vil s dificil identificar claramente el ori- Fes de los estudios de casos y con- troles en la literatura médica. Segtin neth,? los primeros reportes que podrian mnsiderarse como precursores de los estu- ios de casos y controles identificados en la iteratura anglosajona corresponden al fran- és Pierre Charles Alexander Louis, quien en 1844 utiliz6 una forma parecida a este tipo de disefio para estudiar la tuberculo- sis; al inglés John Snow, quien en 1855 in- vvestig6 el origen de la epidemia de clera en Inglaterra comparando las carateristicas de Jos enfermos con las caracteristicas de quie- nes no habian desarrollado la enfermedad;$ ya Paget y Baker, quienes en 1862 presenta- ron un anilisis sobre la relacién entre estado marital y cincer de mama, comparando mu- jeres con cancer mamario con mujeres con otros tipos de céncer.t La primera investi- gacién que utiliz6 la concepcién moderna de los estudios de casos y controles se atri- buye a Lane-Claypon, quien en 1926 publi- 6 un reporte sobre factores reproductivos y céncer de mama basado en el estudio de 500 pacientes hospitalizados y 500 contro- les.* Sin embargo, es hasta los aftos cincuen- Estudios de casos y controles Eduardo Lazcano Ponce Eduardo Salazar Martinez Mauricio Hernéndez Avila “El objetivo principal de un estudio de casos y controles es proveer una estimacién vélida y razona- iente precisa, de la fuerza de asociacién de una relacién hipotética causa-efecto” Philip Cole! ta cuando se identifica este tipo de estudio como un disefio epidemiol6gico especifico, en los trabajos reportados por Cornfield’ y ‘Mantel y Haenszel.' Estos autores propor- cionaron las primeras bases metodologicas y estadisticas para su aplicacién y anélisis. Finalmente, en los afios setenta, Miettinen’ establece la concepcién contemporanea de este tipo de estudios, al presentar las bases tedricas que establecen la estrecha relacién que existe entre este diseito y los estudios tra- dicionales de cohorte. En México, a pesar de que se habian usado previamente al inicio de la década de los setenta, la concepcién y uti- lizacién te6rica rigurosa de este tipo de es- tudio comenzé en la década de los ochenta. Uno de los primeros ejemplos es el estudio de Aznar-Ramos y colaboradores,® quienes evaluaron la asociacién entre enfermedad cardiovascular no reumatica y consumo de anticonceptivos orales mediante un estudio de casos y controles pareado por edad, nivel de escolaridad y paridad. Con estos antecedentes, es posible afirmar que la informacion derivada de diferentes es- tudios de casos y controles ha sido notoria~ mente sitil para modificar politicas de salud EPIDEMIOLOGIA. DISENIO Y ANALISIS DE ESTUDIOS. 149150 ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES y avanzar en el conocimiento médico. A este respecto, estos estudios se han empleado exi- tosamente para poner en evidencia la asocia- cién entre consumo de cigarrillos y el riesgo de contraer céncer de pulmén? la exposicién al asbesto y la elevada frecuencia de mesote- liomas;? y el consumo de estrdgenos (dietiles- tilbestrol) durante el primer trimestre del em- barazo y el cancer de vagina."° Si bien podria pensarse que el disefio de cohorte conjunta los. factores idéneos parala observacién epidemio- légica, su realizaci6n esté seriamente limitada por la ausencia de poblaciones especiales en quienes construirlo y, frecuentemente, por la carencia de tiempo o de los recursos financie- ros necesarios para observarlos grandes grupos poblacionales que se requieren para el andlisis: de enfermedades poco frecuentes. Por esta ra- 26n,]os estudios de casos y controles constitu- yen una alternativa costo-efectiva para identi- ficar factores de riesgo y generar hiptesis que puedan posteriormente ser contrastadas con disefios més robustos desde el punto de vista de la inferencia causal. Los estudios de casos y controles tienen diversas ventajas y desven- tajas que se resumen en el cuadro I Cuadro| Ventajas y desventajas de los estudios casos y controles Ventajas 1. Utiles para estudiar problemas de salud poco frecuentes 2. Indicados para el estudio de enfermedades con un largo periodo de latencia 3, Suelen exigir menos tiempo y ser menos costosos que los estudios de cohorte 4, Caracterizan simultaneamente los efectos de una variedad de posibles factores de riesgo del problema de salud que se estudia 5. No es necesario esperar mucho Mpo para conocer la respuesta 6. Requiere de menor niimero de sujetos en quienes se puede profundizar 7. Estima cercanamente él riesgo relativo verdadero, si se cumplen los principios de Tepresentatividad, simultaneidad y homogeneidad Desventajas 1. Especialmente susceptible a sesgos porque: + La poblacién en riesgo a menudo no estd definida (a diferencia de los estudios de cohorte) * Los casos seleccionados por el investigador se obtienen a partir de una reserva disponible Es dificil asegurar la comparabilidad de factores de riesgo poco frecuentes + Pueden generar frecuentemente sesgos de informacién, debi mayorla de los casos— se mide, se reconstruye 0 se cuan enfermedad ‘a que la exposicién —en la , después del desarrollo de la * Se puede introducir un sesgo de seleccién, si la exposicién de interés determina diferencialmente. la selecci6n de los casos y los controles 2. El riesgo o la incidencia de la enfermedad no se puede medi directamente, porque los grupos estan determinados no por su naturaleza sino por los criterios de seleccién de los investigadores 3. Si el problema de salud en estudio tiene una prevalencia mayor de 5%, la razén de momios no ofrece una estimacién confiable del riesgo relativo 4. No sirven para determinar otros posibles efectos de una exposicién sobre la salud, porque se ‘ocupan de un solo resultado 5. Inapropiados cuando la enfermedad bajo estudio se mide en forma continuaLos estudios de casos y controles represen- tan una estrategia muestral en la que, de ma- nnera caracteristica, se selecciona la poblacién en estudio con base en la presencia (caso) 0 ausencia (control o referente) del evento de interés. Es comin que para su realizacion se utilicen sistemas de registro de eventos relacio- nados con la salud y padecimientos, por ejem- plo, listados de pacientes hospitalizados o re- portes de casos a un registro de cancer, entre ‘otros; para identificar y seleccionar de mane- xa costo-efectiva a grupo de casos; asimismo, que una vez delimitada la poblacién fuente —definida como aquella de donde se origi- ‘nan los casos—, se utilice esta misma para la seleccién de los controles, los cuales deberin representar de manera adecuada a los miem- bros de la poblacién fuente que no desarrolla- ron el evento en estudio. Esto tiltimo se cum- ple siempre y cuando, en el supuesto tedrico de haber desarrollado el evento, hubiesen sido identificados como casos en nuestro estudio. Una vez seleccionados los casos y los contro- Jes, se compara la exposicién relativa de cada grupo con diferentes variables o caracteristi- cas que pueden tener relevancia para el desa- trollo de la condicién o enfermedad. En teoria, los estudios de casos y controles se basan en la identificacién de los casos inci- entes en una determinada poblacién duran- te un periodo de observacién definido, tal y como se lleva a cabo en los estudios de cohor- te, La diferencia estriba en que, en el estudio de casos y controles, se identifica la cohorte, se identifican los casos y se obtiene una mues- tra representativa de los individuos en la co- horte que no desarrollaron el evento en estu- dio, A pesar de que no es necesario conocer el tamaiio de la poblacién en riesgo, esto tiltimo tiene el propésito de estimar la proporcién de individuos expuestos y no expuestos en la co- horte o poblacién base, y evitar, de esta mane- xa, determinar la presencia de la exposicién en todos los miembros de la poblacién 0 cohor- te en estudio, lo cual representa un ahorro de recursos y tiempo.!! En este sentido, la prin- cipal diferencia entre los disefios de cohorte y de casos y controles se encuentra en la selec- cién de los sujetos. En un estudio de cohorte se conoce con precisién el tamaiio de los gru- pos en riesgo que son seleccionados a partir dela exposicién; es decir, se parte de un grupo de individuos inicialmente exentos de la en- fermedad o evento de estudio, yse les sigue en el tiempo con el fin de registrar la ocurrencia del evento, En contraste, en el estudio de ca- sos y controles tradicional, se seleccionan los sujetos en funcién de la presencia (casos) 0 ausencia de la enfermedad (controles); y pos- teriormente, se estiman en ambos grupos las diferencias en la exposicién (figura 1). Esto es Jo que constituye el paradigma de este tipo de disefos, y repercute ampliamente en su inter- pretacion, aplicacién y principales limitantes. En los estudios de cohorte se comparan dos 0 mas grupos de exposicién, todos los sujetos de estudio estan libres de la enfermedad y en riesgo de desarrollarla