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ORIGINALES
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V. LAHERA y cols.
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ALTERACIONES DEL ENDOTELIO EN LA HIPERTENSIN
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V. LAHERA y cols.
males normotensos. Este incremento se ha observado morfismos genticos. Entre ellos el polimorfismo
no slo en los animales con hipertensin establecida, Glu298Asp, que implica el cambio del cido glut-
sino tambin en aquellos que todava no han desa- mico en la posicin 298 por cido asprtico, se ha
rrollado la hipertensin. Estos datos sugieren la posi- asociado con elevada incidencia de accidentes co-
ble participacin de un aumento del estrs oxidativo ronarios y con un elevada tasa de morbi-mortalidad
en el incremento de los niveles de presin arterial 20. cardiovascular. El hecho de que se observe una
En este sentido se ha observado que la administra- mayor prevalencia del genotipo Glu298Asp en pa-
cin tanto de superxido dismutasa como de la xan- cientes hipertensos que en los sujetos normotensos,
tina oxidasa, que reducen los niveles O2 a travs de sugiere que esta alteracin gentica podra estar im-
diferentes mecanismos, disminuyen los niveles de pre- plicada no slo en la disfuncin endotelial asocia-
sin arterial. Uno de los posibles mecanismos que da a la hipertensin esencial, sino en el desarrollo,
subyacen al incremento del estrs oxidativo en la hi- mantenimiento y complicaciones de la hiperten-
pertensin podra ser una activacin del sistema re- sin 24. Sin embargo, todava no se ha determinado
nina-angiotensina ya que diferentes trabajos han ob- con exactitud su importancia para la hipertensin.
servado que la administracin crnica de angiotensina Una disminucin en la sntesis de NO puede estar
II produce un incremento en los niveles de RNAm de mediada por un aumento de las protenas Rho ya
la p22phox uno de los componentes de la enzima que se ha observado tanto en cultivos celulares
NADH/NADPH oxidasa 21, 22. Este incremento se pre- como en estudios in vivo que inhiben la expresin
vino con el tratamiento con superxido dismutasa 23. de NOSe 25, 26. Las protenas Rho pertenecen a la fa-
milia de las protenas Ras o protenas G de bajo peso
molecular, llamadas as por su capacidad de unirse
Alteraciones de la produccin de xido ntrico a GTP. La actividad de las protenas Rho se regula
de forma cclica mediante la unin de GTP, que con-
Mltiples mecanismos pueden, a su vez, estar duce a su activacin y posteriormente a su inacti-
implicados en una menor produccin de NO entre vacin al hidrolizarlas. Estas protenas, activadas
ellos podemos incluir una alteracin en la enzima pueden interaccionar con una multitud de efectores
que cataliza su sntesis, una menor disponibilidad que activan, a su vez, varias cascadas de sealiza-
de su sustrato o incluso de alguno de los cofacto- cin. Las protenas Rho participan en numerosos me-
res necesarios para su sntesis. El enzima que ca- canismos celulares como la regulacin de la con-
taliza la sntesis endotelial de NO, la xido ntrico tractibilidad celular, en la motilidad y la migracin
sintasa endotelial (NOSe), presenta diversos poli- celular, adhesin celular, en el control del ciclo ce-
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ALTERACIONES DEL ENDOTELIO EN LA HIPERTENSIN
lular, de la expresin gnica, as como en la trans- Otro posible mecanismo implicado de la menor
duccin de seal de numerosos estmulos 27-29. Entre disponibilidad de NO es la existencia de niveles
los numerosos factores que activan las protenas Rho elevados de un inhibidor endgeno de la NOSe
se encuentran factores de crecimiento (como el de- (LADMA). El L-ADMA inhibe competitivamente la
rivado de las plaquetas, el epidermal, y como insu- sntesis de NO al desplazar a la L-arginina de su
lina) la trombina, lipoprotenas de baja densidad, as sitio de unin en la NOSe 33, con la consiguiente
como componentes de la matriz extracelular 30. Su produccin reducida de NO por las clulas endote-
activacin regula las fibras de actina dando lugar a liales. En pacientes con insuficiencia renal grave y
modificaciones de protenas del citoesqueleto como en algunos pacientes con hipertensin severa, disli-
las integrinas, que participan en la formacin de pmicos y diabticos se han determinado niveles
uniones intercelulares adems de aumentar la con- elevados de dicho inhibidor, que son mayores a me-
tractibilidad celular por un mecanismo dependiente dida que el factor de riesgo es ms marcado. Se ha
de la fosforilacin de las fibras de miosina. encontrado adems una correlacin inversa entre los
Las acciones de las protenas Rho sobre la funcin niveles de nitritos/nitratos en plasma (utilizado como
endotelial no slo se restringen a la inhibicin de la ndice indirecto de la produccin de NO) y los de
expresin del gen de la eNOS sino que tambin ac- ADMA en pacientes hipertensos sensibles a la sal 34.
