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Dao o estrs oxidativo

De manera habitual, el oxgeno se encuentra en su forma ms estable (O2), con


los electrones que forman el enlace (p), antienlazante con el mismo espn, es
decir, en lo que se conoce como estado triplete, as el oxgeno es poco reactivo
con una velocidad de reaccin a temperatura fisiolgica baja; sin embargo por
reacciones puramente qumicas, por acciones enzimticas o por efecto de las
radiaciones ionizantes, se pueden producir una serie de especies qumicas o
sustancias prooxidantes (molculas o radicales libres altamente reactivos) que
son capaces de dar lugar a mltiples reacciones con otros compuestos presentes
en el organismo, que llegan a producir dao celular. Por lo anteriormente
expuesto se comprende que, si bien el oxgeno es imprescindible para el
metabolismo y las funciones del organismo, no se deben olvidar los muchos
efectos txicos que posee.5-7

El dao o estrs oxidativo se ha definido como la exposicin de la materia viva a


diversas fuentes que producen una ruptura del equilibrio que debe existir entre las
sustancias o factores prooxidantes y los mecanismos antioxidantes encargados de
eliminar dichas especies qumicas, ya sea por un dficit de estas defensas o por
un incremento exagerado de la produccin de especies reactivas del oxgeno.
Todo esto trae como consecuencia alteraciones de la relacin estructura-funcin
en cualquier rgano, sistema o grupo celular especializado; por lo tanto se
reconoce como mecanismo general de dao celular, asociado con la
fisiopatologa primaria o la evolucin de un nmero creciente de entidades y
sndromes de inters mdico-social, involucrado en la gnesis y en las
consecuencias de dichos eventos.
Estrs oxidativo

Las especies reactivas del oxgeno y su sistema de detoxificacin (versin simplificada).


SOD : superxido dismutasa, GSH-peroxidasa : glutatin peroxidasa. Si este sistema es desbordado,
surge una situacin de estrs oxidativo.
El estrs oxidativo es causado por un desequilibrio entre la produccin de especies reactivas
del oxgeno y la capacidad de un sistema biolgico de decodificar rpidamente los reactivos
intermedios o reparar el dao resultante. Todas las formas de vida mantienen un entorno
reductor dentro de sus clulas. Este entorno reductor es preservado por las enzimas que
mantienen el estado reducido a travs de un constante aporte de energa metablica.
Desbalances en este estado normal redox pueden causar efectos txicos a travs de la
produccin de perxidos y radicales libres que daan a todos los componentes de la clula,
incluyendo las protenas, los lpidos y el ADN.
En el ser humano, el estrs oxidativo y por ende las denominadas especies reactivas del
oxigeno (ERO) participan en los mecanismos etiopatognicos primarios o en sus
consecuencias en ms de cien enfermedades de gran importancia clnica y social, como
la aterosclerosis, la enfermedad de Parkinson, encefalopata milgica, sensibilidad qumica
mltiple, periodontitis, varicocele y la enfermedad de Alzheimer y tambin puede ser
importante en el envejecimiento. Sin embargo, las especies reactivas de oxgeno pueden
resultar beneficiosas ya que son utilizadas por el sistema inmunitario como un medio para
atacar y matar a los patgenos. Las especies reactivas del oxgeno son tambin utilizadas en
la sealizacin celular. Esta es denominada sealizacin redox.

ndice
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1Efectos qumicos y biolgicos


2Produccin y consumo de oxidantes
3Antioxidantes como suplementos
4Catalizadores metlicos
5Catalizadores redox no metlicos
6Defensa inmune
7Referencias
Efectos qumicos y biolgicos[editar]
En trminos qumicos, el estrs oxidativo es un gran aumento (cada vez ms negativo) en la
reduccin de la potencia celular o una gran disminucin en la capacidad reductora de los
pares redox celulares como el glutatin.1 Los efectos del estrs oxidativo dependen de la
magnitud de estos cambios, si la clula es capaz de superar las pequeas perturbaciones y de
recuperar su estado original. Sin embargo, el estrs oxidativo severo puede causar la muerte
celular y an una oxidacin moderada puede desencadenar la apoptosis, mientras que si es
muy intensa puede provocar la necrosis.2
Un aspecto particularmente destructivo del estrs oxidativo es la produccin de especies de
oxgeno reactivo, que incluyen los radicales libres y los perxidos.3 Algunas de las menos
reactivas de estas especies (como el superxido) pueden ser convertidas por una
reaccin redox con metales de transicin u otros compuestos de ciclo redox en quinonas,
especie radical ms agresiva que puede causar extenso dao celular.4 La mayora de estas
especies derivadas del oxgeno se producen en un nivel bajo en condiciones normales
de metabolismo aerbico y el dao que causan a las clulas es reparado constantemente. Sin
embargo, bajo los graves niveles de estrs oxidativo que causa la necrosis, el dao produce
agotamiento de ATP impidiendo la muerte celular por apoptosis controlada, provocando que la
clula muera liberando al medio numerosos compuestos citotxicos.56

