Coagulopatías de Las Vías Extrínseca Y Común

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COAGULOPATAS DE LAS VAS EXTRNSECA Y COMN

COORDINADORES: J.A. AZNAR. Centro de Investigacin y Departamento de Biopatologa,
Hospital La Fe, Valencia
R. PREZ-GARRIDO. Unidad de Coagulopatas Congnitas, Hospital Universitario
Virgen del Roco, Sevilla
Resumen del simposio

En este simposio, en primer lugar, revisaremos los dficit congnitos de la va extrnseca y comn de la coa-
gulacin. Las formas homozigotas son de escasa prevalencia, entre 1/500.000 y 2.000.000. A diferencia de
lo que sucede con la hemofilia, no han sido tan bien caracterizadas en cuanto a gravedad de la sintomato-
loga, al defecto molecular implicado y al tratamiento de los episodios hemorrgicos.
Son dficit transmitidos, generalmente, de forma autosmica recesiva, siendo homozigotos o dobles he-
terozigotos los pacientes con manifestaciones clnicas relevantes. La mayora se expresan fenotpicamente
por la reduccin de los factores plasmticos medidos por mtodos funcionales (tipo I). Los defectos cuali-
tativos (tipo II) son menos frecuentes. Las disfibrinogenemias transmitidas con carcter autosmico domi-
nante son una excepcin.
Recientemente se han realizado progresos en el estudio de las alteraciones moleculares, aunque no son
empleadas rutinariamente para control gentico y diagnstico prenatal. Estas alteraciones son debidas a de-
fectos de ADN en los genes que codifican el correspondiente factor de coagulacin. Las mutaciones suelen
estar distribuidas por todo el gen y existe una relacin entre el genotipo-fenotipo. Como excepciones en-
contramos dos deficiencias: a) dficit combinados de FVIII y FV, por defecto en los genes que codifican una
protena relacionada con el transporte intracelular de factores, y b) dficit combinados de los factores vita-
mina K dependientes por alteracin en los genes responsables de enzimas implicadas en las modificaciones
postraslacionales de estos factores y del metabolismo de la vitamina K.
El sntoma clnico comn a estos defectos es el aumento de hemorragias durante procederes invasivos o
extracciones dentales, siendo tambin frecuentes las hemorragias por mucosas (epistaxis y menorragias).
Hemorragias con compromiso vital, hemartros y hematomas pueden ocurrir en pacientes homozigotos para
dficit de protrombina y factor X. Las deficiencias de factor VII presentan sntomas de gravedad variable,
no correlacionados, a veces, con el nivel de factor, estando descrita la hemorragia intracraneal en formas
graves. Fenmenos trombticos han sido asociados con afibrinogenemias y dficit de factor VII.
La administracin del factor deficiente, como en la hemofilia, es el tratamiento fundamental, pero exis-
ten pocos productos especficos y su dosis ptima no est bien establecida. As, deberemos recurrir al plas-
ma fresco congelado en el dficit de factor V, a concentrados protrombnicos o concentrados de factor IXX
en las deficiencias de protrombina y de factor X, y a concentrados especficos para el dficit de fibringeno
y factor VII. El tratamiento profilctico slo es utilizado en algunas formas severas de dficit de factor X, al-
gunos dficit de fibringeno y recientemente en dficit severos de factor VII.
En segundo lugar trataremos los dficit adquiridos de la va comn y extrnseca de la coagulacin. El h-
gado es el principal rgano de sntesis de los factores de coagulacin; la protrombina, y los factores VII y X
son de sntesis exclusivamente heptica y precisan de la accin de la vitamina K para ser funcionales. El fi-
bringeno y el factor V tambin se sintetizan en el hgado, sin participacin de la vitamina K.
La cirrosis heptica, las hepatitis, las alteraciones del parnquima heptico y las enfermedades infiltrativas
pueden conducir a un dficit en la sntesis de protenas plasmticas relacionadas con la hemostasia.
La vitamina K interviene en la sntesis de los factores II, VII, IX y Xa travs de la carboxilacin de los residuos
glutmico de la regin N terminal de la cadena peptdica. En ausencia de vitamina K, los factores se sinteti-
zan, pero son inactivos. Estados deficitarios en vitamina K se producen: a) por falta de aporte, en alcohlicos,
en pacientes ingresados en UCI y en recin nacidos; b) por defectos de absorcin, en pacientes con alteraciones
cuantitativas y/o cualitativas de la mucosa intestinal, y c) por defectos de sntesis, secundarios a frmacos fun-
damentalmente dicumarnicos, aunque otros frmacos como las cefalosporinas tambin son capaces de inhi-
bir la
-carboxilacin de los residuos glutmicos de los factores de la coagulacin vitamina K dependientes.
Analizaremos la implicacin de la va extrnseca y comn de la coagulacin en pacientes con coagulacin
intravascular diseminada. Por ser la generacin de trombina mediada por la unin del factor tisular a su li-
gando, el factor VII, el hecho central en la mayora de los pacientes.
Por ltimo, abordaremos los dficit adquiridos aislados secundarios a infecciones, neoplasias, hemopatas
y a frmacos.
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150 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004
DFICIT DE FACTOR VII: tivo, en una concentracin aproximada de 10 nmol/l

(0,5 g/ml) y una pequea cantidad (aproximada-
EPIDEMIOLOGA, mente entre 10 y 110 pmol/l) circula en la forma
BASES MOLECULARES, activada de doble cadena, conformada por una ca-
dena ligera y otra pesada6. La conversin de cadena
CLNICA Y TRATAMIENTO simple en una doble, se realiza a travs de la rotura
V. JIMNEZ YUSTE, T. COBO, A. VILLAR, de la unin peptdica entre la arginina 152 y la iso-
M. QUINTANA, R. CHAVES leucina 153, dando origen a una cadena ligera de
Y F. HERNNDEZ-NAVARRO 20 kDa y una pesada de 30 kDa.
Centro de Coagulopatas. Hospital Universitario La Paz. Madrid. El inhibidor fisiolgico ms importante del com-
plejo FT-FVIIa es el inhibidor de la va del factor ti-
sular (IVFT). El IVFT forma parte de la familia de in-
Introduccin hibidores de Kunitz7 con un peso molecular de
El dficit de factor VII (FVII) es una coagulopata 32 kDa y una molcula de 276 aminocidos, circula
heredada de forma autosmica recesiva con una en plasma asociado a lipoprotenas en una concen-
prevalencia estimada en las formas graves de 0,5 a tracin baja de 60-180 ng/ml. El IVFT es sintetizado
1 caso por cada milln1. La deficiencia conocida por los megacariocitos y las clulas endoteliales, y
desde 1951, es la ms comn dentro de las denomi- la liberacin desde las clulas endoteliales se ve in-
nadas coagulopatas autosmicas recesivas con una crementada tanto por la heparina como por varios
frecuencia del 0,5 al 1 % de las deficiencias congni- agonistas plaquetarios.
tas (tabla 1)2,3.
El espectro de las manifestaciones clnicas es muy Bases moleculares del dficit de FVII
variable, no existiendo una correlacin estrecha entre El gen del FVII (F7) se localiza en el brazo largo de
los niveles plasmticos de FVII y la tendencia hemo- cromosoma 13 en 13q34, cercano al gen del fac-
rrgica4. A continuacin se revisarn los conocimien- tor X de la coagulacin. El gen F7 tiene una longitud
tos actuales en la clnica, tratamiento y alteraciones aproximada de 12 kb de ADN y esta constituido por
genticas ligadas a la deficiencia del FVII de la coa- nueve exones que sintetizan una protena madura de
gulacin. 406 aminocidos (fig. 1). El gen F7 presenta una ho-
mologa en su secuencia de aminocidos con otras
El papel del FVII en la coagulacin protenas vitamino-K dependientes (residuos 17 a
El FVII es una glucoprotena vitamino-K depen- 1), lo que parece tener una importancia esencial
diente sintetizada a nivel heptico con un peso mo- para la gamma-carboxilacin dependiente de vita-
lecular de 50 kDa. En condiciones fisiolgicas tras mina K8.
un dao a nivel vascular, el FVII se une a una prote- La actividad del FVII en plasma se ve influenciada
na transmembrana como es el factor tisular (FT), por factores genticos y ambientales. Entre estos l-
inicindose as el proceso de la coagulacin. La timos destacan la cantidad de grasas en la dieta, el
unin del FVII al FT y la subsecuente generacin de nivel de triglicridos en plasma, la edad, obesidad,
la serinproteasa, el FVIIa, conducen a la formacin diabetes y en mujeres la utilizacin de anticoncepti-
del complejo FT-FVIIa que inicia la denominada va vos. Dentro de los factores genticos destacan la in-
extrnseca de la coagulacin. Sin embargo, an es fluencia de los diferentes polimorfismos del gen F7.
desconocido el mecanismo exacto por el cual el FVII El gen F7 contiene unos seis polimorfismos implica-
se convierte en FVIIa5. dos en la variabilidad de los niveles plasmticos de
La mayora del FVII circula a nivel plasmtico actividad del FVII. Esta variacin se estima que pue-
como una nica cadena, la forma de cimgeno inac- de llegar a ser hasta de un 30 %.
Los conceptos actuales de inicio y desarrollo del
proceso de la coagulacin han conducido a especu-
Tabla 1. Caractersticas generales de las coagulopatas lar que la ausencia total de FVII es incompatible con
heredadas de forma autosmica recesiva la vida. El modelo murino de deficiencia de FVII,
con una ausencia total de factor, apoyan de forma
Deficiencia Prevalencia Gen en el cromosoma fehaciente esta hiptesis. A pesar de que los ratones
Fibringeno 1:1.000.000 4 se desarrollan durante el perodo fetal a trmino, fa-
Protrombina 1:2.000.000 11 llecen nada ms nacer debido a complicaciones he-
Factor V 1:1.000.000 1 morrgicas graves a nivel abdominal y del sistema
Factor V + VIII 1:1.000.000 18 nervioso central9. En contra de esta hiptesis exis-
Factor VII 1:500.000 13 ten casos en la literatura mdica que avalan la com-
Factor X 1:1.000.000 13 patibilidad con la vida an con ausencia total FVII
Factor XI 1:1.000.000 4 en plasma10.
Factor XIII 1:2.000.000 6 (subunidad A)
Y 1 (subunidad B) La pgina Web en la cual se hayan incluidas las
mutaciones que afectan al gen F7 (http://euro-
XLVI Reunin Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 151
GEN
Exones
1a 1b 2 3 4 5 6 7 8
5' 3'
NH2 Pre-pro Dominio A COOH

EGF-1 EGF-2 Regin activacin Dominio cataltico
Pptido Gla H
60 1 38 46 84 131 168 209 406
POLIPPTIDO
Cadena ligera 152-153 Cadena pesada

Arg Ile
Figura 1. Estructura del gen del factor VII.
pium.csc.mrc.ac.uk) tiene registradas algo ms aunque a diferencia del mtodo coagulativo ha sido
de 120 mutaciones. La mayora de ellas afectan a poco validado en el diagnstico de pacientes con
dominio cataltico, que es codificado por los exo- dficit de FVII12.
nes 6, 7 y 8. Dentro del tipo de mutacin las susti- Dada la pequea cantidad de FVII que se convierte
tuciones de un nico nucletido son las ms fre- en FVIIa en los mtodos funcionales, el FVII:C mide
cuentes (tabla 2)6. tanto el cimgeno inactivo (FVII) como el FVIIa pre-
Es difcil conocer el mecanismo exacto por el cual formado. Se estima que entre el 8 y el 30 % de la acti-
muchas mutaciones producen un determinado fe- vidad del FVII:C medida en los mtodos que utilizan
notipo dado que slo un pequeo nmero de muta- FT de conejo o bovino es atribuible al FVIIa, mientras
ciones que afectan al gen del F7 se han podido ex- que el restante 70 al 92 % es debido a su cimgeno13.
presar in vitro. En un intento de conocer y predecir el Diferentes tcnicas han sido desarrolladas para la
efecto de determinadas mutaciones se han desarro- determinacin de la concentracin antignica de
llado modelos estructurales. A travs de estos mo- FVII (FVII:Ag). Los antiguos electroinmunoensayos
delos se pretende conocer como mutaciones que y radioinmunoensayos han sido sustituidos en la
deberan estar asociadas a fenotipos graves se com- rutina por mtodos basados en tcnicas de ELISA
portan de forma inexplicada con una tendencia he- (anlisis de inmunoabsorcin ligado a enzimas).
morrgica moderada. En comparacin con los niveles de FVII:C, los pa-
cientes son descritos como casos con cantidades
Determinacin de los niveles
plasmticos de FVII
La determinacin de la actividad procoagulante Tabla 2. Mutaciones del gen del F7
del FVII (FVII:C) se realiza de forma tradicional me-
diante un mtodo en una etapa dependiente del FT Casos descritos
(tromboplastina). El FT obtenido de diferentes espe- Localizacin de la mutacin
cies conduce a una importante variabilidad de la Regin promotora 6
sensibilidad de la tcnica. Para determinacin de Regin pre-pro-pptido 9
niveles de FVII:C en pacientes con dficit, la utiliza- Dominio Gla 7
cin de una tromboplastina humana parece expre- Dominio EGF-1 9
sar de forma ms real los niveles de FVII:C, mientras Dominio EGF-2 10
que un FT extrado de conejo infraestima estos nive- Regin activacin 8
Dominio cataltico 61
les y con el uso de tromboplastina de origen bovino
se produce una sobrestimacin de la tasa de FVII:C11. Tipo de mutacin
Actualmente existen de forma comercial FT humano Mutacin en promotor 6
obtenido por tecnologa recombinante, siendo ste Mutacin regin unin 17
el FT recomendado para el diagnstico correcto de Mutacin sin sentido 6
Mutaciones puntuales 77
niveles bajos de FVII:C1. Existen tambin mtodos Inserciones/deleciones 14
cromognicos para determinar los niveles de FVII:C,
Tabla 3. Manifestaciones clnicas ms frecuentes Otro aspecto interesante de la clnica de la deficien-

