Farmacologa de la excitacin celular

La excitacin celular proporciona los medios ms rpidos de regulacin funcional de las clulas y de
comunicacin entre ellos. Las clulas excitables incluyen clulas nerviosas, clulas musculares
estriadas en corazn y los msculos esquelticos, clulas del msculo liso en vasos sanguneos y
rganos interiores, y algunas clulas de la glndula endocrina (Figura6.1) Son clave en muchos de los
procesos fisiolgicos que queremos controlar mediante terapia farmacolgica. Ejemplos de tales
aplicaciones teraputicas son (1) el bloqueo de la conduccin nerviosa para la anestesia local, (2) la
moderacin de la clula nerviosa excitabilidad en el tratamiento de la epilepsia, (3) la reduccin del
tono de la clula del msculo liso en vasos sanguneos para reducir la presin arterial, y (4) la
estabilizacin del humor en el tratamiento del trastorno bipolar.

El prerrequisito fundamental de la excitacin celular es el potencial elctrico a travs de la membrana

citoplasmtica. Este potencial existe en todas las clulas vivas. En clulas no excitables, el potencial de
membrana es constante, y el interior de la celda siempre es elctricamente negativo al exterior Esto
tambin se aplica a clulas excitables que actualmente no estn excitadas y por lo tanto estn en su
potencial de reposo. Sin embargo, las clulas excitables experimentan cambios en la membrana
potencial, de modo que la orientacin del potencial de membrana se invierta transitoriamente. Estas
las reversiones se llaman los potenciales de accin. Los potenciales de accin se extienden a lo largo de
la membrana del celular, con velocidades que varan mucho pero que alcanzan ms de 100 m / s en la
conduccin rpida, larga fibras que conectan el cerebro y la mdula espinal con partes distantes del
cuerpo. Las clulas excitables se comunican entre s a travs de sinapsis . En una sinapsis, la celda las
membranas de las dos clulas participantes estn estrechamente alineadas. El espacio entre ellos, que
tiene solo unos pocos nanmetros de ancho, es la hendidura sinptica. Cuando llega un potencial de
accin en el lado presinptico de una sinapsis, desencadena la liberacin de una sustancia transmisora
por el celda. El transmisor liberado se difunde a travs de la hendidura sinptica hacia la clula
postsinptica membrana, donde se une a los receptores afines (Figura6.1.B). Dependiendo de lo
funcional tipo de receptor, esto promover o inhibir la formacin de un nuevo potencial de accin en
la clula postsinptica.
Figura 6.1 . Tipos de clulas excitables.

A:Las clulas nerviosas se comunican a travs de sinapsis qumicas, que se forman entre los terminales
axnicos de las clulas presinpticas y las dendritas de las clulas postsinpticas.
B: En un sinapsis qumica, un potencial de accin presinptica induce la liberacin del transmisor del
axn terminal en la hendidura sinptica. La unin del transmisor a los receptores postsinpticos
influye la excitacin de la clula postsinptica.
C: En algunas glndulas endocrinas, la liberacin de hormonas de las clulas glandulares en la
circulacin estn controladas por clulas nerviosas a travs de sinapsis qumicas.
D: Esqueltico las clulas musculares estn controladas por -motoneuronas, que se originan en el
tallo cerebral y la mdula espinal.
E: El corazn posee dos tipos de clulas excitables. Aquellos dentro del sistema de excitacin-
conduccin espontneamente producen el ritmo, que luego se propagan al msculo "trabajador"
regular Clulas. La comunicacin se produce a travs de las sinapsis elctricas, en las que los iones
pueden fluir directamente a travs de puentes de citoplasma o uniones gap entre celdas.

Si bien los principios bsicos de funcionamiento son los mismos para las clulas nerviosas y
musculares, los detalles de organizacin y regulacin varan considerablemente. El msculo
esqueltico es el ms simple. Un esqueleto la clula muscular no tiene actividad espontnea propia, y
est completamente controlada por un nico clula nerviosa, generalmente una -motoneuron. Las
sinapsis entre motoneuronas y clulas musculares sonllamado a menudo placas terminales del motor.
En una placa de extremo del motor, cada potencial de accin presinptica desencadena un
postsinptico. La frecuencia de los potenciales de accin postsinptica controla la actividad contrctil
fuerza de la clula muscular.

A diferencia del msculo esqueltico, el corazn puede mantener su propia actividad. Esto se debe a
clulas marcapasos cializados que producen potenciales de accin espontneamente a intervalos
regulares y as generar el ritmo cardaco. Mientras que el ritmo establecido por las clulas del
marcapasos puede ser modulada por seales excitatorias e inhibitorias del sistema nervioso autnomo
y de las hormonas circulantes, el corazn continuar latiendo en ausencia de tal entrada.
Tabla 6.1

Concentraciones intra y extracelulares de iones principales. Los potenciales de equilibrio resultantes

(E0) se calculan usando la ecuacin de Nernst (ver seccin 6.9.1)

Neuronas en el sistema nervioso central y en los ganglios y plexos perifricos igualmente recibir
entrada excitadora e inhibitoria. A diferencia de las clulas musculares, sin embargo, las neuronas a
menudo interactuar con cientos o miles de clulas en sentido ascendente y descendente. Del smbolo
falso de entrada que recibe a travs de su flujo ascendente o aferente sinapsis, una neurona
determina su propia respuesta, que codifica en la frecuencia de potenciales de accin que disparar y
enviar aguas abajo a su eferente sinapsis.

La mayora de las neuronas tienen formas intrincadas, parecidas a rboles con muchas ramas y ramitas
para formar sinapsis con todas estas otras celdas. Las ramas aferentes o receptoras de una neurona se
llaman dendritas. La estructura eferente principal de una clula nerviosa es la axn . Del mismo modo,
puede extenderse a formar numerosas terminales presinpticas. Muchas de las protenas que
conducen potenciales de accin a lo largo de las clulas nerviosas o musculares y transmitirlos a travs
de las sinapsis son objetivos para las drogas teraputicas. Estas protenas tambin son muy
comnmente atacados por venenos naturales, algunos de los cuales han encontrado aplicaciones
como drogas o han servido como modelos para el desarrollo de frmacos. En el resto de este captulo,
cubriremos una amplia gama de medicamentos y medicamentos.Primero nos enfocaremos en aquellas
protenas que sostienen y propagan el potencial de accin en un clula nica, y luego pasar a los
objetivos de drogas involucradas en la transmisin sinptica.

6.1 Iones, bombas y canales

Tanto los potenciales de reposo como los potenciales de accin dependen de la existencia de
concentracin de iones gradientes a travs de la membrana en cuestin. Las principales especies de
iones involucradas son K+, N a+ , Ca 2+ y Cl- (ver tabla 6.1) Los gradientes de iones resultan de las
actividades de tres tipos de protena de membrana:

1. Las bombas de iones usan ATP para transportar iones contra sus gradientes de concentracin.
Directamente o indirectamente, son responsables de mantener todos los gradientes inicos. El ms
abundante bomba de iones es Na/K+ -ATPase (Figura 6.3) La funcin de las bombas de iones se conoce
como transporte activo primario.
Figura 6.2. Los principales procesos de transporte de iones a travs de la membrana citoplsmica. N
a+/K , ATPase mantiene hasta los gradientes de concentracin para los dos cationes principales. La alta
concentracin de sodio extracelular La unidad activa el antiporte de calcio y el metabolismo de
aminocidos y otros metabolitos. Potasio symport impulsa la exportacin de cloruro. Los canales de
fuga de potasio establecen una difusin interna negativa potencial.

2. Los intercambiadores de iones y cotransportadores unen diferentes gradientes de iones para que los
gradientes puede establecerse para iones que pueden tener o no bombas especficas suficientes. Esta
funcin se llama transporte activo secundario . En symport, ambos solutos se transportan en el misma
direccin, mientras que en el antiporto un soluto se intercambia por el otro. Ejemplos son Entonces Na
+ /Ca2+ intercambiador y el K +/ Cl- cotransportador en la membrana citoplsmica.

3. Canales de iones Estas protenas facilitan la difusin pasiva de iones a travs de sus electrones
gradientes qumicos. Esto se conoce como transporte pasivo. Los transportadores activos establecen y
mantienen los gradientes inicos, mientras que los canales inicos en estos gradientes para controlar
el reposo y los potenciales de accin. Ambos potenciales de reposo y los potenciales de accin son
potenciales de difusin. La causalidad de los potenciales de difusin por ion canales se explica en la
Seccin 6.9.1. Los canales de iones a menudo son especficos para una sola especie de iones, pero
algunos son promiscuos. La mayora de los canales inicos pueden abrirse y cerrarse. Pueden hacerlo
cuando un ligando se une a ellos, o en respuesta a los cambios en el campo elctrico circundante.
Adems de estos ligando-cerrado y bloqueado por voltaje canales, hay fuga canales, que estn
continuamente abiertos. En particular, K + canales de fuga causan el K + gradiente de iones para
dominar el potencial de membrana en reposo. El flujo de iones a travs de canales y transportadores
secundarios funciona sin descanso para disipar los gradientes de iones. Esto requiere la actividad
continua de las bombas de iones, que consume una fraccin considerable de la energa metablica de
cada clula. El principal transporte de iones procesos que son responsables de mantener los gradientes
de iones y el potencial de reposo a travs de la membrana citoplasmtica se resumen en la Figura 6.2.
Figura 6.3. Funcin de Na + / K + - ATPasa - revisin y evidencia experimental.

A: El ciclo cataltico. ATP y Na + se unen desde el lado intracelular. Las cinco transiciones funcionales
que siguen se explican en el texto (Seccin 6.2).

B: actividad de ATPasa en funcin de las concentraciones de KCl y NaCl [70]. KCl solo no provoca
ninguna actividad. La actividad mxima se observa a concentraciones aproximadamente iguales de
KCl y NaCl.

C: Efectos de Rb + y de Na + en el estado de fosforilacin de la enzima [71]. En el tiempo cero, solo

Na + est presente, y la enzima fosforilada se acumula. Rb +, que imita a K +, defosforila la enzima;
Na + agregado en exceso durante Rb + lo fosforila de nuevo.
D: se requiere ATP para liberar Rb + de una unin fuerte a la enzima. La unin fuerte se interpreta
como la oclusin del ion dentro de la enzima [72].

E: Inhibicin de Na + / K + - ATPasa por ouabana [73]. En el tiempo cero, se agrega un exceso de ATP
no radiactivo a una preparacin de enzima que antes fosforilado con 32 P -ATP radiactivo. A medida
que la enzima se da vuelta, el fosfato radiactivo se reemplaza por el no radioactivo. (Paneles B-E
redibujados de las referencias citadas

6.2 Transporte de iones activos impulsado por ATP .

El transportador de iones impulsado por ATP ms abundante es Na + / K + - ATPasa. En muchas clulas,

esta enzima es responsable de la mayor parte de todo el ATP consumido. La Figura 6.3 A ilustra cmo
la hidrlisis de ATP se acopla al transporte de iones: (1) la forma de la enzima unida al ATP est abierta
al citosol y acepta tres iones de Na +, que se ocluyen dentro de la enzima; (2) la enzima ocluida
transfiere el fosfato terminal de ATP a s mismo y libera ADP, concomitantemente con eversin y
liberacin de Na + al espacio extracelular; (3) dos Los iones K + se unen desde el exterior y se ocluyen;
(4) el fosfato se hidroliza; (5) ATP se une a la cara intracelular de la enzima y la abre. Esto libera K + y
restaura la enzima a su estado inicial. Los niveles intracelulares de Na + y Ca 2+ estn vinculados entre
s a travs del antiport (Figura 6.2). Por lo tanto, la inhibicin de Na + / K + - ATPasa aumentar
indirectamente la concentracin intracelular de calcio, que en las clulas musculares promueve la
contraccin. Los inhibidores de Na + / K + - ATPasa, ouabana, digoxina y digitoxina se pueden usar
para tratar la insuficiencia cardaca, es decir, la funcin dbil del msculo cardaco. Pequeas
cantidades de ouabana y varios otros compuestos similares, algunos de los cuales no se han obtenido
en forma pura o estructuralmente caracterizados, tambin se sintetizan en las glndulas suprarrenales
y pueden funcionar como una clase separada de hormonas esteroides.

Hay varias otras bombas de iones impulsadas por ATP que son estructuralmente homlogas a Na + / K
+ - ATPasa y funcin de una manera similar. Uno de ellos bombea iones de Ca 2+ fuera de la clula.
Otro bombea protones fuera de las clulas parietales de la membrana mucosa del estmago. Esta
bomba no tiene ningn papel en la excitabilidad celular; en cambio, produce cido gstrico. Su
inhibicin farmacolgica con omeprazol se usa en el tratamiento de lceras y gastritis para prevenir la
induccin o agravamiento del dao tisular por el cido gstrico.