Oxidante Descripcin

O2-, Estado de reduccin de un electrn de O2, formado en muchas reacciones de


Anin superxido autooxidacin y por la cadena de transporte de electrones. Es poco reactivo,
pero puede liberar Fe2+ de protenas ferrosulfuradas y de la ferritina. Sufre
dismutacin para formar H2O2 espontneamente o por catlisis enzimtica y es
un precursor para la formacin de OH catalizado por metales.

H2O2, perxido de Estado de reduccin de dos electrones, formado por la dismutacin de O2- o
hidrgeno por reduccin directa de O2. Soluble en lpidos y por ende capaz de difundir por
membranas.

OH, radical Estado de reduccin de tres electrones, formado por la reaccin de Fenton y la
hidroxilo descomposicin de peroxinitrito. Extremadamente reactivo, ataca la mayora
de los componentes celulares.

ROOH, hidroperxido Formado por reacciones de radicales con componentes celulares


orgnico como lpidos y nucleobases.

RO, alcoxi- y ROO, Radicales orgnicos centrados en oxgeno. Formas lipdicas participan en
peroxi- reacciones de peroxidacin de lpidos. Producido en presencia de oxgeno por
adicin de radicales a dobles enlaces o eliminacin de hidrgeno.
HOCl, cido Formado a partir de H2O2 por la mieloperoxidasa. Soluble en lpidos y
hipocloroso altamente reactivo. Rpidamente oxida constituyentes de protenas,
incluyendo grupos tiol, grupos amino y metionina.

OONO-, peroxinitrito Formado en una rpida reaccin entre O2- y NO. Liposoluble y similar en
reactividad al cido hipocloroso. Protonacin forma cido peroxinitroso, que
puede someterse a escisin homoltica para formar radicales de hidroxilo y de
dixido de nitrgeno.

Tabla adaptada de.789

Produccin y consumo de oxidantes[editar]


La fuente ms importante de oxgeno reactivo en condiciones normales en organismos
aerbicos es probablemente la prdida de oxgeno activado de las mitocondrias durante el
funcionamiento normal de la respiracin oxidativa.
Otros enzimas capaces de producir superxido son la xantina oxidasa,10 NADPH oxidasa
y citocromo P450. El perxido de hidrgeno es producido por una amplia variedad de enzimas
incluidas monooxigenasas y oxidasas. Las especies reactivas de oxgeno juegan un papel
muy importante en la sealizacin celular, en un proceso denominado sealizacin redox. As,
para mantener la homeostasis celular, debe lograrse un equilibrio entre la produccin de
oxgeno reactivo y su consumo.
Los antioxidantes celulares mejor estudiados son las enzimas superxido
dismutasa (SOD), catalasa y glutatin peroxidasa. Antioxidantes enzimticos menos
estudiados (pero probablemente muy importantes) son la peroxirredoxina y la sulfirredoxina.
Otros enzimas que tienen propiedades antioxidantes (aunque esta no es su funcin primordial)
incluyen la paraoxonasa, la glutatin S-transferasa, y la aldehdo deshidrogenasa.
El estrs oxidativo contribuye a la lesin tisular despus de la irradiacin e hiporexia. Se
sospecha (aunque no est demostrado) que es importante en las enfermedades
neurodegenerativas incluida la enfermedad de Lou Gehrig, la enfermedad de Parkinson,
la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington. Tambin se considera que est
vinculado a ciertas enfermedades cardiovasculares, ya que la oxidacin de LDL en el
endotelio vascular es un precursor de la formacin de placas. Adems desempea un papel
en la cascada isqumica debido a los daos por la reperfusin de oxgeno que sigue a
la hipoxia. Esta cascada incluye tanto los accidentes cerebrovasculares como ataques
cardacos. Recientemente se ha relacionado a la periodontitis como factor de riesgo en daos
vasculares y potencial dao sistmico.