tivan el promotor de la pre-proendotelina-1 31, y en Por ltimo, algunos estudios han sugerido que una
consecuencia aumentan la produccin de endoteli- baja disponibilidad de un cofactor necesario para la
na-1, que como mencionaremos a continuacin tam- sntesis de NO, la tetrahidrobiopterina, podra ser
bin puede mediar la disfuncin endotelial. Estos otro de los mecanismos responsables de la menor
efectos sobre la expresin gnica de factores endo- produccin de NO en pacientes hipertensos. En au-
teliales parecen ser consecuencia de cambios en la sencia de niveles adecuados de tetrahidrobiopterina
estructura del citoesqueleto mediada por modifica- se produce un desacoplamiento entre la reduccin
ciones de protenas de la matriz extracelular. Asi- del oxgeno y la oxidacin de la L-arginina, dando
mismo, las protenas Rho modifican la funcin de lugar a la produccin mayoritaria de especies reac-
barrera selectiva del endotelio al contraer las clu- tivas de oxgeno en vez de NO 35.
las endoteliales y mediar la aparicin de espacios
entre ellas, aumentan el estrs oxidativo y favorecen
la migracin y la proliferacin de clulas de msculo Deficiencia de otros factores vasodilatadores
liso por lo que pueden jugar un papel clave en el
desarrollo de la lesin aterosclertica (figs. 5 y 6). Como se ha mencionado, el NO no es el nico
A diferencia de lo observado con otros factores de factor implicado en la vasorrelajacin dependiente
riesgo como la hipercolesterolemia, una deficiencia de endotelio, sino que la prostaciclina, as como
en el sustrato de NO, L-arginina, no parece ser uno el factor hiperpolarizante derivado del endotelio
de los mecanismos que subyace a la disfuncin en- (EDHF) tambin participan en sta. La importancia
dotelial en la hipertensin esencial ya que la admi- relativa de estos factores como mediadores de la re-
nistracin de cantidades crecientes de L-arginina no lajacin endotelio dependiente vara en funcin del
es capaz de mejorar la respuesta a la acetilcolina en lecho vascular. En vasos de conduccin grandes, el
la arteria braquial de pacientes hipertensos, mante- principal mediador de dicha vasorrelajacin es el
nindose una menor vasorrelajacin a agentes va- NO, por el contrario, en vasos de resistencia como
sodilatadores dependientes de endotelio en compa- el lecho mesentrico el principal mediador es el
racin con sujetos normotensos 10. Slo en un EDHF. Una situacin intermedia se observa en la
modelo experimental como la rata Dahl sensible a arteria coronaria descendente donde tanto el NO
la sal, que presenta una menor produccin y/o li- como el EDHF participan en la respuesta relajan-
beracin de NO en respuesta a diversos agonistas y te a la acetilcolina, siendo el NO el principal me-
estmulos. La administracin de una dieta rica en L- diador de esta relajacin 36, 37 (fig. 7). Es importan-
arginina a estos animales previene no slo el desa- te sealar tambin, que la contribucin relativa de
rrollo de la hipertensin y la disfuncin endotelial, los factores relajantes derivados del endotelio vara
sino tambin las alteraciones vasculares y renales en funcin del agente vasodilatador considerado.
que la acompaan, sugiriendo la exigencia de una As, en la vasorrelajacin inducida por un agonista
falta del precursor del NO y/o una deficiencia en el -adrenrgico como el isoproterenol, el principal
mecanismo de transporte al interior de la clula en- factor que meda su relajacin es el EDHF, jugando
dotelial 32. Una situacin similar ha sido sugerida en el NO un papel secundario 37 (fig. 8). Esto sugiere
los pacientes hipertensos sensibles a la sal aunque que la participacin relativa de los factores endote-
no ha conseguido ser demostrada. liales que medan la relajacin producida por los va-
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.O2 + No .ONOO
PRESIN
FLUJO
TRANSMURAL
SOD
H2O2 .OH
FUERZA DE FRICCIN DISTENSIN PARIETAL Fe2+
TANGENCIAL (Cyclical Strain,
(Shear Stress) circunferencial stretch)
GSHPx
CAT
H2O
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