6.3 Canales de voltaje y el potencial de accin

Mientras que los transportadores y los canales de fuga controlan el potencial de reposo, el potencial
de accin est dominado por los canales cerrados. Hablando en trminos generales, los canales
dependientes de ligandos se producen en las sinapsis e inician el potencial de accin, mientras que su
propagacin a travs de la extensin de la superficie de la clula es controlada por canales controlados
por voltaje. En el potencial de reposo, la mayora de los canales de voltaje permanecen cerrados. Solo
abren cuando la membrana celular se despolariza, es decir, cuando el interior de la clula se vuelve
elctricamente positivo, o al menos sustancialmente menos negativo con respecto al exterior. Los
interruptores sensibles al voltaje integrados en estas protenas de canal consisten en dominios que son
tanto mviles como cargados, y por lo tanto se movern en respuesta a los cambios en el campo
elctrico circundante. Dentro de cada canal, hay dos conmutadores separados. El primero abre el canal
en respuesta a la despolarizacin, mientras que el segundo inactiva el canal, frente a la despolarizacin
continua. Por lo tanto, el canal est abierto solo por un corto perodo de tiempo.
Figura 6.4

Estructura y funcin de un canal de potasio dependiente de voltaje. A: Estructura general. El

rectngulo gris delinea la porcin embebida en la membrana. Una de las cuatro subunidades
idnticas se representa en gris oscuro. El dominio de inactivacin N-terminal que est ubicado en la
porcin citoslica (ver D) falta en esta estructura. B: vista desde el lado extracelular. La porcin
embebida en la membrana consiste en una capa interna, que contiene el filtro de selectividad (ver C)
y una capa externa que interviene en la puerta (ver D). Una hlice rica en arginina que se produce en
cada subunidad y forma el sensor de voltaje de la puerta de apertura se procesa en tonos ms
oscuros. C: Estructura del filtro de selectividad K +. Los tomos de oxgeno de la red troncal
encierran estrechamente los iones K + deshidratados. Cada una de las cuatro subunidades
contribuye con un segmento de red troncal, pero para mayor claridad solo se muestran dos
segmentos. D: el mecanismo de activacin dependiente de la tensin. Cuando el potencial de la
membrana se invierte, el sensor de voltaje integrado en la membrana se mueve hacia afuera, lo que
afloja la capa interna y abre el canal. Una puerta de inactivacin separada, que est unida
flexiblemente a la parte citoslica del canal y tambin lleva una carga neta positiva, luego responde
y se mueve para enchufar el canal. (Estructuras en A-C representadas desde 2r9r.pdb.
Figura 6.5 Propagacin de potenciales de accin por canales de voltaje activado.

A: Los canales de voltaje tienen dos compuertas operadas por separado, que son interruptores
conformacionales sensibles al voltaje. Existen en tres estados funcionales. El estado cerrado da paso
al estado abierto cuando una ola de despolarizacin que se acerca abre la primera puerta. Con los
canales de navegacin, esto conduce a la afluencia de Na +, que a su vez ampla el rea de la
membrana despolarizada. La segunda puerta se cierra y el canal se inactiva a pesar del estado
despolarizado de la membrana. Despus de que la membrana se vuelve a polarizar, ambas puertas
vuelven a sus conformaciones iniciales.

B: interaccin de los canales Nav y Kv en la configuracin del potencial de accin. Ambos canales se
abren en respuesta a la despolarizacin, causando afluencia de Na + y eflujo de K +. Los canales Na +
se abren e inactivan ms rpido y, por lo tanto, dominan la fase inicial del potencial de accin. La
respuesta ms lenta de los canales de K + domina la fase posterior y causa una hiperpolarizacin
transitoria de la membrana.

La mayora de las clulas excitables contienen un gran nmero de molculas de canal dependientes de
voltaje tanto para sodio como para potasio. Las clulas del corazn y del msculo liso tambin
contienen canales de calcio en abundancia. Cada una de estas clases de canales contiene varios
subtipos, que estn asociados con diferentes tipos de clulas y tejidos. Estos subtipos pueden, hasta
cierto punto, ser abordados selectivamente por frmacos clnicos y experimentales. Los canales de
voltaje para Na +, K + y Ca 2+ son estructuralmente homlogos. La estructura de un canal K +
controlado por voltaje (Kv) se muestra en la Figura 6.4. El canal consta de cuatro subunidades. Una
parte del canal est incrustada en la membrana, mientras que otro dominio sobresale en el citosol.
Una de las hlices integradas en la membrana forma el sensor de voltaje para abrir el canal. La hlice
del sensor lleva varios residuos de arginina cargados positivamente. Esta es una caracterstica inusual
para hlices transmembrana, que tpicamente contienen muy pocas cargas o ninguna en absoluto. El
segundo sensor, que es responsable de la inactivacin del canal, est unido de forma flexible al
dominio intracelular. Tras la despolarizacin de la membrana, se mueve para tapar el vestbulo
intracelular del canal.
6.3.1 Los canales de sodio y potasio propagan el potencial de accin

La figura 6.5 ilustra cmo la apertura de los canales de sodio se convierte en una onda autosostenida
de despolarizacin que se propaga a lo largo de toda la extensin de la membrana. Esta ola constituye
el potencial de accin. Mientras que los canales de Na + y K + son estructuralmente similares y
responden a la despolarizacin de la membrana de la misma manera, las consecuencias funcionales de
sus respuestas son opuestas entre s:

1. Debido a los gradientes de concentracin opuestos, los canales abiertos de Na + provocarn la

despolarizacin de la membrana, es decir, un potencial de membrana ms positivo dentro, mientras
que los canales abiertos de K + causarn repolarizacin e incluso hiperpolarizacin, es decir, un
potencial interno ms negativo.

2. Los canales de Na + responden ms rpido que los canales de K + y por lo tanto dominan la fase de
ascenso temprano del potencial de accin, mientras que los canales de K + controlan la fase tarda, en
la que el potencial de membrana vuelve a la normalidad. La duracin total del potencial de accin
suele ser de alrededor de 1-2 ms. Aunque la ilustracin simplificada en la figura 6.5 sugiere lo
contrario, el potencial de membrana en realidad no tiene que invertirse completamente para que se
abran los canales de sodio. Como pronto, cuando el potencial local alcance el umbral a
aproximadamente - 55 mV, los canales de sodio comenzarn a abrirse y se activar el potencial de
accin. Este umbral es una propiedad de las molculas del canal en s mismas, y difiere entre los
diferentes tipos de canales regulados por voltaje.

6.3.2 Funciones de los canales de calcio dependientes de voltaje

Las concentraciones de Na +, K + y iones Cl- tanto dentro como fuera de la clula son bastante altas y,
por lo tanto, no se modifican significativamente por el flujo de iones a travs de canales abiertos. Por
el contrario, la concentracin de Ca 2+ en el citosol es muy baja (ver Tabla 6.1). Como consecuencia,
aumenta significativamente cuando se abren los canales Cav. Este aumento representa una seal
bioqumica, que se capta dentro de la clula por las protenas de unin al calcio, como la calmodulina y
la troponina. Por lo tanto, los canales de calcio tienen un papel clave en la traduccin de los cambios
en el potencial de membrana a los cambios en la funcin intracelular. En las clulas musculares, la
afluencia de Ca 2+ desencadena la contraccin; esto se explica con ms detalle en la Seccin 6.9.4. En
las clulas terminales nerviosas presinpticas, la afluencia de Ca 2+ causa exocitosis del transmisor. En
las clulas marcapasos especializadas, tanto en el cerebro como en el corazn, los canales de Cav
tambin son responsables de la generacin de potenciales de accin peridica espontneos.

6.4 Canales controlados por ligandos intracelulares

Entre los canales activados por ligando, podemos distinguir ampliamente los canales que estn
controlados por ligandos extracelulares de aquellos regulados por ligandos intracelulares.
Extracelularmente vinculante los ligandos son en su mayora neurotransmisores. Los canales de
receptores sinpticos correspondientes o receptores ionotrpicos se discuten en la Seccin 6.7.2. Los
ligandos intracelulares pueden ser segundos mensajeros que transmiten seales extracelulares, a
menudo tambin en la transmisin sinptica, o pueden funcionar en la autorregulacin celular.

Canales cclicos controlados por nucletidos (CNG)

Estructuralmente, los canales de GNC tienen cierta similitud con los canales de Kv, con cuatro
subunidades que contienen seis hlices transmembrana. Cada subunidad tambin contiene un sitio de
unin de nucletidos cclico. La unin de cAMP o cGMP abre el canal para Na +, K + y Ca 2+. En
conjunto, esto provocar una despolarizacin parcial de la membrana y tambin elevar el nivel de
calcio intracelular.

Los niveles de cAMP y cGMP se ven afectados por la activacin de muchos GPCR y tambin por otras
vas de sealizacin como los receptores de insulina y la xido ntrico sintasa. Por lo tanto, los canales
de GNC pueden traducir varias seales qumicas extracelulares en cambios del potencial de
membrana. Algunos canales de GNC estn controlados tanto por el potencial de membrana como por
la unin de nucletidos cclicos, desafiando as la distincin entre canales controlados por ligando y
regulados por voltaje. Tales canales de CNG activados por hiperpolarizacin, o canales de HCN para
abreviar, participan en la generacin del ritmo en las clulas del marcapasos cardaco. Las mutaciones
que afectan a estos canales pueden causar arritmias cardacas.

Canales rectificadores de potasio (K ir)

Los canales K ir son tambin tetrmeros pero tienen una estructura ms simple que los canales
regulados por voltaje, con solo dos hlices transmembrana en cada subunidad. Cuando est abierto,
los canales K ir hiperpolarizan la celda. Un grupo notable en esta familia son los rectificadores internos
acoplados a protena G, o canales GIRK, que se activan por los dmeros de algunas protenas G. Otro
canal K ir importante es el canal K ATP. Se asocia con el receptor de sulfonilurea, que puede unir dos
molculas de ATP y luego procede a cerrar el canal K ATP. En las clulas de los islotes pancreticos, el
receptor de sulfonilurea participa en el control de la liberacin de insulina. En las clulas musculares, el
canal K ATP parece cumplir una funcin protectora: una clula agotada que se est quedando sin ATP
abrir los canales K ATP. Esto hiperpolarizar la membrana y har que la clula se separe de algunas
rondas de excitacin para recuperar el aliento.

Figura 6.6. Agonistas de los canales de potencial receptor transitorio (TRP). La capsaicina, que se
encuentra en los chiles, activa el canal TRPV1. El frmaco experimental GSK1016790A [77] activa el
canal mecanosensible TRPV4, que acta como un sensor de presin arterial.

6.5 Canales de potencial de receptor transitorio (TRP)

Los potenciales de receptor transitorio o TRP son canales de cationes que se pueden activar mediante
estmulos muy diversos, que incluyen fuerza mecnica, calor, cambios de pH y diversos ligandos intra y
extracelulares. Los canales individuales pueden responder a ms de un tipo de estmulo. Por ejemplo,
el canal TRPV1 se activa con calor y capsaicina (Figura 6.6), el ingrediente activo del aj picante. Si bien
los canales TRP son permeables a varios cationes, su conductividad funcionalmente ms significativa es
para Ca2 +. Los canales TRP tambin son importantes en la percepcin del dolor y otras cualidades
sensoriales. Los canales de TRP mecanosensibles en la piel median en el sentido del tacto, y canales
similares en las clulas ciliadas del odo interno detectan las ondas de sonido. Los canales
mecanosensibles en los vasos sanguneos median en la regulacin de la presin sangunea. Un agonista
experimental (ver Figura 6.6) del canal mecanoensible TRPV4, que se encuentra en el endotelio
vascular, reduce fuertemente la presin sangunea en animales [77]. Este efecto est mediado por la
afluencia de calcio y la posterior activacin de la xido ntrico sintasa (ver Seccin 8.2).

6.6 Canales de clulas nerviosas controlados por voltaje como dianas farmacolgicas
Los canales y otras protenas de transporte de iones que hemos cubierto hasta ahora controlan
la excitabilidad de las clulas individuales y nos permiten entender algunos mecanismos importantes
de la accin de drogas. Consideraremos esto ahora antes de pasar a la transmisin sinptica.
6.6.1 Bloqueadores de los canales de sodio en la anestesia local
El bloqueo de los canales de sodio controlados por voltaje es una forma sencilla de suprimir la
propagacin de los potenciales de accin. La inhibicin sistmica total de los canales Nav paralizar
toda actividad nerviosa. Este es el modo de accin de las neurotoxinas letales como la tetrodotoxina,
que se encuentra en el pez globo (Figura 6.7). La inhibicin del canal de navegacin teraputica debe
ser limitado. En anestesia local, el bloqueo del canal Nav est restringido a travs de la aplicacin local
de drogas.

Figura 6.7 Frmacos y venenos que actan en los canales de sodio regulados por voltaje (Nav). La
batracotoxina interacta con el canal dentro de la bicapa lipdica y lo activa. No tiene un uso
teraputico, pero se usa en estudios experimentales en canales de navegacin. Todas las otras
molculas son bloqueadores de los canales de Nav. La tetrodotoxina es el veneno que se encuentra
en el pez globo. La mexiletina es un anlogo de la lidocana ms metablicamente estable; se usa en
algunas formas de arritmia cardaca, como lo es la quinidina. La fenitona y la carbamazepina se usan
para tratar la epilepsia y algunas otras enfermedades neurolgicas.

El primer frmaco bloqueante del canal Nav que se utiliz para la anestesia local fue la cocana.

1 Debido a sus efectos psicotrpicos y adictivos (ver Seccin 6.8.2), la cocana ha sido reemplazada
como anestsico local por compuestos estructuralmente similares como la lidocana (Figura 6.8). Los
anestsicos locales afectan las fibras nerviosas sensoriales y motoras por igual, lo que causa la
desagradable parlisis facial que acompaa a la anestesia en los procedimientos dentales.

2 El bloqueo del canal causado por la lidocana se puede observar con molculas de un solo canal. El
medicamento reduce la conductividad del estado abierto, que se conoce como bloqueo rpido.
Adems, tambin ralentiza la reactivacin del canal, que se observa como un bloqueo lento.
Curiosamente, los dos tipos de bloque se pueden asignar a restos separados de la molcula de
lidocana (Figura 6.8). El bloqueo por lidocana depende del uso, lo que significa que los canales deben
estar en estado abierto antes de que el medicamento pueda acceder a su sitio de unin. La
dependencia del uso se observa con muchos medicamentos bloqueadores de canales

6.7 Transmisin sinptica

Cuando un potencial de accin llega a la terminacin nerviosa presinptica, la afluencia de calcio a

travs de los canales de Cav de tipo N desencadena la exocitosis de las vesculas de neurotransmisores.
El transmisor liberado activa receptores postsinpticos. Dependiendo del tipo de receptor, esto
promover o inhibir la excitacin de la clula postsinptica.