Antioxidantes como suplementos[editar]


El uso de antioxidantes para prevenir enfermedades es controvertido.11 En un grupo de alto
riesgo como los fumadores, altas dosis de beta-caroteno aumentan la tasa de cncer de
pulmn.12 En grupos de bajo riesgo, el uso de la vitamina E parece reducir el riesgo
de enfermedades cardacas.13 En otras enfermedades, como la enfermedad de Alzheimer, las
pruebas sobre la suplementacin con vitamina E arrojan resultados mixtos.1415 Sin embargo, la
nitrona eliminadora de radicales de AstraZeneca, la droga NXY-059 muestra alguna eficacia
en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares.16
El estrs oxidativo (tal como Denham Harman lo formul en su teora de los radicales libres)
se cree que tambin contribuye al proceso de envejecimiento. Aunque hay pruebas favorables
que confirman esta idea en organismos modelo como Drosophila
melanogaster y Caenorhabditis elegans1718 las pruebas en mamferos son menos claras.192021

Catalizadores metlicos[editar]
Metales tales como hierro, cobre, cromo, vanadio y cobalto son capaces de hacer ciclos redox
en los que un solo electrn puede ser aceptado o donado por el metal. Esta accin cataliza
reacciones que producen radicales y puede producir especies reactivas del oxgeno. Las
reacciones ms importantes son probablemente la reaccin de Fenton y la reaccin de Haber-
Weiss, en el que se producen radicales hidroxilo de la reduccin del hierro y perxido de
hidrgeno. Los radicales hidroxilo pueden dar lugar a modificaciones de los aminocidos
(e.g. la formacin de meta-tirosina y orto-tirosina a partir de fenilalanina), hidratos de carbono,
iniciar la peroxidacin de lpidos, y oxidar nucleobases. La mayora de las enzimas que
producen las especies reactivas del oxgeno contienen uno de estos metales. La presencia de
estos metales en los sistemas biolgicos de forma no complejada (no en una protena u otro
tipo de proteccin del complejo metlico) puede aumentar significativamente el nivel de estrs
oxidativo. En el ser humano la hemocromatosis se asocia con un aumento de los niveles de
hierro tisular, la enfermedad de Wilson con un aumento de los niveles de cobre en los tejidos y
el manganesismo con la exposicin crnica a los minerales de manganeso.

Catalizadores redox no metlicos[editar]


Determinados compuestos orgnicos, adems de catalizadores redox metlicos tambin
pueden producir especies reactivas del oxgeno. Una de las ms importantes son
las quinonas. Las quinonas puede hacer un ciclo redox con sus conjugados semiquinonas e
hidroquinonas, en algunos casos, catalizando la produccin de superxido desde perxido de
hidrgeno. El estrs oxidativo generado por el agente reductor cido rico puede estar
implicado en el sndrome de Lesch-Nyhan, accidentes cerebrovasculares y el sndrome
metablico. Del mismo modo la produccin de especies reactivas del oxgeno en presencia de
homocistena en homocisteinuria, as como arteriosclerosis, accidentes cerebrovasculares, y
Alzheimer.

Defensa inmune[editar]
El sistema inmunitario utiliza los letales efectos de los oxidantes haciendo de las especies
oxidantes una parte central de su mecanismo para matar a los agentes patgenos; con la
produccin de los fagocitos activados de ERO y las especies reactivas del nitrgeno. Estos
incluyen el superxido (O2-), el xido ntrico (NO), y en particular su producto reactivo,
peroxinitrito (OONO-).22 Aunque el uso de estos compuestos altamente reactivos en la
respuesta citotxica de los fagocitos causa daos a los tejidos husped, la no especificidad de
estos oxidantes es una ventaja, ya que pueden daar casi cualquier parte de la clula blanco.9
Esto impide que un agente patgeno escape de esta parte de la respuesta inmunitaria
mediante la mutacin de un nico blanco molecular.