en la deficiencia de FVII en orden decreciente cia de FVII es el amplio espectro de la localizacin de
de frecuencia las hemorragias. En la tabla 3 quedan reflejadas las
Metrorragias manifestaciones hemorrgicas ms frecuentes de los
Epistaxis pacientes con deficiencia de FVII.
Hemorragia postextraccin dental
Hemartrosis Diagnstico del dficit de FVII
Equimosis El diagnstico de la deficiencia de FVII se inicia en
Hematomas musculares un varn o mujer con clnica de equimosis, epistaxis
Hematuria repetidas, sangrado tras extracciones dentales, o san-
Hemorragia en sistema nervioso central
Melenas
grado musculosqueltico o debido a deteccin de un
tiempo de protrombina alargado. El paciente tipo
con dficit de FVII presenta un alargamiento del tiem-
po de protrombina que corrige tras la mezcla 1:1 con
de FVII:Ag: VII- (CRM- o disminuidas), VIIR (balan- plasma normal. El tiempo de cefalina y otros tests de
ceadas) y VII + (CRM + o aumentadas). Los casos coagulacin son normales. Si se detecta de forma re-
VII + son debidos a mutaciones puntuales que cau- petida una disminucin de los niveles de FVII:C con
san sntesis de una cantidad normal de protena determinacin de FII:C, FX:C y fibringeno funcional
con funcin procoagulante disminuida. En algunas normal, el paciente es diagnosticado de deficiencia de
variantes genticas el nivel antignico de FVII es nor- FVII. El estudio de otros miembros de su familia en
mal o por encima de la normalidad a pesar de una primer grado puede identificar otros pacientes homo-
cantidad indetectable o muy baja de FVII:C. La ra- zigotos con los mismos niveles que el paciente y fa-
tio del FVII:Ag/FVII:C ha sido utilizada para la esti- miliares heterozigotos con niveles ms elevados de
macin del riesgo de portador de la mutacin14. FVII pero con valores inferiores a la normalidad, con-
La determinacin directa de FVIIa puede ser til en firmando as el carcter hereditario de la deficiencia
aquellos casos en los existen discrepancias entre de FVII. Otros anlisis a realizar en estos pacientes es
FVII:C y FVII:Ag, debidas a la activacin del FVII. Un la estimacin del nivel de FVII:Ag11.
primer mtodo de determinacin utilizaba una mo-
lcula mutada de FT dando origen a un FT soluble Dficit adquirido de FVII
incapaz de promover la conversin de FVII a FVIIa, La deficiencia adquirida de FVII se observa en dife-
pero con capacidad de cofactor para FVIIa en el rentes patologas pero sobre todo en aquellas en las
mtodo coagulativo en una etapa15. Un segundo cuales existe una enfermedad heptica subyacente
mtodo de determinacin de FVIIa se basa en m- o de utilizacin de anticoagulantes orales (antago-
todos inmunolgicos utilizando un anticuerpo con nistas de la vitamina K). Aunque de forma extrema-
alta especificidad para FVIIa. Se han descrito discre- damente infrecuente se han descrito casos de defi-
pancias entre ambos mtodos a la hora de medir los ciencia adquirida de FVII debido a la aparicin de
niveles endgenos basales de FVIIa en plasma. La ra- autoanticuerpos debido a neoplasia, autoinmuni-
zn para esta discrepancia no es conocida, pero la dad o frmacos17.
lectura que se extrae de estos resultados es la exis-
tencia de trazas demostrables de FVIIa en el plasma Trombosis y dficit de FVII
en condiciones normales. Un dato aadido al amplio espectro clnico de
sangrado en los pacientes con dficit de FVII, es la
Manifestaciones clnicas descripcin de diferentes casos de trombosis asocia-
Un aspecto fundamental que caracteriza la clnica dos a la deficiencia. Se ha especulado con la posibi-
de la deficiencia de FVII es la pobre relacin entre ni- lidad de que los pacientes con deficiencia de FVII
veles plasmticos de factor y la aparicin de com- produzcan una protena de FVII que es incapaz de
plicaciones hemorrgicas. As como en la hemofilia unirse al IVFT, uno de los inhibidores fisiolgicos de
en la que los niveles residuales de FVIII y FIX consti- la coagulacin ms importantes6. En un reciente es-
tuyen un parmetro que permite predecir la apari- tudio realizado se demuestra que no existe de for-
cin de clnica hemorrgica tanto espontnea como ma especfica un fenotipo de FVII o de mutacin
producida tras trauma o ciruga, en el caso de la de- tendente a la trombofilia en los pacientes con defi-
ficiencia de FVII est relacin no es tan estrecha, ciencia de FVII y fenmenos trombticos. Asimismo
existiendo en la literatura especializada pacientes se observa que la deficiencia grave de FVII no ofrece
con niveles plasmticos inferiores al 2 % con total una proteccin frente a fenmenos trombticos
ausencia de clnica hemorrgica1,11. A juzgar por las asociados a factores de riesgos, como la ciruga o
descripciones de diferentes autores en la literatura tratamiento sustitutivo. Esta es la razn por la cual
mdica se debe asumir que la aparicin de sangrado se debe valorar de forma precisa la necesidad y dosis
es difcil de que aparezca, inclusive en ciruga, con del tratamiento sustitutivo en ciruga de los pacien-
niveles de FVII:C superiores al 15 %11,16. tes deficientes en FVII18.
Tratamiento de los episodios hemorrgicos Concentrados de FVII