6.7.1 Potenciales postsinpticos excitadores e inhibidores

En la placa terminal del motor, cada potencial de accin en la -motoneurona desencadenar un

potencial de accin total en la clula muscular postsinptica. Esto tiene sentido, ya que la clula
muscular est controlada por una sola neurona. Sin embargo, a diferencia de las clulas mus culares, la
mayora de las clulas nerviosas se comunican con numerosas clulas corriente arriba, y disparar un
potencial de accin total en respuesta a la entrada de excitacin de cualquiera de ellas no sera
sensato. En cambio, en las sinapsis excitatorias entre las clulas nerviosas, un nico potencial de accin
presinptica provocar una despolarizacin postsinptica que permanece localizada y por debajo del
nivel de disparo; esto se llama un potencial postsinptico excitador o EPSP. El nivel de disparo puede
alcanzarse si las clulas presinpticas se disparan repetidamente antes de que los EPSP anteriores se
hayan disipado, de modo que la despolarizacin se produce de forma acumulativa; este efecto se
llama suma temporal. Alternativamente, el nivel de disparo puede alcanzarse mediante la suma
espacial cuando varias terminales nerviosas vecinales disparan simultneamente (Figura 6.12). La
actividad de las sinapsis excitatorias se equilibra con las inhibidoras. Los principales receptores
transmisores en las sinapsis inhibidoras son los canales de cloruro que se activan por la glicina o GABA.
Cuando se activan, causan un potencial postsinptico inhibidor localizado o IPSP, lo que perjudicar a
los EPSP que se producen en las cercanas. El papel fundamental de estas sinapsis inhibidoras es
evidente a partir de las consecuencias dramticas, como el ttanos y las crisis epilpticas, que resultan
de su fracaso.

6.7.2 Receptores de neurotransmisores

Los receptores de neurotransmisores se dividen en dos categoras principales: receptores acoplados a

protena G (GPCR) y receptores ionotrpicos. Los GPCR no conducen los iones directamente sino que
controlan varias vas de sealizacin intracelular (ver Captulo 5). Los GPCR cognados existen para una
gran cantidad de neurotransmisores, incluidos aminocidos, catecolaminas y pptidos. La mayora de
los transmisores tienen mltiples variantes de GPCR que se acoplan a diferentes cascadas
intracelulares. Como se describe en la Seccin 6.4, algunas de estas rutas producen mensajeros
intracelulares que a su vez controlan los canales controlados por ligando, que luego afectan
indirectamente al potencial de membrana. Los receptores ionotrpicos son canales activados por
ligando que se activan directamente por sus neurotransmisores afines a travs de sitios de unin
extracelulares. Dependiendo de su selectividad inica, despolarizan o hiperpolarizan la membrana. Los
receptores ionotrpicos pertenecen a varias familias estructurales principales: (1) el receptor
nicotnico de acetilcolina y receptores relacionados en la familia cys-loop, (2) los receptores
ionotrpicos de glutamato, y (3) los receptores purina P2X que unen ADP o ATP.
Las subunidades de todos estos receptores ionotrpicos estn codificadas por mltiples genes, y se
ensamblan en varias combinaciones y proporciones. Combinaciones de subunidades especficas a
menudo ocurren en roles y ubicaciones fisiolgicas especficas, y en ocasiones pueden ser dirigidas
selectivamente por frmacos adecuados. Con la excepcin de la glicina, todos los transmisores que
activan receptores ionotrpicos tambin tener receptores afines en la familia GPCR. A menudo, los dos
tipos de receptores ocurren dentro de las mismas sinapsis.

Figura 6.12. Suma de potenciales postsinpticos.

A: En las sinapsis excitatorias entre las clulas nerviosas, un nico potencial de accin presinptica
causa una despolarizacin parcial localizada, el potencial postsinptico excitador (EPSP). Un solo
EPSP permanecer por debajo del nivel de disparo y no desencadenar un potencial de accin
postsinptico. B: Se puede formar un potencial de accin si una sola sinapsis se dispara
repetidamente antes de que el EPSP se disipe; esto se conoce como suma temporal. C:
Alternativamente, en suma espacial, el EPSP causado por las sinapsis vecinas que disparan al mismo
tiempo puede desencadenar conjuntamente un potencial de accin. D: Las sinapsis inhibitorias, que
a menudo emplean canales de cloruro, causan potenciales postsinpticos inhibidores (IPSP), que
interfieren con la activacin de los canales activados por voltaje mediante EPSP en las cercanas.

6.7.3 La familia del receptor cys-loop

Esta familia de receptores ionotrpicos incluye el receptor nicotnico de acetilcolina (NAR) y el

receptor de serotonina 5-HT 3, que son canales de cationes excitadores, as como los receptores GABA
a y glicina, que son canales de cloruro y, por lo tanto, inhibidores. Entre estos receptores, el NAR ha
sido ampliamente estudiado y sirve como modelo para la estructura y funcin de toda la familia. Estos
estudios muestran algunos mtodos bioqumicos interesantes, y los consideraremos con cierto detalle.

Estructura del NAR

La preferencia del NAR por los estudios bioqumicos se debe a una razn muy prctica: la
disponibilidad. El receptor se puede aislar de los rganos elctricos de la anguila elctrica o rayo
elctrico como Torpedo californica, que usa fuertes descargas elctricas para incapacitar a sus presas o
ahuyentar a los depredadores. Estas descargas se desencadenan a travs de sinapsis colinrgicas, en
las que el receptor es muy abundante. Las vesculas obtenidas a partir de membranas postsinpticas
mediante homogeneizacin y centrifugacin contienen el receptor con una densidad y pureza
notables. La estructura de NAR en vesculas de membrana postsinpticas ha sido estudiada en detalle
por Unwin y colaboradores utilizando cristalografa de electrones. En esta tcnica, un haz de
electrones -y no los rayos X, que se usan normalmente en la cristalografa de protenas- es difractado
por un conjunto de molculas de protenas que estn dispuestas en un retculo bidimensional regular,
como el formado espontneamente por el NAR en las vesculas de rganos elctricos de peces antes
mencionadas. A partir de los patrones de difraccin obtenidos en diferentes ngulos del haz de
electrones incidente, se puede construir un mapa de densidad electrnica tridimensional. Esto se
ilustra en la Figura 6.13. La resolucin de este mapa es inferior a la que normalmente se puede
obtener en rayos X cristalografa, pero an puede guiar la construccin de un modelo detallado de la
estructura molecular. Sorprendentemente, la cristalografa electrnica ha proporcionado modelos
estructurales de NAR en ambos el abierto y en los estados cerrados. Teniendo en cuenta que la vida
til del estado abierto es solo de unos pocos milisegundos, cmo podra uno posiblemente observarlo
en un cristal?. La solucin a este problema es tan simple como ingeniosa. Las molculas del receptor
NAR en las membranas postsinpticas, a pesar de estar dispuestas en forma de cristales
bidimensionales, estn vivas; es decir, pueden unir acetilcolina y luego cambiar al estado abierto.

Por lo tanto, en lugar de cristalizar el estado abierto, lo que sera imposible, Unwin tom esos cristales
preexistentes y los convirti a estado abierto [87]. El desafo fue abrir todas las molculas receptoras
sincrnicamente, y luego detenerlas en estado abierto durante su muy corta vida. Esto lo logr con el
astuto aparato ilustrado en la Figura 6.14. La Figura 6.13 muestra micrografas electrnicas sin
procesar y los mapas de contorno derivados y modelos moleculares del NAR, en vistas superior y
lateral. En la vista superior, las identidades de las subunidades individuales tambin estn indicadas;
estos se han determinado usando muestras marcadas con fragmentos de anticuerpos especficos para
cada subunidad. La composicin de la subunidad del NAR vara entre los diferentes tejidos. los

El patrn 2 que se muestra aqu se produce en las placas terminales motoras y en los rganos
elctricos de los peces, los cuales se derivan del mesodermo durante el desarrollo embrionario. El NAR
neuronal, incluido el que se encuentra en los ganglios autnomos, es 3 2 o 2 3. Esta diferencia
estructural permite la accin selectiva de varios agonistas y antagonistas en el msculo o los ganglios,
respectivamente (ver Seccin 6.8.3). En la vista lateral, una parte significativa del receptor sobresale de
la membrana hacia el espacio extracelular. El lumen central es bastante ancho en este dominio
extracelular pero ms estrecho a nivel de la bicapa lipdica. Este cuello de botella funciona como la
puerta que se abre en respuesta a la unin de acetilcolina. Est alineado por un anillo de cinco hlices
\ alpha, una de cada una de las cinco subunidades del receptor. En el estado funcionalmente cerrado,
el lumen entre estas hlices es apreciable pero ms pequeo que el radio de los iones hidratados, que
por lo tanto no pueden atravesar. La unin de la acetilcolina hace que algunas de estas hlices se
tuerzan, lo que rompe los enlaces entre ellas y abre la puerta.

Al igual que con los canales de voltaje activado, la puerta en s no impone ninguna selectividad para las
especificiones. En cambio, la selectividad inica est asociada con un dominio funcional separado. Los
experimentos de mutagnesis con el receptor homlogo de serotonina 5-HT 3 mapearon el filtro de
selectividad a las aberturas laterales en el dominio citoplasmtico del receptor. Sin embargo, la
selectividad an no es muy estricta, y el NAR tiene una conductividad apreciable para Na +, K + y Ca2 +.
Figura 6.13. Estructura del receptor nicotnico de acetilcolina, segn se dilucida mediante
cristalografa electrnica.

A, B: micrografas electrnicas de partculas de membrana sinptica tubular aisladas de rganos

elctricos de Torpedo. La seccin transversal en B muestra las principales caractersticas
estructurales del receptor. La formacin de matrices densas y regularmente compactadas como se
ve en A permite la construccin de mapas de contorno de mayor resolucin.

C, D: mapas de contorno obtenidos por cristalografa de electrones. En la vista lateral, una

constriccin dentro de la bicapa es claramente visible. El receptor tiene un dominio intracelular con
aberturas laterales.

E: modelo estructural de alta resolucin, vista desde arriba. El receptor consta de cinco subunidades,
cada una de las cuales contribuye con una hlice a la puerta ubicada en el nivel de la bicapa lipdica.

F: Vista lateral del modelo estructural. Solo una de las cadenas y el adyacente cadena se
muestran. El residuo de triptfano en la posicin 149 de la cadena es parte de uno de los dos sitios
de unin a acetilcolina, que estn localizados en las interfaces - y -, respectivamente. (A - D
cortesa de Nigel Unwin. E y F representados en 2bg9.pdb)
Figura 6.14

Configuracin experimental para atrapar el receptor nicotnico de acetilcolina en estado abierto para
estudios de cristalografa de electrones. Las vesculas de membrana que contienen los receptores, en
disposicin de cristal 2D y en estado cerrado, se montan en un soporte de muestra EM y se sujetan
en un frceps. Cuando la muestra se cae, pasa a travs de una corriente de acetilcolina vaporizada.
La unin de la acetilcolina abre los canales, que inmediatamente despus se sumergen en etano
lquido fro y se congelan en estado abierto. Todo el procesamiento adicional de la muestra debe
ocurrir a bajas temperaturas para preservar el estado abierto de observacin.

Ubicacin del sitio de unin de acetilcolina NAR

El sitio de unin de la acetilcolina se ha caracterizado por el etiquetado de fotoafinidad. En esto

mtodo, el receptor se incuba con un anlogo qumicamente reactivo del ligando. la protena
receptora se fragmenta, y los residuos de aminocidos covalentemente reaccionado con el anlogo de
ligando se identifican. Numerosos estudios de etiquetado de fotoafinidad se han realizado con el NAR;
La Figura 6.15 ilustra uno de ellos. En este estudio, las cadenas y estn marcadas intensamente, lo
que indica que el sitio de unin se encuentra en la interfaz de las dos cadenas. Estudios similares con
diferentes etiquetas de afinidad indican un segundo sitio de unin entre la segunda cadena y la
cadena . Dado que el sitio de unin de acetilcolina se encuentra entre las subunidades, las diferencias
en la composicin de la subunidad entre los NAR en diferentes tipos de clulas implica que los sitios de
unin debera ser diferente, tambin De hecho, los agonistas y antagonistas de NAR a menudo son
especficos para ciertos subtipos de receptores.

La naturaleza de la interaccin NAR-acetilcolina La acetilcolina tiene una carga positiva, que comparten
prcticamente todos los agonistas y antagonistas NAR, ms comnmente en forma de grupos amino
terciarios o cuaternarios. Qu papel juega esta carga positiva en la unin al receptor? El sitio de unin
de acetilcolina en la interfaz de la subunidad - no es rico en cargas negativas. Sin embargo,
contiene mltiples cadenas laterales de triptfano, lo que sugiere un papel para las interacciones
catin-. En este tipo de interaccin molecular, la carga fija de un catin es acomodada por la nube de
electrones mvil de una cadena lateral aromtica.
Figura 6.15.Mapeo del sitio de unin de acetilcolina en el receptor de acetilcolina nicotnico
mediante marcaje de afinidad.

A: Estructura y reactividad del ligando radiomarcado fotoactivable 3H-TDBzcholine. El resto de

acetilcolina de la molcula se destaca. La activacin con luz ultravioleta libera nitrgeno y produce
un radical de carbeno, que reacciona inmediatamente con los residuos de aminocidos en la
vecindad.
B-D: anlisis de la incorporacin de 3 etiquetas H en NAR. Las muestras representadas por smbolos
azules se prepararon solo con 3 H-TDBzcholine. Las muestras de control (verde) contenan
adicionalmente carbamatocolina no marcada en exceso para desalojar 3H-TDBzcholine del sitio de
unin.
B: Incorporacin de 3 H-TDBzcholine en los cuatro tipos de subunidades diferentes. La mayor parte
de la etiqueta desplazable de carbamoilcolina est unida a las cadenas y .
C: incorporacin de la etiqueta en fragmentos proteolticos de la cadena . La cadena purificada se
digiri con la proteasa estafiloccica V8, y los fragmentos se separaron por HPLC y se identificaron
mediante secuenciacin N-terminal. La mayora de la etiqueta se encuentra en un fragmento de 20
kDa de la cadena que abarca los residuos 174-339.
D: degradacin de Edman del fragmento marcado de 20 kDa. Los residuos 192-194 contienen la
etiqueta ms incorporada, lo que indica que son parte del sitio de unin de acetilcolina. Figura
preparada a partir de datos originales en [89].
La importancia de las interacciones de cationes en la unin de la acetilcolina se ha demostrado
experimentalmente. Los codones de residuos de triptfano localizados en el sitio de unin en la
cadena clonada se mutaron a codones de parada mbar (TAA). Los ARN mensajeros mutantes se
obtuvieron mediante transcripcin in vitro y se inyectaron en oocitos de rana, junto con supresores-
ARNt que se haban acoplado a residuos de triptfano fluorados. Esto dio como resultado la expresin
de molculas receptoras que transportan residuos de triptfano fluorado en esas posiciones
estratgicas. La flor es fuertemente electronegativa y, por lo tanto, retira la densidad electrnica
del anillo aromtico de triptfano, que atenuar las interacciones catin- y, por lo tanto, debera
reducir la afinidad del receptor para la acetilcolina. Esto fue de hecho observado [90].