Dao oxidativo Un estado de estrs oxidativo, induce en la clula efectos txicos por
oxidacin de lpidos, protenas, carbohidratos y nucletidos, lo cual produce acumulacin
de agregados intracelulares, disfuncin mitocondrial, excitotoxicidad y apoptosis. Este
dao oxidativo es comn en las enfermedades neurodegenerativas y an no est claro si
contribuye iniciando el proceso o es una consecuencia del mismo.13 La formacin de
lpidos modificados por oxidacin puede causar disfuncin celular y en clulas
posmitticas como las Claudia Dorado Martnez y cols. MG 232 edigraphic.com neuronas,
la muerte. La peroxidacin de cidos grasos poliinsaturados en las membranas celulares,
inicia un deterioro acumulativo de las funciones membranales y provoca disminucin en la
fluidez, reduccin en el potencial electroqumico y el aumento de la permeabilidad de la
membrana. La oxidacin causa alteraciones en la estructura de algunas protenas y la
formacin de agregados protenicos, estas protenas anormales inducen dao oxidativo y
estn presentes en las enfermedades neurodegenerativas.5,9 Un ejemplo de lo anterior
es la enfermedad de Alzheimer en la cual los -amiloides pueden estimular la oxidacin a
travs de mltiples vas, actan sobre el receptor p75, el receptor a productos de
glicosilacin avanzada (RAGE), lo que provoca una entrada masiva de Ca+2 y la activacin
de caspasas que llevan a la muerte celular.

Estrs oxidativo El oxgeno es un elemento imprescindible para la vida , pero solo el 95%
del que consumimos sigue la ruta fisiolgica en condiciones normales, el resto sufre
sucesivas reducciones donde se generan molculas altamente txicas denominadas
especies reactivas del oxigeno EROs. El oxgeno se encuentra en su forma ms estable
(O2); as es poco reactivo con una velocidad de reaccin a temperatura fisiolgica baja. Sin
embargo por reacciones puramente qumicas, por acciones enzimticas o por efecto de las
radiaciones ionizantes, se pueden producir una serie de especies qumicas reactivas,
prooxidantes o radicales libres (altamente reactivos) que son capaces de dar lugar a
mltiples reacciones con otros compuestos presentes en el organismo y producir dao
celular91,104 . El balance oxidativo del organismo humano es esencial para la regulacin
metablica, la produccin de energa, la activacin o inactivacin de biomolculas, la
transduccin de seales, el recambio celular, el control del tono vascular entre otros. Si
este balance entre los sistemas oxidantes y los antioxidantes se desequilibra a favor de los
primeros, por la produccin excesiva de (EROs) y del Introduccin 33 nitrgeno (ERNs)
junto con el debilitamiento de los sistemas antioxidantes induce una situacin conocida
como estrs oxidativo105-110 . El estrs oxidativo, debido a la dificultad existente para
detectar directamente los radicales libres, se puede conocer mediante la medicin de los
productos de las reacciones oxidativas (peroxidacin lipdica, oxidacin del DNA, oxidacin
de protenas), o mediante el conocimiento de la deplecin de sustancias antioxidantes111