No existen recomendaciones especficas en el tra- Diferentes tipos de concentrados de FVII han sido
tamiento de la deficiencia de FVII. En casos de ni- utilizados de forma eficaz en el control de los episo-
os y pacientes adultos no tratados previamente dios hemorrgicos de los pacientes deficientes de
con deficiencia moderada-grave, el factor VIIa re- FVII o como profilaxis durante ciruga. A pesar de su
combinante (rFVIIa) es probablemente la opcin utilizacin, no existe un consenso en las dosis pti-
teraputica de eleccin3. mas a utilizar, con buenos resultados publicados con
una amplia variedad de dosis. En ciruga se han des-
Aspectos farmacocinticos del dficit de FVII crito dosis que varan entre 8 a 40 U/kg cada 4-6 h
La vida media del FVII es de aproximadamente de durante 10 das19. Sin embargo se acepta de forma
unas 5 h, pero en caso de sangrado puede ser menor general, que se deben mantener niveles de FVII:C su-
de 3 h. A diferencia de otros trastornos hemorrgicos periores a 0,2 U/ml durante procedimientos quirr-
congnitos como la hemofilia A o B en los cuales son gicos mayores y realizar una monitorizacin cautelosa
necesarios niveles elevados de factor en plasma para para evitar niveles valle demasiado bajos y especial-
obtener una hemostasia adecuada, en los pacientes mente niveles pico elevados con el objeto de prevenir
con deficiencia de FVII necesitan un nivel superior la aparicin de complicaciones trombticas6. Con-
0,10-0,15 unid/ml para obtener hemostasia incluso centrados de FVII han sido tambin utilizados de
en casos de ciruga. El tratamiento sustitutivo puede forma eficaz en la profilaxis de episodios hemorrgi-
realizarse con plasma fresco congelado, concentrado cos en nios con deficiencia grave de FVII a dosis en-
de complejo protrombnico con suficientes cantidades tre 10-50 U/kg. de una a tres veces en semana. Aun-
de FVII, concentrados de FVIII plasmtico o rFVIIa3,6,11. que esta pauta parece del todo ilgica si tenemos en
mente la vida media tan corta del FVII, en la prctica
Plasma fresco congelado parece ser eficaz19.
La cantidad de FVII contenido en plasma al igual
que el resto de los factores de la coagulacin es por FVII activo recombinante (rFVIIa)
definicin de 1 U/ml. A pesar de que el plasma ha Diferentes estudios han demostrado que rFVIIa es
sido utilizado durante muchos aos como trata- un tratamiento seguro en los pacientes con deficien-
miento de los episodios hemorrgicos en pacientes cia de FVII20-24. Actualmente, su prxima su auto-
deficientes de FVII existe poca informacin en rela- rizacin por parte de las autoridades sanitarias
cin con su eficacia11. Las desventajas de su utili- europeas como indicacin de su uso en la deficien-
zacin son la vida media corta del FVII que con- cia de FVII y a la luz de las diferentes experiencias
diciona la administracin repetida de plasma, la clnicas, convierten al rFVIIa en la alternativa tera-
dificultad de administracin de forma rpida para putica de eleccin en el tratamiento de los pacien-
detener hemorragias graves y problemas relaciona- tes con deficiencia de FVII.
dos con la sobrecarga de volumen asociada a la La experiencia mayor descrita proviene de Maria-
transfusin de plasma. Por otro lado, las tcnicas ni et al22, donde un total de 17 pacientes la mayora
utilizadas en la inactivacin viral del plasma, como con deficiencia grave de FVII (< 0,01 U/ml) fueron
el tratamiento con azul de metileno, condicionan tratados con rFVIIa. De estos 17 pacientes, siete fue-
una disminucin en la concentracin de diferentes ron sometidos a procesos quirrgicos mayores y
factores de coagulacin contenidos en el plasma. 15 presentaron hemartrosis. La dosis utilizada vari
Esto hace que los niveles de FVII del plasma sean desde 9,09 a 70,59 g/kg, con una dosis media de
sensiblemente inferiores a la unidad por mililitro. 20 g/kg. En el grupo de las hemartrosis, 15 de ellas
fueron tratadas con una nica dosis de rFVIIa, con
Concentrados del complejo protrombnico buenos resultados en todas excepto uno de los epi-
Los concentrados del complejo protrombnico sodios. Ms de una dosis necesitaron cuatro de la
contienen FVII como parte integrante del complejo y hemartrosis, pero el tratamiento fue considerado sa-
han sido utilizados en el control de episodios he- tisfactorio. En este estudio un total de 7 procesos
morrgicos de los pacientes deficientes de FVII. La quirrgicos fueron tratados con rFVIIa sin objetivar-
cantidad de FVII contenido en estos preparados es se complicaciones hemorrgicas. La dosis de rFVIIa
diferente, por ello debe prestarse atencin a la con- fue administrada cada 2-3 h en las primeras 24 h y
centracin de FVII indicada en el prospecto del pro- posteriormente cada 3-8 h durante el perodo post-
ducto a utilizar. Muchos de los concentrados utiliza- operatorio hasta que se consider que el riesgo de
dos presentan cantidades activadas de FVII, FIX y FX sangrado haba disminuido. Otros grupos han des-
y es por lo que se recomienda su uso con especial crito la eficacia de la utilizacin de rFVIIa en diferen-
precaucin dado que han sido descritas en la litera- tes episodios hemorrgicos20-24, en general una dosis
tura mdica cuadros de trombosis arterial y venosa de 20-25 g/kg cada 4-6 h parece ser eficaz en el
asociadas con su uso. Por ello no se recomienda su tratamiento de los episodios hemorrgicos y la pro-
administracin en pacientes con hepatopata, en ca- filaxis quirrgica3. En cuanto a la duracin de la ad-
sos de grandes traumatismos y en neonatos3. ministracin depende de la indicacin del trata-
miento, aunque algunos episodios pueden necesitar 5. Hoffman, Monroe DM. A cell-based model of hemostasis. Thromb
Haemost 2001;85:958-65.
una nica administracin. Los pacientes con dosis 6. Perry DJ. Factor VII deficiency. Blood Coagul Fibrinolysis 2003;14:
S47-S54.
de 20 g/kg cada 6 h, esta pauta produce niveles 7. Van der Logt CP, Reitsma PH, Bertina RM. Intron-exon organization of
pico de FVII plasmticos de 4,3 a 8,3 U/ml con ni- the human gene coding for the lipoprotein-associated coagulation in-
hibitor: the factor Xa dependent inhibitor of the extrinsic pathway of
veles valle de 0,3 U/ml3. En un caso de utilizacin coagulation. Biochemistry 1991;30:1571-7.
de dosis accidentales suprafisiolgicas se ha asoci 8. McVey JH, Boswell E, Mumford AD, Kemball-Cook G, Tuddenham
EGD. Factor VII deficiency and the FVII mutation database. Human
a la aparicin de anticuerpos frente al FVII. mutation 2001;17:3-17.
Es importante destacar que en nios y mujeres 9. Rosen ED, Chan JC, Idusogie E, Clotman F, Vlasuk G, Luther T, et al.
Mice lacking factor VII develop normally but suffer fatal perinatal bleed-
gestantes el rFVIIa presenta un aclaramiento mayor ing. Nature 1997;390:290-4.
10. Peyvandi F, Mannucci PM, Jenkins PV, Lee A, Coppola R, Perry DJ. Ho-
por lo que en estas situaciones se necesitaran ad- mozygous 2bp deletion in the human FVII gene: A non-lethal mutation
ministraciones ms frecuentes o la utilizacin de in- that is associated with a complete absence of circulating factor VII.
Thromb Haemost 2000;84:635-7.
fusin continua. Probablemente en estas situaciones 11. Ingerslev J, Kristensen HL. Clinical picture and treatment strategies in
en las cuales se requiere una administracin ms fre- factor VII deficiency. Haemophilia 1998;4:689-96.
12. Avvisati G, ten Cate JW, van Wijk EM, Kahle LH, Mariani G. Evaluation
cuente de rFVIIa, el modo de administracin ms of a new chromogenic assay for factor VII and its application in patients
adecuado sea la infusin continua20. on oral anticoagulation treatment. Br J Haematol 1980;45:343-52.
13. Morrissey JH. Plasma factor VIIa: mesaurement and potential clinical
Asimismo es de destacar la reciente publicacin de significance. Haemostasis 1996;26:66-71.
14. Mariani G, Hermans J, Orlando M, Mazzucconi MG, Ciavarella N.
su utilizacin en profilaxis de los episodios hemorr- Carrier detection in factor VII congenital deficiency. Br J Haematol
gicos de los pacientes con deficiencia de FVII, que 1985;60:687-94.
15. Morrissey JH, Macik BG, Neuenschwander PF, Comp. PC. Quantitation
es capaz de controlar las complicaciones hemorrgi- of activated factor VII levels in plasma using a tissue factor mutant se-
cas de estos pacientes a pesar de su vida media tan lectively deficient in promoting factor VII activation. Blood 1993;81:
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corta, con administraciones 2 o 3 veces semanales 16. Triplett DA, Brandt JT, Batard MA, Dixon JL, Fair DS. Hereditary factor
por un mecanismo de accin an no aclarado24. VII deficiency: heterogenecity defined by combined functional an im-
munochemical analysis. Blood 1985;66:1284-7.
17. Aguilar C, Luca JF, Hernndez P. A case of an inhibitor autoantibody to
coagulation factor VII. Haemophilia 2003;9:119-20.
Consideraciones finales 18. Mariani G, Hermann FH, Schulman S, Batorova A, Wulff K, Etro D, et
La deficiencia congnita de FVII es una coagulopa- al, for the International Factor VII deficiency study group. Trombosis in
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ta heredada de forma autosmica recesiva con una 19. Cohen LJ, McWilliams NB, Neuberg R, Zinkham W, Bauer K, Gribble
frecuencia estimada de 1 caso cada 5.000.000, lo TJ, et al. Prophylaxis and therapy with factor VII concentrate (human in-
muno), vapor heated in patients with congenital factor VII deficiency:
que la convierte en la coagulopata ms frecuente de a summary of case reports. Am J Hematol 1995;50:269-76.
las denominadas autosmicas recesivas con una fre- 20. Jimnez Yuste V, Villar A, Morado M, Canales M, Hernndez MC, San-
jurjo MJ, et al. Continuous infusion of recombinant activated factor
cuencia del 0,5 al 1 % de las deficiencias congnitas. VII during caesarean section delivery in a patient with congenital factor
VII deficiency. Haemophilia 2000;6:588-90.
La clnica es heterognea y sin una estrecha relacin 21. Ingerslev J, Knudsen L, Hvid I, Tange MR, Fredberg U, Sneppen O. Use
con los niveles plasmticos de FVII:C, aunque niveles of recombiant factor VIIa in surgery in factor-VII-deficient patients.
Haemophilia 1997;3:215-8.
superiores a 0,10-0,15 U/ml no suelen estar asocia- 22. Mariani G, Testa MG, Di Paolantonio T, Molskow Bech R, Hedner U.
dos a complicaciones hemorrgicas y permiten una Use of recombinant, activated factor VII in the treatment of congenital
factor VII deficiencies. Vox Sang 1999;77:131-6.
ciruga segura. El diagnstico de la deficiencia de 23. Scharrer I. Recombiant factor VIIa for patients with inhibitors to factor
FVII se realiza en un varn o mujer con clnica he- VIII, factor IX or factor VII deficiency. Haemophilia 1999;5:253-9.
24. Mathijssen NC, Masereeuw R, Verbeek K, Lavergne JM, Costa JM, Van
morrgica o debido a deteccin de un tiempo de Herede WL, et al. Prophylactic effects of recombinant factor VIIa in fac-
tor VII deficient patients.
protrombina alargado que corrige tras la mezcla
1:1 con plasma normal y con el tiempo de cefalina y
otros tests de coagulacin normales. La deteccin de
una disminucin de los niveles de FVII:C con determi-
nacin de FII:C, FX:C y fibringeno funcional normal DITESIS HEMORRGICAS
confirman el diagnstico de deficiencia de FVII. En el
manejo teraputico de los episodios hemorrgicos y
EN LOS DFICIT CONGNITOS
en la profilaxis quirrgica se han utilizado diferentes DE LOS FACTORES II, V Y X
alternativas, pero en el momento actual el factor VIIa A.R. CID, S. HAYA, P. CASAA Y J.A. AZNAR
recombinante es probablemente el tratamiento de Unidad de Coagulopatas Congnitas.
eleccin en los pacientes con deficiencia de FVII. Hospital Universitario La Fe. Valencia.
Introduccin
Bibliografa La hemostasia sangunea comprende un conjunto
1. Peyvandi F, Mannucci PM, Asti D, Abdoullahi M, Di Rocco N, Sharifan de mecanismos que posibilitan el control de la prdi-
R. Clinical manifestations in 28 Italian and Iranian patients with severe da sangunea tras la lesin de un vaso y al mismo
factor VII deficiency. Haemophilia 1997;3:242-6.
2. Alexander G, Goldstein R, Landwerh G, Cook CD. Congenital SPCA de- tiempo, una vez restaurada la integridad del vaso, per-
ficiency: A new hitherho unreconignized coagulation defect with he- miten el control de la propagacin del cogulo por
morrage rectified by serum and serum fractions. J Clin Invest 1951;
30:596-608. mecanismos anticoagulantes. La funcin del control
3. Perry DJ. Factor VII deficicency. Br J Hematol 2002;118:689-700. del sangrado se lleva a cabo por el mecanismo de he-
4. Ragni MV, Lewis JH, Spero JA, Hasiba U. Factor VII deficiency. Am J
Hematol 1981;10:79-88. mostasia primaria, en el que desempean un papel
primordial las plaquetas y el factor von Willebrand y nio Gla, dos dominios Klingle 1 y 2 y una zona ca-
posteriormente por la accin de los distintos factores taltica o sitio activo3.
de la coagulacin hasta la formacin de fibrina. La protrombina es activada por el FXa en la su-
El esquema clsico de coagulacin por el que la perficie de las plaquetas activadas en presencia de
activacin de la va comn se poda alcanzar tanto FV y calcio. Cuando acta el complejo protrombi-
por la va intrnseca como extrnseca de forma inde- nasa se produce inicialmente la escisin de la unin
pendiente, se ha mostrado insuficiente para expli- peptdica Arg320-Ile321 produciendo meizotrom-
car los procesos de coagulacin, y se ha demostrado bina. Esta es posteriormente escindida en la unin
la interaccin de las dos vas y la importancia de las Arg271-Thr272 generando el fragmento 1.2 y la
superficies celulares1. Sin embargo, hoy en da se si- -trombina que es la enzima activa. El proceso es
gue considerando que uno de los pasos ms impor- diferente cuando slo acta el FXa. Inicialmente se
tantes en el conjunto de los procesos de coagulacin produce la escisin en la unin peptdica Arg271-
sangunea es la formacin de trombina. Thr272 produciendo el fragmento 1.2 y la pretrom-
La formacin de trombina se suele producir inicial- bina 2. La escisin en la unin Arg 320-Ile321 en la
mente a partir de la accin de la va extrnseca (com- pretrombina 2 produce dos cadenas una de 49 resi-
plejo factor tisular-factor VII activado [FT-FVIIa]). Las duos (cadena A) y otra de 259 residuos (cadena B).
pequeas cantidades de trombina as formadas, ac- La trombina escinde su cadena A en la Arg284 ge-
ta sobre los factores V, VIII y XI (FV , FVIII y FXI) nerando la forma estable de -trombina4.
activndolos y produciendo un mecanismo de am- Las deficiencias de la protrombina siguen un pa-
plificacin en la generacin de trombina. La trom- trn de herencia autosmico recesivo. Como hemos
bina generada en mayores cantidades posibilita la comentado los defectos de la protrombina pueden
transformacin del fibringeno en fibrina. dividirse en hipoprotrombinemia o deficiencia de la
En ambos momentos del proceso de formacin de protrombina tipo 1 y disprotrombinemia o deficien-
trombina interviene la conocida va comn de la cia de la protrombina tipo 2. Ambas pueden ser de-
coagulacin. La formacin de trombina se produce ficiencias homozigotas o hererozigotas. Adems en
a partir de su precursor la protrombina o factor II la disprotrombinemia, podemos encontrar casos de
(FII) de la coagulacin. La protrombina precisa de la heterozigotos dobles o compuestos (asociacin en-
accin del factor X (FX), el cual es activado tanto a tre dos alteraciones diferentes que causan dispro-
partir de la va extrnseca como la intrnseca de la trombinemia o entre una alteracin de este tipo jun-
coagulacin. Cuando el factor X activado (FXa) inte- to con otra que causa hipoprotrombinemia)5. En la
racciona con del factor V activado (FVa), fosfolpi- tablas 1 y 2 se muestran distintos casos publicados
dos y calcio, formando el denominado complejo en la literatura especializada.
protrombinasa, la formacin de trombina se produ- El diagnstico se puede sospechar con los tests ru-
ce ms rpidamente que cuando slo acta el FXa. tinarios de laboratorio ya que tanto el tiempo de
Las deficiencias de los factores de coagulacin que
intervienen en la va comn de la coagulacin pue-
den conllevar un problema hemorrgico, en algu- Tabla 1. Distintas hipoprotrombinemias homozigotas
nos casos grave. Trataremos las deficiencias cong- comunicadas en la bibliografa mdica
nitas de estos factores de la coagulacin.
Referencia Ao N. de casos Sexo
Dficit congnito del FII Quick et al 1947 1 V
de la coagulacin o protrombina Van Creveld 1954 6 4V;2M
La deficiencia congnita de la protrombina o FII Borchgrevinck et al 1959 1 M
fue sospechada inicialmente en 1947 y posterior- Josso et al 1962 1 V
mente descrita en 1955 y 1962 por Quick2. Se trata Livingstone y Johstone 1963 1 V
de una de las deficiencias congnitas de factores de De Bastos et al 1964 3 2V;1M
coagulacin menos frecuentes. Dentro de las defi- Girolami et al 1969 1 M
ciencias de la protrombina podemos distinguir la hi- Kattlove et al 1970 2 1V;1M
Girolami et al 1970 1 V
poprotrombinemia en la que tanto la molcula de Girolami et al 1970 1 V
protrombina como su funcin se encuentran dismi- Ikkala et al 1971 1 M
nuidas, y la disprotrombinemia que es un defecto Nemerson 1972 1 V
funcional caracterizado por la discrepancia entre la Baudo et al 1972 1 V
cantidad de molcula y su funcionamiento. Pia-Cabral et al 1973 1 V
La protrombina es una glucoprotena de unos Gill et al 1978 1 M
71.600 Da de peso molecular y una composicin co- Montgomery et al 1978 1 V
nocida de 579 aminocidos. Es sintetizada en el he- Valls de Ruiz et al 1987 1 M
Poort et al 1994 6 4 V;2M
patocito en presencia de vitamina K y tiene una vida Akhavan et al 2000 10 6 M;4V
media larga, de aproximadamente 70 h. Est com-
puesta por cinco dominios: el proptido, el domi- V: varn; M: mujer.
Tabla 2. Distintas disprotrombinemias descritas en la bibliografa mdica
Referencia Nombre Ao Genotipo Sexo
Shapiro et al Cardeza 1969 Heterozigoto

