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Monografas en Neumologa 73

4 Aspectos microbiolgicos de las


bronquiectasias.
El problema de la Pseudomonas aeruginosa
RAFAEL CANTN MORENO, ELIA GMEZ G. DE LA PEDROSA Y ANA FERNNDEZ-OLMOS

en mucha menor frecuencia Staphylococcus au-


Introduccin
reus7. Pseudomonas aeruginosa junto a H. influen-
Las bronquiectasias (BQ), definidas como una dila- zae son los microorganismos que en mayor
tacin irreversible de la va area con destruccin proporcin se aslan en los paciente adultos 8-12. En
de la pared bronquial, suelen producirse de forma algunos pacientes la colonizacin de la superficie
progresiva y su inicio no siempre es bien conocido. mucosa afectada es polimicrobiana y es posible en-
Entre las causas que desencadenan esta enferme- contrar ms de un MPP 8.
dad se han sealado las infecciones respiratorias
previas durante la infancia, alteraciones congnitas En el presente captulo analizamos, desde una pers-
y diferentes inmunodeficiencias, sin descartar las pectiva microbiolgica, las condiciones idneas del
causas iatrognicas1-3. En el pulmn del paciente hbitat que se producen en los pacientes con BQ y
con BQ se crea un nicho ecolgico ideal para la co- que favorecen el crecimiento de los MPP, el efecto
lonizacin bacteriana por microorganismos poten-
inflamatorio que generan estos microorganismos,
cialmente patgenos (MPP) similar a los que se
su crecimiento en biopelculas y las consecuencias
encuentran en el pacientes adultos con enfermedad
para el desarrollo de resistencia a los antimicrobia-
pulmonar obstructiva crnica (EPOC), en los nios
nos. Asimismo se definen criterios para el estudio
con bronquitis bacteriana persistente y, en cierto
modo, en la fibrosis qustica (FQ) 4-6. Los MPP per- microbiolgico, incluyendo la determinacin de la
sisten a lo largo del tiempo, incrementan su nme- sensibilidad de los microorganismos aislados. Dada
ro durante las exacerbaciones y es difcil la importancia creciente de P. aeruginosa en los pa-
erradicarlos con el tratamiento con antimicrobianos. cientes con BQ se prestar especial atencin a es-
Durante la infancia, H. influenzae y Streptococcus te microorganismo y su importancia en el deterioro
pneumoniae son los patgenos ms importantes y de la funcin pulmonar.
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cuentes durante la infancia constituye un factor pre-


