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SEMINARIO INMUNOLOGA LOZANO GARCA, F CA M

LIDN MOYA, M CARMEN

Correcciones en ROJO:

SEMINARIO 17. QU RECONOCEN LOS


LINFOCITOS T?

1. INTRODUCCIN

Los componentes del sistema inmume inespecfico son


fundamentalmente:

- linfocitos B (producen anticuerpos)


- linfocitos T (producen citocinas)

Entre los linfocitos T destacan dos tipos, dependiendo del tipo de


receptor que posean en su superficie (TCR):

- linfocitos T (poseen receptores TCR)


- linfocitos T (sus receptores son TCR)

2. RECEPTOR ANTIGNICO DE LOS LINFOCITOS T (TCR)

2.1 ESTRUCTURA DEL TCR

Los TCR son heterodmeros transmembrana formados por dos


cadenas peptdicas asociadas por enlaces disulfuro al complejo CD3 y a
un dmero de cadenas .

Las cadenas peptdicas del receptor se encuentran divididas en:

Regiones variables extracelulares 1-1; 1-1), que interaccionan


con el pptido antignico. Es la parte equivalente al dominio variable
de Ig y cada cadena tiene 3 dominios CR (CR1,CR2 y CR3) que
interaccionan con el Ag.
Regiones constantes extracelulares 2-2), que interaccionan
con CD3 y el dmero para transducir la seal de interaccin.
Regiones transmembranales hidrofbicas: contienen residuos con
cargas positivas (arginina, lisina) que interaccionan con los residuos
de cargas negativas (cido asprtico) transmembrana de las
protenas CD3.
Pequeas colas citoplasmticas.

El Complejo macromolecular CD3 se asocia a las cadenas


peptdicas del receptor y est formado por distintas subunidades
transmembranales:

- Subunidad asociada a la subunidad


- Subunidad asociada a la subunidad .
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Asociado al complejo CD3/TCR se observa un dmero de 2 cadenas


denominadas .

Las subunidades transmembranales del CD3 y tienen en su


regin citoplasmtica dominios ITAM, que son zonas ricas en Tyr, las
cuales se pueden fosforilar e interaccionar con otras protenas y
permiten la transduccin de seales de interaccin.

Los dominios ITAM tienen la siguiente secuencia consenso:

Y-X-X-L-(6-8 aas)-Y-X-X-L

2.2 TIPOS

Podemos distinguir dos tipos de receptor, segn el tipo de cadenas


peptdicas que tengan:

- TCR
- TCR

CARACTERSTICAS DEL TCR :

- Lo poseen el 95% de los linfocitos T del organismo.


- Se encuentran en sangre y tejido linfoide (bazo y ganglios linfticos).
- Se asocian a CD4 en linfocitos TH o a CD8 en linfocitos Tc.
- Reconocen pptidos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad
(MHC).
- Funcin: Los linfocitos TH (CD4+) son colaboradores y activan a otras
clulas de la respuesta inmune y los linfocitos Tc (CD8+) lisan
clulas.

CARACTERSTICAS DEL TCR :

- Lo poseen el 5% de los linfocitos T del organismo.


- Se encuentran fundamentalmente en el MALT (tejido linfoide
asociado a mucosas).
- La mayora no se asocian a CD4 o CD8, es decir son CD4- CD8- .
- Reconocen cosas distintas a los pptidos del MHC, aunque no se
conoce muy bien lo que reconoce. Est claro que no pueden
interaccionar con molculas del MHC de clase I o de clase II, puesto
que se encuentran en linfocitos T que no tienen CD4 ni CD8 (ver
ms adelante).
- Funcin: muchos de ellos son citolticos y lisan clulas tumorales,
clulas infectadas con micobacterias,... La hiptesis ms aceptada es
que constituiran una primera barrera de proteccin en el MALT.

Ej.: En la mucosa del tubo digestivo se encuentran clulas que estn


constantemente renovndose, por lo tanto hay una alta probabilidad de
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producirse clulas tumorales, tambin es un lugar de entrada de


agentes infecciosos y es aqu donde se concentra una gran cantidad de
linfocitos T , que podrn lisar a las clulas tumorales o cualquier
clula infectada con un patgeno externo.

3. LINFOCITOS T

3.1 GENERALIDADES.

Los linfocitos T son aquellos que expresan los TCRy por lo tanto
no poseen TCR

La Cadena tiene un peso molecular entre 40-60kD y est codificada


en el cromosoma 14. La secuencia de aas de la cadena se parece a la
cadena del TCR.

La Cadena tiene un peso molecular entre 36-55kD y se localiza en


el cromosoma 7. La secuencia de aas de la cadena se parece a la
cadena del TCR.

