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EL PROTEOSOMA

JD. Franco, E. Fagundo, R. Gmez-Antnez, R. Gmez- Domnguez

1) INTRODUCCIN
1- Concepto
2- Funcin
3- Caractersticas
4- Tipos de Proteosomas

2) SUBUNIDAD 20S
1- Caractersticas estructurales
2- Comparacin entre las chaperoninas GroEL y el complejo 20S
3- Anillos alpha
4- Anillos Beta

3) SUBUNIDAD 19S. Caractersticas estructurales y funcionales

4) FUNCIONAMIENTO DEL PROCESO EN GENERAL DE LA RUTA


UBIQUITINA PROTEOSOMA

5) MORFOGNESIS DEL PROTEOSOMA 26S, 30S y INMUNOPROTEOSOMA

4) PATOLOGIAS DERIVADAS DEL MALFUNCIONAMIENTO


A- Patologas asociadas al malfuncionaiento del complejo proteosmico. Parkinson. Huntigton.

B- El Cancer: ltimas investigaciones sobre la regulacin del cncer mediante inhibidores de

proteosomas.
EL PROTEOSOMA

1) INTRODUCCIN:

El proteosoma es un complejo macromolecular compuesto por mltiples subunidades

proticas, y que sirve para degradar protenas de forma selectiva, asociadas al complejo

de sealizacin de ubiquitina. Entre otras funciones encontramos:

 Destruyen protenas malformadas

 Papel regulador como parte del sistema ubiquitina

 Diferenciacin celular

 Sistema inmunolgico (inmunoproteosoma)

 Regula el ciclo celular

 Defensa contra toxinas

 Asociada a la hidrlisis de ATP

 Maquinaria degradativa de protenas

Debido a todo esto, podemos entender que es importantsimo para la clula.

Es visible al microscopio electrnico, y mide alrededor de 15 nm de longitud, y 12 nm

de dimetro.

Hay tres tipos de proteosomas funcionales: el proteosoma 26S, el proteosoma 30S, y el

inmunoproteosoma. El proteosoma 26S, se compone del cap 19S formado por el lid y la

base, y cuyo peso molecular es de 890 KDa; y tambin se compone del complejo 20S,

con 720 KDa.

El proteosoma 30S, se compone igual que el proteosoma 26S solo que lleva un cap 19S

ms.

El inmunoproteosoma, est formado por un complejo 20S, del mismo peso y tamao

que el de los dos proteosomas anteriores; pero los cap son 11S en lugar de 19S.
2) COMPLEJO ESTRUCTURAL 20S:

A- CARACTERSTICAS ESTRUCTURALES: El complejo estructural es la

partcula central del proteosoma, que est compuesta por 2 anillos de subunidades alpha

y 2 anillos de subunidades beta, 2 a 2 formando el 20S (alpha y beta forman

heterodmero que engarzan el complejo 20S). Tiene una longitud de 148 (alrededor

de 15 nm), y un dimetro de 113 (alrededor de 12 nm).

En su interior encontramos 3 cmaras: precmara, cmara de reaccin y postcmara. El

poro de entrada a la precmara es de 13 (1,3 nm) y el poro de entrada a la cmara de

reaccin es de 22 . (2,2 nm)

B- ANALOGA GroEL 20S: Una comparacin curiosa, es la que encontramos entre

las chaperoninas GroEL, y el complejo 20S, puesto que tambin est formado por

anillos y tienen cmaras internas que catalizan diferentes reacciones enzimticas. Son

por tanto, dos complejos anlogos estructuralmente, pero con diferentes funciones: uno

pliega protenas para darles forma y el otro despliega las protenas para degradarlo en

sus monmeros esenciales: los aminocidos. Otra diferencia que los caracteriza es el

tamao del poro de salida, siendo el del proteosoma muy pequeo (para la salida de

aminocidos) y el de las chaperoninas mayor (para la salida de protenas replegadas).

C- ANILLOS ALPHA: El complejo 20S est

formado por 2 anillos alpha. Uno en la parte

superior del complejo 20S y otra en la parte

inferior de ste. Cada uno est compuesto por 7

subunidades alpha. Una subunidad alpha est

compuesta por 6 hlices alpha hacia fuera y 10


lminas beta plegadas hacia el interior. Su peso es de 25,8 KDa y tiene 233 aas. El poro

tiene 1,3 nm y 7 residuos de Lys-Tyr-Gly-Gly por cada subunidad alpha.