Causas etiolgicas disponente para esta enfermedad. Entre estas infec-
microbianas de las ciones destacan las producidas por Aspergillus spp,
bronquiectasias Mycobacterium avium complex, Mycobacterium tu-
Desde un punto de vista anatmico y segn la regin berculosis complex y Mycoplasma spp. Tambin se
del rbol bronquial afectada, las BQ se clasifican en incluyen infecciones agudas que pueden lesionar el
localizadas y difusas. Clsicamente, las primeras se epitelio respiratorio como Bordetella pertussis y las
han relacionado con infecciones previas como saram- producidas por virus respiratorios como sarampin,
pin, tosferina, tuberculosis y aspergilosis pulmonar, adenovirus o gripe y el virus respiratorio sincitial
mientras que las difusas podran estar relacionadas (VRS). No obstante, no est bien definido su papel en
con otras causas que generan un deterioro progresi- el proceso que desencadena las BQ y podran ser un
vo de la funcin pulmonar y favorecen una posterior factor coadyuvante del mismo 13-16.
colonizacin bacteriana. Entre estas se han destaca- En la actualidad, la disminucin en la incidencia de al-
do las alteraciones congnitas como la discinesia ci- gunas de estas infecciones, debido a la mejora de las
liar primaria o la propia FQ, las inmunodeficiencias condiciones sanitarias y a los programas de vacuna-
primarias (hipogammaglobulinemia) o secundarias cin, sumado a la carencia de estudios sobre la etio-
(leucemia, postrasplante, etc.), las causas iatrogni- loga de las BQ en las pocas previas a la
cas por inhalacin de txicos o la artritis reumatoide. implantacin de estos programas parece subestimar
No obstante no debera descartarse la posibilidad de estos factores como causa etiolgica en favor de una
mltiples causas. Asimismo, tambin se incluyen los etiologa idioptica 7,16.
pacientes con EPOC que pueden, con independencia
de la alteracin del tejido pulmonar y origen, presen- Algunos estudios se han diseado con el objetivo de
tar dilatacin de la va area. Igualmente, debera re- establecer las causas microbiolgicas que podran es-
alizarse un seguimiento exhaustivo de los nios con tar implicadas en el desarrollo de las BQ tanto en la
bronquitis bacteriana persistente. poblacin adulta como en la peditrica. La mayora de
ellos se han realizado retrospectivamente con revisin
Actualmente, se explica el proceso de dilatacin de la de historias clnicas y mediante estudios serolgicos
va area como consecuencia de la acumulacin de que demostrasen exposiciones previas a diferentes
una serie de factores que constituyen un crculo vicio- microorganismos. Otros trabajos han realizado un se-
so. Incluye la alteracin de los mecanismos de defen- guimiento en el tiempo aunque tienen el inconvenien-
sa locales que favorecen la colonizacin e infeccin te de iniciar el estudio microbiolgico una vez
de la va respiratoria con la consecuente liberacin de diagnosticadas las BQ 7,17, por lo que carecen de una
mediadores inflamatorios que provoca una distorsin perspectiva previa que permita establecer realmente
de la pared bronquial y la secrecin de moco que ade- las causas etiolgicas de las lesiones.
ms de obstruir la va area constituye un nicho con
condiciones idneas para la colonizacin de la muco-
sa por diferentes microorganismos. As se mantiene El nicho ecolgico, un lugar
el estmulo de inflamacin, la colonizacin bacteriana idneo para el crecimiento
y la deformacin bronquial 3. de los microorganismos
potencialmente patgenos
Diferentes trabajos en los que sus autores tratan de
demostrar las causas etiolgicas de las BQ sealan En el pulmn del paciente con BQ, el moco que recu-
que el haber padecido infecciones respiratorias fre- bre la superficie mucosa se encuentra secretado en
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exceso, se acumula en fondos de saco y es escasa- inflamatorio sin necesidad de que se produzca una
mente expulsado por el movimiento ciliar hacia las v- agresin directa. Asimismo, los microorganismos li-
as respiratorias altas. Por este motivo, los beran productos patognicos y debido a la prolonga-
microorganismos que ingresan en el rea bronquiec- da permanencia de las bacterias en la superficie
ttica quedan atrapados en la mucosa respiratoria sin mucosa se generan variantes de mayor virulencia que
posibilidad de ser eliminados eficientemente. En es- seran, al igual que en el bronqutico crnico, respon-
tas condiciones y con independencia del estmulo in- sables parciales de las exacerbaciones 4,8. La diferen-
flamatorio continuo, se crean reas con baja tensin ciacin entre colonizacin e infeccin es complicada y
de oxgeno en las que se favorece el crecimiento en es preferible referirse a la persistencia bacteriana co-
biopelculas de los microorganismos, dificultndose mo colonizacin patognica.
an ms su eliminacin. Es previsible que en estas
condiciones se produzcan situaciones de estrs que Como se ha sealado en los pacientes con BQ se pro-
favorezcan la formacin de variantes antignicos que duce un crculo vicioso que comienza con una invasin
entorpezcan la labor ejercida por el sistema inmuno- de la mucosa respiratoria y un sobrecrecimiento con
lgico y procesos de hipermutacin que conllevan una colonizacin patognica que determina un estado de
mayor probabilidad de formacin de mutantes resis- inflamacin crnico que conduce a un dao tisular. Du-
tentes y su seleccin durante el tratamiento antimi- rante este proceso se desencadena un reclutamiento
crobiano. Adems, la llegada de los antimicrobianos masivo de clulas inflamatorias, esencialmente neu-
estara dificultada y por tanto se reduce su eficacia cl- trfilos y una elevada sntesis de NF-k o factor de
nica. Uno de los microorganismos en los que ms se transcripcin nuclear. Una vez activado este factor se
han estudiado estos dos hechos es P. aeruginosa aun- incrementa la sntesis de mediadores proinflamatorios
que existen indicios claros de que con otros MPP, in- entre los que destacan diferentes inteleucinas (IL) (IL-
cluyendo H. influenzae, S. pneumoniae y S. aureus 1, IL-6 e IL-8), el factor de necrosis tumoral (TNF-)
podran tambin formar biopelculas en el lecho bron- y el factor estimulador de colonias de granulocitos-ma-
quiecttico y presentar fenmenos de hipermutacin. crfagos (GM-CSF). Esta hiperrespuesta inflamatoria
se refuerza con una deficiencia parcial de mediadores
antiinflamatorios secundaria a una menor sntesis de
Colonizacin, infeccin e IL-10 y de xido ntrico que dan lugar a su vez a una
inflamacin en el paciente menor actividad del inhibidor de la protena K (kK-).
con bronquiectasias Algunos de estos procesos son ms conocidos en el
paciente con FQ o con EPOC pero el modelo inflama-
El desarrollo de los MMP en los pacientes con BQ se torio en las BQ no tiene por qu diferir del que aconte-
produce en la superficie de la mucosa respiratoria sin ce en los anteriores 8,18-20. Algunos de los factores que
invadir los tejidos adyacentes. Suelen ocupar una su- disparan este proceso inflamatorio han sido identifica-
perficie mucosa que puede estar limitada al rea dos aunque no explican la totalidad de eventos y la si-
bronquiecttica. Este proceso, al igual que el que se tuacin de cada paciente 2. Tampoco est claro si
produce en los pacientes con EPOC, FQ y probable- estos actan como coadyuvantes y son los propios
mente en los nios con bronquitis bacteriana persis- MPP los que generan esta situacin.
tente da lugar a una situacin que habitualmente se
denomina como de patognesis pasiva 5. El elevado En los pacientes con EPOC se ha demostrado que du-
inoculo bacteriano que normalmente alcanzan los mi- rante las exacerbaciones se produce un claro aumen-
croorganismos en esta localizacin y el proceso crni- to de los neutrfilos aunque tambin se ha observado
co de colonizacin es capaz de provocar un efecto el aumento de eosinfilos, incluso en los pacientes
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con afectacin leve 21. Asimismo, los individuos con nes sistmicas de los mediadores de la inflamacin 29.
historia frecuente de exacerbaciones suelen presen- Se ha demostrado que durante las exacerbaciones se
tar una mayor elevacin de los marcadores de la in- produce un aumento de la protena C-reactiva (PCR),
flamacin, incluidos los perodos en fase estable. Este la IL-6 o el fibringeno del plasma, disminuyendo con
hecho podra ser responsable de la mayor propensin la resolucin del episodio. Estos parmetros estn ca-
de estos pacientes a que se desencadenen exacerba- si inalterados en los perodos entre las exacerbacio-
ciones 22 y que estas fuesen iniciadas por otros est- nes. Entre todos ellos, el incremento sistmico de la
mulos como la infeccin por agentes vricos o por PCR parece ser el parmetro que mejor se correlacio-
patgenos clsicos. na con los perodos de exacerbacin y que podra uti-
lizarse para el seguimiento de los pacientes y la
Tanto en los pacientes adultos como en los nios con
prediccin de posibles exacerbaciones 30. De manera
BQ se ha comprobado que el aumento de los neutr-
especfica en los pacientes con BQ, el aumento de los
filos y de los mediadores de la inflamacin (IL-8) en
marcadores sistmicos de la inflamacin se correla-
las secreciones respiratorias se relaciona con la ele-
ciona con el deterioro de la funcin pulmonar 31.
vacin del volumen de esputo y la superficie bron-
quiectsica afectada 18,23,24. Este aumento tambin se Asimismo, y tomando como modelo los pacientes con
relaciona con el incremento del inculo bacteriano EPOC, se ha detectado que durante las exacerbacio-
que suele coincidir con las exacerbaciones 8. Recien- nes se produce un aumento de los marcadores de la
temente se ha confirmado que el aumento detectado
inflamacin en el tracto respiratorio superior, aumen-
de TNF- en los pacientes con EPOC en las secrecio-
tan los sntomas nasales 30. En muchos casos podra
nes respiratorias tambin tendra un papel esencial en
estar provocado por una colonizacin nasal por rinovi-
el reclutamiento de los neutrfilos. TNF-, junto con
rus que podran desencadenar efectos inflamatorios
otros mediadores de la inflamacin, estimula la pro-
tanto locales como a nivel del tracto respiratorio infe-
duccin de IL-8 e IL-6 pero tambin es capaz de in-
rior. En este sentido, los pacientes con hipogamma-
crementar la produccin de ICAM-1 en las clulas
globulinemia, especialmente aquellos relacionados
epiteliales de la superficie bronquial. ICAM-1, es una
con la IgG o los subtipos de ella, suelen presentar ri-
protena de la superfamilia de las inmunoglobulinas
nosinusitis recurrente e infecciones respiratorias de
que acta en el reclutamiento de los neutrfilos y en
repeticin 32. Puede ser diagnosticada mediante la
su adhesin a las clulas epiteliales daadas. Nueva-
medicin de los niveles sricos de IgG y de sus subti-
mente se produce un crculo vicioso en el que la infla-
pos y su comparacin con los de IgM e IgA. Los nive-
macin afecta al tejido epitelial con lo que se facilita el
acmulo de neutrfilos que favorecen a travs de las les de IgG son menores a 5 g/L y los de IgA menores
elastasas el dao epitelial y la liberacin de productos de 0,1 g/L. Tambin puede documentarse midiendo la
proinflamatorios 25. respuesta de anticuerpos frente a diferentes vacunas
como la del ttano, difteria, sarampin, paperas y la
En algunos estudios se ha encontrado una elevacin de S. pneumoniae 19,32,33,34,35.
de las concentraciones de radicales libres en aire ex-
halado, como el perxido de hidrgeno, 8-isoprosta-
no, el monxido de carbono y el xido ntrico, aunque Microorganismos
en otros los resultados son discordantes 26-28. potencialmente patgenos en
las bronquiectasias
Tomando como modelo a los pacientes con EPOC,
adems de los efectos inflamatorios locales descritos En el cultivo de esputo de cualquier paciente con in-
con anterioridad, tambin se han detectado alteracio- feccin del tracto respiratorio inferior, incluyendo los
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pacientes con BQ, es frecuente el aislamiento de mi- lo largo del tiempo, incrementan su nmero durante
croorganismos no patgenos que forman parte de la las exacerbaciones y es difcil erradicarlos durante el
microbiota habitual del tracto respiratorio superior y tratamiento con antimicrobianos.
que contaminan el esputo durante su eliminacin.
Entre ellos se incluye los estreptococos del grupo viri- Existen trabajos en los que se demuestra la importan-
dans, las corinebacterias, las neiserias en incluso di- cia de realizar estudios microbiolgicos a partir de
ferentes especies de levaduras 9. Junto a ellos, es muestras de esputo, secreciones respiratorias o de la-
posible cultivar otros microorganismos que si bien se vado broncoalveolar con el objetivo de establecer los
consideran patgenos en el tracto respiratorio inferior MPP, ya que estos son los que se correlacionan con el
pueden formar parte de manera transitoria de la mi- proceso de colonizacin patognica y el deterioro de
crobiota del tracto respiratorio superior. Estos micro- la funcin pulmonar. Los porcentajes y tipo de micro-
organismos han recibido el sobrenombre de organismos pueden variar dependiendo de la edad del
potencialmente patgenos ya que su aislamiento ha paciente y su situacin clnica. En general, H. influen-
de valorarse en funcin de la situacin clnica del pa- zae, P. aeruginosa y S. pneumoniae son los MPP ms
ciente y la muestra analizada. importantes 2,8. Con ellos se ha establecido una rela-
cin significativa entre la colonizacin y el deterioro de
Como se mencion anteriormente, en el rbol bron- la funcin pulmonar y la obstruccin de la va area,
quial del paciente con BQ se crea un nicho ecolgico especialmente en el caso de P. aeruginosa 17. En la po-
ideal para la colonizacin de la mucosa por MPP y que blacin adulta, el MPP ms frecuentemente encontra-
pueden ser causantes de exacerbaciones de forma si- dos es H. influenzae, generalmente no tipable, seguido
milar a los que se encuentran en el paciente con de P. aeruginosa y de M. catarrhalis (Tabla 1) 2. Tam-
EPOC y los que presentan FQ 5,36. Los MPP persisten a bin H. influenzae es el ms frecuente en la poblacin

Tabla 1- Microorganismos potencialmente patgenos


ms frecuentemente aislados en las muestras
respiratorias de pacientes adultos con bronquiectasias

Microorganismo % de aislamiento
H. influenzae no tipable 30-45
Pseudomonas aeruginosa 10-30
Streptococcus pneumoniae 5-15
Moraxella catarrhalis 5-10
Enterobacterias 5-8
Nocardia spp. <4%
Staphylococcus aureus <2%
Otros bacilos gram-negativos no fermentadores <2%
Candida spp. 4%
Aspergillus spp. <2%
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peditrica seguido de S. pneumoniae (Tabla 2). S. au- aquellos con EPOC en los que es habitual un patrn
reus es relativamente infrecuente y su aislamiento re- de colonizacin crnico por la misma cepa 17,36. Al igual
petido puede indicar un caso de FQ no diagnosticada. que en la FQ, la erradicacin de estos patgenos es
La co-colonizacin con diferentes microorganismos prcticamente imposible aunque se ha demostrado
no es infrecuente tanto en los pacientes adultos como que el tratamiento antimicrobiano reduce los recuen-
en los nios 2,7,17. tos bacterianos y mejora la funcin respiratoria 40.