Josso et al Barcelona 1971 Homozigoto/heterozigoto 4V;2M
Girolami et al Padua 1974 Heterozigoto 4V;1M
Kahn et al Brussels 1974 Homozigoto/heterozigoto 4V;1M
Shapiro et al San Juan 1974 Heterozigoto compuesto 5V;2M
Girolami et al Molise 1978 Heterozigoto compuesto
Owen et al Quick 1978 Heterozigoto compuesto 1M
Bezeaud et al Madrid 1979 Homozigoto/heterozigoto 2M/2V
Henriksen el al Quick 1987 Heterozigoto compuesto
Poon et al Birminghan I, II 1979-1981
Montgomery et al Denver 1980 Homozigoto/heterozigoto 2V;1M
Weinger Houston 1980 1V
Smith et al Gainesville 1981 Heterozigoto 2M
Josso et al Metz 1982 Heterozigoto compuesto 9M;3V
Rubio et al Habana 1983 Heterozigoto compuesto 3V;1M
Board et al Camberra 1983
Bezeaud et al Salakta 1984 Homozigoto 1M;1V
Huisse et al Clamart 1985 Heterozigoto 2M
Rocha et al Segovia 1986 Homozigoto/heterozigoto 2V;1M
Ruiz-Saez et al Perija 1986 Homozigoto/heterozigoto 2V;2M
Dumont et al Poissy 1987 Homozigoto/heterozigoto 2V;2M
Miyata et al Tokushima 1987 Heterozigoto
Lutze et al Magdeburg 1989 Heterozigoto 4V;3M
Morishita et al Himi 1991 Homozigoto/heterozigoto 3M;1V
Miyata et al Obihiro 1995 Homozigoto 1V
Friezner et al Frankfurt 1995 Homozigoto/heterozigoto 2V;2M
OMarcaigh et al Corpus Christi 1996 Heterozigoto compuesto 2V;1M
OMarcaigh et al Dhahran 1996 Homozigoto/heterozigoto 5M;3V
Henriksen et al Greenville 1998 Heterozigoto 1V
V: varn; M: mujer.
protrombina (TP) como el tiempo de tromboplasti- cin, tratamiento o intoxicacin con dicumarnicos y
na parcial activado (TTPA) se encuentran alargados similares y la enfermedad heptica. En raras ocasiones
junto con un tiempo de trombina (TT) normal. Pos- se objetiva la presencia de anticuerpos contra la pro-
teriormente se realizan tests especficos para detec- trombina en pacientes con anticoagulante lpico3.
tar esta deficiencia. Se pueden utilizar tcnicas para El gen de la protrombina se encuentra en el cromo-
determinar la actividad funcional de la protena soma 11 y contiene 14 exones y 13 intrones. Algunas
como son los mtodos de coagulacin en uno o dos mutaciones en las hipoprotrombinemias han sido de-
tiempos o mtodos cromognicos. Junto a stos tectadas como una mutacin missense con sustitu-
tambin hay mtodos que emplean como agentes cin de un aminocido o deleciones de nucletidos
activados diferentes venenos o estafilocoagulasa. En como se muestra en la tabla 3. Las mutaciones des-
algunas disprotrombinemias estos ltimos tests critas en disprotrombinemias son recogidas en la ta-
pueden ser normales. Los anlisis inmunolgicos bla 4. Sealar que un polimorfismo (sustitucin de G
revelarn valores mayores de protena que su fun- por A en posicin 2021 de la regin 3-UT) ha sido
cin en las disprotrombinemias y similares a los va- asociado a niveles incrementados de protrombina y
lores funcionales en la hipoprotrombinemia. Los a un aumento de la incidencia de trombosis4-7.
pacientes homozigotos con hipoprotrombinemia Clnicamente los pacientes homozigotos para hi-
presentan una actividad y un nivel antignico por de- poprotrombinemia suelen presentar manifestacio-
bajo del 10 %. En los heterozigotos los niveles se si- nes hemorrgicas, ms frecuentemente en forma de
tan entre un 40-60 %. En los pacientes con dispro- epistaxis, hematomas y equimosis, hemorragias en
trombinemias la actividad en los homozigotos o tejidos blandos y sangrado postoperatorio. En las
heterozigotos compuestos se encuentra entre un mujeres son frecuentes las metrorragias y menorra-
1-20 %, mientras que en los heterozigotos est alre- gias y el sangrado posparto. Aunque menos frecuen-
dedor del 50 % con niveles antignicos normales3,5. temente tambin se han descrito hemartros y he-
El diagnstico diferencial debe realizarse bsica- morragias cerebrales. Los pacientes heterozigotos
mente con las deficiencias de vitamina K como la en- para hipoprotrombinemia suelen ser asintomti-
fermedad hemorrgica del recin nacido, malabsor- cos, aunque se han descritos problemas hemorrgi-
cos tras extracciones dentales y ciruga. En el caso de Tabla 3. Defectos moleculares en hipoprotrombinemias
las disprotrombinemias la clnica hemorrgica es congnitas
ms variable y los niveles de protena no se correla-
Referencia Ao Defecto molecular
cionan claramente con la clnica. Incluso hay descri-
tas ciertas disprotrombinemias con niveles funcio- Iwahana et al 1992 4177insT
nales de protrombina disminuidos que no presentan Poort et al 1994 Y44C
clnica hemorrgica3,5. OMarcaigh 1996 Q541X
El tratamiento actual de esta deficiencia se realiza Tamari et al 1997 7248-7249delG
con la administracin de plasma fresco congelado Poort et al 1997 C138Y
Poort et al 1997 W357C
(PFC) o concentrados de complejo protrombnico Poort et al 1998 W569X
(CCP). El mnimo nivel plasmtico hemosttico sue- Poort et al 1998 1261 C > G
le situarse en torno al 20 U/dl de FII, pero ste pue- Akhavan et al 2000 R1Q
de ser variable sobre todo en las disprotrombine- Akhavan et al 2000 R2W
mias. Si utilizamos PFC, dada la vida media larga de Akhavan et al 2000 D118Y
este factor, se puede administrar una dosis inicial Akhavan et al 2000 R220C
de 10-20 ml/kg seguido de 3 ml/kg cada 24 h. Los Akhavan et al 2000 S354R
CCP presentan cantidades variables de varios facto- Akhavan et al 2000 R538C
Akhavan et al 2000 301-302delK
res de la coagulacin (II, VII, IX y X). Este producto Akhavan et al 2003 20062-20063delGT
tiene ciertas ventajas sobre el PFC ya que con vol-
menes menores podemos conseguir una buena ac-
cin hemosttica. La dosis se debe calcular de forma
individualizada, teniendo en cuenta la deficiencia del Tabla 4. Defectos moleculares en disprotrombinemias
paciente y que valores queremos alcanzar y la recu- congnitas
peracin in vivo del factor. Posteriormente es aconse-
jable la monitorizacin de los niveles de FII para Variante/referencia Defecto molecular
ajustar el tratamiento. Con el uso de este producto Barcelona/Madrid/Obihiro R271C
se han descrito complicaciones tromboemblicas Padua/Dhahran R271H
por lo que siempre hay que buscar la mnima dosis Molise/Tokushima R418W
teraputica8. Quick I/Corpus Christi R382C
Quick II G558V
Dficit congnitos del FV de la coagulacin Salakta/Frankfurt E446A
Himi I M337T
Quick fue el primer autor que sospech la existen- Himi II R388H
cia de un factor en plasma necesario para la con- Camberra E157L
versin de la protrombina en trombina. Owren9, en Greenville R517Q
1943, lo identific, denominndolo FV de la coagu- Segovia G319R
lacin por ser el quinto factor descubierto. Tamari et al R340W
La deficiencia grave del FV es una enfermedad he- Akhavan et al G330S
morrgica rara con una frecuencia en torno a 1 en Akhavan et al R382H
1.000.000. La deficiencia de este factor sigue una Denver Q300K
Denver Q309K
transmisin autosmica recesiva. Pacientes con de- Sun et al K556T
ficiencia congnita del FV de la coagulacin pueden Akhavan et al H562R
ser divididos en tres grupos: los que presentan tan-
to una actividad funcional como antignica inde-
tectables, los que presentan una disminucin de am-
bas y los pacientes con niveles antignicos mayores complejo protrombinasa, posibilita la conversin
que la funcin de la molcula3. de la protrombina en trombina. Esta reaccin es
El FV es una glucoprotena de 330.000 Da sinteti- 300.000 veces ms rpida con respecto a la reac-
zada en los hepatocitos y megacariocitos. Sobre un cin que se produce cuando acta slo el FXa. La
75 % circula en la sangre como una molcula precur- contribucin fundamental del FVa en el complejo
sora y el 25 % restante se encuentra almacenado en protrombinasa es la retencin del FXa en la super-
los grnulos de las plaquetas3. ficie de la membrana celular, incrementando su
Tras la secrecin, el FV circula como un polipp- afinidad por los fosfolpidos de la bicapa. La pro-
tido con baja actividad procoagulante. La conver- tena C activada (PCA) se une al FVa de forma
sin del FV a su forma activa (FVa) se produce a competitiva con el FXa y lo escinde en tres residuos
travs de la accin de la trombina y/o del FXa por arginina (Arg 306, Arg 506 y Arg 679) produciendo
la escisin de 3 residuos arginina (Arg 709, Arg su inactivacin. La plasmina tambin inactiva la
1018 y Arg 1545). El FVa acta como cofactor del molcula de FVa por la accin en cuatro uniones
FXa que junto con fosfolpidos forman el complejo peptdicas (Lys 309, Lys 310, Arg 313 y Arg 348).
protrombinasa. En presencia de iones calcio, el La molcula de FV no activada contribuye al au-
Tabla 5. Defectos moleculares en dficit congnitos del factor V
Referencia Ao Genotipo Defecto molecular
Murray et al 1995 Homozigoto A221V

Guasch et al 1998 Homozigoto 1303X
Montefusco et al 2000 Homozigoto 2833-2834del
Van Wijk et al 2001 Heterozigoto compuesto 1130-1139del, Y1702C
Homozigoto 4291-4294del
Homozigoto Q773X
Heterozigoto K310X
Heterozigoto C585R
Castoldi et al 2001 Homozigoto Y1702C
Heterozigoto compuesto Y1702C, desconocida
Xie et al 2001 Homozigoto 1763A > C
Van Wijk et al 2001 Homozigoto/homozigoto 3571C > T (FV Leiden)
Schrijver et al 2002 Homozigoto 1701G > T (E498X)
Schrijver et al 2002 Homozigoto R2074H
Bossone et al 2002 Homozigoto R2074C
Ajzner et al 2002 Heterozigoto compuesto 2952delT, 5493insG
Fu et al 2003 Heterozigoto compuesto G392C, 4887-8delG
Hou et al 2003 Heterozigoto 675delA
Montefusco et al 2003 Heterozigoto compuesto T1702C, R1606X
Heterozigoto compuesto V1813M, R712X
Heterozigoto compuesto 5127-5128insA,
C472G
Homozigoto W1854X
Homozigoto Y1702C
Heterozigoto compuesto R1002X, 6122-6123ins
Duga et al 2003 Homozigoto R2074C
Asselta et al 2003 Homozigoto P2070L
(Mutacin de Mary)*
Asselta et al 2003 Homozigoto IVS19 + 3A > T
Fu et al 2004 Homozigoto IVS8-2A > G
Heterozigoto compuesto 2238-9delAG, G2079V
*Primera paciente descrita por Owren.
mento de la inactivacin del FVIIIa por la accin El diagnstico diferencial se debe establecer prin-
del complejo PCA/protena S10. cipalmente con las deficiencias adquiridas por la
La molcula de FV es estructural y funcionalmen- presencia de autoanticuerpos, habitualmente aso-
te similar al FVIII. Las dos protenas comparten la es- ciados a enfermedades (carcinomas, pancreatitis,
tructura de los dominios A1-A2-B-A3-C1-C2. Su ac- tuberculosis pulmonar, etc.), presentndose menos
tivacin conlleva la prdida del dominio B. El FVa frecuentemente de forma idioptica. Se han descrito
est compuesto por una cadena pesada de 105 kDa anticuerpos inhibidores contra el FV y la trombina
(A1-A2) y una ligera de unos 74 kDa (A3-C1-C2)11. en pacientes que reciben trombina bovina tpica ya
El diagnstico de la deficiencia de este factor se que esta trombina puede estar contaminada con FV
sospecha, al igual que en la deficiencia de protrom- bovino. En hepatopatas graves o en la coagulacin
bina, ante un alargamiento del TP y TTPA, que se intravascular diseminada tambin existen niveles dis-
corrigen con la adicin de plasma normal absorbi- minuidos de FV normalmente asociados a descenso
do, con un TT normal. Posteriormente se confirma de otros factores de la coagulacin3.
la deficiencia de este factor con tests de coagulacin El gen del factor V se localiza en el cromosoma 1 y
para medir su funcin coagulante y tcnicas inmu- posee 25 exones. Desde 1995 se han comunicado nu-
nolgicas para detectar la molcula. Un 25 % del merosas mutaciones presentadas en la tabla 512-14.
total del FV se encuentra almacenado en las plaque- Un polimorfismo en el gen del FV que conlleva la
tas y aunque los estudios de funcionalidad plaque- sustitucin de arginina 506 por glutamina en la mol-
taria en estos pacientes son normales, hasta un ter- cula, es conocido como FV Leiden. Este es un punto
cio pueden presentar un tiempo de hemorragia de escisin por la PCA, por lo que los pacientes con
prolongado. Algunos pacientes con dficit de FV este polimorfismo presentan una inactivacin del FV
pueden presentar inhibidores los cuales se pueden Leiden por la PCA 10 veces inferior que el FV normal,
detectar por que no se corrigen o se prolongan el siendo los individuos heterozigotos y sobre todo los
TP y el TTPA tras mezclar plasma del paciente con homozigotos ms propensos a sufrir problemas
plasma normal3. trombticos. El haplotipo HR2, caracterizado por la
mutacin histidina 1299 arginina en la molcula de niveles descendidos tanto de la molcula como de su
FV, presentan una resistencia leve a la PCA por alte- funcin (CRM) y otros en que con cantidades nor-
racin de la escisin en la Arg 506 y la Arg 306 y un in- males de factor este es disfuncionante (CRM+)16.
cremento del riesgo de trombosis venosa. Reciente- El FX es sintetizado en el hgado y es uno de los
mente se ha publicado que pacientes con FV HR2 y factores vitamina-K dependientes. Circula en plasma
otra alteracin del FV, tanto el FV Leiden como defi- como una glucoprotena de 59.000 Da de peso mo-
ciencias de FV, aumentan su riesgo trombtico10,15. lecular con una cadena ligera de 17.000 Da y una
Clnicamente los pacientes con niveles de FV infe- cadena pesada de 42.000 Da3.
riores al 1 % suelen presentar problemas hemorrgi- El FX es activado bien por la va extrnseca, por el
cos graves. Aunque los pacientes con niveles hasta complejo FT-FVIIa o por la va intrnseca, complejo
un 10 % tambin pueden tener una tendencia he- FIXa/FVIIIa con fosfolpidos e iones calcio. En ambos
morrgica variable, en general los niveles de FV no se casos se produce la escisin de la unin peptdica ar-
correlacionan bien con la gravedad del sangrado, ginina 194-isoleucina 195 de la cadena pesada. Tan-
por lo que hay autores que han sugerido que est to la cadena pesada como la ligera del FVa interac-
ms relacionada con el FV plaquetario. Pacientes cionan con el FXa. Como hemos visto anteriormente
con FV Quebec presentan clnica hemorrgica y se segn si acta slo el FXa o el complejo protrombina-
caracterizan por trombocitopenia leve con niveles sa se produce una escisin diferente en la molcula de
normales o discretamente disminuidos de FV en protrombina, aunque el producto final sea igualmen-
plasma pero niveles funcionales de FV plaquetario te la produccin de -trombina. La diferencia radica
bajos. Los problemas hemorrgicos en las deficien- en que cuando interviene el complejo protrombinasa
cias tpicas se manifiestan principalmente en forma la generacin de trombina es mucho ms rpida que
de equimosis, epistaxis y gingivorragias, menorragia, si slo interviene el FXa. El mayor inhibidor de la va
sangrado gastrointestinal e incluso sangrado tras la extrnseca es el inhibidor de la va del factor tisular de-
cada del cordn umbilical y en el sistema nervioso pendiente de FXa. ste forma un complejo con el FXa
central. Se ha descrito algn caso de deficiencia del el cual se une al complejo FT-FVIIa formando una es-
FV de la coagulacin con tendencia trombtica3. tructura cuaternaria y produciendo la inhibicin. El
La principal arma teraputica para la deficiencia de FXa es inhibido por la antitrombina III, siendo esta
FV es el PFC. Generalmente es suficiente alcanzar unos reaccin acelerada por la presencia de heparina3,16.
valores mnimos entre 15-30 % previo a un procedi- El diagnstico de laboratorio se sospecha ante un
miento quirrgico. Las dosis utilizadas de PFC son TP y TTPA alargado con un TT normal. El tiempo
inicialmente de 15-20 ml/kg, seguidas de una dosis de de veneno de vbora de Russell, que activa el FX di-
mantenimiento de 5-10 ml/kg cada 12-24 h. Aunque rectamente, suele estar alterado aunque ha sido nor-
no est aclarada su vida media, ya que se ha estimado mal en algunas variantes. Posteriormente se con-
desde unas 4 hasta 36 h, parece que esta es larga. En firma con tests especficos para medir la funcin del
caso de no controlar un problema hemorrgico con FX e inmunolgicos para cuantificar la cantidad de
estas medidas se puede aadir al tratamiento concen- molcula3,16.
trados de plaquetas, teniendo siempre en cuenta que El diagnstico diferencial incluye la enfermedad
pueden inducir la creacin de anticuerpos antiplaque- heptica y las deficiencias de vitamina K por malab-
tarios y que es un hemoderivado no inactivado viral- sorcin o ingesta de dicumarnicos o anlogos, en la
mente8. Se han comunicado algunos casos del uso de que estn afectados otros factores vitamina-K de-
rFVIIa en pacientes con inhibidores o reacciones alr- pendientes. Hay escasas publicaciones de deficien-
gicas al plasma con resultados variables. cias adquiridas secundarias a la presencia de un in-
hibidor contra el FX y es frecuente la asociacin de
Dficit congnitos del FX (factor esta deficiencia con algunas infecciones (lepra, mi-
Stuart-Prower) de la coagulacin coplasma) y sobre todo con la amiloidosis por
Durante los aos 50 dos grupos de investigadores unin del factor a las fibras amieloides3,16.
descubrieron el FX al estudiar dos pacientes con sos- El gen del FX se encuentra en el brazo largo del
pecha de deficiencia del factor VII de la coagulacin. cromosoma 13 y est compuesto por 8 exones y
Ambos pacientes, Stuart y Prower, aportaron su 7 intrones. Tanto la estructura del gen como la se-
nombre a la deficiencia del FX de la coagulacin o cuencia de aminocidos muestran gran similitud
de Stuart-Prower16. con otros factores de la coagulacin vitamina-K de-
La deficiencia de este factor sigue una herencia au- pendientes, sugiriendo su origen comn. Numerosas
tosmica recesiva. Tambin es poco frecuente en su alteraciones genticas han sido encontradas en las
forma grave, afectando a 1/500.000 personas. Los distintas variantes de la deficiencia de este factor
pacientes homozigotos presentan una deficiencia gra- como se muestra en la tabla 617-18.
ve con clnica manifiesta de sangrado, mientras que La severidad de la clnica hemorrgica en estos pa-
los heterozigotos pueden presentan manifestaciones cientes parece estar asociada al nivel de factor. Los
hemorrgicas ante procedimientos quirrgicos. Al pacientes con deficiencias graves pueden presentar
igual que en las deficiencia anteriores hay casos con todo tipo de hemorragias mucosas (epistaxis, me-
Tabla 6. Variantes y defectos moleculares en los dficit tamiento de esta deficiencia se puede realizar con
del factor X PFC a dosis iniciales de 15-20 ml/kg seguido de
3-6 ml/kg cada 24 h, ya que la vida media del FX es
Variante/autor Genotipo Defecto molecular
de 40 h. Una segunda opcin es la utilizacin de CCP
Friuli Homozigoto P343S que presentan concentraciones variables de este fac-
Ketchikan Homozigoto E14K tor. Dado que se ha documentado un riesgo espe-
Malm Heterozigoto E26B cial de problemas trombticos en estos pacientes
Marseille Homozigoto S334P cuando se tratan con CCP se recomienda no aumen-
ckero Homozigoto G114R tar los valores de este factor en plasma en ms de un
Prower Heterozigoto doble B282N, R287W
Roma Homozigoto T318M
40-50 %8,16. Existe en la actualidad concentrados ms
St. Louis Homozigoto E7G purificados que contienen FIX y FX (Factor IX/X HS)
San Antonio Heterozigoto doble 814delC, R326C que pueden ser una buena opcin teraputica. Con
Santo Domingo Homozigoto G20R todos los tratamientos disponibles es recomendable
Stockholm Heterozigoto B282N la monitorizacin de los valores plasmticos alcanza-
Stuart Homozigoto V246M dos para ajustar las pautas de tratamiento. En pa-
Viagoya 1 Homozigoto R306C cientes con deficiencia severa y clnica hemorrgica
Viagoya 2 Heterozigoto G366S importante se puede realizar tratamiento profilctico
Viena Homozigoto G204E
Vorarlberg Homozigoto E14G con concentrados de factor IX/X o CCP que se ad-
Wenatchee I Heterozigoto doble R139C, B57T ministran una o dos veces a la semana19,20.
Wenatchee II Heterozigoto B57T
Frankfurt I Heterozigoto E25K Dficit combinados congnitos
Odom et al Heterozigoto doble H383Q, Y421R de factores de la coagulacin
Heterozigoto doble W421R, H383Q Se han descrito diferentes dficits combinados
Marchetti et al Heterozigoto doble S334P, E102K congnitos de la coagulacin que son poco frecuen-
Peyvandi et al Homozigoto R(1)T
Homozigoto G78B
tes (tabla 7). Trataremos los que implican a los fac-
Homozigoto C81Y tores de la va comn de la coagulacin.
Homozigoto G94R
Homozigoto B95E Deficiencia combinada de FV y FVIII o tipo I
Homozigoto G222B Se trata de la deficiencia combinada ms frecuente.
Homozigoto IVS1 + 3 AT Normalmente los pacientes presentan unos niveles
Homozigoto IVS2-3 TG concordantes de actividad antignica y coagulante,
Padua 4 Homozigoto C350F
situados en torno al 15 %. El patrn de herencia es au-
Leicester Homozigoto I411F
Au et al Heterozigoto doble 33-34delGC, F71S tosmico recesivo. Las alteraciones genticas de esta
Pinotti et al Heterozigoto V342A deficiencia se suelen encontrar en el cromosoma 18,
en el gen ERGIC-53. Este gen codifica una protena
chaperona que reside en el compartimiento interme-
dio del retculo endoplsmico/Golgi e interviene en el
Tabla 7. Dficit combinados de factores de la coagulacin transporte intracelular del FV y FVIII. Diferentes mu-
Tipo Factores deficitarios
taciones han sido identificadas en este gen.
La deficiencia se sospecha en pacientes con clnica
I V, VIII hemorrgica leve y con un TP y TTPA leve o mode-
II VIII, IX radamente prolongados, confirmndolo con la va-
III II, VII, IX, X loracin de los niveles de ambos factores. Clnica-
IV VII, VIII mente no suelen presentar sangrado espontneo,
V VIII, IX, XI asocindose a problemas hemorrgicos tras extrac-
VI IX, XI
VII VII, XII ciones dentaras o ciruga.
El tratamiento consiste en el aporte de FV con PFC
y aporte de FVIII con desmopresina o concentrados
de FVIII3.
trorragias, sangrado gastrointestinal), sangrado tras
la cada del cordn umbilical y aunque no tan fre- Deficiencia combinada de FII, FVII, FIX y FX o tipo III
cuentes como en pacientes con hemofilia A o B, no Esta deficiencia se suele asociar con niveles reduci-
son raros los hematomas y hemartros que pueden dos de protena C, S o protena Z. Los pacientes con
llegar a producir artropata. En pacientes heterozi- deficiencia de los factores vitamina-K dependientes
gotos el riesgo hemorrgico suele asociarse a inter- suelen presentar una clnica hemorrgica ms grave
venciones cruentas3,16. que otras deficiencias combinadas, por lo que suelen
Los niveles de FX necesarios para alcanzar hemos- requerir tratamiento. El empleo de vitamina K slo
tasia no son claramente conocidos, aunque se su- ha sido eficaz en ciertos pacientes por la que en oca-
giere que niveles entre 10-35 % son suficientes. El tra- siones se ha requerido la utilizacin de PFC o CCP.
constitutivamente en los hepatocitos y situados en el