Desensibilizacin del receptor

Cuando las placas terminales del motor estn continuamente expuestas a la acetilcolina o a los
agonistas colinrgicos, su respuesta disminuir en cuestin de segundos (Figura 6.16 A). Esto se debe a
la desensibilizacin NAR, que se puede entender en trminos de un modelo de funcin de canal similar
al que hemos visto anteriormente con canales de voltaje activado. El receptor puede alternar entre
tres estados funcionales. Tras la unin de acetilcolina, el estado de reposo se convierte en estado
abierto.

El estado abierto se convierte al estado inactivado, con el ligando todava unido. El receptor se reactiva
solo despus de que la acetilcolina se disocia (Figura 6.16 B). En ausencia de acetilcolina, el estado de
reposo es el ms estable termodinmicamente, por lo que la mayora de los receptores estarn en este
estado. La unin del ligando favorece tanto el estado abierto como el estado inactivado en el estado
de reposo. La apertura es ms rpida que la inactivacin, pero el estado inactivado es ms estable. Por
lo tanto, a la concentracin del ligando saturante, la mayora de las molculas receptoras se abrirn
inicialmente pero luego se acumularn en el estado inactivado.

El receptor GABA a
Este receptor es un canal de cloruro y, por lo tanto, causa potenciales postsinpticos inhibidores. Tiene
un papel clave en la transmisin inhibitoria en el cerebro. El bloqueo de este receptor con antagonistas
tales como pentilentetrazol y bicuculina causa ataques epilpticos. Dichos medicamentos se han
utilizado en el pasado como estimulantes pero ahora se usan solo para estudios experimentales.
Inhibicin del GABA
un receptor tambin puede aparecer como un efecto secundario de otras drogas, por ejemplo, dosis
muy altas de penicilina, que nuevamente pueden provocar convulsiones. Los agonistas del receptor
GABA a como las benzodiazepinas y los barbitricos son tiles en el tratamiento de la epilepsia, pero
tambin tienen otras numerosas aplicaciones, como la sedacin y la narcosis. El receptor GABA a
tambin es un objetivo de narcticos generales gaseosos y solubles. Diferentes familias de
medicamentos se unen a sitios separados en la molcula receptora. Estos diferentes sitios de unin
parecen variar en la extensin mxima de activacin que se puede lograr a travs de ellos; por
ejemplo, las benzodiazepinas logran un menor grado de activacin del receptor y, por lo tanto, son
ms seguras para usar como tranquilizantes o hipnticos que los barbitricos. Los subtipos especficos
de los receptores GABA a tambin son el objetivo del etanol y de su antagonista competitivo
experimental Ro15-4513 [92], que es un derivado de la benzodiazepina.

Figura 6.16 Desensibilizacin del receptor nicotnico de acetilcolina.

A: observacin experimental. La acetilcolina (ACh) se aplic electroforticamente a las placas
terminales del motor de la rana y se registraron los potenciales de accin postsinptica (AP)
resultantes. Los estmulos cortos repetitivos ACh evocan potenciales de accin de amplitud
uniforme. Cuando se inicia la aplicacin continua, se produce una fuerte despolarizacin, que luego
disminuye incluso ante la aplicacin de ACh continua. Al mismo tiempo, la respuesta a los pulsos de
ACh cortos superpuestos tambin disminuye. Despus de detener la aplicacin de ACh continua, la
respuesta a pulsos de ACh cortos se recupera durante un perodo de varios segundos. (Dibujado
despus de una figura original en la Ref. [91]).
B: Esquema cintico para la unin a la acetilcolina, la activacin del receptor y la desensibilizacin.
Cuando ACh se une, el receptor inicialmente se abre pero luego se inactiva. La apertura es ms
rpida que la inactivacin, pero la conformacin inactiva es ms estable, por lo que despus de un
tiempo suficiente la mayora de los receptores se acumulan en este estado. Vuelven al estado de
reposo y receptivo solo despus de que la ACh se disocia y la colinesterasa la escinde a colina y
acetato.

Mientras que Ro15-4513 bloquea los efectos conductuales tpicos del etanol, no previene los efectos
letales que surgen en dosis ms altas de etanol [93], lo que sugiere que a altas concentraciones el
etanol afecta un espectro ms amplio de receptores GABA a y posiblemente tambin otros receptores.
De manera similar, los efectos de los gases narcticos son inhibidos solo parcialmente por los
antagonistas de receptores especficos de GABA A [94].
Receptores de glicina
El segundo canal ionotrpico inhibidor principal es el receptor de glicina, que tambin es un canal de
cloruro. En -motoneuronas, la accin inhibidora de los receptores de glicina es esencial para
equilibrar la accin excitadora de los receptores de glutamato.
Receptores 5-HT 3
El receptor 5-HT 3 es el nico receptor ionotrpico para la serotonina; todos los dems serotonina
receptors pertenecen a la familia de GPCR. Al igual que el NAR, el receptor 5-HT 3 es un canal de
cationes. Tanto en el tracto intestinal como en el SNC, el receptor 5-HT 3 media los estmulos
emticos, y los inhibidores especficos de 5-HT 3 como el ondansetrn han demostrado ser muy
exitosos en la supresin de la vmitos grave que a menudo acompaa a la quimioterapia antitumoral.
6.7.4 Receptores de glutamato ionotrpicos
El glutamato es el neurotransmisor ms abundante en el cerebro, con ambos GPCR y
receptores ionotrpicos. Los receptores de glutamato ionotrpicos tienen cuatro subunidades cada
uno y forman una familia estructural distinta. Se clasifican en tres grupos principales de acuerdo con su
respuesta a los anlogos de glutamato sintticos NMDA, AMPA y kainato (consulte la figura 15.1).
Todos ellos pasan iones Na + y, por lo tanto, desencadenan potenciales postsinpticos excitatorios. Los
receptores NMDA y algunos receptores AMPA tambin pasan los iones Ca 2+, lo que desencadena
seales adicionales en la clula postsinptica. Los tipos de receptores se superponen en su
distribucin, y muchas sinapsis contienen combinaciones de varios tipos. La funcin de AMPA y
receptores de kainato en la evocacin de potenciales postsinpticos excitadores es bastante sencillo.
Por el contrario, el receptor NMDA tiene algunas propiedades nicas que le dan un papel ms
complejo. La unin del glutamato solo no es suficiente para activar este receptor. En cambio, un
segundo sitio, ubicado en una subunidad especfica del receptor, se une a la glicina o d -serina y
tambin necesita ser ocupado para activar el receptor. Adems, el receptor responde solo si la
membrana postsinptica ya est parcialmente despolarizada por los EPSP que se desencadenaron a
travs de otros receptores, por ejemplo, los receptores AMPA. Esto significa que el receptor NMDA
detecta la estimulacin sostenida con dos transmisores diferentes. A travs de la afluencia de Ca 2+,
media los efectos en la clula postsinptica que se conocen como potenciacin a largo plazo y
depresin a largo plazo, respectivamente, y son importantes en la memoria y el aprendizaje.
6.7.5 Receptores Purine P2X
Estos receptores son activados por ATP. Forman una familia estructural distinta con estequiometra de
subunidad trimrica. Los receptores P2X son canales de cationes y tienen un papel en la percepcin y
conduccin del dolor. Dentro del SNC, el ATP extracelular que estimula el receptor se libera por
exocitosis, como otros transmisores. En la periferia, el ATP puede liberarse por dao celular, que luego
activar los receptores del dolor. Los antagonistas del receptor P2X todava estn en la etapa
experimental.

6.7.6 Mecanismos de accin de drogas en las sinapsis

En una sinapsis qumica, la informacin que en ambas clulas participantes se propaga como una seal
elctrica se codifica transitoriamente como una seal qumica. Por lo tanto, las sinapsis son un objetivo
lgico para la intervencin teraputica con productos qumicos. Los diversos pasos en la transmisin
sinptica que pueden ser el objetivo de la accin del frmaco se resumen en la figura 6.17:
1. Los agonistas y antagonistas directos se unen a los receptores postsinpticos y los activan o
bloquean, respectivamente.
2. En muchas sinapsis, hay receptores postsinpticos y presinpticos para el transmisor. Los receptores
presinpticos suelen ser inhibidores, por lo que el transmisor ejerce un efecto negativo comentarios
sobre su propio lanzamiento. Cuando los receptores presinpticos son de un tipo diferente al de los
postsinpticos, los agonistas selectivos para el receptor presinptico reducirn finalmente la
estimulacin de los receptores postsinpticos.

3. La desactivacin del transmisor liberado puede ser inhibida. La acetilcolina y algunos transmisores
de pptidos son inactivados por las enzimas hidrolticas, y existen inhibidores para estas enzimas. El
otro mecanismo importante de inactivacin es la recaptacin celular en la neurona presinptica o en
las clulas de la gla circundante. La inhibicin de la recaptacin es un modo comn de accin
farmacolgica con dopamina, norepinefrina y serotonina.

4. Dentro de la neurona presinptica, la inhibicin de la sntesis, la descomposicin o la acumulacin

vesicular de los transmisores.

5. La retroalimentacin negativa de la clula postsinptica en la clula presinptica se denomina

sealizacin retrgrada. Los mediadores retrgrados ms importantes son los endocannabinoides
anandamida y 2-araquidonilglicerol, que estimulan el receptor CB1. Este receptor tambin es
estimulado por alcaloides de cannabis (Seccin 9.8).

6. Los transmisores falsos inhiben la transmisin sinptica principalmente al desplazar el transmisor

regular del almacenamiento vesicular. Se liberan en respuesta a potenciales de accin presinpticos
como los normales; no estimulan el receptor postsinptico y, adems, pueden mediar la
retroalimentacin presinptica negativa. Los ejemplos son -metildopa y guanetidina, que desplazan a
la norepinefrina.

Los frmacos que actan sobre objetivos distintos de los receptores de neurotransmisores a veces se
denominan agonistas o antagonistas indirectos, respectivamente. En las siguientes secciones, veremos
ejemplos de varios mecanismos indirectos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los agonistas y
antagonistas directos se usan ms comnmente en la prctica. La razn de esto es que los receptores
de neurotransmisores son ms diferenciados y diversos que la mayora de los otros objetivos y, por lo
tanto, permiten una accin ms especfica.

6.8 Farmacologa de transmisores individuales

Los neurotransmisores individuales suelen tener mltiples tipos de receptores. Estos pueden ocurrir
en diferentes lugares dentro del sistema nervioso y, a veces tambin en otros tipos de clulas. Estos
diferentes tipos de receptores a menudo se asocian con diferentes funciones fisiolgicas y, al mismo
tiempo, a menudo pueden abordarse selectivamente. Por ejemplo, la histamina ocurre tanto en el
cerebro, donde media la excitacin, como en el estmago, donde media la secrecin de cido
clorhdrico. Los principales receptores de histamina en el cerebro son del tipo H 1, mientras que los
receptores de H 2 se encuentran en el estmago. Por lo tanto, los antagonistas de H 2 selectivos se
pueden usar para bloquear la secrecin de cido gstrico sin efectos secundarios en el SNC.
La barrera hematoenceflica proporciona otro medio para la selectividad del frmaco. En nuestro
ejemplo, los receptores H 1 se encuentran no solo en las sinapsis en el cerebro sino tambin en
endotelios vasculares y otras clulas en la periferia, donde median reacciones de hipersensibilidad de
tipo I, como la fiebre del heno. Los antagonistas del receptor H 1 temprano fueron efectivos en la
supresin de estos sntomas alrgicos pero tambin caus la sedacin, que se debi a su efecto sobre
los receptores H1 en el SNC. Los bloqueadores H 1 modernos no cruzan la barrera hematoenceflica,
evitando la sedacin.

Figura 6.17 Funcin de una sinapsis qumica. La exocitosis del transmisor se desencadena por canales
Cav de tipo N. El transmisor liberado se une y activa los receptores postsinpticos. En respuesta, la
clula postsinptica puede liberar mediadores que ejercen retroalimentacin negativa retrgrada en
la clula presinptica. El transmisor en s puede causar retroalimentacin presinptica negativa, a
travs de receptores que pueden diferir de los de la membrana postsinptica. El transmisor se
descompone extracelularmente o se elimina mediante la recaptacin presinptica. Las vesculas del
transmisor se reciclan y se cargan con un transmisor a travs del transporte activo. El grupo de
transmisor en la clula presinptica est controlado por las tasas de sntesis, degradacin y
reabsorcin. Todos estos procesos pueden verse influenciados por la terapia con medicamentos.