Con menor frecuencia que los anteriores se han en-


contrado microorganismos que tambin pueden cla- Bronquiectasias y
sificarse como MPP pero que no forman parte de la colonizacin-infeccin por
microbiota transitoria. Entre ellos destacan algunos Pseudomonas aeruginosa
del gnero Nocardia spp. (Nocardia asteroides), mico-
bacterias no tuberculosas y hongos filamentosos (As- La colonizacin de la mucosa respiratoria en los pa-
pergillus fumigatus) 8,19,37. En todos estos casos se cientes con BQ por P. aeruginosa se produce general-
necesitan requerimientos especiales de cultivo que mente en los pacientes de mayor edad, peor funcin
han de tenerse en cuenta en el procesamiento de las respiratoria, mayor nmero de ingresos hospitalarios y
muestras. cursos de tratamiento antimicrobiano. En algunos de
los estudios tambin se ha observado un mayor n-
En los cultivos microbiolgicos de las muestras respi-
mero de exacerbaciones 9,10-12,38. En este contexto, y si-
ratorias de los pacientes con BQ, al igual que en los
milar a lo que sucede en otros pacientes con
pacientes con FQ, pueden aparecer variantes de colo-
enfermedad supurativa crnica por este patgeno, se
nias con diferentes morfotipos de un mismo microor-
produce una adaptacin de P. aeruginosa a las condi-
ganismo, sobre todo de H. influenzae no tipables y de
ciones ambientales hostiles. Por una parte, el estado
P. aeruginosa. Estos pueden presentar igual o diferen-
de alta densidad es comunicado entre las bacterias por
tes patrones de sensibilidad a los antimicrobianos. El
molculas especficas, denominadas autoinductores,
hallazgo de P. aeruginosa con morfotipo mucoso sue-
le asociarse con una colonizacin crnica. Suele pro- que se secretan y estn controladas por un mecanis-
ducirse en los pacientes con peor funcin respiratoria mo de regulacin conocido como quorum-sensing. Es-
y aunque su aislamiento se relaciona con un aumento te mecanismo controla la formacin de biopelculas y
de la expectoracin y de mediadores de la inflamacin algunos de los factores de la virulencia 41. Por otra par-
en las secreciones respiratorias, existen datos discre- te, el que las bacterias se encuentren en un alto ino-
pantes sobre su verdadero efecto patgeno 10-12, 38. culo en un nicho concreto favorece la seleccin de
mutantes resistentes, sobre todo en las cepas en las
En los estudios de seguimiento a largo plazo en los que se produzcan procesos de hipermutacin, situa-
pacientes con enfermedad pulmonar supurativa cr- cin tambin descrita en los pacientes con BQ 42.
nica, incluidos los que presentan BQ, se ha demos-
trado el aislamiento persistente de H. influenzae o de Aunque menos estudiado, tambin se ha demostrado
P. aeruginosa en ms del 50% de ellos 17,36. El anlisis que otros patgenos que colonizan la va area del pa-
por tcnicas de microbiologa molecular de estos ais- ciente con BQ, como H. influezae y S. pneumoniae
lados revel que en el primer caso es frecuente el ais- son tambin capaces de desarrollarse en biopelculas
lamiento de diferentes cepas e incluso la colonizacin y que tambin expresan mayor frecuencia de muta-
simultnea por diferentes clones de H. influenzae 17,39. cin y tasas de resistencias cuando se aslan de pa-
En el caso de P. aeruginosa y BQ no existen estudios cientes con colonizacin crnica de la va area que
longitudinales como en los pacientes con FQ o en cuando se aslan en infecciones agudas 43-45.
Tabla 2- Microorganismos aislados en poblacin peditrica
en asociacin con el diagnstico inicial de bronquiectasias
(adaptado de la referencia 7)

DIAGNSTICO INICIAL
Monografas en Neumologa

Microorganismo Inmunodeficiencia Idioptica Aspiracin Discinesia ciliar Malformacin Infeccin en


(%) (%) (%) (%) congnitas (%) la infancia (%)

H. influenzae 39 59 47 47 100 40

S. pneumoniae 15 19 20 32 40

P. aeruginosa 12 19 10 16

S. aureus 9 5 20

MRSA1 3 10 5

M. catarrhalis 9

C. albicans 9

Aspergillus spp 3

S. maltophilia 3

Klebsiella spp. 3

Proteus spp. 5

2 aislados 23,5 21,8 10,5 10,5 20

1
S. aureus resistente a meticilina
79
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ms se produce la perdida de componentes del antigeno


Factores de virulencia en
P. aeruginosa O del lipopolisacarido (LPS) y produccin de piocianina;
tambin hay aparicin de variantes auxotrficas, cepas
Durante la infeccin crnica, la adaptacin de la po- multirresistentes y crecimiento en biopeliculas.
blacin bacteriana al ambiente de la va area se co-
rrelaciona con una considerable variacin gentica y la Entre los genes controlados por quorum sensing des-
acumulacin de mutaciones con prdida de funcin en tacan aquellos que codifican factores de virulencia o
genes especficos de P. aeruginosa. Una mutacin muy productos para la interaccin bacteria-husped. En P.
frecuente se produce en el gen mucA, que determina aeruginosa, la produccin de varios factores de viru-
una transicin de fenotipo no mucoso al fenotipo mu- lencia (exoproteasas, sideroforos, exotoxinas y meta-
coso, con sobreproduccin de alginato. Las variantes bolitos secundarios) dependen de los dos sistemas de
mucosas de P. aeruginosa tienen un inters especial quorum sensing que posee (LasRLasI y RhlRRhlI) y
como indicador de la infeccin crnica ya que tambin que involucran a molculas seal N-acil-homoserin-
se asocian a un peor pronstico, mayor deterioro de la lactona (AHL). Otros factores de virulencia descritos en
funcin pulmonar y mayor dao tisular46. la literatura incluyen algunos productos extracelulares
Otros cambios fenotpicos incluyen la prdida de los fla- como elastasa, hemolisina, piocianina y ramnolipidos
gelos y del pili efector de la motilidad, factores que son (tabla 3) 48. Estos factores contribuyen al deterioro de la
importantes durante la colonizacin superficial 47. Ade- mucosa bronquial y de la funcin pulmonar.