al inicio del estudio y se estima la posibilidad o riesgo de presentar el evento o enfermedad a lo largo del tiempo y se relaciona ésta con la condicién 0 exposi- cién estudiada. Los estudios de cohorte tie- nen una relacién causal correcta, se parte de Ta causa y se observa el efecto. Los estudios de casos y controles, por el contrario, inician con. un grupo de sujetos que ya tienen la enferme- dad 0 evento en estudio, parten del efecto en busca de la posible causa, por lo que se consi- dera que no cuentan con una relacién de cau- sa-efecto correcta, es decir, no se puede asegu- rar que la causa precede al efecto y por esto los resultados de este tipo de estudio pueden pre- sentar errores o sesgos. Otra limitacién de es- tos estudios es que, en general, al no conocerse el tamaiio de los grupos de riesgo, no pueden estimarse de manera directa las medidas de in- cidencia que tradicionalmente se obtienen en los estudios de cohorte. EPIDEMIOLOGIA. DISENOY ANALISIS DE ESTUDIOS, 151152 ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES CoE Causa Efecto Direccién de la investigacién Inicio de la investigacion N = poblacién fuente Nes = poblacién fuente de los casos, Neg = Poblacién fuente de los controles © = muestra de controles 1 = tamizaje para casos incidentes casos de la enfermedad bajo estudio Ca = no casos (pueden ser casos de otras enfermedades) Cap = casos prevalentes Co = controles CaE = casos expuestos CaE = casos no-expuestos CoE = controles expuestos CoE = controles no-expuestos Figura 1 Disefio clasico de un estudio de casos y controles. En la mayorfa de los estudios de casos y controles sélo es posible estimar seudotasas, conocidas como momtios, mismas que indican la frecuencia relativa de la exposicién o con- dicién en estudio entre los casos y controles. La seudotasa de exposicién en los casos se es- tima dividiendo los casos expuestos sobre los no expuestos. De manera similar, la seudota- sa de exposici6n en los controles se estima di- vidiendo los controles expuestos entre los no expuestos. El cociente de estas seudotasas se conoce como la razén de momios (RM) 0 mo- mios telativos. La RM, bajo ciertas suposicio- nes que se detallan més adelante, puede ser tun estimador no sesgado de la razén de ta- sas de incidencia o del riesgo relative (RR), las medidas de asociacién que tradicionalmente se derivan de los estudios de cohorte y que se utilizan para valorar la fuerza de la asocia- ci6n entre una exposicién y un evento en ese tipo de estudios,Actualmente se reconoce que la tasa de inci- dencia es la mejor medida de riesgo, esto es, Ja probabilidad de suftir un evento; y que la raz6n de incidencia acumulada es una bue- na medida para conocer en términos “relati- ‘vos"lo que aumenta o disminuye dicho riesgo #n presencia o ausencia de cierta exposicién o ‘condicién. Sin embargo, con fines de reconoci- iiento de causas, resulta de suma importan- ia practica la estimacién de la razon de mo- ios que se obtiene en los estudios de casos controles, que en circunstancias especificas considera como un buen estimador del RR. s estudios de casos y controles pueden con- tualizarse como una estrategia metodolé- ara estudiar una cohorte, Dentro de este yntexto, pueden existir diferentes alternati- para la selecciGn de los casos. La situacién cohorte hipotética y que existen dos ti- generales de estudios de cohorte, hay, en cuencia, dos modalidades de seleccién casos: 1) los que semejan las cohortes de dad de incidencia donde los casos se re- :n.conforme se hacen incidentes, y 2) los incidencia acumulada, donde los casos se cionan al final del estudio, siempre defi- do un periodo de tiempo como criterio I 0 a subestimarlo cuando RR y RM €s <1. Cuando el supuesto de que la enferme- dad es rara no se cumple (como en muchos estudios de brote), entonces la RM esta sesga- day hay que corregir; para esto se recomienda utilizar, entre otros, un método propuesto por Greenland para aproximacién de varianzas cu- os resultados permiten la estimacién de inter- valos, por lo que puede ser explorada en forma ‘més precisa la magnitud del efecto.!? Eneldisetio que utiliza el muestreo de den- sidad de incidencia, donde los casos se reclu- EPIDEMIOLOGIA. DISENO Y ANALISIS DE ESTUDIOS 153154 ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES tan conforme ocurren y los controles se obtie~ nen del mismo grupo poblacional de riesgo, no se necesita el supuesto de enfermedad con una prevalencia menor de 5% y, en este caso en particular, con la RM se puede estimar directa- ‘mente la raz6n de tasas de incidencia. En este contexto tenemos dos modalidades de seleccién de casos: 1, Utilizacién de casos incidentes con perio- dos de exposicién o latencia prolongados. Esta opcién corresponderia al posible abordaje de una cohorte de densidad de incidencia, donde la RM tiende a cons- tituirse como un buen estimador de la raz6n de tasas de incidencia cuando los casos del estudio son incidentes, es de- cit, se seleccionan a lo largo del estudio conforme ocurren y la exposicién que les precede es de larga 0 corta duracién. Este tipo de casos tiene tres ventajas en comparacién con los casos prevalentes: a) puede recordarse mejorla experiencia pasada por ser mas reciente. Aunque es necesario aclarar que en estudios de ca- 80s y controles, el sesgo de memoria no sélo se presenta cuando los casos pue- dan recordar mejor la exposici6n, sino que puedan recordarla mejor a diferen- cia de los controles; b) la supervivencia no esta condicionada por los factores de riesgo, como podria ocurrir en los ca- sos prevalentes, y c) es menos suscepti- ble al sesgo de causalidad reversa, y es poco probable que el estatus de enfer- medad pueda modificar la exposicién que se esté estudiandos por ejemplo, la asociacién entre prematurezy tabaquis- mo durante el embarazo"’ 0 la infeccién por virus de papiloma humano (VPH) y céncer cervical." 2. Utilizacién de casos prevalentes con pe- riodos de exposicién prolongados (mues- treo basado en incidencia acumulada). La RM se parece al riesgo relativo (RR) si,a pesar de utilizar casos prevalentes, el periodo de exposicién es muy largo: y la enfermedad no afecta el estado de exposicion y la enfermedad es rara. Los casos prevalentes que ocurren en cier- to periodo de tiempo pueden incluirse, especialmente, cuando no se dispone de casos nuevos porque la enfermedad es muy rara y tiene baja letalidad, y cuando laexposicién no modifica el curso clini- co (sobrevida) de la enfermedad, como: esel caso de enfermedades de predispo- sicién genética, Ejemplo: el estudio d= una proteina nuclear especifica cerebral asociada al riesgo de esquizofrenia.° Seleccién de los controles El grupo control o referente, en los estudios de casos y controles, se utiliza fundamentalmente para estimar la proporcién de individuos ex. uestos ¥ no expuestos en la poblacién base: (fuente) de la cual se muestrearon los casos. Por esta raz6n,la fuente poblacional delos con- troles quedard definida en la medida en que se expliciten claramente los criterios de seleccién que se utilizaron para conformar el grupo de casos, asi como la poblacién hipotética de ori- gen. Como regla general se puede decir que el grupo control mas apropiado corresponde =| los individuos de la misma poblacién que dio origen a los casos, que estan en riesgo de de sarrollar el evento en estudio y que en el caso. hipotético de que lo desarrollaran aparecerian en el estudio como casos. Cuando los casos se obtienen de una po- blacién claramente definida en tiempo, espa- cio y lugar, y constituyen un censo de los even tos en estudio o una muestra representative de los mismos, la seleccién de controles pue- de realizarse mediante un muestreo aleatoria simple de la poblacion base en riesgo, siguien- do el esquema de seleccién de los casos, ya sea de densidad de incidencia o de incidencia acu-mulada. En este caso, la seleccién es un sim- ple procedimiento técnico que no introduce ningtin sesgo més alld de errores muestrales que podrian existir al utilizar la totalidad de labase poblacional como marco muestral para laseleccién de los controles. Como ejemplo de esta situacién, podemos citar el estudio reali- zado en la Ciudad de México por Romieu y colaboradores.'