6.8.1 Aminocidos
El glutamato es el transmisor excitador ms importante en el cerebro, y su derivado
El cido - aminobutrico (GABA) es el principal inhibidor. Ambos transmisores tienen receptores en
el canal ionotrpico y las familias de GPCR. La glicina es otro transmisor inhibidor con un receptor
ionotrpico afn. Adems, la glicina tambin acta como un cotransmisor en el receptor de glutamato
de tipo NMDA, al igual que la d -serina.
Despus de su liberacin de las clulas presinpticas, los transmisores de aminocidos se inactivan
mediante la recaptacin en clulas presinpticas o en clulas de la glia, donde se degradan
metablicamente.
Glutamato

El papel fundamental de los receptores de glutamato en el cerebro ha motivado numerosos esfuerzos

de desarrollo de frmacos, en el contexto de prcticamente todos los trastornos neurolgicos o
psiquitricos imaginables. Sin embargo, el rendimiento de los frmacos clnicamente exitosos no es
acorde con estos esfuerzos [95]. Los antagonistas del receptor NMDA ketamina y fenciclidina inducen
sntomas psicticos, y en dosis ms altas causan anestesia disociativa, un estado mental en el que se
reduce la conciencia y se disminuye la percepcin del dolor; estos medicamentos pueden usarse en
ciruga menor. La cicloserina, un antibitico que se usa en el tratamiento de la tuberculosis, tambin es
un agonista parcial en la glicina / d -sugar de la serina del receptor NMDA. Segn se informa,
proporciona algn beneficio en la esquizofrenia. Se estn investigando frmacos con el mismo modo
de accin pero mayor potencia y eficacia. La inhibicin de los receptores de kainato y AMPA es de
inters para el tratamiento de la excitotoxicidad. Este trmino se refiere a la funcin de composicin
de la liberacin de glutamato en el dao hipxico a las clulas nerviosas. La interrupcin del suministro
de oxgeno detiene la produccin de ATP y Na + / K + - ATPase. Esto conduce a la despolarizacin de la
membrana y desencadena potenciales de accin que, a su vez, provocan la liberacin de glutamato y
una mayor despolarizacin celular. El resultado es un crculo vicioso que acelera el agotamiento de las
clulas nerviosas y desencadena la apoptosis a travs del influjo excesivo de calcio. Si bien la inhibicin
teraputica de la excitotoxicidad con antagonistas del receptor de glutamato parece slida en
principio, queda por ver si puede tener tanto xito en la prctica clnica como en experimentos de
animales cuidadosamente programados y cronometrados.
Los receptores metabotrpicos de glutamato forman un grupo estructural distinto entre los GPCR, con
sitios de unin ubicados en grandes dominios N-terminales (Seccin 5.3.3). A menudo se ubican
presinpticamente, donde ejercen una retroalimentacin negativa sobre la liberacin del transmisor.
Los agonistas para subtipos de receptores especficos se encuentran en la etapa experimental,
principalmente para una variedad de trastornos o sntomas psiquitricos. Varios agonistas y
antagonistas de los receptores de glutamato se muestran en la figura 15.1. La cicloserina se muestra
en la figura 11.7.
GABA
GABA (-cido aminobutrico) se sintetiza por descarboxilacin de glutamato. Se han distinguido tres
tipos de receptores. GABA A y GABA C son canales activados por ligando; entre estos, solo el canal
GABA A es actualmente importante como objetivo de drogas (ver Seccin 6.7.3). Los receptores GABA
B son GPCR. A menudo se acoplan a las protenas G i / o, lo que provoca la inhibicin de la adenilato
ciclasa y, en consecuencia, de los canales de GNC, y la activacin de los canales K + (GIRK). Se
encuentran en membranas pre y postsinpticas. El agonista baclofeno GABA B se usa para tratar la
espasticidad, es decir, el tono muscular excesivo, en diversos trastornos neurolgicos.
Algunos agonistas y antagonistas del receptor GABA, as como el inhibidor de la recaptacin de GABA
tiagabina, se muestran en la Figura 6.18. Las estructuras de los agonistas de GABA A diazepam y
fenobarbital se muestran en las Figuras 4.2 y 4.3, respectivamente.
Figura 6.18. Drogas que interactan con los receptores GABA. El transmisor en s se muestra para
comparar. El isoflurano es un anestsico por inhalacin, y el etomidato es un anestsico por va
intravenosa. El pentilenetetrazol es un antagonista de GABA A que se usa experimentalmente para
inducir convulsiones. Muscimol es un ingrediente de agrico de mosca y un agonista de GABA A y
GABA C. Baclofen es un agonista de GABA B que se usa en el tratamiento de la espasticidad.
Tiagabine es un inhibidor de la recaptacin presinptica de GABA, que se usa en el tratamiento de la
epilepsia.

Glicina

Al igual que el receptor GABA A, el receptor de glicina es un canal de Cl, y su activacin hiperpolariza la
clula postsinptica, lo que socava su actividad. Los receptores de glicina ejercen un control inhibitorio
sobre las -motoneuronas en el tronco enceflico y la mdula espinal. La inhibicin de Glycinergic es
una parte integral y esencial del control motor, como es evidente de los efectos dramticos de su
interrupcin en ttanos. Esta enfermedad es causada por infecciones de heridas con la bacteria
anaerbica Clostridium tetani, que produce toxina tetnica. Esta toxina protenica es absorbida por
neuronas motoras y a travs del transporte axonal retrgrado viaja hasta la mdula espinal, donde se
transloca a travs de la hendidura sinptica en neuronas ginecngicas presinpticas inhibidoras. All, se
activa como una proteasa y escinde la sinaptobrevina, una molcula de protena que es esencial para
la exocitosis de las vesculas transmisoras [96]. Privados de la inhibicin glicinrgica, las motoneuronas
comienzan a disparar de una manera total, causando una estimulacin mxima incesante de los
msculos esquelticos, hasta el punto en que los tendones pueden romperse y los huesos se pueden
romper. Los sntomas que se asemejan al ttanos se desencadenan por la estricnina, un antagonista
competitivo del receptor de la glicina (figura 6.19). Este veneno bien conocido ha sido usado en el
pasado como estimulante y en el tratamiento de intoxicaciones barbitricas. Esta ltima aplicacin no
tiene una base slida en farmacologa, nunca funcion muy bien, y ha sido reemplazada por los
procedimientos de cuidados intensivos estndar, como la hemoperfusin (ver nota a pie de pgina en
la pgina 63) y la respiracin artificial.
Figura 6.19 Frmacos que interactan con los canales de cloruro glutamatrgico y glicinrgico. La
ivermectina es un agonista alostrico del receptor de la glicina [97]. Su objetivo principal es un canal
de receptor / cloruro de glutamato que se produce en los no vertebrados, incluidos algunos
nematodos que son parsitos humanos, pero no en los seres humanos; se usa en el tratamiento de
infecciones parasitarias. La estricnina es un antagonista del receptor de glicina. Org 29535 es un
inhibidor de la recaptacin de glicina que se est investigando para el tratamiento de la psicosis y la
adiccin.

Se han caracterizado dos transportadores diferentes de recaptacin de glicina. El transportador de

glicina tipo I se produce en el cerebro anterior, donde las sinapsis glicinrgicas ocurren como parte del
circuito de recompensa (ver Seccin .8.2). Los inhibidores de los transportadores de tipo I, como Org
29535 (figura 6.19) estn bajo investigacin en el tratamiento de la psicosis y la adiccin.

6.8.2 Monoamines

Los transmisores de monoamina se obtienen de forma biosinttica a partir de aminocidos. La tirosina

es tol-DOPA hidroxilada, que da lugar a dopamina, norepinefrina y epinefrina. La serotonina y la
melatonina se derivan del triptfano, mientras que la histamina se deriva de la histidina. Estos
transmisores ocurren tanto en el sistema nervioso central como en la periferia, y algunos de ellos
actan como transmisores (es decir, localmente entre clulas adyacentes) y como hormonas, que se
distribuyen sistmica o regionalmente a travs de la circulacin. Todas las monoaminas actan a travs
de mltiples tipos de GPCR afines. La serotonina tambin tiene un receptor ionotrpico en la familia de
cys-loop (Seccin 6.7.3).

En el SNC, las monoaminas tienen funciones moduladoras, que facilitan o inhiben funciones y
comportamientos que emplean de forma intrnseca glutamato o GABA como las principales ruedas
dentadas de la operacin. En consecuencia, las neuronas que liberan transmisores de monoaminas son
mucho menos numerosas y sus cuerpos celulares se encuentran en menos ubicaciones que las de las
neuronas glutamatrgicas. Sin embargo, estas clulas proyectan sus axones a travs de gran parte del
SNC, de modo que una mirada de otras neuronas estn expuestas a su influencia moduladora.
Curiosamente, las drogas que influyen en la actividad de los transmisores de monoaminas han
encontrado aplicaciones ms extendidas y ms convincentes que las que interfieren directamente con
el glutamato.

Las diversas monoaminas se cargan en vesculas sinpticas por el mismo transportador vesicular de
monoaminas (VMAT). Del mismo modo, dos formas de monoaminooxidasa (MAO) manejan el
degradacin de todas las monoaminas. Por lo tanto, los inhibidores de VMAT o MAO tienen una baja
selectividad y ya no se utilizan ampliamente en la farmacoterapia moderna. La recaptacin
presinptica de monoaminas es ms especfica, con transportadores separados para la serotonina, la
dopamina y la norepinefrina, y los inhibidores selectivos de estos se encuentran actualmente en uso
clnico.

Muchos medicamentos que actan sobre los receptores y transportadores de monoaminas tienen
efectos poderosos e inmediatos sobre la vigilancia y el estado de nimo, y algunos de ellos son
populares como drogas de abuso. Los mismos receptores y transportadores tambin son el objetivo de
los frmacos antidepresivos utilizados clnicamente. Sin embargo, a diferencia de la estimulacin y
gratificacin instantnea que es objeto de abuso de drogas, el efecto antidepresivo tarda das, si no
semanas, en continuar el tratamiento para afirmarse. Se supone que ocurre despus de la
estimulacin del receptor de monoamina, pero sus mecanismos moleculares no estn claros
actualmente.

Figura 6.20 Biosntesis de las catecolaminas (A) y de la serotonina (B). Enzimas: (1) Tirosina
hidroxilasa, (2) l -aminocarboxilasa de aminocido aromtico o DOPA descarboxilasa, (3) Dopamina
-hidroxilasa, (4) Norepinefrina metiltransferasa, (5) Triptfano hidroxilasa.

Dopamina

La dopamina ocurre principalmente en el sistema nervioso central. La degeneracin de las neuronas

dopaminrgicas en un grupo especfico de neuronas en el tronco enceflico, la sustancia negra, causa
la enfermedad de Parkinson, que se caracteriza por la desregulacin y la inhibicin del movimiento
voluntario. Se puede tratar mediante el reemplazo de dopamina en forma de su profrmaco l-DOPA
(consulte la Seccin 14.2.1).

Las neuronas dopaminrgicas en el mesencfalo y el cerebro anterior desempean papeles clave en el

control del comportamiento, la emocin y el aprendizaje. Ocurren en el circuito de recompensa, un
sistema funcional que une varios centros en el cerebro y emplea varios otros neurotransmisores
adems de la dopamina, que incluyen endorfinas y endocannabinoides. El circuito de recompensa
refuerza el comportamiento adquirido y es importante en el aprendizaje, pero tambin en la adiccin.
Varios drogas de adiccin, como el alcohol, la nicotina, el cannabis y los opioides, actan sobre los
receptores en el circuito de recompensa. Los efectos "gratificantes" y adictivos de estos frmacos a
menudo pueden inhibirse mediante la aplicacin de antagonistas de los receptores de la dopamina, lo
que indica que los receptores correspondientes funcionan corriente arriba de la dopamina dentro del
circuito de recompensa. Varios subtipos de receptores de dopamina son objetivos farmacolgicos
importantes de los frmacos antipsicticos.

Muchos de tales frmacos, por ejemplo, haloperidol, son antagonistas en el subtipo de receptor D2. El
frmaco antipsictico "atpico" clozapina tiene una alta afinidad solo por el subtipo de receptor D 4, y
tambin por varios receptores de serotonina. Su falta de inhibicin del receptor D 2 coincide con la
ausencia de efectos secundarios similares al Parkinson que plagan el uso de haloperidol y frmacos
similares. Si bien ahora la clozapina se usa ampliamente y con xito en la terapia antipsictica, el
desarrollo de frmacos que se dirigen selectivamente a los subtipos de receptor de dopamina D 3 o D
4 sin actuar sobre receptores de serotonina no ha dado lugar a antipsicticos clnicamente efectivos, lo
que indica un papel importante de los receptores de serotonina en el efecto de clozapina.

Los receptores de dopamina en la hipfisis controlan la liberacin de prolactina, una hormona

peptdica que a su vez controla la lactancia. El agonista del receptor de dopamina bromocriptina, un
derivado del alcaloide ergot semisinttico, se usa para tratar la liberacin excesiva de prolactina que
puede ser el resultado de la desregulacin hormonal o la proliferacin tumoral de las clulas
productoras de prolactina en la hipfisis. Tambin se usa en un rol auxiliar en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson.