Tabla 3- Principales factores de virulencia de P. aeruginosa


Factor de patogenicidad Funcin
Flagelos Motilidad, quimiotaxis
Alginato Adherencia, formacin de biopelculas
Evasin del sistema inmunitario
Pili Adherencia, reconocimiento de receptores especficos
Lipopolisacrido (LPS) Adherencia, efecto endotxico, formacin de inmunocomplejos
Exotoxina-A Inhibicin de la sntesis de protenas
Exotoxina-S Adherencia, inhibicin de la sntesis de protenas
Elastasas, proteasa Interferencia con el sistema humoral y celular
Alcalina Formacin de immunocomplejos.
Actividad antiestafiloccica
Degradacin de colgeno, elastina, laminina y fibronectina
Destruccin de los cilios de las clulas epiteliales respiratorias
Leucocidina Citotoxina, incremento de la permeabilidad de membrana
Fosfolipasa C Degradacin de lecitina
Lipasa Inhibicin de quimiotaxis de monocitos
Ramnolpido Estmulo del metabolismo oxidativo de monocitos
Pigmentos fenacnicos Inhibicin de la proliferacin de linfocitos
Modificacin de funciones en polimorfonucleares
Alteracin de la funcin mucociliar de las clulas epitaliales
Quelacin de hierro
Sistemas de secrecin Interaccin con la clula eucariota (activacin de citoquinas y liberacin
tipo III de neutrfilos)
Monografas en Neumologa 81
Los estudios realizados con microscopa confocal han
Formacin de biopelculas en mostrado que la arquitectura de la matriz de la biope-
P. aeruginosa lcula no es slida y que presenta los canales seala-
Las biopelculas bacterianas han sido ampliamente es- dos anteriormente que permiten el flujo de agua,
tudiadas durante la ltima dcada, y actualmente se nutrientes y oxgeno incluso hasta las zonas ms pro-
reconocen como el crecimiento predominante de los fundas. Su existencia no evita sin embargo, que den-
microorganismos en superficie. P. aeruginosa tiene un tro de su estructura, se produzcan distintos ambientes
inters especial como modelo del desarrollo del biope- en los que la concentracin de nutrientes, pH u oxge-
lculas debido a que, adems de ser un patgeno ha- no es diferente54. Esta situacin favorece la variacin y
bitual en humanos, tambin se caracteriza por ser un estimula an ms la formacin y estabilidad de las bio-
organismo con una capacidad muy verstil para per- pelculas.
sistir y proliferar en ambientes distintos, incluyendo el La etapa inicial del proceso de formacin de biopelcu-
pulmn del paciente con BQ 49. las es la adherencia sobre la superficie; en el caso de
las BQ, la mucosa bronquiecttica afectada. Una vez
En la definicin del crecimiento en biopelculas (o cre-
que las bacterias se han adherido, comienzan a divi-
cimiento ssil) debe tenerse en consideracin no sola-
dirse y las clulas hijas se extienden alrededor del si-
mente las caractersticas fcilmente observables, por
tio de unin, formando una microcolonia. En una etapa
ejemplo, las clulas irreversiblemente unidas a una su-
posterior se secreta un exopolisacrido que constituye
perficie y encajadas en una matriz de sustancias poli-
la matriz del biofilm y forma unas estructuras similares
mricas extracelulares, sino tambin otras cualidades
a setas entre las cuales se observa la presencia de ca-
fisiolgicas, como las tasas de crecimiento y de trans-
nales. La composicin del exopolisacrido es diferen-
cripcin ralentizada con respecto a las bacterias en
te en cada bacteria, siendo el alginato en P.
crecimiento exponencial (microorganismos planctni-
aeruginosa. Finalmente, algunas bacterias de la matriz
cos) 50.
de esta estructura se liberan para colonizar nuevas su-
En general, el componente mayoritario de las biopel- perficies cerrando el proceso de formacin y aumen-
culas es el agua, que puede representar hasta un 97% tando las dificultades para su eliminacin 50. Como se
indic con anterioridad todo el proceso de formacin y
del contenido total. Adems de agua y clulas bacte-
estabilidad de las biopelculas est regulado por un
rianas, la matriz de las biopelculas es un complejo for-
proceso de quorum sensing o autoinduccin.
mado principalmente por exopolisacridos. En menor
cantidad se encuentran otras macromolculas como La caracterstica que mejor distingue las infecciones
protenas, DNA y productos diversos procedentes de la crnicas relacionadas con las biopelculas de las in-
lisis de las bacterias 51. Como por ejemplo, los ramno- fecciones agudas es su respuesta a tratamientos anti-
lipidos, molculas surfactantes producidas por P. ae- biticos. Mientras que estas ltimas pueden ser
ruginosa que desempean un papel en el eliminadas tras un breve tratamiento antibitico, en las
mantenimiento de canales en la estructura de la bio- infecciones asociadas a biopelculas no se consiguen
pelcula y que confieren una estructura con forma de por completo y se producen episodios recurrentes. Es-
seta 52. Tambin, la expulsin programada de DNA (que to se debe a que las bacterias en crecimiento ssil
tiene una consistencia pegajosa) determina la forma- pueden ser hasta 1.000 veces ms resistentes a los
cin una matriz para este tipo de crecimiento que antibiticos que esas mismas bacterias crecidas en
agrava an ms su consistencia y dificulta la elimina- medio lquido 50. La naturaleza de la estructura de las
cin del pulmn de los pacientes 53. biopelculas y las caractersticas fisiolgicas de los or-
82 BRONQUIECTASIAS NO DEBIDAS A FIBROSIS QUSTICA

ganismos que lo forman confiere una resistencia inhe- de pacientes con BQ y FQ y que facilita fenmenos de
rente a los agentes antimicrobianos y defensas del or- adaptacin a nuevos ambientes o a condiciones ad-
ganismo 55. Las bases de su resistencia podran versas y tambin el desarrollo de resistencia a los an-
deberse a diferentes razones: timicrobianos 56. Un hipermutador o poblacin
bacteriana hipermutadora es aquella que tiene una ta-
La barrera de difusin fsica y qumica y resistencia
sa de mutacin espontanea significativamente supe-
a la penetracin de los antimicrobianos a travs de
rior a la normal (de 100 a 1000 veces). Es debido a la
la matriz de exopolisacridos de la biopelcula.
alteracin de genes que participan en los sistemas de
El crecimiento ralentizado de las bacterias en las edicin durante la replicacin del DNA (sistemas de re-
biopelculas debido a la limitacin de nutrientes. paracin mismatch o MMR). En el laboratorio y en
experimentos tericos, las bacterias hipermutadoras
La activacin de respuestas de estrs que provocan
tienen ventajas evolutivas cuando se enfrentan a am-
cambios en la fisiologa de la bacteria y la aparicin
de un fenotipo especfico que evita los efectos ne- bientes nuevos, cambiantes o estresantes. El proceso
gativos de los antimicrobianos. Este hecho estara de intensa adaptacin gentica dirigido por la acumu-
en relacin a la capacidad de variacin e hipermu- lacin de mltiples mutaciones favorece la persistencia
tabilidad. a largo tiempo con alta resistencia a los antibiticos y
al sistema inmune y con virulencia reducida. En los pa-
Entre todas estas posibles razones, la explicacin ms cientes con FQ se ha descrito la acumulacin de nu-
intuitiva es la incapacidad del antibitico para penetrar merosas mutaciones en P. aeruginosa a lo largo del
en la biopelcula a travs de la matriz exopolisacardi- tiempo, situacin que podra tambin producirse en los
ca y ejercer su efecto inhibitorio o letal sobre las bac- pacientes con BQ 57.
terias que componen esta estructura. Las sustancias
El tratamiento antibitico puede ser considerado como
polimricas extracelulares que constituyen esta matriz
un factor de estrs que favorecera la seleccin y el au-
actan como barrera para estas molculas influen-
mento de la resistencia a los antimicrobianos, que una
ciando su transporte al interior de la biopelcula o la re-
vez presente aumentaran la posibilidad de una subsi-
accin del antimicrobiano con el material de la matriz.
guiente generacin de mutantes resistentes a antibi-
Asimismo, la capa de alginato de las cepas mucosas
ticos adicionales 58. P. aeruginosa esta genticamente
de P. aeruginosa parece prevenir contra los anticuer-
preparada, a diferencia de otras bacterias, para gene-
pos y bloquea los determinantes inmunolgicos reque-
rar mutantes que son resistentes a las concentracio-
ridos para la fagocitosis opsnica, por lo que se
nes clnicas de todos los antimicrobianos 59. Este hecho
dificulta la accin de los antimicrobianos.
se incrementa en cepas mutadoras o con tasas de mu-
Respecto a la alteracin de la tasa de crecimiento de tacin elevadas y se agrava en las infecciones crni-
los microorganismos en las biopelculas se ha obser- cas con alto inculo bacteriano, tal y como sucede en
vado que crecen considerablemente ms lentos que la colonizacin broncopulmonar en los pacientes con
en las clulas planctnicas, por lo que se dificulta la BQ. Con inculos elevados el nmero absoluto de mu-
accin de los antimicrobianos. tantes se incrementa y es ms sencilla su seleccin
bajo el tratamiento antimicrobiano.