* Los autores conformaron el grupo de casos con una muestra representati- va de casos incidentes de céncer de mama que ocurrieron entre los habitantes de la Ciudad de México entre 1990 y 19925 la seleccién de los casos en el estudio antes mencionado si- guid un esquema de densidad de incidencia. Para conformar el grupo control los autores seleccionaron una muestra representativa de las mujeres residentes en esa ciudad durante el mismo periodo y del mismo grupo de edad. La seleccién del grupo control se llevé a cabo durante el mismo tiempo en que se seleccio- naron los casos, por lo que se puede suponer que los controles representan la poblacién que dio origen a los casos en el momento en que se registré cada caso, La suposicién en lo que se tefiere a este grupo es que, en caso de que se les hubiera diagnosticado cancer de mama 2 las mujeres seleccionadas, habrian sido de- tectadas y se habrian incluido como casos; de hecho bajo este disefio una misma participan- te puede ser seleccionada inicialmente como control y posteriormente como caso, en el su- puesto que desarrollara cancer de mama du- ‘ante el periodo de estudio. Bajo este diseio muestral podemos entonces afirmar que el gru- control seleccionado representa adecuada- ente a la poblacién base durante el periodo estudio, y puede utilizarse para hacer infe- cias validas sobre la proporci6n relativa de tos expuestos y no expuestos en la pobla- in base que dio origen a los casos. En otro estudio, también realizado en la dad de México, Pérez-Padilla y colabora- 7 reportaron resultados sobre los factores derriesgo para enfermedad pulmonar obstruc- tiva crénica (EPOC). Para este estudio se se- leccionaron como casos las mujeres con diag- néstico reciente de EPOC que acudian para atencién médica al Instituto Nacional de En- fermedades Respiratorias (INER). Puesto que el INER es un centro nacional de referencia para padecimientos pulmonares en México, que atiende a la poblacién no asegurada, los pacientes que acuden a este centro hospitala- rio en busca de atencién no estén bien carac- terizados, raz6n por la cual los autores no lo- graron definir una poblacién base en tiempo, espacio y lugar, que les permitiera realizar di- rectamente la seleccién de los controles. Para superar este problema, los autores eligieron como controlesa personas queacuden al INER por otros padecimientos no relacionados con la EPOC. En este caso, la suposicién de que el grupo control representa adecuadamente la base de donde se originaron los casos de EPOC se cumple, siemprey cuando pueda suponerse que, en caso hipotético de haber desarrollado EPOG, en lugar del padecimiento que origi- nalmente los llevé al INER, los controles tam- bién habrian acudido al INER y habrian sido incluidos en la lista de casos. En la medida en que esta suposici6n se cumpla, el grupo con- trol seré adecuado para estimar la proporcién de expuestos y no expuestos en la poblacién base que dio origen a los casos. Por lo tanto, Jas consideraciones fundamentales para la se- leccién de los controles incluyen: 1. Los controles deben seleccionarse de la misma base poblacional (de la cohorte hipotética) de donde se originaron los casos. Operacionalmente, este concep- to quiere decir que, en el supuesto de que el control desarrollara la enferme- dad o evento en estudio, necesariamen- te tendria que aparecer en la lista de ca- sos. Fsto iltimo también implica que los. controles estuvieron en riesgo de desa- EPIDEMIOLOGIA. DISENO Y ANALISIS DE ESTUDIOS 155156 ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES rrollar el evento al mismo tiempo que Ios casos. 2. Los controles deben seleccionarse inde- pendientemente de su condicién de ex- Puestos o no expuestos para garantizar que representen adecuadamente ala po- blacion base. Esto tltimo se logra siem- prey cuando la condici6n de exposicién no determine la posibilidad de que un individuo sea o no incluido en el estu- dio como control, lo que implica que las fracciones muestrales para los con- troles expuestos y no expuestos deben ser las mismas, aunque la mayor parte de las veces son desconocidas por el in- vestigador. En la medida en que éstas difieran, se introducira un sesgo de se- leccién yse comprometers la validez.in- terna del estudio. 3. La probabilidad de seleccién para los controles debe ser proporcional al tiem- Po que el sujeto estuvo en riesgo de de- sarrollar el evento o enfermedad en es- tudio. Asi, un individuo que migré o fallecié durante la investigacién dejaré de ser elegible como control en el mo- mento en que sale del estudio, Una ma- nera de operacionalizar este concepto es seleccionando un control del grupo de individuos elegibles cada vez que se de- tecta o selecciona un caso; lo que se co- noce como seleccién por grupo en riesgo © de densidad de incidencia. En teoria, utilizando este esquema de selecci6n, se asegura que los controles estan en riesgo de desarrollar el evento en el momen- to de la seleccién, Este. esquema tam- bien implica que un sujeto elegido como control en una etapa temprana delestu- dio, también podria seleccionarse como caso en etapas posteriores. En el caso de muestreo por incidencia acumulada, se debe definir claramente el periodo de riesgo y los controles se seleccionan de entrelos miembros dela poblacién que no desarrollaron el evento al te: nar el periodo de seguimiento. 4. En la seleccién de los controles del evitarse, en la medida de lo posible, factores de confusién. Se espera que grupo control sea similar al grupo casos en lo que se refiere a otras vai bles que podrian ser factores de ri para el desarrollo del evento y, al mo tiempo, estar asociados con la posicién. Una estrategia frecuentem te utilizada para lograr este requisito el pareamiento o igualacién de atrib: Por ejemplo, si al escogerlo se decidies homogeneizarlo (parearlo) con el ca poredady género, el control deberia seleccionado al azar del grupo de co: troles potenciales queson del mismo nero y grupo de edad. 5. Lamedicién de variables debe ser co: parable entre los casos y los control: Todos los procedimientos para medir exposicién, los factores de confusion de modificacién de efecto potenciales deben aplicarse, notificarse y registrar se de la misma manera tanto en casos’ como en controles. Esto tiltimo tiende a minimizar la posibilidad de sesgos de informaci6n. En este contexto, existen diferentes posi- bilidades y fuentes de obtencién de contro- les, a saber: 1. Com base poblacional, Silos casos repre- sentan una muestra de todos los casos que ocurten en una poblacién identifi- cada y definida claramente en tiempo y espacio, y los controles se muestrean directamente de esta misma poblacién, los controles se definen como base po-blacional. Este tipo decontroles son mas factibles de utilizar cuando los casos se identifican mediante registros pobla- cionales o se cuenta con los suficientes recursos para obtenerlos directamente, como se ejemplifica en el cuadro II’ y figura 2. 2. Controles vecindarios. Este tipo de con- troles se utiliza frecuentemente cuan- do no se cuenta con una base pobla- cional bien definida. El procedimiento de seleccién consiste en obtener uno 0 mas controles, seleccionados al azar en tipo devariables que pudieran estar aso- ciadas con el lugar de residencia. Este procedimiento muestral puede generar sesgos de seleccién, ya que no siempre puede asumirse que los controles veci nales representan de manera vilida la base poblacional de donde se origina- ron los casos, La suposicién de que re- presentan adecuadamente la base po- blacional se cumple en el sentido en que si los controles hubiesen desarrollado el evento en estudio entonces hubieran aparecido en el estudio como casos. Tal Ja misma zona residencial donde habi- tal caso. Este tipo de selecci6n tiende a homogenizar los casos y controles en lo que corresponde al nivel socioeconémi- co, a las exposiciones ambientales que ocurren ena zona de residencia ya otro situacién es la planteada por Carrique- Mas y colaboradores, quienes estudia- ron los factores de riesgo de campilo- bacteriosis entre nitios de Suecia. Ellos utilizaron 126 casos reportados al sis- tema nacional de vigilancia y seleccio- ‘Cuadro I|_ Ejemplo de casos y controles con base poblacional 157 Objetivo Espectficar cual es el evento de interés en el ejemplo mostrado, el cual no muestra la calidad del Programa de Deteccién Oportuna de Cancer Cervical (PDOC), sino la asociacién entre dicho programa (probablemente su utilizacién, ya que no es clara esta exposicién) y cancer cervical Material y métodos ‘Casos y controles con base poblacional. Seleccién de 513 casos de cancer cervical de ocho spitales del érea metropolitana de la Ciudad de México y 1 007 mujeres seleccionadas de un muestreo aleatorio de 6 220 viviendas de la Ciudad de México En teorla: La muestra de estudio se obtuvo a partir de la poblacién de la que se obtienen todos los casos ‘ncidentes Los controles se eligieron aleatoriamente entre los miembros de la misma poblaci6n sin la ‘enfermedad -Aun cuando los casos se identificaron en ocho hospitales es razonable suponer que representan Jes casos en el area geopolitica de estudio ultados PDOC en la Ciudad de México no se asocia con céncer cervical (RM = 0.95; IC 95% 0.76-1.19). PDOC (0 su utlizacién, si es el caso) en la Ciudad de México disminuye la posibilidad de ntar cancer cervical (RM= 0.51; IC 95% 0.39-0.67) te: referencia 18 EPIDEMIOLOGIA. DISENO Y ANALISIS DE ESTUDIOS158 ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES © Casos incidentes de cancer diagnosticados en 8 hospitales de la Ciudad de México Hospital General