A) El dao celular producido por las especies reactivas del oxgeno ocurre sobre
diferentes macromolculas: 1. Lpidos. Es aqu donde se produce el dao mayor en
un proceso que se conoce como peroxidacin lipdica, afecta a las estructuras ricas
en cidos grasos poliinsaturados, ya que se altera la permeabilidad de la
membrana celular, se produce edema y muerte celular. La peroxidacin lipdica o
enranciamiento oxidativo representa una forma de dao hstico que puede ser
desencadenado por el oxgeno, el oxgeno singlete, el perxido de hidrgeno y el
radical hidroxilo. Los cidos grasos insaturados son componentes esenciales de las
membranas celulares, por lo que se cree que son importantes para su
funcionamiento normal; sin embargo, son vulnerables al ataque oxidativo iniciado
por los radicales libres del oxgeno121-123 . Juan de Dios Bentez Sillero 36 Los
productos finales de este proceso de peroxidacin lipdica son aldehdos, gases
hidrocarbonados y varios residuos qumicos, incluyendo el malondialdehido
(MDA)111. Muchos de los aldehdos formados reaccionan rpidamente con los
componentes celulares, con lo que causan mutaciones en el DNA, y producen
daos estructurales y funcionales al reaccionar con protenas 124 . La cantidad de
perxidos lipdicos que llega a formarse en una membrana biolgica est
determinada por la cantidad de radicales libres que se originan inicialmente y por
la propagacin de la peroxidacin lipdica. Ciertos componentes de la defensa
antioxidante de las clulas restringen la extensin de esta reaccin en cadena,
siendo incluso en ocasiones capaces de detenerla completamente 125 . La
peroxidacin lipdica se considera como un factor muy importante en el
envejecimiento de clulas aerbicas126 . La peroxidacin lipdica es un proceso
continuo y fisiolgico que acta como un renovador de membranas biolgicas en
condiciones normales, su excesiva activacin ha sido implicada en el desarrollo de
varias condiciones de enfermedad, como ateroesclerosis, diabetes, cncer127 . 1.
Protenas. Todos los aminocidos presentes en las protenas tienen residuos
susceptibles de ser atacados por los radicales libres, sobre todo por el radical
hidroxilo128 . Se produce el dao oxidativo sobre un grupo de aminocidos como
fenilalanina, tirosina, histidina, triptfano y metionina; adems se forman
entrecruzamientos de cadenas peptdicas, hay fragmentacin de la protena por
ruptura de enlaces peptdicos y por ltimo formacin de grupos carboxilos que
impiden el normal desarrollo de sus funciones121 . El envejecimiento conlleva la
acumulacin de protenas daadas debido a un aumento con la edad de la
velocidad de oxidacin de las mismas, a una disminucin de la capacidad de
degradar estas protenas, o ambos a la vez 128 . Introduccin 37 2. cido
desoxirribonucleico (ADN). Los radicales libres pueden reaccionar con todos los
componentes del ADN. En presencia de oxgeno, se forman radicales peroxilo por
adicin de oxgeno a las bases o al azcar del ADN. Las reacciones posteriores de
los radicales formados en el ADN dan lugar a un gran nmero de productos129 .
Las consecuencias son que ocurren fenmenos de mutaciones y carcinognesis,
hay prdida de expresin o sntesis de una protena por dao a un gen especfico,
modificaciones oxidativas de las bases, delecciones, fragmentaciones,
interacciones estables ADN-protenas, reordenamientos cromosmicos y
desmetilacin de citosinas del ADN que activan genes. El dao se puede realizar
por la alteracin (inactivacin/prdida de algunos genes supresores de tumores
que pueden conducir a la iniciacin, progresin, o ambas de la carcinognesis). Los
genes supresores de tumores pueden ser modificados por un simple cambio en
una base crtica de la secuencia del ADN121-123 . Un hecho muy importante que
debemos resaltar es que el ADN mitocondrial est expuesto a un mayor dao
oxidativo que el ADN nuclear130 . Segn estudios realizados el ao oxidativo al
ADN y la mutagnesis son dos causas importantes del cncer129. La oxidacin del
ADN es debida a que las defensas antioxidantes no son perfectas. Estas defensas
antioxidantes incluyen vitaminas C y E y carotenoides procedentes de frutas y
vegetales de la dieta. Una disminucin de su ingesta aumenta el grado de
oxidacin del ADN, y por lo tanto el riesgo de cncer 131 . Las lesiones oxidativas al
ADN parecen estar implicadas no slo en el envejecimiento celular, sino tambin
en la patognesis de las enfermedades asociadas a la edad avanzada. El ADN
daado es reparado por enzimas que cortan la parte afectada, que es entonces
excretada por la orina 129 . Puesto que las enzimas reparadoras no llegan a
eliminar todas las lesiones se acumulan, con lo que el nmero de mutaciones
aumenta con la edad 129 . Juan de Dios Bentez Sillero 38 3. Glcidos Los
monosacridos actan como limpiadores (scavengers) del radical superxido e
hidroxilo 132. No obstante, los polisacridos son destruidos por la accin de los
radicales libres de oxgeno 133. Varios radicales libres son capaces de degradar
glicoprotenas del moco de la mucosa traqueo bronquial 134 . Existen mecanismos
endgenos o exgenos para prevenir la accin de los radicales libres de oxgeno
135. Pudiendo estos tambin eliminar directamente los radicales libres, en cuyo
caso se les denomina scavengers, o bien bloqueando la generacin de stos a sus
efectos deletreos136 . La glucosa constituye un captador del radical superxido,
al retenerlo e impedir su accin sobre otras molculas137 . Se ha observado una
relacin directa entre los radicales libres y el estrs oxidativo con la diabetes
mellitus, relacionada con el metabolismo de los perxidos y de los metales de
transicin 138 .
AGREGACIN DE PROTENAS-
MUERTE CELULAR INDUCIDA
A pesar de las etiologas ampliamente divergentes, muchas neurodegenerativas
las enfermedades son afectadas por lo inapropiado
acumulacin de agregados proteicos. La protena
los agregados pueden ocurrir ya sea intracelularmente en enfermedades
como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, neurofibrillary
enredos en la enfermedad de Alzheimer, familiares
esclerosis lateral amiotrfica y espinocerebelosa
ataxia tipo 1, o extracelularmente como en el -amiloide
placas de la enfermedad de Alzheimer. Aunque mecanismos precisos
an no se han determinado, estos agregados de protenas
se ha demostrado que interfieren con una gran variedad
de procesos intracelulares que podran ser perjudiciales para
el funcionamiento de la clula.
Mecanismos proteasomales
El complejo de proteasoma endopeptidasa ha sido
se asemeja a un "bote de basura" intracelular. Cuando una protena
ya no es necesario para el funcionamiento celular, est dirigido
para la destruccin por polyubiquitination, el enzimtico
Adems de pequeas protenas llamadas ubiquitina por
enzimas llamadas ubiquitin ligasas. Una vez que una protena
ha sido etiquetado con cuatro o ms ubiquitinas, es
transportado al proteasoma, desplegado y escindido
en pptidos cortos, que luego pueden ser ms
degradado en aminocidos por peptidasas citoslicas.
Como se ver a continuacin, varias enfermedades neurodegenerativas
trastornos (p. ej., enfermedad de Huntington, varios espinocerebelos
ataxias) se caracterizan por la expansin gentica
de una cadena de residuos de glutamina dentro de un
protena particular Estas protenas pueden experimentar polyubiquitination,
pero no pueden ser procesados por
Proteasoma debido a la divisin ineficiente entre la glutamina
residuos Otro ejemplo para el proteasoma
la participacin en la neurodegeneracin proviene de la identificacin
de una ubiquitina ligasa particular, parkin, como
gen implicado en la enfermedad de Parkinson. Prdida de funcin
en el gen Parkin disminuye la capacidad de agregar ubiquitina
a ciertas protenas, cuya identidad permanece
desconocido. Disminucin de la actividad proteosmica, ya sea por
acumulacin de agregados no elaborables (como
enfermedades de la poliglutamina) o prdida gentica de la funcin de
enzimas ubiquitinating (como con mutaciones parkin),
da como resultado una acumulacin de sustancias no deseadas y potencialmente txicas
protenas dentro de la clula. Los esfuerzos intensivos de investigacin son
ahora apunta a identificar el mecanismo por el cual la protena
agregados conducen a la muerte neuronal y desarrollar
nuevos mtodos para intervenir para limitar tales mecanismos
de la neurodegeneracin.
Estrs Endoplasmtico y Estrs
la respuesta de protena desplegada
El ejemplo ms dramtico de las consecuencias mdicas
del plegamiento de protenas es proporcionado por las enfermedades Prion,
donde un estado conformacional particular de prion
la protena se convierte en el agente etiolgico en la neurodegeneracin profunda
trastornos, incluido Creutzfeld-Jakob