Se ha descrito la elevada frecuencia (43%) de cepas


Hipermutacin e inculo de P. aeruginosa hipermutadoras en los pacientes con
bacteriano FQ, siendo incluso mayor (53%) en los pacientes con
La hipermutacin es un fenmeno que se ha demos- bronquiestasias crnicas 42,60 (figura 1). Se ha estudia-
trado en las poblaciones de P. aeruginosa procedentes do en modelos animales (modelo murino) las conse-
Monografas en Neumologa
% hipermutadores
83

Figura 1. Frecuencia de aislados de Pseudomonas aeruginosa con fenotipo hipermutador procedente de pacientes con bronquiectasias,
fibrosis qustica (FQ), neumona asociada a ventilacin mecnica (NAV) y bacteriemia (datos tomados de las referencias 42 y 60).

cuencias de la hipermutacin de P. aeruginosa en la cuando es preciso documentar la presencia de MPP


resistencia a los antibiticos, demostrndose su desa- especficos bien por que no exista una respuesta al tra-
rrollo bajo tratamiento en monoterapia y su ausencia tamiento antimicrobiano instaurado o exista sospecha
en tratamiento combinado 61. de resistencias a los antimicrobianos o cambios en los
Asimismo, el proceso de intensa adaptacin gentica patrones de colonizacin. Los cultivos se deben reali-
dirigido por la acumulacin de multiples mutaciones zar preferentemente con esputos que presenten una
favorece la persistencia a largo tiempo. Sin embargo, valoracin microscpica que excluya posibles conta-
como consecuencia, P. aeruginosa sufre un coste bio- minaciones con microbiota del tracto respiratorio su-
lgico disminuyendo su fitness y virulencia 62. perior durante su obtencin (>25 leucocitos y menos
de 10 clulas epiteliales por campo microscpico con
bajo aumento) o a partir de muestras obtenidas me-
Procesamiento microbiolgico diante fibrobroncoscopia 17,40,63. El esputo, aunque es la
de las muestras respiratorias muestra para cultivo microbiolgico ms sencilla de
en los pacientes con obtener, no presenta una buena rentabilidad. Hasta el
bronquiectasias 40% de ellos pueden ser negativos para el cultivo de
El diagnstico de la colonizacin bacteriana en los pa- MPP, cifra que se reduce al 30% en el caso de proce-
cientes con BQ debe realizarse mediante cultivo mi- sarse muestras obtenidas por broncoscopia 9. No obs-
crobiolgico de las secreciones respiratorias. tante, el tipo de muestra que se obtiene puede influir
Recientemente, se han incorporado tcnicas de micro- en los microorganismos encontrados, siendo las
biologa molecular que podran ser tiles en la detec- muestras tomadas con broncoscopio y cepillado pro-
cin de situaciones de colonizaciones primarias o tegido las ms rentables para el aislamiento de los
microorganismos de crecimiento lento como es el ca- MPP.
so de las micobacterias no tuberculosas.
Los cultivos microbiolgicos utilizados para el cultivo
La toma de muestras respiratorias para el estudio mi- deben incluir medios generales y selectivos diferencia-
crobiolgico en los pacientes con BQ se debe realizar les. Con esta prctica se incrementa la rentabilidad del
84 BRONQUIECTASIAS NO DEBIDAS A FIBROSIS QUSTICA

cultivo y se favorece la diferenciacin de los distintos en su realizacin y la utilidad de los datos obtenidos
MPP. En la tabla 4 se indican los medios de cultivo re- pero debera ser utilizado en la evaluacin de nuevos
comendables y las condiciones ptimas de incubacin. tratamientos, incluyendo las asociaciones de antimi-
Debe prestarse especial atencin al posible crecimien- crobianos 40.
to de colonias pequeas (small colony variants) y de di-
Recientemente se ha enfatizado la importancia del ais-
ferentes morfotipos de una misma especie, por
lamiento en las BQ de las micobacterias no tuberculo-
ejemplo P. aeruginosa, ya que pueden presentar dife-
sas 65,66. Se aslan en aproximadamente un 2% de los
rentes perfiles de sensibilidad a los antimicrobianos.
pacientes. El cultivo de estos microorganismos requie-
La realizacin de recuentos bacterianos en los cultivos re una comunicacin expresa al laboratorio de micro-
microbiolgicos de rutina es un aspecto controvertido 64. biologa de esta solicitud para establecer los cultivos y
No parece ser recomendable por el tiempo empleado condiciones que aseguren su aislamiento (Tabla 4). El

Tabla 4.- Medios de cultivo recomendables,


condiciones ptimas de incubacin y objetivo de los mismos

Medio decultivo Condiciones de Comentario


incubacin

Agar sangre 35C, 48 horas Puede prolongarse su incubacin en condiciones


adecuadas de humedad hasta 5-7 das para el
aislamiento de Nocardia spp.

Agar chocolate 35C, 48 horas, CO2 Tiene como objetivo el aislamiento de H. influen-
zae. Si existe cocolonizacin por P. aeruginosa se
recomienda incubar en anaerobiosis o sustituir
este medio por agar chocolate con bacitracina

Agar de MacConkey 35C, 48 horas Medio selectivo diferencial para bacilos gram-
negativos, incluyendo P. aeruginosa

Saboraud 35C y 30C, hasta 4 Medios selectivos para el crecimiento de


cloranfenicol y actidiona semanas hongos

Lwestein Jensen o 35C, hasta 4 semanas Tienen como objetivo el aislamiento de micobac-
Coletsos y medios terias. Debe realizarse una decontaminacin
lquidos selectivos de previa de la muestra
enriquecimiento
Monografas en Neumologa 85
estudio de micobacterias no tuberculosas debe reali-
zarse en pacientes con lesiones fibronodulares en los
Estudio de sensibilidad y
controles radiolgicos que no respondan al tratamien-
valoracin de las resistencias
to habitual y conlleve un deterioro clnico del paciente. Como se indic con anterioridad los MPP que coloni-
Para un aislamiento eficiente de estas micobacterias zan en el pulmn del paciente con BQ, incluyendo P.
se deben utilizar medios especficos y someter a las aeruginosa, desarrollan con facilidad resistencia a los
muestras a un proceso de decontaminacin que elimi- antimicrobianos durante el tratamiento, en la mayora
ne otras bacterias y posibles hongos contaminantes de los casos por mecanismos mutacionales. Por este
(Tabla 4). La realizacin de una tincin especfica para motivo es necesario el estudio de sensibilidad a los an-
bacterias cido-alcohol resistentes (Tincin de Ziehl- timicrobianos, sobre todo en los casos en los que no
Nielsen o preferentemente fluorescente con auramina) se obtengan beneficios teraputicos y sea preciso mo-
pueden ser tiles para alertar de la posibilidad de una dificar y ajustar la pauta de tratamiento.
colonizacin por estos microorganismos. No obstante
El seguimiento a largo plazo de los pacientes con BQ
en los casos en los que se obtenga una tincin positi-
ha demostrado el aumento de la resistencia a los anti-
va debe realizarse una amplificacin genmica que ex-
microbianos en los patgenos aislados en las secre-
cluya la presencia de M. tuberculosis y la instauracin
ciones respiratorias, esencialmente H. influenzae y P.
de las medidas epidemiolgicas que conlleva una ba-
aeruginosa. Este aumento se asocia con una mayor
ciloscopia positiva.
frecuencia de exacerbaciones y necesidad de hospita-
Nocardia spp., en su mayora Nocardia asteroides, lizacin 17. En los casos en los que se realice un estu-
tambin puede aislarse en las muestras respiratorias dio microbiolgico y se aslen MPP debe realizarse un
del paciente con BQ y puede producir colonizacin cr- antibiograma, incluyendo en el estudio los antimicro-
nica en estos pacientes 8,37. En trabajos en los que se bianos que permitan definir perfiles que guen el trata-
han utilizado medios selectivos se produce un aumen- miento. Asimismo, dada la variabilidad de morfotipos
to en la frecuencia de su aislamiento. Asimismo, una en los patgenos encontrados en las secreciones res-
tincin de Gram previa al cultivo puede ser til para piratorias de los pacientes con BQ, se recomienda la
orientar el estudio microbiolgico, disponer de medios realizacin de antibiogramas de cada uno de ellos.
selectivos y condiciones de incubacin que aseguren
su aislamiento. En los pacientes con BQ, la administracin de anti-
microbianos se asocia con el desarrollo de resisten-
La presencia de hongos levaduriformes no es un he- cias 9,17,69,70. La colonizacin crnica, los recuentos
cho infrecuente en las muestras respiratorias del pa-
elevados, la presin selectiva con antimicrobianos y la
ciente con BQ (aproximadamente en un 2% de los
farmacocintica poco favorable de algunos antibiticos
pacientes), aunque en la mayora de las ocasiones no
en la mucosa respiratoria o lquido de revestimiento
presentan un efecto patognico 7,9. Una situacin dife-
epitelial favorecen el desarrollo de resistencias. Este
rente se produce con el aislamiento de hongos fila-
hecho queda magnificado por el elevado inculo y ele-
mentosos, en general A. fumigatus, en la que el riesgo
vada frecuencia de mutadores que incrementa el riego
de una implicacin patognica (aspergilosis bronco-
de desarrollo de resistencias 71.
pulmonar alrgica) es mayor. Este riesgo se incremen-
ta en los pacientes con peor funcin respiratoria 67. Asimismo el crecimiento de las bacterias que coloni-
Asimismo, su aislamiento es ms probable en pacien- zan el tracto respiratorio en los pacientes con BQ al
tes con BQ colonizados por micobacterias no tubercu- igual que en la FQ o con EPOC suele producirse for-
losas 68. El aislamiento de estos microorganismos se mado biopelculas 72. Bajo estas caractersticas, se re-
facilita con la utilizacin de medios selectivos (Tabla 4). duce la actividad de muchos antimicrobianos lo que
86 BRONQUIECTASIAS NO DEBIDAS A FIBROSIS QUSTICA