Hospital de la Mujer Clinicas de Gineco-obstetricia 3-4 IMSS Hospital Central Militar Hospital 20 de Noviembre Hospital Metropolitano Hospital de México @ Controles: muestra representativa de la poblacién del drea metropolitana de la Ciudad de México n= 1005 Figura 2 Estudio de casos y controles naron controles de un registro pobla- cional pareado por lugar de residencia, entre otros factores.!? Controles hospitalarios. Este grupo con- trol se selecciona al azar de los pacien- tes queacudenal mismo hospital donde se tealizé la seleccién de los casos, pero que acuden por un padecimiento dife- rente, La principal limitacién de este grupo control es que puede no repre- sentar adecuadamente la exposicién en la poblaci6n base de donde se origina- ron los casos. Esto tiltimo se debe a que puede existir una relacién entre la expo- sicién en estudio y la causa de demanda de atencién; lo cual condicionaria una sobreestimacién de la exposicién en este grupo control y por lo tanto no repre- sentarfa adecuadamente ala base pobla- Poblacién en riesgo: poblacion residente de la Ciudad de México ——— {1990-1992} ————_ cional que se encuentra fuera del hospi- tal. Por ello, cuando se utiliza este tipo de controles, los investigadores deben estar seguros de que la exposicién en es- tudio no esté relacionada con la enfer- medad 0 el motivo de hospitalizacién. En consecuencia, es recomendable uti- lizar una variedad de diagnésticos posi- bles con el fin de atenuar los efectos de incluir un grupo diagnéstico especifico que pudiera estar relacionado con la ex- posicién en estudio. En otras palabras, es probable que al padecer algin tipo de enfermedad difieran de los indivi- duos sanos en una serie de factores que tienen relacién con el proceso de enfer- ‘mar, como pueden ser mayor prevalen- cia en el consumo de tabaco, alcohol 0 deficientes habitos dietéticos,y estos fac-tores pueden estar relacionados directa 0 indirectamente con la exposicién en estudio. Un ejemplo de la utilizacién de controles hospitalarios es el descrito por Gelatti ycolaboradores, quienes evalua- ron laasociacién entre consumo de café yee riesgo de céncer hepatocelular. Ellos reclutaron 250 casos y 500 controles de sujetos hospitalizados por otras razones que neoplasias o enfermedades hepéti- cas, u otras directamente relacionadas con consumo de alcohol.2® Controles seleccionados aleatoriamente de ntimeros telefonicos, Frecuentemente utilizado en paises desarrollados, es una seleccién aleatoria de viviendas del lis- tado telefonico de un area geopolitica. Tiene diversas limitaciones que inclu- yenla probabilidad de contactar alos su- jetos elegibles, porque no siempre estén en su casa y varia el ntimero de residen- tes, Otras limitaciones importantes son: el tiempo que se invierte para contac- tar a la poblacién objetivo, que puede requerir de varias llamadas adicionales, y la inclusién de nimeros no residen- ciales que puede afectar la tasa de res- puesta; la existencia de varios nimeros telefénicos en una misma casa, y el uso de contestadorasautomaticas, que plan- tea problemas adicionales, La limitan- te més importante en nuestro pais es el gran mimero de viviendas que no cuen- tan con teléfono, lo que excluye a una gran cantidad de participantes poten- ciales. Tal es el caso descrito por Ward ycolaboradores en un estudio de facto- res de riesgo de neuroblastoma donde se habian identificado 101 casos y se rea lizaron 3 245 lamadas telefnicas, para identificar un control pareado por afio de nacimiento y raza. En 25.5% de los ntimeros telefonicos rehusaron dar in- formacién.?! 5. Controles con otras enfermedades de un registro poblacional. Parala obtencién de este tipo de controles pueden utilizar- se registros de base poblacional como los de tumores, de sistemas de vigilan- cia epidemiolégica o estadisticas vitales (fallecidos), hospitales, centros de aten- cin primaria, empresas y compafiias de seguros, entre otros. La ventajaes la pro- cedencia de una misma base poblacio- nal, pero debe tenerse el cuidado de ex- cluir los diagnésticos que puedan estar relacionados con la exposicién bajo es- tudio. En algunos casos puede constituir una yariante de controles hospitalarios 0 queacudena una misma practica médi- ca. Referiremos como ejemplo el estudio deChiaffarino y colaboradores, quienes realizaron un estudio de 1 031 casos de cancer de ovario epitelial y selecciona- ron 2411 controles de mujeres admiti- das a una misma red hospitalaria con fracturas por condiciones traumiticas, enfermedades ortopédicas no traumé- ticas, postoperatorio por apendicitis y/o hernia estrangulada, asi como otras muil- tiples causas relacionadas con problemas oculares, 6ticos, de nariz.y dentales.22 Controles de amigos o familiares. Son per- sonas relacionadas con los casos. Este grupo presenta la ventaja de reducir los costosy tienen una elevada probabilidad de que provengan de una misma base poblacional que los casos. Sin embar- 0, su principal inconveniente es el po- tencial riesgo de crear un grupo de ca- sos y controles muy homogéneos, dado que es muy comin que los amigos com- partan estilos de vida, y por esta razon este tipo de controles no representarfan de manera adecuada la exposici6n en la poblacién base. Sin embargo, para traba- jos en los que se estudian factores gené- ticos, pueden constituir un buen grupo EPIDEMIOLOGIA. DISENO Y ANALISIS DE ESTUDIOS 159160 ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES control. Citamos el estudio desarrolla- do por Cullen y colaboradores donde examinaron la influencia del consumo elevado de edulcorantes en diabéticos dependientes de insulina comparados con un grupo control, que fueron ami- gos de los pacientes, pareados por edad y sexo. Controles obtenidos del registro de mor- talidad. En este caso los controles no se seleccionan directamente de la base poblacional —que necesariamente est compuesta por personas en riesgo de pa- decer el evento—, sino de algtin regis- tro de mortalidad proveniente de dicha base, Estos controles pueden ser tiles cuando estamos seguros que en ellos la distribucién de la exposicién que nos interesa investigar —y que presumi- blemente tiene relacién con la causa de muerte en los casos— es potencialmen- tela mismaa la observada en la base po- blacional, Debe sefalarse que este tipo de controles debe restringirse a las cate- gorfas de muerte que, en teoria, no estan directamente relacionadas con la expo- sicién de interés, pues de otra manera podrfamos incurrir en un sesgo de se- leccién;lo que invalidaria la posibilidad decomparar los grupos. Recuérdese que la tinica diferencia entre los casos y los controles debe serla presencia o no, res- pectivamente, del resultado que se desea investigar. Como se sefialé con anterio- tidad, estos controles son titiles cuando se ponenen practica estudios demorta- lidad proporcional. Cerhan y colabora- dores™ describieron un estudio de mor- talidad proporcional para comparar los patrones de mortalidad entre agriculto- res y no agricultores de Iowa, utilizan- do 88 090 certificados de muerte entre 1987-1993. Tasas de mortalidad propor- cional fueron estimadas usando el egis- . Uso de controles del mismo tipo o con tro de mortalidad en los no agriculto: para generar niimeros esperados. les de diferentes tipos. De acuerdo la disponibilidad de controles es p. ble que sea costo-efectivo utilizar dos més controles por cada caso, esto mo puede incrementar el poder estadi tico del estudio; sin embargo, se acep’ que se gana incremento en el poder Jamente hasta un indice de cuatro co: troles por cada uno de los casos.25 También pueden utilizarse vari fuentes de controles (mittiples cont les de diferentes tipos). En este caso, pues elegirse un grupo adicional de control vecindarios © poblacionales, en espe: de que los resultados obtenidos cuan los casos se comparan con controlesh pitalarios sean similares a los resultad obtenidos cuando se comparan con ot tipo de controles. El problema es que los hallazgos difieren, la razén de la dis crepancia no puede identificarse facil mente. A final de cuentas, la utilizaciés de varias fuentes de controles se utiliza para evaluar la consistencia de los re- sultados independientemente del gru- po control. Un ejemplo de esta estrate- gia fue recientemente publicado. Calin: y colaboradores evaluaron un polimor- fismo en ARLTS1 asociado como pre- disponente a céncer familiar, utilizando 216 pacientes con tumores, 109 sujetos con cancer familiar multiples cénce- res y 475 sujetos con enfermedades di- ferentes a cincer2° Pareamiento.El pareamiento se desarro- 16 como una respuesta intuitiva ala fal- ta de aleatorizacién en los estudios ob- servacionales. La asignacién aleatoria de la poblacién de estudio a la exposicién (tratamiento) iguala la distribucién en Jos grupos que se comparan. Una de laslimitaciones de los estudios de casos y controles es que los resultados pueden estar distorsionados debido