D- ANILLOS BETA: El complejo 20S est

formado por 2 anillos beta. Los dos en la parte

interior del complejo 20S. Cada uno est

compuesto por 7 subunidades beta. Una

subunidad beta est compuesta por 5 hlices alpha

hacia fuera y 10 lminas beta plegadas hacia el

interior. Su peso es de 22,3 KDa y tiene 211 aas.

El poro tiene 2,2 nm y 7 residuos de Tyr-Met por cada subunidad alpha.

Cada subunidad beta dispone de un residuo de Treonina del extremo N-Terminal hacia

el interior de la cmara de reaccin, que es el que lleva a cabo la funcin cataltica de

cada una de las Subunidades Beta. Como hay 2 anillos beta, hay 14 residuos de Thr

hacia el interior.

3) COMPLEJO ESTRUCTURAL 19S:

El complejo 19S es un complejo regulador de la degradacin de protenas, que est

ligado a la ruta de sealizacin de ubiquitina. Se divide en 2 dominios diferentes:

a. LID

Posee un poro de entrada

Interviene en la

desubiquitinizacin (n10)

Ensamblamiento 19S 20S

(n8)
Posee sitios especficos para la unin de determinadas protenas (n5, n6, n7, n9,

n11). Por ejemplo, un ligando para cdc28 es n3

Mantenimiento de la integridad del ncleo (n12)

b. BASE

Contiene todas las ATPasas (t1, t2, t3, t4, t5, t6)

Ensamblamiento 19S 20S

Efectora de la Traslocacin

Desplegamiento de las protenas (n1, n2)

Unin a poliubiquitina (n10)

4) FUNCIONAMIENTO DEL PROCESO:

La subunidad E1 se une a una ubiquitina mediante un grupo sulfhidrilo que posee (con

requerimiento de energa mediante hidrlisis de ATP). Una vez que ocurre esto, entra el

grupo formado por las subunidades E2/E3, que posee otro grupo sulfhidrilo que

reacciona con el enlace formado antes entre la ubiquitina y E1. As, lo que ocurre es que

la ubiquitina queda unida a E2/E3 y sale E1 (que puede volver a empezar el ciclo).

Ahora, la protena diana (protena que queremos degradar en el proteosoma), posee una

zona de reconocimiento de E3, y por ello puede interaccionar y unirse a l.

Seguidamente, se produce un ataque del grupo amino (NH2) de la protena diana, sobre

el grupo carbonilo (C=O) que posee la ubiquitina unida a E2: como producto de ello se

forma un enlace covalente (base de Schiff) y queda unida la ubiquitina a la protena

diana. Esto se repite varias veces, consiguiendo la poliubiquitinizacin de la protena

diana.
La protena diana poliubiquitinizada es llevada al cap 19S y se asocia a la subunidad

n10 de la base, se produce un cambio de ATP (llevado a cabo por las ATPasas t1, t2, t3,

t4, t5, t6 de la base) y se libera de la protena la poliubiquitina, que ser degradada por

UCHL-1 (ubiquitin Carboxiterminal 1a Hidrolasa) para volver a unir ms protenas

diana. Por otro lado la protena diana ser desplegada a una estructura primaria por las

subunidades n1 y n2 de la base del cap19S, para poder ser introducida en el proteosoma

por el proceso conocido como translocacin.

Una vez en la cmara de reaccin, las Thr de los extremos aminos de las subunidades

beta, llevan a cabo un ataque nucleoflico (-OH) sobre el enlace peptdico (C-N-), se va

uniendo parte de la protena a estos residuos, y por hidrlisis se liberan los

oligopptidos. Poco a poco se van liberando los aminocidos que le dan una alta

versatilidad al proteosoma:

Nuevos Aminocidos para sntesis de nuevas protenas.

Elimina y regula un exceso de enzimas.

Regulando el ciclo celular y otras rutas metablicas.