Serotonina
La serotonina se deriva del triptfano a travs de la triptfano hidroxilasa y la decarboxilasa de
aminocidos aromticos (Figura 6.20). Tiene doce subtipos de receptores del tipo GPCR y un canal con
ligando, el receptor 5-HT 3 (seccin 6.7.3). Los antagonistas de varios subtipos de GPCR se usan en el
tratamiento de la migraa y de la ansiedad y otras afecciones psiquitricas. Los inhibidores selectivos
de la serotonina de la recaptacin presinptica se usan en el tratamiento de la depresin. Los
antagonistas del receptor 5-HT 3, como el odansetrn, han eliminado en gran medida las nuseas
graves que solan afectar a los pacientes sometidos a quimioterapia contra el cncer con frmacos
citotxicos (vase el captulo 12). En la figura 6.21 se muestran varios frmacos que actan sobre las
sinapsis dopaminrgicas y serotoninrgicas.
Norepinefrina y epinefrina
La norepinefrina y la epinefrina, que se derivan biosintticamente de la dopamina (vea la Figura 6.20),
se presentan tanto en el SNC como en la periferia. Se encuentran no solo en las sinapsis sino tambin
como hormonas circulantes, y sus receptores no estn confinados a las clulas excitables, aunque las
clulas del msculo cardaco y las clulas del msculo liso en la vasculatura son objetivos importantes
en la periferia. La noradrenalina circulante y la epinefrina son liberadas por la mdula (la parte central)
de las glndulas suprarrenales. La norepinefrina y la epinefrina son los principales mediadores en la
parte simptica del sistema nervioso autnomo (ver Seccin 6.9.5)
Figura 6.21 Frmacos que interactan con las sinapsis dopaminrgicas y serotoninrgicas.
Haloperidol es un antipsictico de primera generacin y un antagonista del receptor de dopamina D
2. La bromocriptina es un agonista en el mismo receptor y se usa para suprimir la secrecin de
prolactina y la enfermedad de Parkinson. La clozapina es un antipsictico de segunda generacin con
una afinidad relativamente baja por los receptores D 2 pero una mayor actividad antagonista en los
receptores de dopamina D 3 y D 4, as como en los receptores de serotonina 5-HT 2A. El aripiprazol
es otro antipsictico de segunda generacin que es similar a la clozapina pero es un agonista parcial
en el receptor D 2. Ondansetron es un antagonista en el receptor 5-HT 3, el nico canal controlado
por ligandos entre los receptores de serotonina. Se usa principalmente en el tratamiento de las
nuseas inducidas por la quimioterapia en pacientes con cncer. 6-Hydroxy-l-DOPA se transporta a
las neuronas dopaminrgicas por recaptacin y daa las clulas a travs de la inhibicin de la cadena
respiratoria. No se usa clnicamente, pero se usa en investigaciones para inducir un estado similar al
Parkinson en animales de experimentacin.

La norepinefrina y la epinefrina tienen especificidades de receptor superpuestas. Los receptores -

adrenrgicos responden tanto a la norepinefrina como a la epinefrina, mientras que los receptores -
adrenrgicos responden principalmente a la epinefrina. Los receptores y tienen varios subtipos, y
los agonistas y antagonistas especficos para estos subtipos tienen usos clnicos distintos.

Los receptores adrenrgicos tienen un papel clave en la regulacin cardiovascular, y se han

desarrollado una gran cantidad de medicamentos que interfieren con esta funcin, ms comnmente
para controlar la presin arterial y la frecuencia cardaca. En la prctica clnica, los ms importantes
son agonistas y antagonistas directos de GPCR, pero tambin se han realizado muchos otros modos de
accin. Las estructuras de varias drogas que interactan con las sinapsis adrenrgicas se muestran en
la Figura 6.22.
Agonistas y antagonistas de los receptores -adrenrgicos.
Los receptores 1-adrenrgicos se producen de manera prominente en las clulas musculares lisas de
la vasculatura, en las que inducen contraccin a travs de la ruta Gq / PLC y calcio, aumentando as la
resistencia al flujo y la presin sangunea.
Por consiguiente, los agonistas de 1 pueden usarse para tratar la hipotensin y los antagonistas para
tratar la hipertensin. Si bien la mayora de los antagonistas del receptor 1 se unen de forma no
covalente, el inhibidor covalente con fenoxibenzamina y su uso en el feocromocitoma se trataron en la
Seccin 2.2.4.

Figura 6.22 Agonistas o antagonistas del receptor y transmisores falsos en las sinapsis adrenrgicas.
Arriba y las flechas hacia abajo indican las actividades de los agonistas y antagonistas directos del
receptor, respectivamente. -Methyl-DOPA y guanetidina actan como transmisores falsos en las
sinapsis noradrenrgicas; el primero penetra la barrera hematoenceflica, mientras que el segundo
no-
2 Los receptores ocurren tanto pre como postsinpticamente en el SNC y la periferia. Los receptores
pre sinpticos median la inhibicin por retroalimentacin de la liberacin de norepinefrina a travs de
G i, disminuyendo as indirectamente la presin sangunea, y los agonistas 2 pueden usarse para
tratar la hipertensin. Los receptores postsinpticos 2 en el SNC son el objetivo de los agonistas en el
tratamiento del dolor neuroptico, es decir, el dolor que se origina a partir de alguna perturbacin
dentro del sistema nervioso.
Agonistas y antagonistas del receptor -adrenrgico Los receptores 1-adrenrgicos se encuentran
prominentemente en el corazn, donde activan la adenilato ciclasa y de ese modo aumentan la
frecuencia cardaca y la fuerza de la contraccin. Los agonistas se usan ocasionalmente para respaldar
estas funciones, pero con mayor frecuencia se usan antagonistas (bloqueadores beta) para someterlos,
a fin de proteger un corazn enfermo de una carga excesiva. La aplicacin de betabloqueantes es una
de las pocas estrategias teraputicas con beneficios probados a largo plazo en pacientes que han
sufrido un infarto de miocardio.
La activacin de los receptores 2 en las clulas del msculo liso en los bronquios y el tero induce la
relajacin, y los agonistas de los receptores se usan para aliviar la constriccin bronquial en el asma y
para suprimir el trabajo de parto prematuro. Para los pacientes que requieren bloqueadores beta para
su enfermedad cardaca pero tambin sufren obstruccin bronquial, los antagonistas 1-selectivos
ofrecen algn beneficio sobre los bloqueadores no selectivos.
Transmisores falsos: este enfoque teraputico para la terapia antihipertensiva es bastante ingenioso
pero ya no se usa ampliamente. Un ejemplo es la droga -metil-DOPA, que llega al SNC y luego se
somete a la descarboxilacin de la misma manera que lo hace l-DOPA (ver Figura 6.20). El metabolito
resultante, la -metildopamina, se convierte posteriormente en -metilnorepinefrina, que se acumula
en las vesculas sinpticas de las sinapsis adrenrgicas y desplaza al transmisor normal. Tras su
liberacin, no estimula los receptores 1 postsinpticos, pero s activa receptores presinpticos 2,
induciendo la inhibicin por retroalimentacin de la liberacin del transmisor. El medicamento
guanetidina funciona por el mismo mecanismo (excepto las conversiones metablicas) pero no
penetra eficazmente en el SNC y est limitado a las neuronas adrenrgicas en la periferia.

Inhibidores del transporte de monoaminas

El reservorio de monoaminas vesiculares, VMAT, es inhibido por la reserpina (figura 6.23). Esta
inhibicin afecta a todos los transmisores de monoaminas. La reserpina se utiliz anteriormente en el
tratamiento de la hipertensin y de la mana, pero el amplio alcance de su accin la hace propensa a
los efectos secundarios, incluida la depresin, y ya no se usa.
Los transportadores para la recaptacin presinptica son ms especficos para los transmisores de
monoaminas individuales, y los inhibidores que inhiben aquellos para la norepinefrina o la serotonina
solos o en combinacin ahora se usan comnmente como antidepresivos. La cocana acta por el
mismo mecanismo, pero inhibe la recaptacin de norepinefrina, dopamina y serotonina, todo a la vez.
Todas estas acciones contribuyen a sus efectos psicotrpicos y adictivos.
Las anfetaminas y los frmacos relacionados afectan tanto a la recaptacin presinptica de los
transmisores de monoaminas como a su almacenamiento en las vesculas presinpticas. Causan la fuga
de los transmisores de las vesculas hacia el citosol; los transmisores liberados luego son sometidos a
un transporte retrgrado desde la clula presinptica hacia la hendidura sinptica por los
transportadores de recaptacin. La anfetamina es estructuralmente similar a las monoaminas pero
ms hidrfoba, y tanto la inhibicin especfica de las protenas transportadoras como la difusin no
inica a travs de las membranas vesiculares, seguidas del desplazamiento de los transmisores de los
sitios de unin dentro de las vesculas, contribuyen a su efecto general [98].
Inhibidores de la degradacin de monoaminas
Las enzimas monoamina oxidasa (MAO) y catecolamina-O-metiltransferasa (COMT) cooperan en la
degradacin de las catecolaminas (figura 6.24 A). La MAO ocurre dentro de las neuronas y en el tracto
gastrointestinal y el hgado. Hay dos variantes Las neuronas norepinefrngicas contienen MAO A,
mientras que la MAO B se produce en las neuronas que usan serotonina o histamina como
transmisores. El hecho de que el inhibidor selectivo de la MAO B selegilina sea beneficioso en la
enfermedad de Parkinson sugiere un papel de la MAO B en la degradacin de la dopamina tambin.

Los inhibidores de la MAO se usaron tradicionalmente como antidepresivos, pero han sido
reemplazados en gran parte por inhibidores de la recaptacin o antagonistas de los receptores. La
mayora de estos medicamentos son inhibidores covalentes; un ejemplo es la tranilcipromina (figura
6.24 C).
Figura 6.23. Frmacos que actan sobre el transporte de membrana de los transmisores de
monoaminas. La cocana inhibe la recaptacin presinptica de dopamina, serotonina y
norepinefrina. La imipramina y la fluoxetina son inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina (ISRS) y se usan como antidepresivos. La imipramina se desmetila enzimticamente a
desipramina, que tambin se usa como frmaco antidepresivo y bloquea la recaptacin de
norepinefrina. Reserpine bloquea el transportador de monoaminas vesiculares (VMAT) y evita la
acumulacin de todos los transmisores de monoaminas en las vesculas sinpticas. La anfetamina y
la tiramina liberan dopamina y norepinefrina de las vesculas sinpticas y luego promueven su
transporte retrgrado desde el citosol hacia la hendidura sinptica. N-metil-3,4-
metilendioxianfetamina (MDMA, "xtasis") hace lo mismo con la serotonina.
La inhibicin de la MAO en el tracto intestinal y el hgado interfiere con la degradacin
de aminas aromticas tales como tiramina o feniletilamina, que se encuentran en alimentos y bebidas
fermentados. Tales aminas pueden penetrar las clulas nerviosas por difusin no inica y luego actuar
de manera similar a la anfetamina, liberando transmisores de monoaminas almacenados e induciendo
picos peligrosos en la frecuencia cardaca y la presin sangunea. Este efecto se conoce como la
"reaccin del queso", despus de un solo tipo de alimento fermentado que puede inducirlo. 1 Los
inhibidores no covalentes de la MAO son menos propensos a esta complicacin, pero tambin parecen
ser menos efectivos como antidepresivos. Hasta ahora no han encontrado una aplicacin generalizada.
COMT es especfico para la degradacin de las catecolaminas. Metila el grupo 3-hidroxilo del anillo (ver
Figura 6.24 A) usando S-denosilmetionina como cosustrato. Los inhibidores de la COMT, como la
entacapona, prolongarn la vida de las catecolaminas, incluida la dopamina, y pueden usarse junto con
la l-DOPA en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Figura 6.24 Monoaminooxidasa (MAO) y catecol-O-metiltransferasa (COMT) en la degradacin de las
catecolaminas.
A: Degradacin de la norepinefrina (descripcin general). MAO y COMT actan en cualquier orden.
El grupo aldehdo puede oxidarse al cido como se muestra, o reducirse al alcohol mediante la
aldehdo reductasa. La degradacin de epinefrina y dopamina es anloga.
B: Mecanismo de MAO. La reaccin comienza con la abstraccin de un solo electrn del sustrato,
que convierte tanto la enzima como el sustrato en radicales.
C: Inhibicin de MAO basada en mecanismos por tranylcypromine. El grupo amino est unido a un
anillo de ciclopropilo reactivo, que luego de la extraccin inicial de electrones se abre para producir
otro radical intermedio. Este ltimo luego se somete a recombinacin radical con la enzima.
D: toxicidad inducida por MAO de MPTP (N-metil-4-feniltetrahidropiridina). El MPTP se produjo
como un producto secundario en la sntesis ilcita de meperidina, un opioide sinttico. Se convierte
por MAO en N -metil-4-fenilpiridina (MPP +), que se acumula dentro de las neuronas
dopaminrgicas a travs del transportador de recaptacin de dopamina [99]. Mata a estas neuronas
a travs de la inhibicin de la cadena respiratoria. Los inhibidores de MAO protegen contra esta
toxicidad [100]

Histamina

Se han caracterizado cuatro receptores diferentes del tipo GPCR, H1 -H4. Los receptores de histamina
se producen en las neuronas del sistema nervioso central, pero tambin en las clulas de otros tipos
en la periferia. Los receptores H 1 en el cerebro son principalmente relevantes para la terapia con
medicamentos debido a la somnolencia que ocurre como un efecto secundario en el tratamiento de
alergias con antagonistas H1.

Este efecto secundario se ha convertido en una aplicacin, con algunas drogas antialrgicas
tradicionales que ahora se venden como hipnticos. Los receptores H 3 en el cerebro median la
retroalimentacin presinptica en las sinapsis histaminrgicas. Adems, tambin inhiben la liberacin
de otras monoaminas y de la acetilcolina. Los antagonistas de H 3 se han probado clnicamente en
pacientes con enfermedad de Alzheimer, obesidad y otras indicaciones potencialmente lucrativas
[101]. En la periferia, los receptores H 1 se producen en las clulas endoteliales de la circulacin y
responden a la histamina liberada de los mastocitos, que son un tipo especial de glbulo blanco. Esta
versin se desencadena por antgenos que se unen a anticuerpos IgE que se encuentran en la
superficie de los mastocitos. Como consecuencia de la liberacin de histamina, los vasos sanguneos se
relajan y los capilares se vuelven permeables, aparecen ronchas y picazn. Este mecanismo, que se
conoce como hipersensibilidad tipo I, opera en la fiebre del heno y alergias similares. Mientras que en
la mayora de los casos, las alergias de tipo I producen ms incomodidad que el dao real, en las
reacciones graves, el vaso sanguneo la filtracin y el secuestro de plasma pueden causar colapso
circulatorio agudo y shock. Esto es ms probable cuando el alrgeno se aplica por va parenteral, como
en la picadura de abeja o las alergias a la penicilina. Los receptores 1H 2 ocurren en clulas parietales
en la mucosa gstrica, donde median la secrecin de cido gstrico. Los bloqueantes del receptor H2
se utilizan en el tratamiento de lceras gstricas y duodenales, que no son causadas, pero se
componen de acidez, y de reflujo gastroesofgico, que cuando no se controla, no solo es doloroso sino
que tambin promueve el desarrollo de cncer de esfago.