explicara en parte la dificultad de erradicacin de los miten un mayor volumen de trabajo que las tcnicas
microorganismos y la escasa correlacin entre la sen- manuales. Los valores de CMI obtenidos se interpre-
sibilidad in vitro convencional y la respuesta al trata- tan siguiendo criterios internacionales y los resultados
miento antimicrobiano 73,74. se ofrecen en los informes del laboratorio como cate-
goras clnicas: sensible (alta probabilidad de xito te-
raputico), intermedio (posibilidad de xito teraputico
Estudio rutinario de si se modifica el esquema de tratamiento con aumen-
sensibilidad en crecimiento to de dosis o disminucin del intervalo entre dosis) o
planctnico resistente (baja probabilidad de xito teraputico). Ac-
El estudio de sensibilidad a los antimicrobianos en el tualmente existen sistemas de difusin que permiten
laboratorio suele realizarse a partir de colonias aisla- tambin determinar el valor de la CMI, como el mto-
das y con cultivos en crecimiento exponencial (creci- do por Etest. Emplea tiras de plstico que llevan adhe-
miento planctnico). Las tcnicas que se utilizan ridas antimicrobiano en un gradiente de concentracin
suelen ser de difusin (antibiogramas con discos de que al contacto con el agar difunde y producen una
papel impregnados con antibiticos) o por dilucin. Es- elipse de inhibicin. La interseccin de la elipse de in-
tas ltimas permiten el clculo de la concentracin m- hibicin con la tira coincide con el valor de la CMI (fi-
nima inhibitoria (CMI) y suelen emplear paneles gura 2). Tiene como ventaja una observacin visual del
comerciales asociados a equipos automticos que per- crecimiento y la posibilidad de monitorizar la presencia

Figura 2. Determinacin de la sensibilidad de P. aeruginosa por el mtodo de Etest. Los valores de CMI de imipenem y ciprofloxacina
coinciden con la interseccin del halo de la elipse con la tira.
Monografas en Neumologa 87
de mutantes resistentes dentro de las elipses de inhi- resistido el tratamiento antimicrobiano midiendo la
bicin, pudiendo ayudar al reconocimiento fenotpico cantidad de ATP por bioluminiscencia.
de las poblaciones mutadoras y por tanto con mayor
Un mtodo con bastante utilizacin es el descrito por
riesgo de seleccionar resistencias durante el trata-
Moskowitz et al. 74. Fue desarrollado para determinar
miento. la sensibilidad antimicrobiana de las cepas de P. aeru-
ginosa formadoras de biopelculas que se expresa co-
Estudio de la sensibilidad en mo concentracin mnima inhibitoria de la biopelcula
(CMIB). Este mtodo consiste en estudiar la formacin
biopelculas del biofilm que tiene lugar en la correspondiente tapa
En los aislados de P. aeruginosa de los pacientes con de 96 pinchos o pas de poliestireno. Una vez forma-
FQ se ha comprobado que el estudio de sensibilidad das las biopelculas se utilizan como inculo y se trans-
con los sistemas convencionales de microdilucin, in- fieren a otras placas de microtitulacin con
cluyendo los sistemas automticos podra no reflejar la antimicrobianos. El efecto del antimicrobiano sobre las
realidad de lo que acontece en el pulmn crnicamen- biopelculas se mide por espectrofotometra. Tambin
te colonizado 75. Esta diferencia tambin ocurrira en los se han desarrollado sistemas de crecimiento de las
aislados de pacientes con BQ y podra ser debido a biopelculas en cmara de flujo mediante microsco-
una mayor lentitud de crecimiento de los aislados y a pa confocal. Por sus caractersticas est reservada
su estado natural de crecimiento en biopelculas. Por para el campo de la investigacin.
este motivo, se han desarrollado sistemas de estudio
de sensibilidad de bacterias en crecimiento en biope-
lculas. Actividad de los
antimicrobianos frente a
Para determinar la sensibilidad de los microorganis-
mos en crecimiento ssil se emplean tcnicas que uti-
biofilm
lizan como inculo la propia biopelcula previamente Los antibiticos beta-lactmicos (ceftazidima e imipe-
formada. Estas tcnicas tienen el inconveniente de no nem) presentan actividad bactericida frente a microor-
estar automatizadas como las que utilizan inculos con ganismos en fase de crecimiento rpido. Sin embargo
crecimientos exponenciales. Se han realizado intentos reducen drsticamente su actividad sobre bacterias
por adaptar mtodos desarrollados en laboratorios de asociadas a biopelculas ya que crecen considerable-
investigacin, pero todava no se ha adoptado ningn mente ms lentamente que las clulas planctnicas
protocolo estndar para este fin. Entre estos mtodos debido a la limitacin de nutrientes. A diferencia de es-
destacan por su facilidad para adaptarse al diagnsti- tos antimicrobianos, las fluoroquinolonas (levofloxaci-
co clnico el mtodo denominado Calgary Biofilm Devi- no y ciprofloxacino), son tambin antibiticos
ce 76. Utiliza una placa de microtitulacin de 96 pocillos bactericidas sobre clulas en ausencia de crecimiento
con una tapa especial con 96 pas o pinchos que se y por tanto capaces de actuar frente a las biopelculas.
introducen y ajustan perfectamente en cada uno de los Este efecto se ha comprobado en P. aeruginosa en
pocillos de las placas de microtitulacin. Los biofilms crecimiento ssil.
formados sobre las pas de la tapa se pueden llevar a La tobramicina es otro antimicrobiano bactericida que
otra placa para su exposicin a distintas concentracio- puede actuar sobre bacterias que no se encuentran en
nes de antibitico. Finalmente, el nmero de bacterias fase de divisin. Sin embargo, a diferencia de las fluo-
supervivientes se cuantifican realizando recuentos en roquinolonas, pueden unirse al exopolisacrido de las
medios de cultivo. Otros mtodos utilizan una cuanti- biopelculas y su actuacin es algo ms lenta 54. Se ha
ficacin final del nmero de bacterias viables que han demostrado que la adsorcin de los antimicrobianos
88 BRONQUIECTASIAS NO DEBIDAS A FIBROSIS QUSTICA

cargados positivamente, como los aminoglucsidos, al respiratoria determina un estado inflamatorio crnico
alginato, cargado negativamente, retarda la penetra- con destruccin de la pared bronquial y deterioro pro-
cin a travs del biofilm. gresivo de la funcin pulmonar. En algunos pacientes
Por otra parte, existen evidencias que sugieren que la existe un claro origen infeccioso, relacionado con in-
aparente actividad de los macrlidos frente a P. aerugi- fecciones respiratorias durante la infancia mientras
nosa in vivo pueden provenir de su actividad antiinfla- que en otros presenta causas idiopticas. El estudio
matoria y/o modulacin de la produccin de alginato u microbiolgico de la colonizacin broncopulmonar en
otros factores como la interferencia con los sistemas de el paciente con BQ es muy similar al que se realiza en
quorum-sensing. Estos sistemas se activaran en condi- los pacientes con EPOC o con FQ. H. influenzae y S.
ciones de fase estacionaria y anaerobiosis 75. En la tabla pneumoniae son los MPP ms prevalentes tanto en ni-
5 se indican los valores de CMI y BIC obtenidos respec- os como en paciente adultos. En estos ltimos tam-
tivamente cuando P. aeruginosa presenta un crecimien- bin se asla con elevada frecuencia P. aeruginosa,
to exponencial y cuando est formando biopelculas. particularmente en los pacientes de mayor edad y pe-
or funcin pulmonar. El alto inculo bacteriano y el cre-
cimiento en biopelculas dificultan la erradicacin de
Conclusiones los MPP. Asimismo, la presencia de fenmenos de hi-
Las alteraciones producidas en la mucosa respiratoria permutacin, claramente demostrados con P. aerugi-
en el paciente con BQ, consecuencia de una dilatacin nosa en estos pacientes, incrementa el riesgo de
irreversible de la va area, facilitan su colonizacin por desarrollo de resistencias e impide la eficacia de los
los denominados MPP. Su persistencia en la mucosa tratamientos antimicrobianos.

