ADJUVANT SYSTEMIC THERAPY

Tujuan terapi adjuvant sistemik adalah untuk mencegah berulangnya kanker payudara
dengan cara membasmi tanda yang tidak tampak, Deposit mikrometastatik tumor muncul pada
saat diagnosis. Dasar pemikiran untuk pengobatan ajuvan berasal dari hipotesis tumorigenesis
sistemik payudara, yang mana pada tahap awal Perkembangan kanker payudara, sel tumor
disebarkan ke seluruh tubuh. sebagian besar, hipotesis ini telah dibuktikan kebenarannya selama
beberapa dekade penyelidikan klinis, dan sekitar setengah dari penurunan kematian kanker
payudara akhir-akhir ini di Amerika Serikat dan Eropa Barat dihubungkan dengan luasnya
penggunaan terapi adjuvant.

Dalam praktik saat ini, tiga modalitas pengobatan sistemik banyak digunakan sebagai
terapi adjuvant untuk tahap awal kanker payudara. yaitu (1) perawatan endokrin seperti
tamoxifen, AIs, atau penekanan ovarium, (2) terapi anti-HER2 dengan antibodi monoklonal
manusia, trastuzumab,dan (3) Kemoterapi. Pemilihan pengobatan adjuvant ditentukan oleh
gambaran biologis dari kanker payudara (Tabel 79.18). Penderita tumor yang reseptor
hormonnya positif (baik untuk ER, PR, atau keduanya) adalah kandidat untuk terapi endokrin
adjuvant; Pasien dengan tumor yang HER2nya yang berekspresi berlebihan adalah kandidat
untuk trastuzumab. Kemoterapi digunakan untuk tumor yang reseptor hormonnya negatif,
bersama dengan trastuzumab pada tumor HER2 +, dan sebagai tambahan terapi endokrin pada
pasien ER +, berdasarkan
sebagian besar pada fitur seperti ukuran tumor, status nodal, dan pertimbangan kesehatan pasien
lainnya

Kemoterapi Adjuvant

Kemoterapi ajuvan yang terdiri dari beberapa siklus polikemoterapi sudah layak sebagai
sebuah strategi penting untuk menurunkan risiko kambuhnya kanker payudara dan meningkatkan
kelangsungan hidup. Studi awal kemoterapi ajuvan dilakukan pada wanita yang beresiko tinggi
menderita kanker payudara, yaitu yang terdeteksi sel kanker payudara pada kelenjar limfe. Uji
coba selanjutnya telah memperluas manfaat kemoterapi ajuvan menjadi risiko rendah terhadap
yang beresiko rendah, populasi pasien dengan kelenjar limfe-negatif. Tindak lanjut jangka
panjang dari gambaran EBCTCG menunjukkan manfaat dari Kemoterapi untuk wanita, terlepas
dari usia, status tumor ER maupun apakah pasien tersebut menerima terapi hormon ajuvan atau
tidak. Selain itu, ringkasan memperlihatkan kelebihan siklus multiple (empat sampai delapan)
jika dibandingkan dengan siklus tunggal regimen, dan menunjukkan keunggulan kemoterapi
yang berbasis taxane dan berbasis atnthracyline dibandingkan regimen cyclophosphamide,
methotrexate, berbasis 5-fluorouracil (CMF), nonanthracycline.

Beberapa siklus dari adjuvant kemoterapi, dan anthracyclines biasanya termasuk taxanes
sebagai bagian dari rejimen, sudah dianjurkan bagi sebagian besar pasien dengan node-positive
dan higher-risk tumors. node-negative saat ini tantangan di dalam pengobatan kemoterapi
adjuvant adalah untuk memilih subset pasien yang mungkin secara istimewa memperoleh
manfaat dari kemoterapi atau sebaliknya diselamatkan adjuvant kemoterapi dan untuk
mengoptimalkan dosis dan penjadwalan dari kemoterapi untuk mencapai hasil klinis yang
terbaik dan mengurangi efek samping profil pengobatan.