Elimina toxinas que son dainas y anormales para la clula, evitando agregados

moleculares que dan lugar a las enfermedades degenerativas.

Elimina factores de trascripcin, regulando el ciclo celular y otras rutas

metablicas.

Impide que un virus ensamble y siga su ciclo.

Produccin importante de Anticuerpos, que impide que un virus ensamble y siga

su ciclo.

5) MORFOGNESIS DEL PROTEOSOMA:

El complejo macromolecular 20S, nace de la unin en heterodmeros de subunidades

alpha y beta, con un precursor de 8 aminocidos. Estos heterodmeros se unen dos a dos

lateralmente formando un medioproteosoma, que al unirse los dos medioproteosomas,

forman el preholoproteosoma, que al romper los precursores, forman el holoproteosoma

20S, que tras unirse a los CAP forman el proteosoma 26S, 30S y el inmunoproteosoma.
5) COMPLEJO ESTRUCTURAL 19S:

1) INTRODUCCIN

4 Anillos apilados con 7 subunidades cada uno


Los 2 anillos externos compuestos de subunidades Alfa inactivas y los 2 internos

compuestos de subunidades Beta.

Los 4 anillos definen 3 compartimentos siendo el central el ms importante

Centros activos

19S Compuesto por 20 proteinas, 6 de las cuales son ATPasa

Adems es muy flexible para permitir el movimiento implicado en la captura de las proteinas

Ub-conjugada
4) PATOLOGIAS DERIVADAS DEL MALFUNCIONAMIENTO

A- PATOLOGIAS ASOCIADAS AL MALFUNCIONAMIENTO DEL

COMPLEJO PROTEOSOMICO:

1. Acumulacin de protenas ubiquitinizadas que forma placas amiloides

(Enfermedades degenerativas)

2. Sobreexpresin del Proteosoma que lleva a procesos oncolgicos

3. Susceptibilidad a enfermedades infecciosas (Sida)

Las enfermedades neurodegenerativas son consecuencia del primer punto expuesto

anteriormente (punto 1); es decir, una acumulacin de protenas que por una mutacin

espontnea o hereditaria, tienen mayor cantidad de aminocidos apolares y lminas beta

plegadas de lo normal, por lo que son protenas aberrantes que tienden a unirse entre s

para evitar su contacto con el liquido celular, formando lo que se conoce como

pentmeros SAP (Serum Amiloid Fosfate) que tienden a unirse 2 a 2 con una unin

CPHPC. Esto origina placas amiloideas que se acumulan en el citosol y atascan las rutas

celulares produciendo un malfuncionamiento de stas o su apoptosis.

El proteosoma en este caso, no puede eliminar el exceso de protenas aberrantes:

 Malfuncionamiento del proteosoma (mutaciones puntuales, inhibicin)

 Alta concentracin de protenas aberrantes, imposibles de degradar.

Dentro de las enfermedades neurodegenerativas, encontramos las siguientes:

 PARKINSON

 HUNTINGTON

 ALZHEIMER
 ENFERMEDAD DE PICK

 ATAXIAS

 ATAXIA DE JOS MACHADO

 ....

Puesto que no se puede abarcar en este trabajo todas las enfermedades

neurodegenerativas, vamos a explicar un par de ejemplos que pueden resumir los

aspectos bsicos de ste tipo de enfermedades:

Enfermedad de Parkinson: Es resultado de un fallo en el proceso proteoltico del

proteosoma:

Fallo de la enzima UCHL-1 (ubiquitina carboxiterminal 1a hidrolasa), que se

ocupa de despolimerizar las poliubiquitinas. Si no se despolimerizasen, no

podran volver a unir protenas diana, con lo que no iran al proteosoma.

La PARKINA, es un transportador que se ocupa de llevar la alpha synuclein al

proteosoma, si falla sta, se origina un parkinsonismo juvenil (Como lo que

ocurre con Michael J. Fox).

Las chaperonas y chaperoninas no dan abasto con la ingente cantidad de

protenas aberrantes, al igual que ocurre con el proteosoma.