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la estructura de la regin C-terminal de la cadena
se ha caracterizado los sitios funcionales para la po-

limerizacin de fibrina, unin de calcio, y unin co-
ALTERACIONES valente por FXIII5-7. Los sitios especficos implicados
en la polimerizacin de fibrina son los llamados A, a,
DEL FIBRINGENO B y b que intervienen en las asociaciones D:E y D:D
EN LA HEMOSTASIA de molculas de fibrina. Los sitios A y B se localizan
V. VILA, E. RGANON Y J. AZNAR en la zona N-terminal de las cadenas (17-19,
Centro de Investigacin y Departamento de Biopatologa Gly-Pro-Arg) y (15-17, Gly-His-Arg), respectiva-
Clnica. Hospital Universitario La Fe. Valencia. mente. Los sitios a y b se localizan en la zona C-ter-
minal de las cadenas
(319-320 y 374-376) y res-
pectivamente (tabla 1). La fibrina formada es capaz
Introduccin de modular su propia fibrinlisis por unirse al plas-
El fibringeno es una glucoprotena plasmtica mingeno en los residuos (148-160) y a su activa-
(340 kDa) compuesta por dos subunidades idnti- dor el t-pA en
(312-324) facilitando la formacin
cas. Cada subunidad esta compuesta por tres cade- de plasmina que produce la lisis de la fibrina8. La
nas polipeptdicas, A, B y
que se mantienen uni- zona de interconexin de los dominios contiene los
das por puentes disulfuros1. Las tres cadenas son lugares de rotura de las tres cadenas por la plasmi-
codificadas por tres genes diferentes, expresados na. El fibringeno pertenece a la familia de protenas
Tabla 1. Sitios especficos de la molcula de fibringeno implicados en interacciones moleculares

Trombina
Ligando 7,9,12,15,16 15-42, 68
Sitio cataltico 16 14
Polimerizacin
A 17-19 (Gly-Pro-Arg)
a 319-320
374-376
B 15-17 (Gly-His-Arg)
b C-terminal
D:D Arg275, Tyr280
Ser300
FXIII 237,328,
508,556,562 406-398 (
-
)
Hidratos de carbono-A silico 364-366 52-54
(Asn-Arg-Thr) (Asn-Lys-Thr)
Plasmina/plasmingeno 148-160
t-pA 312-324
Plaquetas 95-97 (RGD) 400-411(AGDV)
572-574 (RGD) 370-383
318-322
CE 95-97 (RGD)
572-574 (RGD)
Ca 311-336
RGD: secuencia Arg-Gly-Asp; AGDV: secuencia Ala-Gly-Asp; incluida en el dodecapptido
C-terminal.
adhesivas y tiene la capacidad de interaccionar con hipofibrinogenemias y pueden, tambin, causar una
distintas clulas sanguneas. Los sitios de unin del variedad de alteraciones estructurales que produ-
fibringeno a receptores plaquetarios (GP IIbIIIa) se cen defectos funcionales (disfibrinogenemias). Los
localizan en (95-97) y (572-574) (Arg-Gly-Asp), defectos genticos del fibringeno no son frecuentes
y
(400-411)9-10. La interaccin del fibringeno con si se compara con otros defectos hemostticos, es
las plaquetas es esencial para la agregacin plaque- por lo que la prevalencia de las disfibrinogenemias
taria lo que le confiere una funcin de gran relevan- congnitas entre la poblacin general no est esta-
cia en la hemostasia primaria. El fibringeno tam- blecida. El patrn de heredabilidad es casi siempre
bin interacciona con otras clulas sanguneas, autosmico dominante13.
como diferentes tipos de leucocitos, y vascula- De todos los casos de alteracin congnita del fi-
res como clulas endoteliales y musculares lisas, bringeno se ha determinado el defecto estructural
unindose a receptores especficos a travs de domi- en 326 variantes, hasta abril de 200414-15. En la ac-
nios del fibringeno como los que contienen la se- tualidad se han descrito 146 mutaciones diferentes,
cuencia Arg-Gly-Asp (RGD, 95-97 y 572-574) 61 se localizan en la cadena A, 32 en la B y 53 en
por los que se une a las clulas endoteliales11. Las al- la
(tabla 2). Estas mutaciones causan alteracio-
teraciones estructurales de fibringeno pueden ser nes estructurales definidas que pueden asociarse
de carcter congnito o adquirido y pueden produ- con defectos funcionales y alterar el papel del fibri-
cir modificaciones en sus propiedades funcionales y ngeno en la hemostasia. La mayora de los pacien-
alterar alguno de sus papeles hemostticos. tes (60 %) no tienen historia clnica de hemorragia o
trombosis, mientras que un 26 % desarrolla episo-
Defectos congnitos del fibringeno dios hemorrgicos y un 14 % trombticos15. Las
Las alteraciones congnitas del fibringeno son manifestaciones hemorrgicas incluyen sangrado
causadas, en su mayora, por un espectro de muta- postoperatorio, sangrado postparto, hemartrosis,
ciones puntuales de los genes que codifican las tres hematomas, retraso en cicatrizacin de heridas, y
cadenas polipeptdicas A, B y
, con sustitucin varan en la severidad de moderado a grave13. Las
de un simple aminocido. Estos defectos en el ADN manifestaciones trombticas incluyen trombosis ve-
pueden influir sobre la sntesis de fibringeno, dan- nosas de las extremidades inferiores, tromboflebitis,
do como resultado variaciones en la concentracin trombo embolismo pulmonar, trombosis arterial, y
de fibringeno circulante y causar afibrinogenemias, combinacin de trombosis venosa y arterial12.
Cuando se examinan los defectos localizados en Este defecto origina una alteracin funcional del fi-
las diferentes cadenas del fibringeno se observa bringeno, retraso en la liberacin de fibrinoppti-
que la cadena A es la que sufre el mayor nmero de dos y en la posterior polimerizacin de fibrina, debi-
mutaciones (42 %) y en la que con ms frecuencia do a que es sobre 16-Arg donde se produce la accin
se repiten estas mutaciones, siendo responsable del cataltica de la trombina, con la liberacin de FpA
56 % de los casos caracterizados de defectos cong- (tabla 1). Esta misma mutacin se puede manifestar
nitos de fibringeno15. La cadena B es en la que se con clnica hemorrgica (18 casos, 23 %), trombti-
producen menor nmero de mutaciones (22 %) y la ca (6 casos, 8 %) o sin manifestacin clnica (54 ca-
que ha causado menos casos de defectos congnitos sos, 69 %). La mutacin en posicin 19Arg, la pre-
de fibringeno (16 %). La cadena
sufre el 36 % de sentan 8 variantes con manifestacin hemorrgica en
las mutaciones caracterizadas y es responsable del el 50 % y trombtica en un 25 %. Otras mutaciones
28 % de los casos de defectos moleculares del fibri- de inters se asocian con clnica trombtica, y se pro-
ngeno. Sin embargo, las alteraciones de fibringe- ducen en los residuos A272, 328, 452, 461, 532, y
no debidas a la cadena A presentan menor impli- 554. Se han descrito tres casos que presentan clnica
cacin clnica siendo el 64 % asintomticas, y del trombtica y hemorrgica, producidas por las mu-
36 % restante, 27 % desarrolla episodios hemorrgi- taciones en A 151 y A 328 Gln stop, la mutacin
cos y slo un 10 % trombticos. Los defectos de la A 461Lys stop y la mutacin que causa A80 Asn
B se asocian, en su mayora, con manifestacin delecin. Los defectos estructurales de la cadena A
clnica (59 %), de tipo hemorrgico (35 %) o trom- son asintomticos en un 56 %. Los sntomas clnicos
btico (24 %). Los defectos debidos a la cadena
ms frecuentes son hemorrgicos (32 %) siendo los
son en su mayora asintomticos (61 %), pero los episodios trombticos del 14 %.
que producen manifestacin clnica causan con la La cadena B es la que sufre el menor nmero de
misma frecuencia episodios trombticos (19 %) o mutaciones (20 %), y, es en la que con menor fre-
hemorrgicos (20 %). cuencia se repiten estas mutaciones, siendo slo el
14 % del total de los disfibringenos los que son cau-
Disfibrinogenemias sados por defecto de la cadena B15 (tabla 2). Sin
Cuando se analizan los datos de los defectos del embargo, las mutaciones que se producen en esta
fibringeno que causan disfibrinogenemias15, se ob- cadena tienen mayor trascendencia clnica, produ-
serva que el nmero de variantes caracterizadas ciendo defectos de fibringeno que causan sntomas
genticamente es de 252, en las que se han identifi- en el 60 % de los casos, con un porcentaje de episo-
cado 110 mutaciones diferentes (tabla 2). Estas mu- dios trombticos del 29 % y de hemorrgicos del
taciones se localizan 42 en la cadena A, 22 en la B 31 %. La alteracin de la zona N-terminal de la cade-
y 46 en la
. Un 55 % de los casos de disfibrinogene- na B es la ms crtica en la tendencia a la trombo-
mia no tienen historia clnica de hemorragia o trom- sis15, estando implicada en este defecto la sustitucin
bosis, mientras que un 27 % desarrolla episodios he- del aminocido 14-Arg o 44-Arg por Cys en el 50 %
morrgicos y un 18 % trombticos. de los casos de fibringeno con trombosis. Otra mu-
La cadena A es la que sufre el mayor nmero de tacin en posicin B 68, tambin se asocia con
mutaciones (38 %) y en la que con ms frecuencia se trombosis. Los aminocidos de esta zona N-terminal
repiten estas mutaciones en los casos de disfibrino- son los sitios especficos de unin de la trombina a la
genemia congnita (53 %) (tabla 2). De los 610 ami- molcula de fibringeno/fibrina (tabla 1), por lo que
nocidos que componen la cadena A, la zona la la prdida de capacidad de interaccin, parece tener
N-terminal es en la que ms veces se ha identificado importancia en la adecuada neutralizacin de la
un defecto molecular. El 56 % de las mutaciones protrombina circulante. Los defectos de fibringeno que
ducen defectos en los 20 primeros aminocidos. La producen clnica hemorrgica son, por el contrario,
mutacin que ms se repite es la que origina un cam- debidos en su mayora a mutaciones producidas en
bio de Arg en posicin 16 por Cys o His (78 casos). la zona C-terminal de la cadena B15.
Tabla 2. Resumen de las mutaciones de los genes de las cadenas , y