Pengenalan taxanes ke pengobatan kanker payudara tahap awal merupakan kemajuan

penting
selama pengalaman bersejarah dengan kemoterapi berbasis alkilator dan anthracycline. Laporan
pertama di terapi taxane adjuvant, Cancer dan Leukemia Group B 9344, menunjukkan bahwa
penambahan sekuensial terapi paclitaxel memperbaiki DFS dan OS di kalangan wanita dengan
kanker payudara nodus positif dibandingkan untuk wanita yang menerima empat siklus
kemoterapi siklofosfamid-doxorubicin (AC). Sejak saat itu, hampir satu lusin penelitian telah
melaporkan hasil kanker payudara dengan penggabungan taxanes, baik paclitaxel atau docetaxel,
baik sebagai pengganti atau penambahan sekuensial untuk anthracycline-based
rejimen. Studi untuk menentukan rejimen optimal berbasis taxane telah menghasilkan hal
penting berikut ini. Uji coba Kanker dan Leukemia Grup B 9741 membandingkan AC diikuti
paclitaxel yang diberikan setiap 3 minggu atau setiap 2 minggu pada dosis dan jadwal yang
sama. Dipercepat, setiap perawatan 2 minggu (yang disebut dosis-padat) menyebabkan
penurunan risiko kekambuhan dan kelangsungan hidup yang lebih baik. Perbandingan acak
AC diikuti oleh docetaxel atau paclitaxel, dengan taxanes diberikan setiap 3 minggu sekali atau
seminggu, tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara taxane sehubungan dengan
kekambuhan kanker payudara, meskipun paclitaxel mingguan adalah pilihan terbaik yang dapat
ditoleransi. Terapi berurutan dengan Anthracyclines / alkylators diikuti oleh taxanes terbukti
lebih unggul dari concurrent taxane-anthracycline-alkylator. Dose-dense Ac diikuti oleh
paclitaxel berurutan paling tidak mencapai sama efektifnya, dan lebih baik ditoleransi, dari
bersamaan docetaxel / doxorubicin / cyclophosphamide kemoterapi

Sementara itu , bukan tambahan dosisi maupun agen kemoterapi dapat meningkatkan
hasil .Beberapa studi telah gagal untuk menunjukkan bahwa peningkatan dosis
cyclophosphamide atau doxorubicin mengakibatkan resiko yang lebih rendah terhadap
kekambuhan..Penambahan capecitabine atau gemcitabineke dalam rejimen kemoterapi berbasis
taxane dan anthracycline tidak meningkatkan efektivitas pegobatan.

Bagi wanita yang memerlukan kemoterapi, pengobatan berkelanjutan berbasis

anthracycline dan taxane tetap sebagai standar tertinggi. sementara ada beberapa kemungkinan
variasi pada rejimen ini, pengalaman sampai saat ini menunjukkan bahwa tidak satu rejimen
apapun ditoleransi baik atau lebih efektif daripada AC untuk empat siklus, diikuti oleh
kemoterapi paclitaxel, dengan paclitaxel yang diberikan baik empat siklus setiap 2 minggu atau
12 minggu sebagai terapi mingguan.

Ada peningkatan minat di rejimen kemoterapi adjuvant yang mungkin mengurangi

jumlah pasien yang menggunakan kemoterapi berbasis anthracycline. Pilihan sejarah termasuk
kemoterapi CMF, yang telah ditunjukkan setara terhadap doxorubicin / cyclophosphamide.
Rejimen kombinasi dua obat, yakni docetaxel ditambah cyclophosphamide lebih unggul terhadap
doxorubicin / cyclophosphamide (setiap rejimen diberikan secara total empat siklus). Dalam
sebuah percobaan dari 1.016 perempuan kelenjar-negatif atau satu banding tiga kelenjar getah
bening yang positif, menegaskan docetaxel ditambah cyclophosphamide sebagai pilihan bagi
pasien intermediate-risk ini. Enam siklus kemoterapi dengan AC atau taxanes tidak lebih baik
dibandingkan dari empat siklus regimen yang sama. di antara pasien beresiko tinggi, belum jelas
bahwa anthracyclines bisa secara aman ditinggalkan.