encefalopatas con enfermedad, kuru y espongiforme, entre otros. Ms


recientemente, el mal despliegue de muchos protenas adicionales han sido
implicadas en la patogenia de varios otros trastornos neurolgicos. El retculo
endoplsmico (RE), un intracelular sistema de membranas (Captulo 2), tiene
mecanismos nicos para manejar agregados proteicos. Desplegado o las
protenas mal plegadas son reconocidas y unidas por ER chaperona protena
llamada BiP para la protena de unin. BiP normalmente se une e inhibe la
transduccin de tres seales protenas dentro de la membrana ER: PERK, ATF6
(factor de transcripcin activador-6) e IRE1 (endoribonucleasa que requiere
inositol). Sin embargo, cuando todo BiP disponible est completamente atado por
mal plegado protenas, estas protenas de sealizacin se liberan y activan un
proceso denominado "respuesta de protena desplegada" que funciona para
ayudar a la clula a adaptarse al aumento carga de protena mal plegada. PERK
reduce la protena ER carga mediante la fosforilacin de eIF2 (inicio de
elongacin factor-2), una protena requerida para la protena traduccin. El ATF6
gratuito se procesa en una transcripcin activa factor, que se transloca al ncleo
donde activa la transcripcin de protenas involucrado en el plegamiento de
protenas. Finalmente, una vez que IRE1 es liberado de BiP, procesa un factor de
transcripcin llamado XBP1 (protena de unin a X-box 1) que regula al alza
expresin de protenas involucradas en la protena degradacin y en el transporte
de protenas desde el ER al citosol. En enfermedades neurodegenerativas
asociadas con agregados de protenas intracelulares, es posible que estos
Mecanismos homeostticos normales para el manejo incorrecto las protenas se
ven desbordadas, permitiendo que las protenas para agregar y daar las clulas
de otras maneras. Tambin hay evidencia de que la activacin crnica de la la
respuesta de protena desplegada puede ser perjudicial en s misma, por ejemplo,
al inducir apoptosis a travs de un mitocondrial va dependiente de la familia
proapopttica Bcl-2 miembros (ver).