, identificadas en los defectos de fibringeno
caracterizados como disfibrinogenemias. Implicacin en la clnica trombtica o hemorrgica
Mutacin Variante Trombosis T/H Hemorragia Asintomtico
n. % n. % n. % n. n. % n. %
42 38 133 53 19 14 3 43 32 74 56
22 20 35 14 10 29 11 31 14 40

46 42 84 33 17 20 2 15 18 52 62
Total 110 252 45 18 5 68 27 140 55
Tabla 3. Resumen de las mutaciones de los genes de las cadenas , y

, identificadas en los defectos de fibringeno
caracterizados como afibrinogenemias. Implicacin en la clnica trombtica o hemorrgica
Mutacin Variante Trombosis T/H Hemorragia Asintomtico
n. % n. % n. % n. n. % n. %
20 54 51 69 7 14 44 86
10 27 16 22 1 6 1 7 44 9 56
? 7 19 7 9 3 43 4 57
Total 37 74 1 <1 1 17 23 57 77
En la cadena
se han detectado 46 mutaciones los genes que codifican las tres cadenas del fibrin-
diferentes identificadas en 84 variantes de fibringe- geno (tabla 3). Algunas mutaciones impiden el en-
no (tabla 2). En general, las mutaciones en la ca- samblaje de los tres pares de cadenas de fibringeno
dena
se producen en la zona carboxiterminal15, (
153 Cys Arg), y otras inhiben su secrecin
implicando: a) prdida de la interaccin con recep- (B414Gly Ser)20.
tores plaquetarios; b) prdida de aminocidos im- Los defectos del gen que codifica la cadena A
plicados en la interaccin de sitios Aa, y c) prdida son los que han causado el mayor nmero de casos
de potencia en la interaccin lateral D:D(
275)16. La de afibrinogenemia15. El 69 % de los 74 casos de afi-
mayora de ellas son asintomticas (62 %) y en las brinogenemias caracterizadas, son debidas a muta-
restantes se presentan en semejante proporcin epi- ciones de la cadena A (tabla 3). Una mutacin que
sodios trombticos (20 %) o hemorrgicos (18 %). provoca la delecin de 11kb, causando perdida de
Las mutaciones que con ms frecuencia se repiten aminocidos en la zona N-terminal de la cadena A,
son las que se producen en la posicin 275 que im- se ha asociado con 8 casos de afibrinogenemia.
plica la sustitucin de un residuo Arg por Cys, en Otras mutaciones del gen que codifica la cadena A
15 variantes, o por His, en 10 variantes. La mayora en la zona central y C-terminal producen cortes de
de los 25 fibringenos con sustitucin
(275) Arg cadena que tambin se asocian con afibrinogene-
son asintomticos (71 %) aunque tambin se ha ca- mias, como es el caso de Arg en posicin 149 (5 ca-
racterizado esta mutacin en fibringenos asocia- sos) y 151 (11 casos). El 86 % de estas afibrinogene-
dos a episodios trombticos, en un 24 % y slo en mias son asintomticas, y el 14 % restante presenta
un 4 % a hemorrgicos. Otra mutacin de inters es clnica hemorrgica, sin que se observen casos de cl-
la que produce la sustitucin de
(308)Asn por Lys, nica trombtica.
identificada en 5 variantes de fibringeno que causa Defectos genticos de la cadena B se han carac-
sntomas en el 60 % de los casos, asocindose a epi- terizado en 16 casos de afibrinogenemias causa-
sodios trombticos en 2 de ellas (40 %) y hemorrgi- dos por 10 mutaciones distintas (tabla 3). En la
cos en una (20 %). Esta sustitucin de
(308)Asn zona N-terminal se produce la mutacin B17 (Arg
produce cambios en la polimerizacin D:D y estabi- 17 stop), descrita en 4 casos, dos asintomticos,
lizacin por FXIII17. Mutaciones entre
318 y 322 se uno con clnica hemorrgica y otro con clnica he-
detectan en 7 variantes en las se ha observado pr- morrgica y trombtica, en el que se combina con la
dida de interaccin plaquetaria, afinidad al calcio y mutacin B414. El resto de las afibrinogenemias,
fallo de polimerizacin que puede asociarse a epi- son causadas, en su mayora, por mutaciones pro-
sodios trombticos o hemorrgicos. La mutacin ducidas en la zona C-terminal de esta cadena que in-
327Ala Thr produce resistencia a la fibrina y epi- cluyen la formacin de B truncadas. La prdida de
sodios trombticos arteriales. Otras mutaciones 25 aminocidos de la zona carboxiterminal no inhi-

292 Gly-Val, y
318 Asp-Gly cursan con clnica be el ensamblaje de las seis cadenas pero inhiben su
trombtica y hemorrgica. secrecin21. Las afibrinogenemias debidas a muta-
ciones de la cadena B se manifiestan el 56 % asin-
Afibrinogenemias tomticas y el 44 % con clnica hemorrgica.
La afibrinogenemia congnita es una alteracin Defectos de la cadena
slo se han observado en
del fibringeno, de heredabilidad autosmica recesi- 7 casos de afibrinogenemia, cada uno causado por
va, caracterizada por la ausencia total de esta pro- una mutacin distinta (
+ 1,
15,
76,
152 dele-
tena en plasma18. Son causadas por mutaciones ho- cin,
197stop y
231stop). La clnica asociada a
mozigotas o por mutaciones combinadas. Los casos estos casos es la hemorrgica en un 43 % y son asin-
de las mismas mutaciones expresadas de forma he- tomticos el 57 % restante. No se han observado
terozigota pueden producir hipofibrinogenemias19. episodios trombticos.
Las mutaciones que han sido caracterizadas en los Los defectos de coagulacin de las afibrinogene-
74 casos de afibrinogenemias15 se han localizado en mias no son ms severos que el de las hemofilias A
y B, y sorprendentemente, son en su mayora asin- clulas endoteliales. La valoracin de todos estos es-
tomticas. La hemorragia del cordn umbilical es a tudios se ha realizado de forma irregular en el diag-
menudo la primera manifestacin clnica. Epistaxis, nostico diferencial de disfibrinogenemias.
menorragia, hemorragia gastrointestinal, y hemar- Las pruebas bsicas que se realizan para el diag-
trosis pueden ocurrir con distinta intensidad. Tam- nstico de disfibrinogenemia23 son el tiempo de
bin se han dado casos de hemorragia intracerebral trombina y reptilase, y la relacin entre la valora-
espontnea y rotura del bazo22. cin antignica y funcional del fibringeno.
El anlisis de los disfibringenos ha proporciona- El tratamiento de las disfibrinogenemias/afibri-
do una informacin de utilidad, para entender de- nogenemias es sintomtico. Los episodios hemo-
talles moleculares que se asocian con funciones rrgicos se tratan con perfusin de plasma o fibri-
especficas de la molcula de fibringeno. Los meca- ngeno purificado. Los episodios trombticos con
nismos fisiopatolgicos que asocian el defecto mo- anticoagulacin oral, o heparina.
lecular con el riesgo de hemorragia, parecen deber-
se a alteraciones localizadas en los sitios especficos Alteraciones adquiridas de fibringeno
implicados en la liberacin de fibrinopptidos (A Las disfibrinogenemias adquiridas ms frecuentes
16Arg Cys o His), as como, en los implicados en son las causadas por hepatopatas. Se ha detectado
la polimerizacin de los monmeros de fibrina. Las disfibrinogenemia en un 80 % de pacientes con di-
bases fisiopatolgicas de trombosis en las disfibri- versa patologa heptica, abarcando el estudio des-
nogenemias, se podran asociar con mutaciones que de cirrosis heptica, hepatocarcinoma o fallo hep-
conducen a una disminuida unin a la trombina en tico24. El defecto de fibringeno se ha asociado a
los sitios de la fibrina ( 15-42, 68), lo que impli- aumento en el contenido de cido silico en las ca-
cara una peor neutralizacin de la trombina circu- denas B y
25 de la molcula lo que resulta en fallo
lante con posibles accidentes trombticos. Otro me- de la polimerizacin de la fibrina26, posiblemente
canismo que se podra asociar con la trombosis en mediado por el aumento de cargas negativas origi-
las disfibrinogenemias, podra estar relacionado con nado que promueve fuerzas de repulsin entre mo-
mutaciones que alteran los sitios de unin del plas- nmeros de fibrina.
mingeno y t-pA, o que produzcan una resistencia Las disfibrinogenemias adquiridas se han asocia-
a la degradacin de la fibrina por plasmina, con in- do tambin a ciertas enfermedades malignas, no
hibicin de la fibrinlisis. Sin embargo, en algunos slo hepticas sino tambin se ha diagnosticado en
casos se ha observado que el mismo defecto puede carcinoma renal27. La presencia de disfibrinogene-
manifestar indistintamente clnica trombtica o he- mias puede considerarse marcador neoplsico. Es-
morrgica, en la misma variante o en distintas va- tudios in vitro han sugerido que la disfibrinogenemia
riantes con idntica mutacin, o ausencia de mani- asociada a cncer est originada por la sntesis de fi-
festacin clnica. La interaccin de los aspectos bringeno anormal, producido por las clulas tu-
genticos con los medioambientales pueden tambin morales, en el que se ha detectado la prdida de un
determinar variaciones de la manifestacin clnica. pptido N-terminal de la cadena B28. Este defecto
produce un fallo en la unin de las tres cadenas.
Diagnstico de laboratorio Otras disfibrinogenemias adquiridas se han aso-
El diagnstico de alteraciones del fibringeno se ciado al uso de medicamentos como mitramicina29,
pone de manifiesto por modificaciones, tanto de su isotretinona30 y L-asparraginasa31.
concentracin plasmtica como de su funcin, que La asociacin de las disfibrinogenemias adquiri-
se identifican en el anlisis previo a la caracterizadas con clnica trombtica o hemorrgica no es con-
cin de las mutaciones de los genes que codifican cluyente. Raramente se ha asociado directamente
sus cadenas. Una primera aproximacin al diagnos- los episodios hemorrgicos29 o trombticos32 con
tico de fibringenos alterados incluye la valoracin la presencia de una disfibrinogenemia adquirida. La
de la concentracin de fibringeno por tcnica de dificultad de determinar la implicacin del defecto
cuantificacin proteica y funcional (posible discre- del fibringeno con la clnica, es debido, en parte,
pancia), el anlisis deliberacin de fibrinopptidos porque la mayora de pacientes que desarrollan dis-
(56 % anormal), la cintica de polimerizacin de fi- fibrinogenemia adquirida son los que presentan pa-
brina (90 % anormal), la formacin de fibrina esta- tologa heptica, en la cual se desarrollan una varie-
bilizada (17 % anormal), la permeabilidad de la fi- dad de anormalidades hemostticas que podran
brina, el anlisis de heterogeneidad del fibringeno contribuir al riesgo hemorrgico o trombtico.
circulante mediante medida del peso molecular de la
molcula completa y de sus cadenas por electrofore- Polimorfismos del fibringeno
sis, el estudio de degradacin de fibringeno/fibrina Se han identificado tres polimorfismos en el gen
por plasmina (resistencia en el 50 %), estudio de de la cadena beta, -148C T, B-854 G A, y
unin de fibringeno a trombina, plasmingeno y B -455 G A, y dos en el la cadena alfa,
t-pA, cuantificacin de hidratos de carbono, de ci- -58 G A y -312Thr Ala. Los polimorfismos
do silico, o de fsforo, interaccin con plaquetas o -148, -854, -455 y -58, modulan los niveles
plasmticos de fibringeno en un 15 %33. En estu- con aumentada cintica de liberacin de fibrinopp-