La Figura 1.4 muestra las estructuras del antagonista H 1, ciclizina y el antagonista H 2, cimetidina.

6.8.3 Acetilcolina

La acetilcolina, el primer neurotransmisor que se descubre, tiene mltiples funciones en la periferia y

el sistema nervioso central, y esta diversidad se traduce en mltiples aplicaciones teraputicas de
frmacos que actan sobre las sinapsis colinrgicas. La acetilcolina tiene dos tipos principales de
receptores, llamados receptores nicotnicos y muscarnicos, despus de sus respectivos agonistas
prototpicos. Ambos son objetivos farmacolgicos importantes. Algunos agonistas y antagonistas para
ambos tipos de receptores se muestran en la figura 6.25.
Figura 6.25

Estructuras de la acetilcolina y de los agonistas y antagonistas de los receptores colinrgicos. La

carbamoilcolina es activa tanto en receptores muscarnicos como nicotnicos, pero ms en los
primeros. Su divisin por colinesterasa causa carbamoilacin e inactivacin covalente transitoria de
la enzima. Dimethylphenylpiperazinium es un agonista nicotnico que est excluido por la barrera
hematoenceflica. La succinil-bis-colina es un agonista nicotnico que induce un "bloqueo
despolarizante" en las placas terminales motoras y se usa como un relajante muscular. Pilocarpina
es un agonista muscarnico que se usa en oftalmologa. Pancuronio y trimethaphan son antagonistas
nicotnicos que se usan como un relajante muscular y como un agente bloqueador de ganglios,
respectivamente. La atropina es un antagonista muscarnico. Ipratropium es un anlogo de atropina
con ms bajo y uno de benztropina con una mayor penetracin de la barrera hematoenceflica.

Los receptores nicotnicos de acetilcolina se encuentran en las placas terminales motoras, as como en
los ganglios autnomos de las partes simptica y parasimptica del sistema nervioso autnomo. Los
receptores muscarnicos se encuentran en la mayora de las clulas efectoras controladas por el
sistema parasimptico (ver Seccin 6.9.5). La acetilcolina se diferencia de los otros transmisores
discutidos hasta ahora por su modo de inactivacin No se somete a recaptacin presinptica, al menos
no directamente; en cambio, es inactivado por la colinesterasa, que se encuentra en la superficie
externa de las clulas postsinpticas. La colina producida por colinesterasa se somete a recaptacin
presinptica y en la clula se convierte de nuevo en acetilcolina por colina acetiltransferasa. Los
inhibidores de la colinesterasa se usan como drogas y venenos.
Agonistas y antagonistas del receptor nicotnico
El agonista del receptor nicotnico ms utilizado es, por supuesto, la nicotina en s misma. Su efecto
estimulante placentero es mediado por receptores nicotnicos de acetilcolina en el cerebro.
El consumo de nicotina aparentemente disminuye la incidencia de la enfermedad de Alzheimer; este
beneficio es reproducible en modelos de ratn de la enfermedad [102].
1 Los antagonistas de los receptores nicotnicos son ampliamente utilizados en combinacin con los
gases narcticos en la narcosis sistmica. El objetivo de la narcosis sistmica es doble: (1) supresin de
la conciencia y, con ella, percepcin del dolor; y (2) supresin de movimientos, incluyendo
movimientos reflejos desencadenados a nivel de la mdula espinal en respuesta a estmulos dolorosos.
La inconsciencia puede lograrse con dosis de narcticos gaseosos ms bajas que las requeridas para la
supresin de la actividad de la mdula espinal. Los antagonistas del receptor nicotnico desconectan
las clulas musculares de las motoneuronas y, por lo tanto, eliminan la necesidad de suprimir la
actividad de la mdula espinal. Esto permite una reduccin en la dosificacin de narcticos gaseosos, y
por lo tanto de los efectos secundarios asociados con este ltimo. Los inhibidores NAR tales como d-
tubocurarina y pancuronio que actan preferentemente sobre las placas terminales motoras, a
diferencia de los ganglios autnomos, se denominan relajantes musculares. El bloqueo neuromuscular
tambin se puede lograr con el agonista NAR succinil-bis-colina. Este frmaco causa bloqueo
despolarizante, que implica, pero no se explica por completo, la desensibilizacin del receptor
observada bajo estimulacin continua (ver Seccin 6.7.3).

El bloqueo del NAR neuronal en los ganglios autnomos con los llamados bloqueadores ganglionares
como el trimetafano se utiliz en el pasado para tratar la hipertensin. Sin embargo, este enfoque est
lleno de efectos secundarios significativos, ya que afecta tanto a las partes simpticas como a las
parasimpticas del sistema nervioso autnomo (ver Seccin 6.9.5). Se ha abandonado en gran medida
a favor de terapias ms especficas.
Agonistas y antagonistas del receptor muscarnico.
Los receptores muscarnicos de acetilcolina, llamados as por el agonista muscarina, son GPCR. Se
encuentran tanto en el cerebro como en la periferia de las clulas que estn controladas por el sistema
parasimptico perifrico, como las clulas del msculo liso o del corazn. glndulas (ver Seccin 6.9.5).
Los receptores muscarnicos se presentan en varios subtipos, pero la mayora de los frmacos
aplicados de forma prctica no discriminan entre estos. En el control motor dentro del SNC, los
receptores muscarnicos son antagonistas de los receptores de dopamina, y los frmacos
antimuscarnicos como la benzotropina se usan en un papel auxiliar en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson. En altas dosis, los antagonistas muscarnicos pueden causar confusin y
alucinaciones.
2 Los receptores muscarnicos fuera del SNC median la mayora de los efectos del sistema nervioso
parasimptico. Cuando se dirigen a receptores muscarnicos en la periferia, se pueden evitar los
efectos secundarios sobre el SNC mediante el uso de antagonistas que estn excluidos por la barrera
hematoenceflica, como el bromuro de ipratropio, un derivado de atropina con una amina cuaternaria
(figura 6.25). Estos medicamentos son tiles en el tratamiento del asma y para persuadir a un nodo
sinoatrial lento para generar un ritmo cardaco ms rpido y ms regular.
Los agonistas muscarnicos se usan despus de la ciruga abdominal para acelerar la reanudacin de la
actividad intestinal y de la vejiga. La aplicacin local en el ojo se usa en el tratamiento del glaucoma,
una afeccin en la cual la presin dentro del globo ocular aumenta patolgicamente. Promueven la
contraccin del msculo ciliar, que indirectamente alivia la compresin del canal de Schlemm, un
conducto pequeo a travs del cual se drena el exceso de lquido del globo ocular. Los agonistas
muscarnicos que llegan al cerebro producen un efecto levemente estimulante. Las nueces de areca,
que contienen arecolina, y las hojas de los arbustos de Pilocarpus, que contienen pilocarpina, se
consumen en algunas partes del mundo como estimulantes.
Inhibidores de colinesterasa

Los inhibidores de la acetilcolinesterasa reducen la velocidad de inactivacin de la acetilcolina y, por lo

tanto, aumentan el nivel de actividad colinrgica, sin discriminar entre las sinapsis nicotnica y
muscarnica. La inhibicin completa de la colinesterasa es mortal, y estos inhibidores se usan como
insecticidas y como agentes nerviosos en la guerra qumica. Una aplicacin mdica interesante es la
miastenia gravis, una enfermedad autoinmune en la que los receptores de acetilcolina nicotnicos en
las placas terminales motoras son inactivados por autoanticuerpos. Esto reduce la respuesta de las
clulas musculares al transmisor liberado por las motoneuronas , lo que produce debilidad o incluso
una interrupcin total del movimiento voluntario. La inhibicin parcial de la colinesterasa prolonga la
vida de la acetilcolina en la sinapsis y amplifica la respuesta generada por los receptores postsinpticos
restantes. El mecanismo de la colinesterasa y las estructuras de varios inhibidores se muestran en la
figura 6.26.

6.8.4 Nucletidos de adenosina y adenina

El ATP se almacena en vesculas sinpticas, a menudo junto con las catecolaminas. Tras la liberacin,
puede unirse a los receptores postsinpticos directamente, o puede desfosforilarse a adenosina, que
luego se une a los receptores de adenosina. Otro transmisor relacionado es el dinucletido de adenina
(Ap4A), en el que dos molculas de adenosina estn conectadas por un puente de tetrafosfato. Los
receptores para estos transmisores se denominan receptores de purina, pero algunos de ellos
responden tambin a nucletidos de uridina y citidina. Los receptores de purina P2X son ionotrpicos.
Ocurren en las neuronas sensoriales de la mdula espinal y son de inters para la investigacin
farmacolgica debido a su papel en la percepcin del dolor.
Figura 6.26
Mecanismo cataltico, inhibicin covalente y reactivacin de la colinesterasa.
A: El mecanismo cataltico de la colinesterasa se asemeja al de las serina proteasas. Un glutamato y
un residuo de histidina desprotonan la serina cataltica, que luego realiza un ataque nucleoflico
sobre el sustrato. El estado de transicin tetradrico da paso a una forma acilada de la enzima, que
luego se hidroliza.B: diisopropilfluorofosfato (DFP) inactiva colinesterasa covalentemente. DFP y
otros organofosforados se parecen estructuralmente al estado de transicin tetradrico y, por lo
tanto, se unen a la enzima con mucha avidez. La colinesterasa inactivada covalentemente no puede
reactivarse a s misma, pero puede ser reactivada por oximas como la pralidoxima.
C: Estructuras de inhibidores de colinesterasa. El edrofonio es un inhibidor no covalente, mientras
que la rivastigmina y la fisostigmina son covalentes. Los grupos que terminan en el sitio activo serine
estn resaltados. Los tres medicamentos se usan clnicamente. Malathion es un insecticida; se activa
metablicamente a malaoxon. Al igual que DFP, malaoxon convierte la enzima en un alquilfosfato. El
malatin se inactiva en el plasma humano a travs de la escisin enzimtica de los enlaces ster en
el grupo saliente, y por lo tanto tiene una toxicidad relativamente baja para los seres humanos.

Figura 6.27. Frmacos que interactan con los receptores de purina (A) y con los receptores opioides
(B). La adenosina se muestra para comparar. La cafena y la teofilina son antagonistas en A
2A receptores de adenosina. La teofilina es efectiva en el tratamiento del asma. Tecadenoson es un
agonista de los receptores de adenosina que se usa en el tratamiento de algunas formas de arritmia
cardaca. La ticlopidina es un antagonista del receptor de ADP que inhibe la agregacin de
trombocitos. Requiere activacin metablica por el citocromo P450. La morfina es un agonista y la
naloxona es un antagonista de los receptores opioides , y . La pentazocina acta como un
agonista parcial principalmente en los receptores -opioides; es un analgsico fuerte. La metadona
es un agonista de los receptores completos y se usa como un sustituto de la herona.

Los otros receptores de purina son GPCR. Entre ellos, el subtipo A 2A responde a la adenosina y media
los efectos ansiolticos y sedantes. La cafena y las metilxantinas relacionadas son antagonistas en este
receptor. Los receptores de ADP relacionados, que son de inters principalmente por su papel en la
activacin de trombocitos, se analizan en la Seccin 10.4.4.
6.8.5 Pptidos
Los transmisores de pptidos son numerosos, pero sus funciones fisiolgicas a menudo se
comprenden de manera incompleta. Los pptidos aplicados perifricamente son excluidos por la
barrera hematoenceflica y son susceptibles a la escisin proteoltica. Los agonistas y antagonistas
prcticos tendran que ser molculas orgnicas pequeas, que actualmente todava no estn
disponibles para la mayora de los receptores peptdicos. Esta escasez de medicamentos especficos
dificulta no solo la farmacologa prctica, sino tambin la caracterizacin de las funciones fisiolgicas
de los transmisores de pptidos. Varios pptidos aparecen en roles funcionales totalmente diferentes
en el SNC y la periferia; por ejemplo, vasopresina Modula el comportamiento social en el sistema
nervioso central, mientras que en la periferia sirve como una hormona y regula la retencin de agua en
los riones (Seccin 7.2.1). Tales funciones mltiples tendran que tenerse en cuenta en el desarrollo
de agonistas o antagonistas del receptor.

Endorfinas y encefalinas

Una excepcin importante de la escasez de anlogos sintticos son endorfinas y encefalinas, los
ligandos endgenos de los receptores opioides. La morfina alcaloide de la amapola es un agonista
fuerte en s mismo y ha servido como punto de partida para la sntesis de otros agonistas y
antagonistas. Todos los receptores opioides son GPCR y ejercen efectos analgsicos en varias etapas
de la percepcin y transmisin del dolor, y los agonistas de los receptores opioides suprimen el dolor
con ms fuerza que cualquier otro agente no narctico. Los receptores opioides tambin forman parte
del circuito de recompensa (ver Seccin 6.8.2), que es responsable del efecto adictivo de los opioides.
Los tres principales subtipos de receptores se denominan , y . Existen numerosos agonistas
naturales y sintticos, agonistas parciales y antagonistas para receptores de opiceos, algunos de los
cuales, pero no todos, son estructuralmente similares a la morfina (figura 6.27 B). Un nivel muy alto de
activacin del receptor opioide inhibe la respiracin, lo que causa la muerte en dosis excesivas de
drogas intencionales o accidentales en adictos. Si bien los antagonistas de los receptores pueden ser
tiles en el tratamiento de una intoxicacin incipiente, llegaran demasiado tarde en la apnea
manifiesta inducida por opioides, que en cambio requiere intubacin inmediata y respiracin
mecnica. Los subtipos de receptores de morfina pueden aparecer en varios estados de asociacin, y
los heterodmeros receptores pueden exhibir propiedades farmacolgicas distintas (ver Figura 5.8).