Tabla 5.- Valores de CMI y BIC obtenidos respectivamente cuando


P. aeruginosa presenta un crecimiento exponencial
(crecimiento planctnico) y cuando est formando biopelculas
(crecimiento ssil) (tomado de la referencia 74).

CMI CMIB
Antibitico
rango MIC50 Rango CMI50
Piperacilina 1-1,024 4 16->512 256

Tazobactam 2-512 2 2->128 128


Ceftazidima
1-16 1 1->64 64
Meropenem
0.25-16 1 0.25->16 4
Ciprofloxacina
0.25->512 2 1->64 4
Tobramicina

Colistina 0.5-8 0.5 8->128 128

Azitromicina NA NA 0.5->32 2
Monografas en Neumologa 89
Bibliografa

1. Cole PJ. Inflamation: a two-edged sword-the model of bronquiectasis. Eur J Respir Dis. 1986 (Suppl); 147:6-15.

2. Barker AF. Bronchiectasis. N Engl J Med. 2002; 346:1383-93.

3. Martnez Garca MA. Bronquiectasias: todava una enfermedad hurfana? Arch Bronconeumol. 2005; 41:407-9.

4. Sethi S, Murphy TF. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease in 2000: a state-of-the-art re-
view. Clin Microbiol Rev. 2001; 14: 336-63.

5. Cantn R, Cobos N, de Gracia J, et al; on behalf of the Spanish Consensus Group for Antimicrobial Therapy in
the Cystic Fibrosis Patient. Antimicrobial therapy for pulmonary pathogenic colonisation and infection by Pseu-
domonas aeruginosa in cystic fibrosis patients. Clin Microbiol Infect. 2005; 11: 690-703.

6. Donnelly D, Critchlow A, Everard ML.Outcomes in children treated for persistent bacterial bronchitis. Thorax.
2007; 62:80-4.

7. Hill D, Rose B, Pajkos A, et al. Antibiotic susceptabilities of Pseudomonas aeruginosa isolates derived from pa-
tients with cystic fibrosis under aerobic, anaerobic, and biofilm conditions.J Clin Microbiol. 2005; 43: 5085-90.

8. Angrill J, Agusti C, De Celis R, et al. Bronchial inflammation and colonization in patients with clinically stable
bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164:1628-32.

9. Angrill J, Agusti C, de Celis R, et al. Bacterial colonisation in patients with bronchiectasis: microbiological pat-
tern and risk factors. Thorax. 2002; 57:15-9.

10. Evans SA, Turner SM, Bosch BJ, et al. Lung function in bronchiectasis: the influence of Pseudomonas aerugi-
nosa. Eur Respir J. 1996; 9:1601-4.

11. Miszkiel KA, Wells AU, Rubens MB, et al. Effects of airway infection by Pseudomonas aeruginosa: a computed
tomographic study. Thorax 1997; 52:260-4.

12. Ho PL, Chan KN, Ip MS, et al. The effect of Pseudomonas aeruginosa infection on clinical parameters in ste-
ady-state bronchiectasis. Chest. 1998; 114:1594-8.

13. Pang G, Clancy R, Cong M, et al. Influenza virus inhibits lysozyme secretion by sputum neutrophils in subjects
with chronic bronchial sepsis. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161:718-22.

14. Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A, et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in
acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2001;
164:1618-23.
90 BRONQUIECTASIAS NO DEBIDAS A FIBROSIS QUSTICA

15. Edwards EA, Asher MI, Byrnes CA. Paediatric bronchiectasis in the twenty-first century: experience of a tertiary
children's hospital in New Zealand. J Paediatr Child Health. 2003; 39:111-7.

16. Shoemark A, Ozerovitch L, Wilson R. Aetiology in adult patients with bronchiectasis. Respir Med. 2007; 101:
1163-70.

17. King PT, Holdsworth SR, Freezer NJ, et al. Microbiologic follow-up study in adult bronchiectasis. Respir Med.
2007; 101:1633-8.

18. Watt AP, Brown V, Courtney J, et al. Neutrophil apoptosis, proinflammatory mediators and cell counts in bron-
chiectasis. Thorax. 2004; 59:231-6.

19. King P, Holdsworth S, Freezer N, et al. Bronchiectasis. Intern Med J. 2006; 36:729-37.

20. Morrissey BM. Pathogenesis of bronchiectasis. Clin Chest Med. 2007; 28:289-96.

21. Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, et al. Airway eosinophilia in chronic bronchitis during exacerbations. Am
J Respir Crit Care Med. 1994;150:164652

22. Donaldson GC, Seemungal TA, Bhowmik A, et al. Relationship between exacerbation frequency and lung func-
tion decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002; 57: 84752.

23. Patel IS, Vlahos I, Wilkinson TM, et al. Bronchiectasis, exacerbation indices, and inflammation in chronic obs-
tructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170:400-7.

24. Guran T, Ersu R, Karadag B, et al. Association between inflammatory markers in induced sputum and clinical
characteristics in children with non-cystic fibrosis bronchiectasis. Pediatr Pulmonol. 2007; 42:362-9.

25. Chan SC, Shum DK, Tipoe GL, et al. Upregulation of ICAM-1 expression in bronchial epithelial cells by airway
secretions in bronchiectasis. Respir Med. 2008; 102:287-98.

26. Horvath I, Loukides S, Wodehouse T, et al. Increased levels of exhaled carbon monoxide in bronchiectasis: a
new marker of oxidative stress. Thorax. 1998; 53: 867-70.

27. Loukides S, Horvath I, Wodehouse T, et al. Elevated levels of expired breath hydrogen peroxide in bronchiecta-
sis. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158:991-4.

28. Foley SC, Hopkins NO, Fitzgerald MX, et al. Airway nitric oxide output is reduced in bronchiectasis. Respir Med.
2007; 101: 1549-55.

29. Hurst JR, Perera WR, Wilkinson TMA, et al. Systemic and upper and lower airway inflammation at exacerba-
tion of COPD. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173: 718.

30. Perera WR, Hurst JR, Wilkinson TMA, et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacer-
bation. Eur Respir J. 2007; 29: 52734.

31. Martnez-Garca MA, Soler-Catalua JJ, Perpi-Tordera M, et al. Factors associated with lung function decli-
ne in adult patients with stable non-cystic fibrosis bronchiectasis. Chest. 2007; 132:1565-72.

32. Rosen MJ. Chronic cough due to bronchiectasis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest.
2006; 129(1 Suppl):122S-31S.
Monografas en Neumologa 91
33. De Gracia J, Rodrigo MJ, Morell F, et al. IgG subclasses deficiencies associated with bronchiectasis. Am J Res-
pir Crit Care Med. 1996; 153:650-5.

34. Hill SL, Mitchell JL, Burnett D, et al. IgG subclasses in the serum and sputum from patients with bronchiecta-
sis. Thorax. 1998 53: 463-8.

35. Martnez-Garca MA, Romn-Snchez P, Perpi-Tordera M, et al. Bronquiectasias en pacientes mayores de


65 aos. Estudio de los valores sricos de las subclases de inmunoglobulina G. Med Clin. (Barc) 2007;
129:525-9.

36. Sethi S, Evans N, Grant BJ, et al. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary
disease. N Engl J Med. 2002; 347:465-71.

37. Cremades MJ, Menendez R, Santos M, et al. Repeated pulmonary infection by Nocardia asteroides complex in
a patient with bronchiectasis. Respiration. 1998; 65:211-3.

