el correcto
funcionamiento del cerebro. La esencia
de la funcin neuronal radica en la in-
tegracin de la informacin preveniente
de miles de terminales excitadores e in-
hibidores.
NEURONA POSTSINAPTICA Cada neurona recibe en torno a 10.000
entradas sinpticas. Las entradas activas
en un perodo de tiempo determinado son
B sumadas por la membrana neuronal, que
decide entonces si desencadena o no un
potencial de accin, que se transmitir a
las neuronas con las que contacte.
Esta funcin integradora celular no
slo recapitula la funcin cerebral, sino
que constituye adems la base de la mis-
ma. Cualquier desajuste en estos procesos
conlleva una disfuncin neuronal, cuyo
reflejo en el sistema puede ser mnimo en
algunos casos, pero en otros puede tener
consecuencias devastadoras, traducin-
dose en una enfermedad mental o neuro-
degenerativa.
COCAINA
JUAN LERMA es doctor en ciencias y profe-
sor de investigacin del Consejo Superior de
Investigaciones Cientcas. Su carrera investi-
gadora se ha desarrollado en Estados Unidos
(Facultad Albert Einstein de Medicina, Nueva
York) y en Espaa (Hospital Ramn y Cajal
y CSIC). Su actividad cientca se ha centra-
6. LAS DROGAS DE ADICCION intereren con la transmisin sinptica. El panel do en el entendimiento de los procesos de
comunicacin neuronal, mediante los cuales
superior (A) muestra esquemticamente el ciclo de un neurotransmisor como la dopamina.
las neuronas regulan su excitabilidad. En par-
Este se almacena en vesculas sinpticas, liberndose al medio extracelular donde ejerce ticular, sus trabajos abordan el estudio de los
su accin mediante la unin a su receptores especcos. Posteriormente, es recaptado receptores neuronales para neurotransmisores,
por transportadores especcos situados en la terminal presinptica, para su reutilizacin usando tcnicas electrosiolgicas y de biologa
ulterior. La cocana (panel inferior, B) reemplaza a la dopamina en sus transportadores, celular y molecular.
impidiendo que el neurotransmisor se recapte y se reutilice normalmente. Esto tiene dos
consecuencias; la primera es que la accin del neurotransmisor natural se ve prolongada; Bibliografa complementaria
la segunda es que tras cierto tiempo de actuacin existe una deplecin de dopamina que
PRINCIPLES OF NEURAL SCIENCE. Dirigido por
conlleva el fracaso sinptico con la consiguiente alteracin de la funcin cerebral. Eric R. Kandel, James H. Schwartz y Thomas
M. Jessell. McGraw-Hill, 2000.

percepcin y el comportamiento. La es- puesto en los sistemas de regulacin. Su- SYNAPSES. Dirigido por W. Maxwell Cowan,
Thomas C. Sudhof y Charles F. Stevens. The
tructura molecular de muchas de ellas se cede as con las anfetaminas, anlogas en
Johns Hopkins University Press, 2001.
asemeja a la de los neurotransmisores, su estructura a las aminas bigenas, con
hasta el punto de que pueden usurpar su la mescalina, similar a la noradrenalina,

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