a la falta de comparabilidad de oscasosyloscontro- les respecto a variables que estan asocia das tanto con la exposicién como con el evento en estudio. Una manera de con- trolar esta fuente de error es utilizando un disefio pareado, Este tipo de estra- tegia ademas de controlar el efecto de factores de confusién, aumenta la efi- iencia estadistica del disefio, lo que se traduce en una disminucién del tama- fio de muestra necesario para llevar a cabo el estudio, En este tipo de disefto los controles se seleccionan en funcién del valor que toman las variables poten- cialmente confusoras en la serie de ca- sos y de esta manera se igualan los gru- pos. Por ejemplo si el caso seleccionado es del género masculino y del grupo de edad de entre 35 y 40 aftos, se deberd se- leccionar un control del mismo género y del mismo grupo de edad; este proce- dimiento se repite para cada caso selec- cionado y de esta manera se cumple el supuesto de que las variables potencial- mente confusoras tomarén el mismo va- lor promedio en ambas series de casos y controles. Este tipo de estrategia de se- leccién de controles puede asegurar la homogeneidad por edad y sexo, y faci- litar la comparacién de casos y contro- les en presencia de exposiciones que va- rfan con el tiempo. En general podemos decir que todos los estudios de casos y controles en los que no se seleccionan os controles de manera aleatoria tienen cierto grado de pareamiento. La selec- cién de controles vecinales es una forma de pareamiento por factores ambienta- les, clase social o variables no medidas asociadas al lugar de residencia, En ge- neral se utilizan dos tipos de pareamien- to: individual o grupal (pareamiento por grupos de frecuencia) y éstos pueden ser univariados o multivariados dependien- do de la complejidad del estudio. Este tipo de estrategia de seleccién de contro- les tiene varias desventajas: los costos del estudio aumentan ya que por un lado la seleccién final de controles requiere de informacién previa a la selecci6n, y de no encontrarse controles adecuados, se tendrian que excluir los casos. El andli- sis estadistico es més complejo ya que no es posible estimar la razén de mo- mios de manera directa y se requiere de unanilisis condicional que incorporala complejidad del disefio pareado. Esto tl- timo permite corregir el sesgo de selec- cién que se introduce al seleccionar los controles en relacién a variables que se asocian de manera significativa con la exposicién y el evento; este sesgo tiende a subestimar la asociacién real. Ademés no es posible estimar el riesgo de las va- riables de pareamiento ya que por disefio son invariantes entre casos y controles. Otra posible desventaja es la de sobre- pareamiento (éste ocurre cuando el pa- reamiento selllevaa cabouutilizando una variable que esté asociada con la expo- sicién y no con el evento), el efecto que tiene esto es que reduce la eficiencia del estudio, Cuando se parea utilizando va- riables que pueden ser modificadas por la exposicién o el evento (como inten- sidad de sintomas) se puede condicio- nar Ja introducci6n de un sesgo; igual- mente el estudio puede perder validez sie parea por una variable que es una condicién intermedia en el camino cau- sal entre la exposicién y la enfermedad. Recientemente Dong y colaboradores®? describieron un estudio de 92 casos de suicidio que fueron pareados en una re- lacion 1 a 1 por las siguientes caracte- EPIDEMIOLOGIA. DISENO Y ANALISIS DE ESTUDIOS 161162 ESTUDIOS DE GASOS Y CONTROLES risticas: a) admisién al mismo hospital, b) sexo, c) edad, d) diagndstico, e) dura- cién de estancia en un servicio psiquid- trico, f) datos de admisién. Para propé- VARIANTES DEL DISENO DE CASOS Y CONTROLES El objetivo principal al realizar un estudio de as0s y controles es el de estimar un riesgo ara un factor 0 exposicién determinado que sea lo més cercano al que se habria obtenido en caso de haber podido realizar una cohor- te prospectiva, Por esta raz6n, tanto los casos como los controles, en teoria, deben tener ca- racteristicas de representatividad, simultanei- dad y homogeneidad. Representatividad significa que los casos de- ben representar atodos los casos (eventos) que ocurrieron en la cohorte hipotética,en un tiem- Po determinado, y que los sujetos que se se- leccionan como controles deben representar a los sujetos de la cohorte que estan en riesgo de convertirse en casos; ademas, por disefio ambos deben pertenecera la misma base poblacional de la cohorte hipotética estudiada, Simultaneidad significa que los controles deben obtenerse en el mismo tiempo que sur- sieron los casos, Fsto se puede operar, como se mencioné anteriormente, utilizando un mues- treo de densidad de incidencia o de inciden- cia acumulada. Finalmente, homogeneidad significa quelos controles deben obtenerse de la misma cohor- te de donde surgieron los casos y ese tipo de seleccién debe realizarse, por lo tanto, cuando no se utiliza un disefio pareado independiente de la exposicisn bajo estudio. Estas tres carac- teristicas se describen en el cuadro III, donde se observan las limitaciones que por defini- cién tienen las diversas variantes de disefios de casos y controles, y donde cualquier factor que se aleje de estos principios producira que adictivas, esquizofrenia, enfermedad. polar, depresion, y otros lamedida de efecto RM— se sobre o sub: time, y afecte la validez del estudio. Durante los tiltimos afios se ha avanza considerablemente sobre os aspectos metodo- logicos de los estudlios de casos y controles; ex Particular se ha conceptuado més claramente la estrecha relacién que existe entre estos es tudios y los de cohorte, lo que ha permitido desarrollo de diferentes variantes en losesque- mas de seleccién de casos y controles, esto tilti- mo con el fin de lograr estimaciones de riesgo validas y de reducir los costos que implica la realizaci6n de los grandes estudios de cohorte. Recientemente se han propuesto y formaliza- do, desde el punto de vista estadistico, varian- tes que inciden sobre la seleccién de los casos © la definicién del grupo control; a continua cion se describen las mas utilizadas: 1, Estudios caso-cohorte. En esta variante, la definicion de casos y controles se en- cuentra anidadaen una cohorte fja, bien definida en tiempo, espacio y lugar, en la cual existe el interés de estimar la ra- 76n de incidencia acumuladay se asume que todos los miembros de la cohorte tendran el mismo tiempo de seguimien- to, Para realizar un estudio de caso-co- horte se requiere llevar a cabo los pa- sos que se describen en Ia figura 3, En un primer tiempo, se define la cohorte © poblacién en estudios en un segun- do, se selecciona el grupo control que se utilizar para estimar la proporcién de individuos expuestos y no expues- tos que se encuentran en riesgo de de-Cuadro Ill Caracteristicas de los estudios de casos y controles Tipo de estudio de casos y controles Representatividad Simuttaneidad ‘Homogeneidad Casos Controles Caso-cohorte Sf Si Asegurada Azar Azar Asegurada Si si Asegurada idado en una cohorte finitiva 308 y controles con Azar Si Posible 3 poblacional ible $08 hospitalarios No Si, siempre que se obtengan Desconocida controles con base de un marco muestral de la lacional Poblacién de la que surgen los casos ssconocida 0s hospitalarios y No No Desconocida troles vecindarios ssconocida, #808 y controles No No Desconocida sarrollar el evento al inicio de la inves- tigacién y, posteriormente, se realiza el seguimiento de la cohorte, con el fin de detectar los eventos (casos incidentes) que se desarrollan a lo largo del tiem- Po y caracterizarlos en términos de su pertenencia al grupo expuesto o no ex- puesto. Esevidente queal usareste tipo de se- leccién, un sujeto inicialmente identifi- cado como control podria desarrollar el evento de interés durante el seguimien- to y ser seleccionado como caso. Esta ultima situacién, cuando ocurre con frecuencia, puede convertirse en una li- mitante importante y comprometer el poderestadistico del estudio. Por estara- 26n, esta estrategia se recomienda paral andlisis de enfermedades poco frecuen- tes, en cohortes fijas, claramente defini- das, donde la determinacién de la ex- posicién en todos los miembros de la cohorte resultarfa muy costosa, como la que se describe en el cuadro 1V8 EPIDEMIOLOGIA. DISENO Y ANALISIS DE ESTUDIOS 163164 ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES Cohorte > Tiempo Identiicacion de los casos Seleccion aleatoria del ‘grupo control Expuestos _ No expuestos a b Controles, 1. Se identifica la cohorte en tiempo, espacio y lugar. Inca 2. Se selecciona el grupo control y se determina la al estudio Condisién de exposicién en este grupo, se estiman los valores para cy d. En este esquema de seleccién los miembros de la cohorte tienen la misma probabilidad de ser incluidos como controles, 3, La cohorte se sigue de manera prospectiva en el tiempo, se identifican los casos y se