38. Davies G, Wells AU, Doffman S, et al. The effect of Pseudomonas aeruginosa on pulmonary function in patients
with bronchiectasis. Eur Respir J. 2006; 28:974-9.

39. Murphy TF, Sethi S, Klingman KL, et al.Simultaneous respiratory tract colonization by multiple strains of nonty-
peable Haemophilus influenzae in chronic obstructive pulmonary disease: implications for antibiotic therapy. J
Infect Dis. 1999; 180: 404-9.

40. Bilton D, Henig N, Morrissey B, et al. Addition of inhaled tobramycin to ciprofloxacin for acute exacerbations of
Pseudomonas aeruginosa infection in adult bronchiectasis. Chest. 2006; 130: 1503-10.

41. Costerton JW, Montanaro L, Arciola CR. Bacterial communications in implant infections: a target for an intelli-
gence war. Int J Artif Organs. 2007; 30: 757-63.

42. Maci MD, Blanquer D, Togores B, et al. Hypermutation is a key factor in development of multiple-antimicro-
bial resistance in Pseudomonas aeruginosa strains causing chronic lung infections. Antimicrob Agents Che-
mother. 2005; 49: 3382-6.

43. Garcia-Castillo M, Morosini MI, Valverde A, et al. Differences in biofilm development and antibiotic susceptibi-
lity among Streptococcus pneumoniae isolates from cystic fibrosis samples and blood cultures. J Antimicrob
Chemother. 2007; 59:301-4.

44. Starner TD, Zhang N, Kim G, et al. Haemophilus influenzae forms biofilms on airway epithelia: implications in
cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174: 213-20.

45. Romn F, Cantn R, Prez-Vzquez M, et al. Dynamics of long-term colonization of respiratory tract by Hae-
mophilus influenza in cystic fibrosis patients shows a marked increase in hypermutable strains. J Clin Micro-
biol. 2004; 42:1450-9.

46. Speert DP, Farmer SW, Campbell ME, et al.Conversion of Pseudomonas aeruginosa to the phenotype charac-
teristic of strains from patients with cystic fibrosis. J Clin Microbiol. 1990; 28:188-94.

47. Klausen M, Aaes-Jrgensen A, Molin S, et al. Involvement of bacterial migration in the development of com-
plex multicellular structures in Pseudomonas aeruginosa biofilms. Mol Microbiol. 2003; 50:61-8.
92 BRONQUIECTASIAS NO DEBIDAS A FIBROSIS QUSTICA

48. Hentzer M, Wu H, Andersen JB, et al. Attenuation of Pseudomonas aeruginosa virulence by quorum sensing in-
hibitors. EMBO J. 2003; 22:3803-15.

49. Lee B, Haagensen JA, Ciofu O, et al. Heterogeneity of biofilms formed by nonmucoid Pseudomonas aerugino-
sa isolates from patients with cystic fibrosis.J Clin Microbiol. 2005; 43: 5247-55.

50. Donlan RM, Costerton JW. Biofilms: survival mechanisms of clinically relevant microorganisms. Clin Microbiol
Rev. 2002; 15:167-93.

51. Branda SS, Vik S, Friedman L, et al. Biofilms: the matrix revisited. Trends Microbiol. 2005; 13: 20-26.

52. Davey ME, Caiazza NC, O'Toole GA. Rhamnolipid surfactant production affects biofilm architecture in Pseudo-
monas aeruginosa PAO1. J Bacteriol. 2003; 185: 1027-36.

53. Allesen-Holm M, Barken KB, Yang L, et al. characterization of DNA release in Pseudomonas aeruginosa cultu-
res and biofilms. Mol Microbiol. 2006; 59: 1114-28.

54. Stoodley P, Sauer K, Davies DG, et al. Biofilms as complex differentiated communities. Annu Rev Microbiol.
2002; 56: 187-209.

55. Fux CA, Stoodley P, Hall-Stoodley L, et al. Bacterial biofilms: a diagnostic and therapeutic challenge. Expert Rev
Anti Infect Ther. 2003;1: 667-83.

56. Blzquez J. Hypermutation as a factor contributing to the acquisition of antimicrobial resistance. Clin Infect Dis.
2003; 37:1201-9.

57. Smith EE, Buckley DG, Wu Z, et al. Genetic adaptation by Pseudomonas aeruginosa to the airways of cystic fi-
brosis patients. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006, 30; 103:8487-92.

58. Tanaka MM, Bergstrom CT, Levin BR. The evolution of mutator genes in bacterial populations: the roles of en-
vironmental change and timing. Genetics. 2003; 164: 843-54.

59. Hocquet D, Bertrand X, Khler T, et al. Genetic and phenotypic variations of a resistant Pseudomonas aerugi-
nosa epidemic clone. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47: 1887-94.

60. Oliver A, Cantn R, Campo P, et al. High frequency of hypermutable Pseudomonas aeruginosa in cystic fibro-
sis lung infection. Science. 2000; 288: 1251-4.

61. Maci MD, Borrell N, Segura M, et al. Efficacy and potential for resistance selection of antipseudomonal treat-
ments in a mouse model of lung infection by hypermutable Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Che-
mother. 2006; 50:975-83.

62. Hogardt M, Hoboth C, Schmoldt S, et al. Stage-specific adaptation of hypermutable Pseudomonas aeruginosa
isolates during chronic pulmonary infection in patients with cystic fibrosis. J Infect Dis. 2007; 195:70-80.

63. Cacho Calvo JB, Meseguer Peinado MA et al. Diagnstico microbiolgico de las infecciones bacterianas del
tracto respiratorio inferior. Procedimientos en Microbiologa Clnica n 25. 2 edicin. Cercenado E, Cantn R
(eds). Sociedad Espaola de Enfermedades Infecciosas y Microbiologa Clnica (SEIMC). (http://www.seimc.org)

64. Sethi S, Sethi R, Eschberger K, et al. Airway Bacterial Concentrations and Exacerbations of Chronic Obstructi-
ve Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2007 15;176:356-61
Monografas en Neumologa 93
65. Wickremasinghe M, Ozerovitch LJ, Davies G, et al. Non-tuberculous mycobacteria in patients with bronchiec-
tasis. Thorax. 2005; 60: 1045-51

66. Fowler SJ, French J, Screaton NJ, et al. Nontuberculous mycobacteria in bronchiectasis: Prevalence and pa-
tient characteristics. Eur Respir J. 2006; 28:1204-10.

67. Gibson PG. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Semin Respir Crit Care Med. 2006; 27:185-91.

68. Kunst H, Wickremasinghe M, Wells A, et al. Nontuberculous mycobacterial disease and Aspergillus-related lung
disease in bronchiectasis. Eur Respir J. 2006; 28:352-7.

69. Miravitlles M. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: when are bacteria important? Eur Res-
pir J Suppl. 2002; 36:9s-19s.

70. de la Campa AG, Ferrandiz MJ, Tubau F, et al. Genetic characterization of fluoroquinolone-resistant Strepto-
coccus pneumoniae strains isolated during ciprofloxacin therapy from a patient with bronchiectasis. Antimicrob
Agents Chemother. 2003; 47:1419-22.

71. Macia MD, Blanquer D, Togores B, et al. Hypermutation is a key factor in development of multiple-antimicro-
bial resistance in Pseudomonas aeruginosa strains causing chronic lung infections.Antimicrob Agents Che-
mother. 2005; 49:3382-6.

72. Starner TD, Zhang N, Kim G, et al. Haemophilus influenzae forms biofilms on airway epithelia: implications in
cystic fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174:213-20.

73. VanDevanter DR, Van Dalfsen JM. How much do Pseudomonas biofilms contribute to symptoms of pulmonary
exacerbation in cystic fibrosis? Pediatr Pulmonol. 2005; 39:504-6.

74. Moskowitz SM, Foster JM, Emerson J, et al. Clinically feasible biofilm susceptibility assay for isolates of Pseu-
domonas aeruginosa from patients with cystic fibrosis. J Clin Microbiol. 2004; 42:1915-22.

75. Smith AL, Fiel SB, Mayer-Hamblett N, et al. Susceptibility testing of Pseudomonas aeruginosa isolates and cli-
nical response to parenteral antibiotic administration: lack of association in cystic fibrosis. Chest. 2003;
123:1495-502.

76. Ceri H, Olson ME, Stremick C, et al. The Calgary Biofilm Device: new technology for rapid determination of an-
tibiotic susceptibilities of bacterial biofilms. J Clin Microbiol. 1999; 37: 1771-6.