Beberapa studi klinis telah menunjukkan bahwa kemoterapi dapat bermanfaat bagi
perempuan dengan kelenjar-positif dan kelenjar-negatif kanker payudara, dengan tumor yang
keduanya positif ataupun negative

memiliki resptor hormone, tanpa memperhatikan status umur maupun status menopause.
Analisis retrospektif bahkan membuktikan bahwa kemoterapi dapat bermanfaat terhadap wanita
dngan tumor berukuran <1cm , termasuk keduanya tumor ER+ dan ER-. Namun, tidak semua
pasien mendapatkan kemoterapi .sementara kemoterapi mengarah kepada penurunan resiko
secara signifikan, perbedaan dalam resiko mutlak terhadap kekambuhan pasien, khususnya
pasien dengan kanker berukuran kecil atau kanker ER+ yang juga menerima terapi ajuvan
endokrin, cenderung sangat kecil ( angka persentase tunggal ). Ketiga, sebagian besar hasil uji
coba benchmark tidak memperhitungkan adanya hama kanker payudara yang didefinisikan
secara molekuler dan mungkin melebih-lebihkan manfaat kemoterapi pada subtipe tertentu
kanker payudara, sambil meremehkan manfaatnya pada orang lain. Akhirnya, bagi pasien yang
kelebihan kemoterapi, upaya untuk menimbang preferensi pasien dan secara langsung
menghitung manfaat kemoterapi untuk pasien tertentu, yang bertentangan dengan kelompok
besar dalam uji klinis, telah menyebabkan individualisasi pilihan kemoterapi lebih lanjut.

Status reseptor hormon mungkin merupakan prediktor penting untuk mendapatkan

manfaat dari kemoterapi. Tumor yang rendah atau nonexpressors ER memperoleh manfaat
substansial dari penambahan kemoterapi ke tamoxifen; Sebaliknya, tumor dengan tingkat
kuantitatif yang tinggi dari ER tampaknya tidak mendapatkan secara substansial dari
penambahan kemoterapi ke terapi endokrin. Tinjauan retrospektif terhadap uji coba untuk kanker
payudara nodus positif menemukan bahwa keuntungan yang terkait dengan inovasi kemoterapi
dalam pengobatan anthracycline dan taxane adalah paling menonjol di antara pasien dengan ER-
tumor, sementara pasien dengan tumor ER + mendapatkan manfaat yang lebih terbatas. Namun,
tidak semua penelitian retrospektif menunjukkan hubungan yang jelas antara status ER dan
manfaat kemoterapi, dan ambang batas yang tepat dari ekspresi ER dan manfaat kemoterapit
tidak bisa dipastikan.

HER2 juga merupakan penanda yang telah banyak dipelajari sebagai prediktor manfaat
dari kemoterapi ajuvan. Ekspresi berlebihan HER2 dikaitkan dengan manfaat relatif dari
kemoterapi anthracycline, dan tumor HER2 tidak secara selektif mendapatkan manfaat dari
anthracyclines, berlawanan dengan perawatan kemoterapi CMFtype. Pekerjaan retrospektif
lainnya berdasarkan karakterisasi status HER2 dan status ER tumor menunjukkan bahwa
kemoterapi dengan taxane mungkin sangat penting pada tumor yang kekurangan ekspresi ER
atau mengekspresikan HER2. Namun, percobaan kemoterapi ini mendahului penggunaan
trastuzumab ajuvan secara luas, yang Dapat membuat perdebatan rincian pilihan kemoterapi
untuk tumor HER2 +.
 Uji molekuler yang mengintegrasikan jumlah biomarker yang lebih besar dapat
memperjelas peran agen kemoterapi dalam perawatan adjuvan. Skor kambuhan 21 gen
(Oncotype DX, dibahas di bagian ini "Faktor Prognostik dan Prediktif pada Kanker Payudara" di
halaman 1138) memprediksi hasil untuk ER +, nodenegatif Kanker payudara diobati dengan
tamoxifen atau tamoxifen plus kemoterapi pada nodus negative dan Pasien nodus positif. Pasien
dengan tumor dengan skor kekambuhan yang lebih tinggi memperoleh manfaat yang besar dari
penambahan kemoterapi hingga pengobatan endokrin, sementara pasien dengan nilai kambuh
rendah memiliki prognosis yang lebih secara keseluruhan dan tampaknya tidak mendapat
manfaat yang berarti dari penambahan Kemoterapi .Gambaran patologis seperti rendah atau tidak
ada ekspresi reseptor hormon, ekspresi HER2, dan tingkat tumor tinggi semua cenderung
merupakan prediktor kemungkinan sensitivitas tumor terhadap kemoterapi.Tumor di ujung
spektrum molekuler-kelas rendah, tingginya kadar reseptor hormon, kekurangan Ekspresi HER2-
cenderung lebih sensitif terhadap terapi endokrin dan kurang peka terhadap ajuvan .Kemoterapi
Berbagai rejimen kemoterapi memiliki profil efek samping khas yang bisa memberi informasi
pemilihan rejimen untuk pasien individual. Misalnya, anthracyclines dikaitkan dengan risiko
rendah kardiomiopati dan mungkin tidak sesuai untuk pasien dengan paparan anthracycline
sebelumnya atau penyakit jantung yang sudah ada sebelum perawatan dikaitkan dengan
neuropati yang mungkin lebih parah daripadaa pasien dengan neuropati perifer yang sudah ada
sebelumnya p