Las clulas T constituyen una porcin minoritaria del total de


clulas T (globalmente menos del 5%), aunque los porcentajes varan
segn el tejido y la especie.

En los humanos, las clulas T slo son aproximadamente entre un


0.5-15% de las clulas T de sangre perifrica, pero muestran una gran
dominancia en el epitelio intestinal (10% de las clulas T intestinales) y
piel.

En rumiantes, las clulas T son entre un 30%-80% de las clulas T


de la sangre.

En el ratn, los linfocitos intraepiteliales son predominantemente


clulas Tel 50%).

Hay personas que tienen invertido el % de cada tipo de linfocito T y


esto puede causarles enfermedades:

- 5% de linfocitos T .
- 95% de linfocitos T .

Hay distintos subgrupos de clulas T que pueden distinguirse


segn:

- cundo aparecen en la ontogenia.


- qu genes codifican sus regiones V.
- dnde se desarrollan.
- en qu tejidos se encuentran.
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3.2 ORGANIZACIN DE LOS GENES DE LAS CADENAS Y


DEL RECEPTOR T EN SERES HUMANOS.

Los genes y presentan segmentos gnicos discretos y estn


organizados de manera similar a cmo lo estn los genes y , pero con
algunas diferencias importantes.

El locus que codifica la cadena est situado enteramente dentro del


locus de la cadena , entre los segmentos gnicos V y J. Esto hace
que cualquier reordenamiento de los genes de la cadena inactive los
genes que codifican las cadenas .

Los 3 segmentos gnicos D, los 3 J y el nico gen de regin


constante se hallan entre el grupo de segmentos gnicos V y el grupo
J, mientras que los segmentos gnicos V estn entremezclados entre
los segmentos gnicos V.

La diversidad en estos receptores depende de varios factores, como


por ejemplo la existencia de mltiples segmentos gnicos VDJ que se
asocian a C.

Son destacables las diferencias en el nmero de segmentos variables


(V) :

V: aprox. 50
V: aprox. 75
V: 8
V: 4

Esto hace que la diversidad potencial sea mucho menor. Podra


deducirse que deben reconocer estructuras ms conservadas en
microorganismos o en clulas diana. Y tambin deducirse que deben
ser evolutivamente ms primitivos.

Tabla de diversidad.

3.3 ONTOGENIA

Ambos tipos de clulas T, tanto las como las , derivan


ltimamente de clulas stem hematopoieticas y son producidas en el
timo adems de en unos pocos sitios extratmicos.
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Cundo y cmo decide una clula-T progenitora madura


convertirse en una o en otra?. En etapas tempranas en la ontogenia.

Se han propuesto tres modelos bsicos para explicar la divisin


(Fig10):

- Modelo independiente: propone que los dos tipos de clulas T


derivan de progenitores independientes. Ciertamente, ambos
son ultimamente derivados de clulas stem hematopoyticas,
pero o hay heterogeneidad de la clula stem o la divisin de las
dos lineas es muy temprana, quizs incluso antes de entrar en
el timo.

- Modelo secuencial: propone que los dos tipos de clulas tienen


un precusor comn. Los timocitos maduros primero intentan
ser clulas , pero si no tienen xito en la produccin de
reordenamientos funcionales en los loci y del TCR, entonces
intentan ser una clula . Este orden, ms que el inverso es
sugerido por el hecho de que las clulas maduras, emergen
antes que las clulas durante la ontogenia.

- Modelo competitivo. Es la hiptesis aceptada actualmente.


Tambin postula un precusor comn: durante un cierto
momento de la diferenciacin del timocito, ambos tipos de
clulas pueden ser generados, y esto est determinado por
factores desconocidos, aunque podra depender de los
reordenamientos producidos. As, los genes , y se reordenan
casi simultneamente en el desarrollo y parece que un
reordenamiento productivo de los genes y conduce a la
expresin de un receptor T que sealiza a la clula para que
se diferencie en el linaje . Sin embargo, en la mayora de los
precusores, se aprecia un reordenamiento productivo de la
cadena , produciendo una protena funcional, que puede
emparejarse con una cadena suplantadora, pT, para crear
un receptor pre-T que sealiza para que el timocito prolifere
hacia el linaje

Es importante considerar que los linfocitos T maduran en el


timo, pero se seleccionan en la periferia.

Las clulas T son las primeras que aparecen durante el desarrollo


embrionario en el timo fetal de ratn 2 das antes que las clulas T,
pero en semanas posteriores las clulas T rpidamente predominan.

En cada epitelio, la poblacin de clulas T posee un repertorio


muy limitado de reordenaciones de segmentos variables, ya que
proceden de oleadas distintas surgidas durante la vida fetal:
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Las dos primeras oleadas son discretas y son:

- La primera oleada puebla la epidermis, donde se denominan


clulas T dendrticas epidrmicas y el locus C1 se expresa con el
gen V ms cercano: V5.