La consecuencia de estos errores, conlleva a la consiguiente acumulacin de -

sinucleina que forman los Cuerpos de Lewy (Lewis Bodies = LW), lo que lleva al

deterioro de las neuronas dopaminrgicas y de la sustancia negra la cual, produce

DOPAMINA que se enva al tejido estriado y acta en el mecanismo del movimiento.

Cuando se va deteriorando, se produce menos dopamina y surge la enfermedad debido

al desequilibrio qumico.

Enfermedad de Huntington: Es resultado de una mutacin gentica sobre el gen

concreto de la huntingtina, en el que se produce una multiplicacin de bases CAG que


codifican para la glutamina, originando unos residuos entre 200 y 300 poliglutaminas,

lo que origina una cremallera polar que se une a una protenas HAP-1, lo que produce

un colapso en la clula (cuerpos de inclusin de huntingtina), que lleva a la muerte de

neuronas del tejido cerebral que produce atrofia del estriado, a altura del caudado y

putamen, originando esta enfermedad conocida como la Corea de Huntington.

Solo hay que comprobar como afecta esta degradacin a los enfermos, viendo las

imgenes de cerebros normales y cerebros con enfermedades neurodegenerativas.

B- EL CANCER: LTIMAS INVESTIGACIONES SOBRE LA REGULACIN

DEL CANCER MEDIANTE INHIBIDORES DE PROTEOSOMAS.

El cncer es una patologa que afecta directamente a las clulas, que tienen mutados una

serie de genes que afectan a la supervivencia y al ciclo celular de stas clulas, haciendo

que sean clulas quiescentes (inmortales). El proteosoma, esta sobreexpresado y

degrada CICLINA en exceso, por lo que la clula nunca para de dividirse, aparte de que

esta clula crea sus propias seales de supervivencia (IL-6) gracias a la destruccin del

factor de regulacin IkB-NFKB, y gracias a la destruccin constantes de los CDK-

inhibidores (p21,p27)

Debido a esto, la inhibicin del proteosoma podra ser un buen punto de partida para

parar la erradicacin del cncer, ya que afectara al proceso de creacin de IL-6 y

destruira las CICLINAS, liberara p21 y p27, con lo que el cncer se parara y la clula,

pasara a estado un APOPTTICO.


En el ciclo celular en clulas normales, el proteosoma degrada ciclina en anafase, para

poder pasar a telofase. Al final de la interfase se comienza a sintetizar ciclina que une

CDK, formando el complejo MPF (factor promotor de mitosis), que permite el paso de

metafase, dando lugar a un ciclo celular.

Lo que ocurre en clulas aberrantes, es que la ciclina b se degrada continuamente por

sobreexpresin del proteosoma, por alguna mutacin o activador que hace que el

proteosoma est descontrolado. Esto permite la destruccin y renovacin de ciclina que

une a CDK 1, dando lugar a una mitosis continua e invasiva, que produce tumores,

metstasis, etc

No solo existen este tipo de ciclinas, sino que para cada fase del ciclo celular hay una

ciclina que une especficamente a un tipo de cdk, por ello, hay otro nivel de regulacin

que afecta al ciclo celular: los CDK-INHIBIDORES, dentro de los cuales

entrontramos el p21 y p27, que actan cuando hay dao celular o cromosmico,

parando el ciclo hasta que se repara el dao, siempre y cuando el proteosoma este

inhibido o regulado de forma normal, puesto que en condiciones oncognicas, el

proteosoma esta sobreexpresado y degrada continuamente los cdk inhibidores,

impidiendo que este punto de control funcione correctamente.

El tercer nivel de control que da lugar a procesos oncolgicos, es la de los seales

de regulacin de los factores de supervivencia celular: IkB y NFKB que originan

Interleuquinas 3 y 6, VEGF y VCAM1. Las clulas cancerosas resisten cualquier

radiacin o quimioterapia, de hecho, cuando se les irradia, destruyen IkB que regula al

factor de trascripcin NFkB, liberando el NFkB que va al ncleo y genera factores de

supervivencia que llevan a la clula saltarse la apoptosis, de este modo, las clulas

cancerosas nunca mueren. La inhibicin del proteosoma a este nivel, tambin podra
provocar que las clulas cancerosas llegasen a la APOPTOSIS al no haber seales de

supervivencia (IL-3, IL-6).

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