Pasien dan dokter harus mengukur keuntungan absolut yang terkait dengan kemoterapi
dengan mempertimbangkan stadium tumor, kondisi komorbid, usia pasien, dan gambaran
biologis tumor secara ketat. Adjuvant !, alat online yang mengukur manfaat pengobatan ajuvan,
mengintegrasikan ukuran tumor dan informasi biomarker, usia pasien dan status kesehatan, dan
manfaat kemoterapi relatif yang diukur dalam uji klinis, dan laporan dalam format grafik batang
memberi manfaat mutlak bahwa pasien yang diberikan kemungkinan akan dicapai dengan
kemoterapi ajuvan. Ada keterbatasan Adjuvant !, yang tidak memperhitungkan faktor subtipe
intrinsik, juga khasiat trastuzumab ajuvan untuk tumor HER2 +. Meskipun demikian, Adjuvant!
Dapat bermanfaat untuk memperoleh manfaat kemoterapi yang realistis untuk berbagai situasi
klinis. Survei pasien, yang pasti dilakukan setelah pasien mengalami kemoterapi adjuvant,
menunjukkan bahwa banyak wanita lebih memilih kemoterapi ajuvan untuk keuntungan luar
biasa kecil (peningkatan hasil 1%), dan kebanyakan wanita yang menerima kemoterapi
kemungkinan kekambuhan 3% sampai 5%.

Terapi Ajuvan Trastuzumab untuk Kanker Payudara HER2-Overexpressing

Ekspresi HER2 secara sejarah merupakan factor prognostic merugikan dihubungkan

dengan resiko tinggi kekambuhan, kurang atau rendahnya ekpresi ER, resistensi relative terhadap
terapi endokrin dan kemoterapi berbasis CMF. Tahun 2005, tersedia laporan dari lima
pemeriksaan klinis acak yang memeriksa penggunaan trastuzumab, merupakan antibody
monoclonal manusia melawan protein HER2, sebagai tambahahan pada kemoterapi adjuvant
untuk kanker payudara dengan overekspresi HER2. Walaupun percobaaan ini terdiri dari
berbagai macam regimen kemoterapi adjuvant dan penggunaan trastuzumab pada berbagai
jadwal dan urutan yang berbeda. Kesemuanya menunjukan peningkatan yang signifikan pada
DFS (penurunan resiko rata-rat 50%) dan OS. Analisa lanjutan menunjukan reduksi RR yang
sebanding terhadap ukuran tumor, status KGB, atau status hormone reseptor, hasilnya sebuah
penggabungan dari trastuzumab kedalam rekomendasi terapi standar pada wanita dengan kanker
payudara dengan HER2+.