dios epidemiolgicos previos se demostr que el au- tidos, y de polimerizacin de fibrina, se asocie con
mento de fibringeno es un factor de riesgo inde- riesgo de trombosis44. Otras modificaciones mo-
pendiente de la enfermedad vascular arterial34. leculares implican glucosilacin, sulfatacin, oxida-
Puesto que los genes de fibringeno modulan su cin y acetilacin, que pueden causar variaciones
concentracin plasmtica, los polimorfismos po- de funcin. La glucosilacin aumenta la resistencia a
dran asociarse con los accidentes trombticos. Se la protelisis y la acetilacin la disminuye40.
han realizado estudios para relacionar estos poli- Las causas de alteracin de la funcin del fibrin-
morfismos con las trombosis arterial o venosa, sin geno tienen un amplio espectro. El estudio de las al-
que hayan sido concluyentes. En el estudio ECTIM, teraciones ligadas a defectos genticos, por muta-
se asoci los polimorfismos en el gen de la cade- ciones puntuales, sigue proporcionando datos que
na , con la enfermedad coronaria severa35. Sin em- amplan el conocimiento de las funciones del fibri-
bargo, otros estudios han fallado en mostrar aso- ngeno. Aunque por su escasa prevalencia su reper-
ciacin de estos polimorfismos con la trombosis cusin en la clnica no es frecuente, sin embargo
venosa36. El polimorfismo A-312Thr Ala y el po- puede ser compleja. Se puede dar la paradoja que
limorfismo B 448Arg Lys generan cambios en la defectos congnitos causados por una misma muta-
estructura del cogulo de fibrina, causando mayor cin, manifiesten clnica trombtica o hemorrgica
estabilizacin y grosor de las fibras37. Esta caracte- que, con tcnicas genmicas o protemicas, es ne-
rstica puede proporcionar un mecanismo por el que cesario interpretar.
el fibringeno A-312Ala, y B 448Lys han mostra- El estudio de las variaciones genticas polimrfi-
do predisponer a riesgo de episodios trombticas del fibringeno pueden tener ms trascendencia
cos38-39. Es necesario una mejor caracterizacin de clnica. La asociacin de los polimorfismos y la en-
los polimorfismos y su interaccin con factores me- fermedad vascular, arterial o venosa se contina in-
dioambientales, adems de identificar el potencial vestigando. Los resultados de los estudios han sido
de nuevos determinantes genticos. contradictorios y, tambin, han abierto nuevas posi-
bilidades de asociacin entre estructura y funcin.
Heterogeneidad del fibringeno Se ha podido establecer relacin entre polimorfis-
de origen no gentico mos y estructura del cogulo o concentracin de fi-
El fibringeno plasmtico en condiciones norma- bringeno. Por otro lado, los factores ambientales
les presenta variaciones por modificaciones biosin- pueden intervenir amplificando la modulacin gen-
tticas o posbiosintticas que se producen en sitios tica. En este sentido, en el estudio de los polimorfis-
sensibles de la molcula40. Estas variaciones pueden mos del fibringeno, en relacin con la patologa
causar cambios en sus propiedades funcionales. Las trombtica, se debe valorar las interacciones entre
cadenas y
estn constitutivamente presentes en factores genticos y factores ambientales.
dos formas. La variante
mayoritaria contiene El conocimiento progresivo sobre la implicacin
411 aminocidos y representa el 85-90 % del total. que las alteraciones del fibringeno tienen en la he-
La cadena
es ms pesada, contiene 427 amino- mostasia, puede facilitar la aplicacin de nuevas es-
cidos y representa el 10-15 %. Entre ambas cadenas trategias teraputicas, incluyendo la terapia gnica.
existen diferencias funcionales. La
carece del sitio
C-terminal de afinidad a plaquetas, sin embargo
presenta nuevos sitios de alta afinidad por trombi-
na41. El fibringeno formado por

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Muy frecuentemente estas alteraciones son subcl- tores de la coagulacin. En ausencia de vitamina K,
nicas mostrando valores descendidos de los distin- los factores se sintetizan. La dieta media diaria ame-
tos factores de coagulacin en ausencia de clnica ricana contiene entre 300 y 500 g5. Ingestas tan
y/o alargamiento del tiempo de tromboplastina par- bajas de vitamina K como 10 g/da durante varias
cial activado (TTPA) o tiempo de protrombina (TP). semanas, no modifican significativamente la activi-
La prolongacin de ambos parmetros traduce una dad de protrombina, sin embargo, elevan los niveles
mayor disfuncin heptica asocindose a un peor de protrombina hipocarboxilada (PIVKA II) la detec-
pronstico. cin de esta sustancia es la prueba ms sensible de
Por lo que se refiere al factor tisular (FT) una publi- la falta de vitamina K. Posteriormente, disminuye la
cacin del ao 2001 muestra en contraste con estu- actividad de los factores vitamina K dependientes. La
dios previos la presencia de niveles elevados de FT en ingesta de 1 g/kg/da de vitamina K, es suficiente
pacientes con hepatopata, establecindose as mis- para prevenir o limitar estas alteraciones. Es infre-
mo una correspondencia con la clasificacin de Child cuente observar dficit de vitamina K lo suficiente-
y otros marcadores de sntesis heptica. El por qu de mente graves como para producir alteraciones en el
la elevacin de los niveles de FT se desconoce, la acti- tiempo de Quick, sin embargo, dficit subclnicos de
vacin del sistema mononuclear fagoctico y el dao vitamina K, medidos por la elevacin de PIVKA II, se
endotelial secundario a la liberacin de citocinas por observan en alcohlicos con defectos nutricionales6 y
los monocitos conllevara la expresin de FT a nivel en pacientes ingresados, fundamentalmente en uni-
del endotelio. En los pacientes en los que se asocia dades de cuidados intensivos y de neonatologa: en
una insuficiencia renal, no queda claro que exista una un reciente estudio7, en recin nacidos, durante la
relacin entre el deterioro de la funcin renal y la primera semana de vida, el dficit de vitamina K es
disminucin del aclaramiento de FT. Existe una co- importante y se debe, en parte a la falta de aporte
rrelacin entre los factores fisiopatolgicos anterior- (ayuno las primeras 24 h, dficit de vitamina K en la
mente mencionados y el grado de hepatopata (clasi- leche materna, y en prematuros, inmadurez heptica,
ficacin de Child, TP y actividad colinesterasa, no as con dficit de sntesis). En el neonato, estn habi-
con la aspartato aminotransferasa [AST] y la alanino tualmente descendidos, los factores II, VII y X, estan-
aminotransferasa [ALT]), ms marcada para el FT en do elevado el factor V. Entre el da 1 y 3 de vida, la ac-
los estadios finales de la enfermedad. El impacto de la tividad de protrombina puede ser de entre un 10 y un
elevacin del FT en la aparicin de fenmenos trom- 30 %, con una incidencia de sangrado (enfermedad
bticos no ha podido ser todava demostrado2. hemorrgica del recin nacido) de entre el 0,25 y el
A nivel prctico debemos ser cuidadosos a la hora 1,7 %, por lo que se recomienda la administracin
de valorar los estudios de coagulacin fundamental- profilctica de una dosis de 0,5-1 mg intramuscular
mente en lo que respecta a un parmetro tan am- a todos los recin nacidos. Menos conocida, es la en-
pliamente utilizado como el ndice normalizado in- fermedad hemorrgica tarda por dficit de vitami-
ternacional (INR). Una reciente publicacin3 que na K en nios que reciben nicamente lactancia ma-
comparaba pacientes en tratamiento con warfarina y terna. Se debe a la pobreza de la leche materna en
pacientes afectados de hepatopata mostraba que vitamina K y tiene una incidencia en Europa de un
para un determinado INR el grado de descenso de 4,4 a un 7,2 por 100.000 nacimientos. Si se hace
los factores I, V y VII es mayor en el segundo grupo, profilaxis al nacimiento, la incidencia desciende a
esto ltimo reflejara la presencia de factores vitami- 1,4 a 6,4 por 100.0008. Sin embargo, si no se admi-
na-K dependientes total o parcialmente descarboxi- nistran suplementos de vitamina K a la madre y al
lados (PIVKA-II, que actuaran como inhibidores lactante durante las primeras semanas de vida, el
competitivos y prolongaran el INR en pacientes en dficit subclnico, medido por la elevacin de PIVKA
tratamiento anticoagulante oral). Del mismo modo II, alcanza a un 48 % de los lactantes9.
empleando distintos reactivos de tromboplastina co-
mercial de diferentes orgenes, se obtenan valores de Falta de absorcin de vitamina K
INR que oscilaban de 1,76 a 2,394. Hay que tener en La vitamina K es un factor liposoluble. La deficien-
cuenta adems que en muchos pases la prioridad cia de vitamina K por dficit de absorcin se observan
ante un posible trasplante heptico se asigna tenien- en pacientes con alteraciones cuantitativas y/o cuali-
do en cuenta entre otros este parmetro. tativas de la mucosa intestinal: resecciones intestina-
Por lo que respecta al dficit de vitamina K en el les, derivaciones, fstulas yeyunales, en enfermedades
contexto de hepatopatas de mltiples etiologas este intestinales inflamatorias crnicas, la incidencia sub-
aspecto ser tratado en el epgrafe correspondiente. clnica (elevacin de PIVKA II) es de hasta un 31 % de
los pacientes10. En la fibrosis qustica, en el esprue y
Falta de aporte de vitamina K en la enfermedad celaca, son tambin habituales los
La vitamina K interviene en la sntesis de los facto- dficit subclnicos de factores de la coagulacin vita-
res de la va extrnseca y comn II, VII y X a travs de mina K dependientes, la elevacin de los niveles de
la carboxilacin de los residuos glutmico de la re- protrombina hipocarboxilada sin alteracin del tiem-
gin N-terminal de la cadena peptdica de estos fac- po de Quick se observa en buena parte de los pacien-
tes, normalizndose la actividad de los factores vita- Los antitiroideos tiamdicos propiltiouracilo y me-
mina K dependientes y el PIVKA II si se realiza un timazol, tienen una estructura similar al grupo MTT,
aporte extra de vitamina K11. En fases avanzadas de por lo que pueden inducir hipoprotrombinemia y
estas enfermedades, el descenso de los factores puede descensos en la actividad de VII y X. Adems, el me-
alargar el tiempo de Quick y producir sangrados. timazol es capaz de inhibir in vitro la enzima epxido
Tambien se observa dficit de vitamina K en las in- reductasa, impidiendo la regeneracin endgena de
suficiencias biliares en pacientes con cirrosis biliar la vitamina K13.
primaria, colestasis intra y extraheptica. En las icteri- Otros frmacos que dificultan la carboxilacin de
cias obstructivas, el alargamiento del tiempo de la protrombina son los antiepilpticos. Los niveles
Quick se observa a partir de la segunda semana de es- de PIVKA II estn elevados en los pacientes que los
tablecido el cuadro. Los pacientes en tratamiento cr- consumen14.
nico con bloqueantes de la sntesis de sales biliares
(colestiramina) pueden tambin presentar disminu- Coagulacin intravascular diseminada
cin de la actividad de los factores VII, II, IX y X. El subcomit de coagulacin intravascular dise-
minada (CID) de la Sociedad internacional de trom-
Dficit de sntesis de factores vitamina K dependientes bosis y hemostasia define la CID como un sndrome
secundarias a frmacos adquirido caracterizado por la activacin intra-
Los frmacos dicumarnicos, por su similitud con vascular de la coagulacin debida a diversas causas
la vitamina K, interfieren de forma competitiva para y que puede originarse a partir de la microcircula-
unirse a los sistemas enzimticos que regeneran las cin o bien producir un dao de la misma que si es
formas inactivas (epxido, quinona) de la vitami- suficientemente grave lleva a la disfuncin orgnica.
na K transformndolas en sustancia activa (hidro- Las causas de la CID son mltiples, en la tabla 1 se
quinona). El tratamiento con dicumarnicos. Dada resean de forma resumida las principales.
la naturaleza de esta charla, no trataremos con ms En algunos casos, particularmente en las CID pro-
profundidad este tema. vocadas por venenos de determinadas serpientes, la
Mencin especial merecen otros frmacos de uso CID se inicia por transformacin directa del fibrin-
habitual, que pueden impedir la normal sntesis de geno en fibrina (Botrops, Ankistrodon), por conver-
factores de la coagulacin vitamina K dependientes: sin del factor II en trombina (Echis carinatus), o
Las cefalosporinas, especialmente algunas de ter- por activacin directa del factor X (vbora de Rus-
cera generacin, como moxalactam, cefamandol y sell). Sin embargo, y centrndonos en la va extrn-
cefoperazona, pueden causar hipoprotrombinemia, seca y comn de la coagulacin, lo ms habitual, y el
en algunos raros casos con significado clnico (alar- hecho central en la mayor parte de los pacientes con
gamiento del tiempo de Quick, y ms raramente he- CID es la generacin de trombina mediada por la
morragias). Este efecto secundario se debe a la se- unin del FT a su ligando, el factor VII sin participa-
paracin de la molcula del frmaco del radical cin inicial del sistema de contacto: la administra-
MTT (1-metiltetrazol-5-tiol), esta sustancia, es cacin de endotoxina o factor de necrosis tumoral alfa
paz de inhibir la
-carboxilacin de los residuos glu- a animales o a individuos sanos, provoca un aumen-
tmico de los factores de la coagulacin vitamina K to de los niveles de trombina circulante sin activa-
dependientes. El resultado es la sntesis de unos fac- cin del sistema de contacto15, adems, la infusin
tores biolgicamente inactivos, detectable por la ele-
vacin del PIVKA II, y en casos ms serios, por la dis-
minucin de la actividad de los factores II, VII y X y Tabla 1. Condiciones que se asocian a CID
por el aumento del tiempo de Quick. Otra cefalos- Sepsis e infeccin (potencialmente cualquier tipo
porina, la cefazolina, tambin puede inducir, aun- de microorganismo)
que mucho ms raramente, hipoprotrombinemia Tumores
por el mismo mecanismo. Esta molcula carece de Slidos
grupo MTT, pero su estructura incluye el grupo Neoplasias hematolgicas
MTD (2-metil-1,3,4-tiaziazol-5-tiol), que puede in- Traumatismos. Lesiones de rganos de diverso origen
terferir la carboxilacin de los factores vitamina K Dao tisular grave
Traumatismo craneoenceflico grave
dependientes. El riesgo de hipoprotrombinemia gra-
Embolismo grave
ve, se produce con mayor frecuencia en pacientes Patologa obsttrica
con disminucin de la actividad del enzima tiopuri- Abruptio placentae
na-S-metiltransferasa (TPMT), capaz de inactivar los Embolismo de lquido amnitico
grupos MTT y MTD. Esta enzima es polimrfica, cal- Anomalas vasculares
culndose que un 11 % de individuos caucsicos son Aneurismas de grandes vasos
heterozigotos para variantes que condicionan una Hemangiomas gigantes (sndrome de Kasabach-Merritt)
actividad enzimtica intermedia, y 1 de cada 300 in- Fracaso heptico grave
Otras: reacciones inmunolgicas graves; txicos: drogas,
dividuos son homozigotos para variantes de TPMT mordeduras de serpiente, reaccin transfusional
de nula o muy baja actividad12.
de anticuerpos frente al complejo FT/FVII, es ca- ficit de factor V, VII e inhibidores de la conversin del
paz de inhibir la activacin de la coagulacin induci- fibringeno a fibrina. El dficit de factor X en la ami-
da por endotoxinas16 as como de prevenir la CID loidosis primaria se describi hace ms de 40 aos.
en babuinos inoculados con Escherichia coli17. El an- La incidencia es del 8,7 %. De stos, en un 87 % de
tgeno del factor tisular se detecta en la mayor parte los casos, se observa alargamiento del INR. En un
de pacientes con CID, aunque la fuente exacta de 28 % de los pacientes se alarga el T de cefalina.
FT es motivo de discusin. Un 56 % de los pacientes con dficit de factor X san-
Una vez formado el complejo FT/FVIIa, la pro- grarn, a veces con niveles de factor entre 25 y 50 %.
gresin de la CID lleva al descenso del resto de El dficit funcional, medido por descenso de la acti-
los factores de la coagulacin. Esta progresin de- vidad de factor X, es superior al antignico que sue-
pende de la deplecin de los sistemas inhibidores de le ser discreto. En el caso del dficit de factores, el
la coagulacin y de la fibrinlisis. En el caso de la mecanismo ms aceptado es la adsorcin de facto-
va extrnseca, el principal inhibidor del complejo res de la coagulacin a las fibrillas de amiloide. As,
FT/FVIIa, es el inhibidor de la va del factor tisular el aumento de aclaramiento disminuye la vida media
(TFPI). En condiciones normales, el TFPI circula en el del factor. El tratamiento de las hemorragias con
plasma a bajas concentraciones y unido a lipoprote- plasma fresco puede ser poco eficaz si los factores
nas. El papel del TFPI en la CID no est completa- infundidos son rpidamente adsorbidos. Reciente-
mente aclarado: en modelos animales, la deplecin mente se ha utilizado rFVIIa con xito. El tratamien-
de este factor con anticuerpos especficos favorece el to de la amiloidosis con quimioterapia, seguida o no
desarrollo de CID en conejos. Por otra parte, una vez de autotrasplante mejora o incluso normaliza los
establecida, la infusin de TFPI disminuye global- factores deficitarios20. Se ha descrito tambin algn
mente la mortalidad, reduce el depsito de fibrina, caso aislado de amiloidosis primaria en la que la
y bloquea la respuesta inflamatoria en modelos ani- deficiencia adquirida de factor X de coagulacin me-
males18. Sin embargo, en la sepsis, y a pesar de que jora de forma espontnea. Como tratamiento palia-
los niveles de TFPI no estn demasiado disminuidos, tivo, la esplenectoma, posiblemente debido a la re-
la concentracin de TFPI parece insuficiente para tirada de abundante amiloide presente en el bazo, y
regular in vivo la activacin de la coagulacin y la res- la plasmafresis, mejoran transitoriamente los nive-
puesta inflamatoria durante la CID19. En humanos, les de factores de la coagulacin.
parece que la infusin de TFPI no modifica la morta-
lidad en CID. Alteraciones de la va extrnseca y comn en el sndrome
En 5 estudios en los que se reunen 900 pacientes, nefrtico y otras nefropatas
los hallazgos de laboratorio ms frecuentes en la El el paciente con sndrome nefrtico, se observan
CID son, por orden de frecuencia, la trombocito- habitualmente aumentos del fibringeno, factor II, V,
penia, la elevacin de productos de degradacin del VII y X. Estos aumentos, que a veces se ponen de ma-
fibringeno, el alargamiento del tiempo de Quick, nifiesto por discretos acortamientos del tiempo de
la prolongacin del TP, la prolongacin del tiempo Quick y de cefalina, se correlacionan inversamente
de cefalina y la disminucin del fibringeno. Si la con la concentracin plasmtica de albmina, lo que
CID progresa, prcticamente todos los factores sugiere una disminucin de su catabolismo y un au-
de la coagulacin disminuyen, sin embargo, el dfi- mento de la sntesis heptica. En el sndrome nefr-
cit de factor V y el del fibringeno son las ms fre- tico, hay adems una prdida significativa de factor II
cuentes en CID aguda, as, un fibringeno menor a a travs de la orina, lo que en algunos pacientes pue-
100 mg/dl, en ausencia de hepatopata, se asocia de llevar a un dficit adquirido de protrombina21.
invariablemente a una CID aguda. En la CID cr-
nica, el grado de consumo de factores, puede ser Alteraciones de la va extrnseca y comn
compensado por una sntesis heptica aumentada, en ciruga/circulacin extracorprea
y las alteraciones de laboratorio antes menciona- En grandes cirugas, especialmente en ciruga car-
das pueden ser mnimas o inexistentes. En estas cir- diaca con by-pass cardiopulmonar, no son infrecuen-
cunstancias, la patologa precipitante, y las pruebas tes los dficit de fibringeno y del factor V. stos
indicadoras de la generacin de trombina y fibrin- suelen ser debidos a una hiperfibrinlisis primaria en
geno, pueden ayudar al clnico a establecer el diag- el lecho quirrgico.
nstico de CID.
Dficit aislados de factores
Otros de la coagulacin
Paraproteinemias y amiloidosis Dficit de factor X