determina en 65105 la condicién de exposicién, de esta manera se ‘estiman los valores para a y b. Figura Disefio de casos y controles de tipo caso-cohorte 2. Estudios de casos ycontroles anidado o de grupo de riesgo. En esta variante se uti- liza un esquema de muestreo conocido como de grupo de riesgo o de densi- dad de incidencia, ya que la elegibilidad de un individuo como control depen- de de que éste se encuentre en riesgo, es decir, que sea miembro de la cohor- te y por lo tanto elegible como control en el momento en que se selecciona 0 identifica un caso, El caso 0 casos que ocurren en un punto en el tiempo y el conjunto de individuos que se encuen- tran en riesgo en ese punto constituyen el grupo de riesgo. A lo largo del estu- dio el grupo de riesgo varia y los contro- les se seleccionan de forma concomitan- te con la ocurtencia de los eventos. En esta variante de casos y controles es fre- ‘cuente asumir que la seleccién delos ca- sos y controles sellleva a cabo dentro de una cohorte dinémica, dondelos sujetos de estudio permanecen durante tiem- pos variables y en los que la exposicién puede cambiar en el tiempo. Para reali- zar un estudio de casos y controles ani- dado es necesario llevar a cabo los pa- sos que se describen en la figura 4. En un primer tiempo se define de manera conceptual la cohorte 0 poblacién en estudio; se realiza el seguimiento de la misma con el fin de detectar los eventos que ocurren (casos incidentes) a lo lar- 0 del tiempo, y cada vez que se identi fica un caso, se seleccionan uno o varios controles dela poblacién queen ese mo- mento particular se encontraba en ries- go de desarrollar el evento en estudio. Es evidente que al usar este tipo de se- lecci6n, un sujeto inicialmente identifi- cado como control podria desarrollar el evento de interés duranteel seguimiento‘dro IV Ejemplo de estudio de caso-cohorte jetivo stigar si las caracteristicas antropométricas se relacionan con céncer de préstata (cP) estimé el indice de composicién corporal a la edad de 20 afios en relacién con la medicién basal ultados indice de masa corporal (IMC) no se asocié significativamente con céncer de préstata, Sujetos n IMC a los 20 afios <18 fueron categorizados como referencia. Con IMC entre 19.20, le Ay fue 1.06; entre 21-22 fue de 1.09; entre 23-24, de 1.39 y, ta tendencia fue significativa (p = 0.02) nelusiones finalmente, IMC > 25 tuvo una RM de 1.33. hallazgos sugieren que el incremento del IMC a temprana edad puede aumentar el riesgo de arrollar cancer de préstata Fuente: referencia 28, Yposteriormente ser seleccionado como caso. Esta situacién en general ocurre con poca frecuencia, pero depende de la incidencia del evento en estudio, Sin embargo, en ese disefio en particular po- dia ocurrir que un individuo fuera ini- cialmente seleccionado como control y Posteriormente como caso. Esta situa- ci6n no es fuente de error o de sesgo, ya que en los estudios de cohorte un mismo individuo puede contribuir tan- to al numerador como al denominador y esta misma situacién se mantiene en este tipo de estrategia. El disefio de ca- 0s y controles anidado, o de grupo de riesgo, se recomienda para el estudio de enfermedades poco frecuentes, en co- hortes dinémicas en las que la determi nacién de la exposicién y sus cambios en el tiempo, en todos los miembros de lacohorte, resultaria muy costosa (cua- dros V y VI).299 3. Estudios caso-autocontrol, En este tipo de muestreo se utiliza al mismo sujeto que desarroll6 el evento como su pro- pio control. Este disefio se ha utilizado Para indagar de forma sistemitica, si el sujeto de estudio estuvo haciendo algo inusual,o siestuvo expuesto a alguna si. tuacién o sustancia poco antes de que se detectara el evento de estudio. Como se ‘mencionara mas adelante, este tipo de estrategia es factible utilizarla para ex- Posiciones que son de corta duracién y que cambian en el tiempo y con even- tos queson ficiles de detectar. Por ejem- plo el uso de teléfono celular durante la conduccién de vehiculos de automotor yel riesgo de accidentes de tréfico. Para responder la pregunta inicial, se hace la comparacién en el mismo individuo en EPIDEMIOLOGIA. DISENOY ANALISIS DE ESTUDIOS 165166 ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES 1Caso 27 sujetos en tiesgo D2 De Ow FO 60 3 ey Gm ‘Tiempo en meses ‘Tiempo en meses Tiempo en meses En los péneles A, B y C se representa gréficamente la realizacién de un estudio de casos y controles anidado en una ccohorte dinémica. En el tiempo 0 se definen los criterios de elegibilidad para la cohorte. En ol panel A se observa ‘que el primer caso incidente se detecta a los 10 meses de haber iniciado el estudio; en ase momento en la cohorts cexistian en riesgo 34 sujetos; este grupo forma la poblacién base para la seleccién de los controles, es decir, el grupo de riesgo. En el panel B se observa que el segundo caso se detecta a los 16 meses de seguimiento y que el grupo de riesgo ha variado en su composicién; en este punto en el tiempo existen 27 sujetos elegibles como controles Finalmente en el panel C se presenta el resultado final de la definicién variable de los grupos de riesgo, que cambia conforme ocurren y se selecciona a los casos. Figura 4 Disefio de casos y controles anidado o de grupo de riesgo. diferentes tiempos, esto es, comparar la exposici6n a ciertos agentes durante el to de estudio en periodos de tiempo determinados. Eventualmente, pueden intervalo en que el evento no habia ocu- rrido (periodo de control), con la ex- posicién durante el intervalo en que el evento ocurrié (periodo de caso). Este tipo de disefio puede conceptualizarse como un estudio de casos y controles pareado, en donde cada uno de los in- dividuos sirve como su propio controly donde todos los individuos experimen- taron el evento. Existen tres elementos sustantivos en este diseito: |) periodo de exposici6n, 2) elperiodo de riesgo, y 3) la presentacién del evento de estudio. Enel periodo de exposicién se cuan- tifican los habitos rutinarios del suje- existir uno, dos 0 més periodos de ex- posicién (uno, dos, tres 0 més grupos considerados autocontrol), que consti- tuyen la fase de alteracién de riesgo en una poblacién. El periodo de riesgo, se conceptualiza como la exposicién que se presenta justamente antes de presen- tar el evento o enfermedad bajo estu- dio, La longitud del periodo de efecto ysu periodo de riesgo puede decidirse empiricamente. Sin embargo, este pe- riodo es critico, porque la sobre o sub- estimacién de la duracién puede diluir’ la posible asociacién bajo estudio. Un ejemplo de este tipo de disefio" se pre- senta en el cuadro VI y en la figura 5.CuadroV _Ejemplo de casos y controles anidados en una cohorte Objetivo Evaluar la posible asociacién entre infeccién por Helicobacter pylori céncer de estémago en una cohorte de 5 908 hombres japoneses-estadounidenses de Hawaii Periodo de estudio 1967-1970 Banco de sueros Alicuotas obtenidas en cada sujeto al inicio del estudio Nmero de casos reportados en 1989 109 casos de cancer gastrico diagnosticados histopatolégicamente 20 afios después Exposicion Presencia de anticuerpos IgG a Helicobacter pylori Seleccién de controles ‘Muestreo aleatorio pareado por edad Resultados ‘24% de prevalencia en casos ‘76% de prevalencia en controles AM = 6.0; IC 95% 2.1-17.3 ‘Conclusions Ccién con H. pylori se asocia estrechamente con la aparicién de céncer gastrico Fuente: referencia 29 Para el andlisis se utiliza el mismo mé- exposicién entre los grupos es similar todo de un estudio de casos y controles a la que presenta la base poblacional. pareado; pero en lugar de caso se utili- Consecuentemente, la serie selecciona- zael periodo de riesgo en comparacién da como control deberd restringirse a con el periodo control. Asimismo, los las categorfas de muerte que no estén datos también pueden analizarse por relacionadas con la exposicién. medio de las unidades tiempo-per- 5. Estudios decaso-caso. Una estrategia que sona. ha sido utilizada en estudios analiticos 4, Estudios de mortalidad proporcional. de enfermedades infecciosas notifica- Tanto los casos como los controles se bles identificados en sistemas de vigi- obtienen de los registros de muerte de lancia epidemiol6gica son los estudios una fuente poblacional. Rothman’® es- de caso-caso. Mediante esta metodolo- tablece que este tipo de controles son gia se compara la historia de exposicién aceptables sélo sila distribucién de la en subgrupos de casos. El andlisis es li- EPIDEMIOLOGIA, DISENO Y ANALISIS DE ESTUDIOS 167168 ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES Cuadro VI_ Ejemplo de casos y controles en una cohorte dindmica agudo del miocardio Periodo de estudio 1978-1984 Poblacién fuente Mujeres entre 50 y 64 afios de edad con cobertura de atencién médica completa por un grupo de cooperacién en salud de Seattle, Washington. Casos Casos incidentes diagnosticados entre 1978 y 1984 {20 mujeres con