6.9 Apndice

Esta seccin ampla algunos de los fundamentos fisiolgicos del material cubierto en este captulo.

6.9.1 La fsica de los potenciales de difusin a travs de las membranas

Tanto el potencial de reposo como el potencial de accin son potenciales de difusin. Una difusin
formas potenciales si (1) la membrana es selectivamente permeable para una especie de iones dada
pero no para su contrain, y (2) las concentraciones de iones son diferentes en los dos lados de la
membrana. Entonces, los iones permeantes (en la figura 6.28, los cationes) estn sujetos a dos fuerzas
impulsoras opuestas. La entropa los lleva hacia abajo en su gradiente de concentracin. Sin embargo,
a medida que los iones cruzan la membrana, se separan de sus contraiones, lo que crea un potencial
electrosttico que los lleva de vuelta a casa. Cuando se ha cruzado una cierta cantidad de iones, el
potencial llega a ser tan fuerte como el gradiente de concentracin, y no ocurre ms flujo neto de
iones. El potencial en este punto, el potencial de equilibrio, viene dado por

Figura 6.28. Las fuerzas impulsoras que generan potenciales de difusin a travs de las membranas. La
membrana debe ser selectivamente permeable para algunas especies de iones pero no su contrain, y
para el ion permeativo debe existir un gradiente de concentracin a travs de la membrana. El ion
permeativo se difundir a travs de la membrana hasta que el potencial electrosttico creado por el
desequilibrio de carga cada vez mayor se vuelva tan fuerte como la entropa asociada con el gradiente
de concentracin.

Figura 6.29. Mtodos electrofisiolgicos para estudiar molculas de un solo canal. A: Las molculas
del canal se pueden purificar e insertar en una bicapa lipdica artificial. Los electrodos se insertan en
los depsitos de solucin amortiguadora en ambos lados de la bicapa. Se puede aplicar voltaje, y la
apertura y cierre del canal en respuesta al cambio en el potencial a travs de la membrana se puede
observar mediante el monitoreo de la corriente resultante, que a menudo cambia en saltos discretos
de magnitud constante que es proporcional a la conductividad del canal abierto
B: En la tcnica de patch clamp, el canal se observa en su entorno natural dentro de la membrana
celular. La observacin aislada de un solo canal se logra colocando una micropipeta de vidrio
encima, de manera que forme un sello con la membrana celular. Toda la corriente a travs de la
pipeta debe pasar por el canal tambin

6.9.2 Caracterizacin electrofisiolgica de molculas de un solo canal Las protenas de membrana

integrales tales como los canales de membrana pueden movilizarse desde las membranas con
detergentes y purificarse. Cuando tales molculas de canal purificadas se ponen en contacto con una
bicapa lipdica artificial, tienden a insertarse espontneamente en ella. Esto se puede usar para
estudios funcionales. Se suspende una bicapa entre dos depsitos de solucin amortiguadora, cada
uno de los cuales contiene un electrodo (figura 6.29 A). Se introduce una pequea cantidad de
protena de canal purificada en un depsito; la cantidad correcta para lograr la insercin de membrana
de solo una molcula de canal se determina por ensayo y error.

Los componentes electrnicos de control que estn conectados a los electrodos pueden mantener un
voltaje fijo (V) a travs de la membrana y registrar la corriente resultante (A) a medida que el canal se
abre y se cierra. Se cerrar un canal tpico con compuerta de voltaje, y la corriente ser cero siempre
que se mantenga a un voltaje similar al potencial de reposo. Cuando se eleva la tensin, el canal se
abre, y la corriente salta hasta un valor que refleja la conductividad del canal.
Los canales a menudo oscilan entre el estado abierto y cerrado mientras estn activados. La misma
configuracin experimental tambin se puede aplicar a canales controlados por ligando. Pueden
aplicarse agonistas o antagonistas al depsito adyacente a la cara extracelular o intracelular del canal,
y se pueden observar sus efectos.

La tcnica de patch clamp permite el estudio de una o unas pocas molculas de canal con clulas
intactas o membranas celulares (Figura 6.29 B). Un capilar de vidrio que est conectado a un electrodo
se baja sobre la superficie de la celda. Cuando toca la membrana, forma espontneamente un sello
elctrico, de modo que toda la corriente a travs del electrodo ahora tiene que atravesar el parche de
membrana que se encuentra debajo. En el modo de clula completa, el otro electrodo se sumerge en
el tampn extracelular. La corriente entre los dos electrodos pasa la membrana celular dos veces, pero
est limitada por el punto de mayor resistencia, que es el pequeo parche de membrana debajo del
capilar, y especficamente el canal o canales que contiene este parche de membrana.

En el modo de parche cortado, el capilar adherente a la clula se retira y el parche de membrana unido
se extrae de la clula. Esto permite al experimentador variar libremente la composicin de las
soluciones tanto en el lado extracelular como intracelular de la membrana.

6.9.3 Canales de iones y el ritmo cardaco

La electrofisiologa del corazn difiere considerablemente de la de las clulas nerviosas o del msculo
esqueltico. Mientras que una sola contraccin de una fibra de msculo esqueltico se sostiene por un
estallido de potenciales de accin repetitivos de muy corta duracin, el corazn genera solo un nico
potencial de accin para cada contraccin. Este potencial de accin dura varios cientos de
milisegundos y se sustenta en los canales de Ca V de tipo L que se inactivan mucho ms lentamente
que otros canales de voltaje controlado. El ritmo del latido del corazn se genera en el ndulo
sinoauricular, que es la parte superior del sistema de excitacin-conduccin del corazn. A partir de
ah, los potenciales de accin se extienden a lo largo de las otras partes de este sistema, el ndulo
auriculoventricular, el haz de His y las fibras de Purkinje, hacia las clulas musculares de los
trabajadores regulares. La transmisin de clula a clula ocurre a travs de sinapsis elctricas o
uniones gap.

Los roles de los diversos tipos de canales con voltaje y los potenciales de accin resultantes se ilustran
en la Figura 6.30. El ritmo surge de la cooperacin de dos tipos diferentes de canales Ca v en el nodo
sinusal. El canal de tipo T acta como el temporizador. Tiene un umbral de activacin ms bajo que
otros canales controlados por voltaje, y por lo tanto experimenta una activacin espontnea lenta del
potencial de reposo. Una vez que la despolarizacin lenta transportada por los canales de tipo T
alcanza el nivel de disparo de los canales de tipo L, estos responden con un rpido y una
despolarizacin contundente que desencadena el potencial de accin. La repolarizacin est mediada
por la inactivacin del canal de tipo L y por la apertura del canal Kv.
Las clulas musculares del trabajador no tienen canales de tipo T y, por lo tanto, normalmente no
tienen actividad espontnea. Sin embargo, tienen canales de Na V que causan un aumento inicial
rpido y un aumento del potencial de accin. Despus de inactivar los canales de Na V, el potencial de
accin se mantiene en un nivel ligeramente inferior al desactivar lentamente los canales de tipo L.
Como en el sistema de excitacin-conduccin, la inactivacin est mediada por canales KV.
Los frmacos que actan sobre los canales de Ca V de tipo T afectarn selectivamente al sistema de
excitacin-conduccin, mientras que los frmacos que afectan a los canales de Na V permiten dirigirse
selectivamente a las clulas musculares del trabajador. Los medicamentos que se dirigen a los canales
Ca V de tipo L afectarn a ambos tipos de clulas. Los tres tipos de medicamentos tienen aplicaciones
especficas en el tratamiento de varios tipos de arritmias cardacas.

6.9.4 Acoplamiento de excitacin-contraccin en las clulas musculares

En todos los tipos de clulas musculares, los canales de calcio dependientes del voltaje desempean
un papel clave en el acoplamiento excitacin-contraccin, es decir, en la traduccin de los potenciales
de accin a la contraccin de la clula. Sin embargo, hay algunas diferencias en los detalles del
mecanismo de acoplamiento entre los diversos tejidos musculares que crean oportunidades para la
accin selectiva de drogas.

Corazn y msculo esqueltico

En el msculo estriado, un aspecto clave del acoplamiento excitacin-contraccin es la amplificacin

de la seal de calcio inicial dentro de la clula a travs de la liberacin de calcio adicional desde el
interior tiendas de celulares. Adems del espacio extracelular, tambin existe una concentracin
relativamente alta de calcio en el retculo endoplsmico y la mitocondria. Los transportadores activos y
los canales activados por ligando regulan el flujo dentro y fuera de estas reservas intracelulares de
calcio.

Entre estos, el receptor de rianodina (RyR), un canal de calcio activado por calcio en la membrana del
retculo endoplsmico, desempea un papel destacado en el acoplamiento excitacin-conduccin.

Cuando los canales de Ca V de tipo L en la membrana citoplsmica se abren en respuesta a un

potencial de accin de propagacin, el calcio fluye y activa el RyR, que libera una onda secundaria de
calcio del retculo endoplsmico. Esta amplificacin es necesaria para saturar la troponina, una
protena de unin al calcio que controla la interaccin de la actina y la miosina, que a su vez causa la
contraccin muscular.

El canal de Ca V de tipo L en la membrana citoplsmica tambin se denomina dihidropiridina

receptor (DHPR) despus de un grupo de frmacos inhibidores. Los DHPR en el msculo esqueltico y
cardaco son muy similares, excepto por un detalle crucial. En ambos tejidos, la membrana
citoplsmica y la membrana ER, y con ellas el DHPR y el RyR, estn en proximidad inmediata.

En el msculo esqueltico, el DHPR est directamente conectado al receptor de rianodina (Figura

6.31). Aqu, cuando un potencial de accin barre la membrana citoplsmica, el cambio conformacional
que se desencadena dentro del DHPR se comunica directamente al RyR. Por lo tanto, el DHPR acta
como un sensor de voltaje para el RyR, que por lo tanto no tiene que esperar la afluencia de Ca 2+
extracelular, sino que puede responder directamente al potencial de accin.

Por el contrario, en el corazn, el DHPR y el RyR no estn conectados directamente, de modo que la
apertura del RyR depende de un influjo real de Ca 2+ extracelular a travs del canal DHPR. Por lo tanto,
los bloqueadores de los canales DHPR tienen un efecto mucho ms fuerte en el corazn que en el
msculo esqueltico, incluso si se unen a los canales en ambos tipos de clulas.

Msculo blando

En las clulas del msculo liso, la contraccin se activa por una cascada de fosforilacin de protenas
en lugar de por troponina, y no se requiere la liberacin de grandes cantidades de calcio de las
reservas intracelulares. Sin embargo, como en el msculo cardaco, la seal inicial depende de la
afluencia de calcio a travs de los canales DHPR. Por lo tanto, los antagonistas de DHPR reducirn la
fuerza contrctil tanto del msculo cardaco como del msculo liso vascular. Ambos efectos reducirn
la presin arterial (ver Seccin 6.6.3).

6.9.5 El sistema nervioso autnomo

El sistema nervioso autnomo (figura 6.32) comprende las partes del sistema nervioso central y
perifrico que se ocupan del control inconsciente y la homeostasis de la funcin del rgano. Se
subdivide convencionalmente en los sistemas simptico y parasimptico, que en la mayora de los
rganos tienen efectos reguladores opuestos. El sistema simptico se activa durante el esfuerzo fsico
y aumenta la frecuencia cardaca y la presin arterial, se relaja alisa los msculos de los bronquios para
mejorar la ventilacin y aumenta el flujo sanguneo a msculo esqueltico a expensas de los rganos
intestinales. El sistema parasimptico tiene los efectos opuestos, favoreciendo la digestin y la
regeneracin sobre el esfuerzo. Como excepcin a este patrn antagnico, los dos sistemas cooperan
para controlar la funcin de los rganos sexuales.
Las seales de la parte central del sistema nervioso autnomo a un rgano perifrico son transmitidas
por dos neuronas conectadas en serie. El cuerpo celular de una primera neurona se encuentra dentro
del SNC, pero sus sinapsis eferentes estn ubicadas dentro de un ganglio simptico o parasimptico,
fuera de la barrera hematoenceflica. El cuerpo celular de una segunda neurona se encuentra en este
ganglio, y su axn se extiende dentro de los nervios perifricos o a lo largo de los vasos sanguneos
hacia el rgano perifrico.

Las sinapsis en los ganglios simptico y parasimptico contienen acetilcolina nicotnica receptores de
tylcholine. Los antagonistas de estos receptores se conocen como bloqueadores ganglionares (Seccin
6.8.3). Los receptores en las sinapsis parasimpticas secundarias son receptores de acetilcolina
muscarnicos, mientras que los de las sinapsis simpticas secundarias son principalmente receptores -
adrenrgicos. Esta distincin permite una accin de drogas ms selectiva. Algunos ejemplos son el uso
de bloqueantes del receptor en la hipertensin, antagonistas muscarnicos en el asma y agonistas
muscarnicos para activar la funcin de la vejiga o el intestino.

Averige sobre el funcionamiento de los rganos elctricos de peces. Cmo son capaces de generar
descargas elctricas de varios cientos de voltios o ms?

Los receptores ionotrpicos pasan por un ciclo funcional que involucra estados de reposo, activos e
inactivados (Figura 6.16 B). Este ciclo solo puede ser unidireccional si recibe una entrada de energa; de
lo contrario, constituira una mquina de movimiento perpetuo. Cul es la fuente de esta energa?

6.3 El modo de accin molecular de la toxina tetnica se discuti en la Seccin 6.8.1. Una toxina
estrechamente relacionada (an ms popular) es la toxina botulnica. Sorprendentemente, mientras
que el ttano induce un exceso de actividad muscular, la toxina botulnica hace exactamente lo
contrario, es decir, induce parlisis muscular. Descubra cmo se produce esta diferencia.

6.4 Algunos canales inicos, como los principales canales controlados por voltaje, pasan iones en su
forma deshidratada, mientras que otros como el NAR pasan iones hidratados. Los canales de iones
tambin difieren en su grado de selectividad de iones. Existe una conexin entre la hidratacin inica
y la selectividad del canal?