En la amiloidosis se describen diversas alteracio-
nes de la coagulacin, a nivel de las vas comn y Mieloma
extrnseca de la coagulacin. La ms habitual es el En 1992 se describi un caso de dficit aislado y re-
dficit de factor X, pero tambin se han descrito d- currente de factor X22; su etiologa no est clara, aun-
que parece que las cadenas ligeras monoclonales se fibrin glue debido a que esta sustancia contiene trom-
uniran al factor X circulante impidiendo su funcin. bina y factor V bovinos que dan lugar a la aparicin
de anticuerpos contra la trombina bovina y/o fac-
Tumores slidos/otras hemopatas tor V con reactividad cruzada frente a los respectivos
Se han referido dficit adquiridos de factor X en ti- factores humanos de la coagulacin. Otras circuns-
moma, carcinoma renal/adrenal, carcinoma gstri- tancias en las que se ha constatado la presencia de
co, leucemia no linfoblstica aguda y leucemia mie- un inhibidor son: pacientes con dficit congnito de
loblstica aguda en tratamiento con amsacrina23. factor V en tratamiento sustitutivo, tuberculosis pul-
monar, tiroiditis de Hashimoto, cirrosis biliar prima-
Infecciones ria, glomerulonefritis membranosa, penfigoide bu-
Se han descrito dficit transitorios de este factor lloso, enfermedad por crioaglutininas, sndrome de
en el contexto de infeccin por Mycoplasma pneumo- Sjgren, lupus, dermatomiositis y sarcoma de Kapo-
niae, observndose una recuperacin completa de si en paciente VIH positivo24,28-30. Finalmente, hay
los niveles a las 3 semanas. El mecanismo es desco- casos idiopticos, en los que no se descubre ninguna
nocido aunque se cree que el agente infeccioso y el asociacin. Hay que destacar la variabilidad clnica
factor X compartiran eptopos similares, siendo re- que presentan los pacientes con inhibidores frente al
tirados de la circulacin por el sistema inmune23. factor V. Este hecho tal vez se deba a que el factor V
plaquetario podra inactivar en parte el inhibidor,
Inhibidores adquiridos protegiendo al paciente de una clnica hemorrgica
Son poco frecuentes y suelen ser transitorios. Se y explicando por qu algunos pacientes con inhibi-
han descrito en el contexto de infecciones respirato- dor frente al factor V y clnica hemorrgica dejan de
rias, lepra, grandes quemados y aplicacin de trom- sangrar al recibir una transfusin de plaquetas.
bina tpica; tambin se han detectado inhibidores
en ausencia de factor desencadenante23,24. Dficit de factor II
Frmacos Frmacos
Se ha descrito la asociacin entre el uso de metil- Ya se ha comentado en el punto correspondiente a
bromuro y la aparicin de un dficit reversible de la sntesis de factores vitamina K dependientes que
factor X. diversos frmacos anticonvulsivantes (valproato, fe-
nitona, carbamazepina y fenobarbital) conllevan un
Dficit de factor VII incremento de los PIVKA II y descenso de niveles to-
tales de protrombina por interferencia en el proce-
Anemia aplsica so de carboxilacin.
En los aos 1980 se describieron varios casos de
dficit de factor VII aislado o junto con un descenso Infecciones
de fibringeno en pacientes afectados de esta he- Se ha descrito un caso de hipoprotrombinemia
mopata, y que haban seguido tratamiento con in- adquirida asociada a un anticoagulante lpico en el
munoglobulina antitimoctica y altas dosis de metil- contexto de un proceso viral en una nia de 2 aos,
prednisolona. Aunque se desconoce la etiologa, el dficit fue de presentacin aguda y rpida recu-
parece que podra deberse a una inhibicin selecti- peracin31.
va de la sntesis de ambos factores por un mecanis-
mo an no aclarado25. Sndrome nefrtico
Como se ha descrito previamente en el sndrome
Inhibidores adquiridos nefrtico puede existir un descenso de los niveles
Se han descrito pocos casos, alguno de ellos aso- plasmticos de factor II y un incremento en la excre-
ciado a la presencia de anticoagulante lpico en un cin urinaria32.
paciente con virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) y adicto a drogas por va parenteral o en el Inhibidores
contexto de aplasia medular por la unin de un an- En el contexto de sndrome antifosfolpido es fre-
ticuerpo a un sitio no activo dando lugar a un incre- cuente la presencia de anticuerpos frente a la pro-
mento en el aclaramiento del factor26,27. trombina generalmente en ausencia de hipopro-
trombinemia. En los casos en los que se observa un
Dficit de factor V descenso en los niveles de factor II parece deberse a
un incremento en su aclaramiento a travs de la for-
Inhibidores adquiridos macin de inmunocomplejos. Por otro lado se han
El antecedente ms frecuentemente observado descrito anticuerpos frente a la trombina en pacien-
(hasta dos terceras partes de los casos) es la ciruga tes con antecedentes de enfermedades autoinmunes
previa a la aparicin del inhibidor y en la mayora o sometidos a ciruga con el uso de trombina bovina
de los casos asociado al uso de trombina tpica o o fibrin glue33,34.
agulation activation without influencing the fibrinolytic and citokine re-

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COAGULOPATAS DE LAS VAS EXTRNSECA Y COMN

Resumen del simposio

150 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004

DFICIT DE FACTOR VII: tivo, en una concentracin aproximada de 10 nmol/l

XLVI Reunin Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 151

NH2 Pre-pro Dominio A COOH

Cadena ligera 152-153 Cadena pesada

Figura 1. Estructura del gen del factor VII.

152 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004

Tabla 3. Manifestaciones clnicas ms frecuentes Otro aspecto interesante de la clnica de la deficien-

XLVI Reunin Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 153

Tratamiento de los episodios hemorrgicos Concentrados de FVII

154 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004

XLVI Reunin Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 155

156 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004

Tabla 2. Distintas disprotrombinemias descritas en la bibliografa mdica

Referencia Nombre Ao Genotipo Sexo

Shapiro et al Cardeza 1969 Heterozigoto

XLVI Reunin Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 157

158 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004

Tabla 5. Defectos moleculares en dficit congnitos del factor V

Referencia Ao Genotipo Defecto molecular

Murray et al 1995 Homozigoto A221V

XLVI Reunin Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 159

160 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004

XLVI Reunin Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 161

constitutivamente en los hepatocitos y situados en el

se ha caracterizado los sitios funcionales para la po-

162 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004

Tabla 1. Sitios especficos de la molcula de fibringeno implicados en interacciones moleculares

XLVI Reunin Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 163

Tabla 2. Resumen de las mutaciones de los genes de las cadenas , y

Mutacin Variante Trombosis T/H Hemorragia Asintomtico

164 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004

Tabla 3. Resumen de las mutaciones de los genes de las cadenas , y

Mutacin Variante Trombosis T/H Hemorragia Asintomtico

XLVI Reunin Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 165

166 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004

plasmticos de fibringeno en un 15 %33. En estu- con aumentada cintica de liberacin de fibrinopp-

XLVI Reunin Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 167

168 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004

XLVI Reunin Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 169

170 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004

Paraproteinemias y amiloidosis Dficit de factor X

XLVI Reunin Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Simposios 171

172 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004

agulation activation without influencing the fibrinolytic and citokine re-

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