Kardiomiopati adalah efek samping baru dari terapi trastuzumab. Disfungsi jantung
sering terjadi pada pasien yang menerima kemoterapi adjuvant anthracycline dibanding
nonantrcycline (2:1) yang ditambahkan trastuzumab. Factor resiko disfungsi jantung lai terapi
dengan trastuzumab termasuk penyakit jantung sebelumnya sudah ada, seperti fraksi ejeksi
ventrikel yang borderline normal atau hipertensi, umur ditas 65 tahun. Semua pasien
dipertimbangkan dengan keputusan ketat dari fraksi ejeksi ventrikel dan pemantauan berulang
terhadap fungsi jantung.

Terapi adjuvant diketahui hanya efektif pada tumor dengan ekspresi HER2 menyimpang.
Durasi optimal terapi dengan trastuzumab adalah 1 tahun. Ketika paparan pendek (9 minggu)
dari kemoterapi bersama trastuzumab lebih baik daripada tanpa trastuzumab. Sebuah
pebandingan antara terapi trastuzumab selama 6 bulan dengan 12 bulan menunjukan keunggulan
dengan terapi 12 bulan. Percobaan terapi HERA (Herceptin adjuvan) selama 1 tahun
dibandingkan dengan 2 tahun dan menunjukan tidak ada keuntungan pada terapi tahun kedua.
 Trastuzumab aktif ketika didistribusikan berurutan setelah kemoterapi (seperti pada
percobaan HERA) atau secara bersamaan dengan kemoterapi (dilakukan pada NSABP B-31/
kelompok terapi kanker north central N9831 dan percobaan Kelompok Penelitian Kanker
Payudara). Namun, administrasi trastuzumab bersamaan dengan kemoterapi menghasilkan hasil
yang superior dibandingkan dengan terapi sekuensial. Semua percobaan trastuzumab ajuvan
kemoterapi; Tidak ada data apakah trastuzumab akan efektif tanpa kemoterapi ajuvan

kemoterapi optimal untuk perawatan adjuvan berbasis trastuzumab tidak pasti. Sebagian
besar pasien yang diobati pada uji klinis yang ada menerima anthracyclines berurutan dan
pengobatan berbasis taxane, dengan penggunaan trastuzumab bersamaan selama pengobatan
taxane. Hasil dari Breast Cancer International Research Group 006 menunjukkan bahwa regimen
trastuzumab / docetaxel / carboplatin nonanthracycline lebih unggul daripada kemoterapi yang
diberikan tanpa trastuzumab. Namun, penelitian ini tidak mendukung untuk membandingkan
trastuzumab / docetaxel / carboplatin secara tepat terhadap doksorubisin dan siklofosfamid
diikuti oleh pengobatan doketaxel dan trastuzumab, dan secara numerik, rejimen berbasis
anthracycline yang diikuti oleh trastuzumab dikaitkan dengan risiko kambuhan kanker yang
lebih rendah. Trastuzumab / docetaxel / carboplatin adalah pilihan pengobatan yang penting,
terutama pada pasien dengan kontraindikasi terhadap pengobatan berbasis anthracycline. RT
bersamaan dan perawatan trastuzumab dapat dikirim dengan aman setelah kemoterapi.

Sebagian besar pasien dalam uji coba trastuzumab mayor memiliki kanker payudara
nodus positif atau berisiko tinggi, nodus negatif. Peran pengobatan trastuzumab untuk wanita
dengan tumor nodus negatif yang lebih kecil, terutama tumor <1 cm, tetap belum terbukti dalam
uji coba secara acak. Studi historis telah menyarankan bahwa kanker payudara HER2 + yang
lebih kecil ini masih mengandung risiko kambuhnya tumor yang substansial (pada urutan 15%
sampai 20% selama 5 sampai 10 tahun terapi). Analisis retrospektif baru-baru ini terhadap tumor
HER2 + kecil menunjukkan adanya manfaat bagi subkelompok ini dengan penambahan
trastuzumab. Percobaan prospektif terhadap paclitaxel plus trastuzumab selama 12 minggu,
diikuti oleh triltuzumab ajuvan 1 tahun, menghasilkan risiko kambuhan yang sangat rendah saat
dipelajari pada stadium 1, kanker payudara HER2 +. Pasien dengan tumor HER2 + 5 mm
cenderung mendapat manfaat secara substansial dari kemoterapi ajuvan dan trastuzumab.