diagnéstico de infarto agudo del miocardio de primera vez, incluyendo aquellas fallecidas durante la hospitalizacién Controles Mujeres asoguradas durante el periodo de estudio; se seleccionaron al azar siete controles Por cas entre las mujeres que estuvieron aseguradas entre 1978 y 1984 y que utlizaron la tarmacia durante e1 mismo periodo que los casos Exposicion El consumo de estrégenos como terapia de remplazo hormonal en la posmenopausia fue establecido en mujeres que lo utiizaron al menos 12 meses en forma continua desde la Prescripcion médica. La exposicién se obtuvo de la lista de usuarias de la farmacia Resultados Consumo de estrégenos conjugados en los casos: 15% Consumo de estrégenos conjugados en los controles: 18% Incidencia de infarto aqudo del miocardio en mujeres consumidores de estrégenes conjugacios: 6.8 Incidencia de infarto agudo del miocar-dio en mujeres no consumidoras de estrégenos conjugados: 9.7 Razén de momios para infarto agudo del miocardio entre consumidoras y no consumidoras de estrégenos conjugados fue: RM 0.7; IC 95% 0.4-1,3 Conelusiones {05 datos sugieren que la terapia de remplazo hormonal con esttégenos conjugados se asocia en forma inversa con el riesgo de sufrir infarto agudo del miocardio (estadistica mente no significativa) y 8 consistente con otros estudios, Fuente: referencia 30, mitado al estudio de los factores asocia- mis eficiente y no sesgada que la utili- dos con la exposicién al factor infeccioso zacién de un tradicional estudio de ca- y la determinacién de cémo la exposi- sos y controles donde la determinacién cién a un agente infeccioso ocurre es de la exposicién ocurre después de que‘Cuadro VII Antecedente La intuicion y diversos estudios con limitaciones metadolégicas sugieren que eventos de maximo estrés y “enojo” preceden inmediatamente al desarrollo de un infarto agudo del miocardio (IAM) Ejemplo de estudio caso-autocontrol Material y métodos Entrevista a 1 623 sujetos, en promedio cuatro dias después de un infarto agudo del miocardio Exposicién 1. Caracteristicas del evento cl 2. Frecuencia de enojo y estrés durante el afio previo 0 3. Intensidad del enojo, estrés y otros factores desencadenantes 26 horas antes del IAM 4.“Enojo” fue cuantificada con una escala de estrés (autorreporte de siete niveles) 5. Consumo de aspirina Diserio (Caso-caso, mediante comparacién de la ocurrencia de enojo intenso dos horas previas a la courrencia del IAM en relacién con dos autocontroles (“self-matched") pareados Resultados La raz6n de momios de IAM dos horas después de un episodio de enojo fue: RM = 32 Los usuarios regulares de aspirina tuvieron una probabilidad menor que los no usuarios (RM = IC 95% = 2.0-4.5, p < 0.05) Conelusiones .3; IC 95% 1.7- 9; Episodios de maximo estrés y enojo son capaces de desencadenar un evento de IAM, pero la aspirina parece reducir esta probabilidad Fuente: referencia 32 una exposicién a un agente infeccioso no puede ser estudiada, El problema de comparar casos de una en- fermedad con casos de otra enfermedad pro- viene del hecho que las enfermedades son dife- rentes, incluyendo los factores de exposicién.* Sin embargo, este problema puede desaparecer silos casos de una enfermedad especifica son comparados con ellos mismos. Esto general- mente noes itil cuando no existen diferencias reales entre los grupos. En el caso de enferme- dades infecciosas, sin embargo, ¢s posible con- formar diversos subgrupos de enfermedad; a pesar de que cuentan con la misma predisposi- cién del huésped, similares métodos de detec- cién y exposicién a factores de riesgo, ellos di- fieren por el subtipo de organismo que es causa de infeccién. Un ejemplo de ello es la salmo- nella que afecta diferentes productos alimen- ticios en diversos grados de acuerdo al subtipo espectfico. Por ejemplo la salmonella enteriti- dis es comiin en huevos y aves de corral pero no en el ganado, Salmonella typhimurium es ‘més comin en cerdos. En este contexto, deta llar subtipos influye en el conocimiento de patrones de resistencia a antibioticos, o en la posible identificacién de cepas que pueden te- EPIDEMIOLOGIA. DISENIO Y ANALISIS DE ESTUDIOS,170 ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES a) Direccién de la investigacién Periods Periodos Efecto de riesgo de exposicion Causa ! ge ee a Presentacién CCuantticacién de uno o maitiles del evento factores de exposicién Presents Pasado 'b) Comparacién de exposicion en el mismo Presentacién Petiodo Periodos del evento de riesgo de exposicién ‘ x Y ah eee on \ Exposicién usual o inusual En comparacién con la rutina justo antes de presentar Usual individual la enfermedad o el evento ©} Periodos de exposicion Priodo aes de riosgo ai A a—!_—_.#—__—__—__———_ A eExposicién inusual? 4 Evento 2 xposiciin rutinariay ——— resultado 4) Elemplo: infarto agudo del miocardio y esfuerzo fisico intenso Actividad isica intensa en una hora periodo en comparacién con la misma hora periodo del dia previo a la prasentacién del evento, Actividad fisica intensa? thor /” \ thor IAM — > {taro agua, < |} $$$-$___f 5 del miocardio 9pm, apm. Enero 1 Diciembre 31 El sentido del tiempo va de derecha a izquierda Figura 5 Disefio caso-autocontrol-dentes ‘Métodos ‘sitrobacter freundil admitidos entre 1997 y 2000 RC) de RC y SC (susceptibles al ceftriaxone) Fesultados ‘actores asociados a SC fueron condi Conclusiones El aislamiento de cultivos de citrobacter freundi asociado al consumo previo de antibisticos de ar antibi6ticos pero si a condiciones co-mérbidas incidencia de infecciones nosocomiales caus: adro Vill Ejemplo de una variante de estudio de caso-caso con un grupo control sadas por patégenos gram negativos resistentes a Utlizacién de un estudio de caso-caso-control. Identificacién de todos los sujetos positives a El primer grupo de casos fueron sujetos con cultivos clinicos nosocomiales resistentes al ceftriaxone EL grupo control fueron los sujetos que fueron admitidos al hospital en el mismo periodo de tiempo y en el mismo servicio (frequency matched controls), en una rel n de seis controles por cada caso os principales factores asociados a RC fueron el antecedente de estancia en terapia intensiva {RM = 2.6 |C95% 1.1-6.2), exposicion previa a antibioterapia (imipenem, cefalosporinas, vacornicina @tazobactam) y una estancia hospitalaria mayor de 1 semana (RM = 3.6 IC95% 1.3-10.2). Los iones comérbidas como los diagnésticos de sida (RM = 9.5. 195% 1.6-55.5), enfermedad vascular periférica y cerebrovascular, entre otros fesistentes al ceftriaxone estuvo fuertemente amplio espectro y prolongada estancia hospitalaria, mientras que los cultivos con susceptibilidad al ceftriaxone no incluyeron exposicién previa a Fuente: referencia 35 ner una fuente comin. De esta manera los ca- sos que pueden tener una exposicién comtin pueden ser definidos y comparados con otros casos que tienen un diferente subtipo infeccio- so, Este es un ejemplo de una principal utili- dad, la vigilancia epidemiologica. El efecto de comparar un grupo de casos con la misma enfermedad puede ser itil para disminuir el sesgo de seleccién de cuando se comparan con sujetos sanos y se cuantifica la historia de exposicién actual o como dicha ex- posicion es recordada. Paradéjicamente esto puede ser una desventaja, ya que puede exis- tiruna gran variedad de exposiciones que pue- den diluirse unas con otras, En el disefio caso- caso se aisla la exposicién del agente infeccioso de otros factores etiolégicos; pero otros deter minantes como factores de susceptibilidad del huésped tales como edad, medicamentos usa- dos, enfermedades crénicas y factores no co- nocidos, no se estudian con este tipo de disefio porque se distribuyen igualmente en los casos yel grupo “control”. Losestudios de comparacién caso-caso son factibles por el avance tecnol6gico en las técni- cas de tipificacién microbiolégica y un ejem- EPIDEMIOLOGIA. DISENO Y ANALISIS DE ESTUDIOS 174172 ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES plo deelloses descrito en el Cuadro VIII Esta estrategia ofrece tinica oportunidad en térmi- nos de control de simultaneidad y el sesgo de seleccién que otros tipos de estudios de casos SESGOS El hecho de que los casos y los controles se seleccionen utilizando diferentes esquemas y que la informacién se obtenga en la mayoria de las veces de forma retrospectiva, hace que este tipo de estudios sean més vulnerables al efecto de diferentes sesgos. La caracteristica que diferencia los sesgos de los errores aleatorios es que los primeros se refieren a errores que ocurren de diferente manera entre los casos y los controles, lo que hace imposible distinguir entre diferencias reales, que podrian atribuirse ala exposicién, y diferencias espurias, atribui bles a errores metodolégicos. Mientras que los errores aleatorios ocurzen de la misma forma en ambas series y tienden a producir un ses- go hacia el valor nulo, cuando la asociacién en estudio es real. En esta seccién haremos una breve revision de los sesgos que se presentan con mayor frecuencia en los estudios de ca- sos y controles, 1. Sesgos de seleccién. Puesto que en los es- tudios de casos y controles se seleccio- nan los participantes sobre la base de la ocurrencia del evento, este tipo de estu- dio epidemiolégico es particularmen- te vulnerable a los sesgos de seleccién; en consecuencia, se recomienda traba- jar con casos incidentes y evitar que la exposicién 0 variables asociadas a ésta determinen o condicionen la participa- cién en el estudio, ya sea como caso 0 como control. Un ejemplo de este tipo de sesgos puede encontrarse en el estu- dio que reporté la asociacién entre uso de estrogenos de remplazo y aumento ycontroles pueden generar. No son titles p: determinar otros factores de riesgo en gener: Pero son muy répidos y eficientes para identi- ficat las fuentes de infecciones. a en la frecuencia de cancer endometrial. EI sesgo de seleccién se originé en ef hecho de que las mujeres que recibian. estrégenos de remplazo también esta- ban sujetas a una vigilancia médica més estrecha, lo que producia que el diag- néstico de céncer endometrial se reali- zara con mayor frecuencia en este gru- Po, en comparacién con el grupo que no recibfa estrégenos.** Como resulta- do de esta sobrevigilancia en el grupo que era usuario de estrégenos, se ob- tuvo una seleccién preferencial de los casos de céncer endometrial que ocu- rrfan en el grupo de mujeres expuestas a hormonales de remplazo, lo que con- dicion6 una sobrestimacién de la asocia- cién real entre la exposicion y la enfer- medad, Los estudios de casos y controles ba sados en poblaciones hospitalarias, tam- bién pueden estar sujetos a sesgos de seleccién con relativa frecuencia. Esto ocurre sila exposicion en estudio se en- cuentra asociada con el grupo de pade- cimientos seleccionado para el grupo control, siempre existird la posibilidad de incurtir en sesgos de seleccién. Por ejemplo, si analiz4ramos la relacién en- tre el consumo de alcohol y el riesgo de enfermedad coronaria en un estudio, en el que los casos fueran sujetos que in- gresan al servicio de urgencia por enfer- medad coronaria, y los controles suje- tos que ingresan al mismo servicio, pero por trauma agudo, podria presentarseun sesgo de seleccién si el consumo de alcohol fuera un factor que estuviera re- lacionado con la ocurrencia de trauma agudo, La utilizaci6n de este grupo con- trol para estimarla frecuencia de consu- mo de alcoholen la poblacién base seria incorrecta, ya que sobreestimaria el con- sumo y esto ocasionarfa una diferencia espuria entre casos y controles, Otra fuente de sesgo de seleccion Puede ser la falta de respuesta en algu- no delos grupos. Cuando esta tasa es di- ferente entre casosy controles y,ademés, difiere entre expuestosy no expuestos,se Puede introducir un sesgo. En estudios donde los casos se obtienen de fuentes hospitalarias, las condiciones de invita cién y convencimiento son més favora- blesy se logran mejores tasas de respues- ta de las que generalmente se obtienen para el grupo control; sin embargo, esta tasa diferencial de participacién para ca- sos y controles seria una fuente de ses- 0, siempre y cuando las tasas de par- ticipacién para sujetos expuestos y no expuestos fueran diferenciales. Este tipo de sesgo puede presentarse cuando el personal de campo conoce la hipétesis en estudio y realiza un esfuerzo mayor para lograr la participacién de casos 0 controles con la exposicién de interés, Esto también puede ser una fuente de sesgo para los estudios que examinan la relaci6n entre diferentes enfermedades Y los estilos de vida. Los controles que son més conscientes de su salud y por lo tanto tienen estilos de vida mas sa- ludables, tienden a participan con ma- yor frecuencia en los estudios. Otro tipo de sesgo de selecci6n es el que se presenta al estudiar casos preva- lentes, los cuales representan los suj tos con la enfermedad en estudio que sobrevivieron hasta el momento en que se inicia la investigacién, En general, en este grupo se encuentran sobrerrepre- sentados los sujetos que cursaron con la forma més benigna de la enfermedad. Si la exposicién estuviera asociada, no s6lo con la ocurrencia dela enfermedad, sino también con la sobrevida, el uso de casos prevalentes podria conllevar con- clusiones erréneas sobre la relacién en- tre exposicién y enfermedad. . Sesgos de informacién. Los estudios de casos y controles son particularmente Propensosa sesgos que se introducen en elproceso de medicion dela exposicién, Porque frecuentemente ésta se mide en forma retrospectiva, después del inicio de la enfermedad o del evento en estu- dio, porlo que: a) la existencia del even- to puede tener un efecto directo sobre a exposicién (causalidad reversa);b) la existencia del evento afectala calidad de la medicién, y c) la existencia del resul- tado afecta la determinacién o registro de la exposicién. Un problema importante en los es- tudios retrospectivos es que no se pue- de asegurar una relacién correcta en la secuencia de la ocurrencia de la causa y el efecto. En ocasiones es posible supo- her que la ocurrencia de evento puede modificarla exposicién de tal forma que cuando ésta se determina no representa la medicion real. Pensemos en un estu- dio de casos y controles hipotético, que busca comprobar la asociacién entre el estado nutricional, medido éste como la concentracion de vitamina A en sueroy elriesgo de cancer de pancreas. Sie es- tudiaran casos avanzados dela enferme- dad es muy probable que éstos tuvieran como condicién de la enfermedad mis- ma una deficiencia de vitamina A. Esto Ultimo nos podria llevar a concluir que ladeficiencia de vitamina A pudiera estar EPIDEMIOLOGIA. DISENO Y ANALISIS DE ESTUDIOS 173174 ESTUDIOS DE CASOS Y CONTROLES asociada con un incremento en el riesgo de cancer de pancreas, Esta asociacién espuria es producto de la enfermedad y no de una asociacién real. Lainformacién en losestudios de ca- sos y controles frecuentemente se ob- tiene por medio de cuestionarios que aplican los entrevistadores, 0 median- te los registros médicos; por lo tanto, es comtin que las personas tengan pro- blemas para recordar la informacion exacta sobre alguna exposicién pasa- da. Sin embargo, es importante mini- mizar estas diferencias entre los casos y los controles. Por ejemplo, una mu- jer que tuvo un hijo con algin defec~ to congénito, y que es estudiada como caso, es probable que trate y haga un es- fuerzo por recordar cualquier exposi- cién durante el embarazo. En compara- ci6n, una mujer que tuvo un nifiosanoy que es estudiada como control, no ten- dré la misma motivacion para recordar, yesprobable que consigne una informa- cién con un grado menor de exactitud. En este ejemplo, la respuesta es diferen- cial entre ambos grupos, lo que podria introducir un sesgo de informacién co- nocido como sesgo de recordatorio. En este ejemplo en particular, es probable que la asociacién entre la exposicién y A diferencia de los estudios de cohorte, en los que puede calcularse larazén de riesgos ya ra- z6n de tasas de incidencia, en los estudios de casos y controles no puede estimarse directa- ‘mentela incidencia dela enfermedaden sujetos expuestos y no expuestos. Esto se debe, primor- dialmente, a que los individuos se seleccionan con base en la presencia o ausencia del even- el evento esté sobrestimada, debido a un mayor grado de error en la deter- minacién dela exposicién entre los con- troles. Otro de los sesgos potenciales surge cuando los entrevistadores conocen la condicién de caso y control, lo que pue- de conducira que la entrevista se realice de manera diferencial entre los grupos. Por ejemplo, un entrevistador mal ca- pacitado podria inducir respuestas po- sitivas sobre la exposici6n preferencial- mente en el grupo de casos. Otro sesgo de informacion pue- de ocurtitr al clasificar a los individuos como expuesto 0 no expuesto, utilizan- do informacién sobre su condicién de caso o control. Esto suele ocurrir duran- te la medicién de la exposicién basada en exémenes médicos 0 en resultados de exdmenes de laboratorio. La definicién de exposicién debe sujetarse a criterios estrictos y estandarizados, definidos a priori, y las decisiones o revisiones siem- pre deben Ilevarse a cabo sin el cono: miento de la condicién de caso 0 con- trol. Esto iltimo podré lograrse siempre que el laboratorio que determina la ex- posicién se mantenga ciego o enmasca- rado respecto de la informacién sobre la condicién del evento. ANARISIS EAN TEREHETACION yaaa to de estudio y no por el estatus de exposicién (una excepcién son los estudios anidados y de caso-cohorte), donde podra estimarse la inci- dencia, si se conocen las fracciones muestrales de exposicién en los casos y en los controles. Por esta raz6n, la RM (también llamada raz6n de ventajas, de productos cruzados, de suertes y de oportunidad relativa, entre otras) se uti-