- La segunda oleada se encuentra en las capas epiteliales del tracto


reproductor, tracto respiratorio y digestivo y expresan el siguiente
gen ms proximal, V6.

Todas estas clulas T tempranas tienen la misma especificidad,


es decir, los receptores son esencialmente homogneos ,ya que todas las
clulas expresan las mismas secuencias reordenadas V y V y las
mismas regiones J. Adems no aparecen nucletidos N que contribuyan
a la diversidad adicional en las uniones entre segmentos gnicos V, D y
J, pues la TdT (deoxinucleotidil transferasa terminal) est ausente en
estas clulas fetales.

Despustienelugarunagran oleadacontnua,enlaquehaseusan
mstiposdesegmentosVyyaexisteadicindeNnucletidos.Estoslinfocitos
T se localizan en tejidos perifricos o como linfocitos intraepiteliales del
intestino. Despus del nacimiento, las clulas T predominan y aunque las
clulasTsiguenproducindoseenrganoslinfoidesyepiteliointestinal,las
sonmsheterogneasytienenmayordiversidaddeunin.

3.4 IDENTIFICACIN Y DISTRIBUCIN DE LAS CLULAS T

3.4.1 IDENTIFICACIN

Las clulas T no fueron identificadas a travs de ninguna ruta


celular o por anlisis serolgico, sino que se descubrieron clonando el
gen del TCR .

- En primer lugar se clon y caracteriz el gen de la cadena como un


gen similar al de las Ig que se reordena y expresa slo en las clulas
T, pero que no tiene secuencias glicosilables como las cadenas y
del TCR.

- Posteriormente se clon el gen de la cadena similar al de las Ig , y


se produjo la identificacin heterodimrica asociada al CD3 sobre
clulas que no expresan cadenas o .

3.4.2 DISTRIBUCIN.

En adulto humano y ratn, las clulas T slo representan una


pequea fraccin de linfocitos en todos los rganos linfoides
secundarios, en la piel y adems en el MALT, que es el tejido linfoide
asociado a mucosas del tubo digestivo, tracto respiratorio, tracto
reproductor,... As, estos tejidos estn protegidos inmunolgicamente .
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En tejidos linfoides perifricos, slo un porcentaje muy pequeo (1-


5%) de las clulas T expresan receptores . Sin embargo, en tejidos
epiteliales, especialmente en la epidermis e intestino delgado, la
mayora de las clulas T expresan receptores epiteliales.

Una poblacin de linfocitos muy estudiada es la de linfocitos T CD4-


CD8-, que tienen una morfologa dendrtica y estn en la epidermis de la
piel. Estas clulas han sido llamadas "Clulas Epidrmicas Dendrticas"
o "DECs". Ciertos experimentos han demostrado que dichas clulas
pueden responder a los queratinocitos de ratn o a un extracto de
stos. Los receptores de estas clulas T epiteliales exhiben una
variabilidad extremadamente restringida.

Otra poblacin de clulas T que ha sido estudiada muy


extensamente est en el epitelio del intestino delgado, llamadas IELs
(linfocitos intraepiteliales). Los TCRs de estas clulas IELs utilizan
diferentes V y V, y las regiones CR3 de ambas cadenas y muestran
mucha diversidad respecto a longitud y secuencia, sugiriendo que
pueden reconocer gran variedad de ligandos.

3.5 QU RECONOCEN LOS LINFOCITOS T?

EL ANLISIS DE LA DISTRIBUCIN DE LA LONGITUD DE CR3


MUESTRA QUE LOS TCRs SON MS PARECIDOS A LAS
INMUNOGLOBULINAS.

Se caracteriz la distribucin de la longitud de las regiones CR3 en


tres tipos de cadenas del receptor inmune: Ig, TCR, y TCR.

Se encontr que las longitudes de CR3 de ambos polipptidos TCR


y son casi idnticos y tienen distribuciones muy restringidas. En
contraste, las longitudes de CR3 de las cadenas pesadas de Ig son
largas y variables, mientras que la de las cadenas ligeras son mucho
ms cortas y ms restringidas. Curiosamente, las longitudes de CR3 de
las cadenas son largas y variables, pero las cadenas de TCR son
mucho ms cortas y restringidas.

La longitud de CR3 de los TCR es, por tanto, similar a la de las


Ig y distinta de la de los TCR. As, los TCRs se parecen ms a las
Ig en sus propiedades de reconocimiento de antgeno que a los
TCR, pero esto no excluye la posibilidad de que algunas clulas T
puedan reconocer similares o idnticos ligandos que las clulas T.

SecalculqueelndeposiblessecuenciasCR3esmayorparalosTCR,
mnimoparalasIg(sinimportarlasmutacionessomticas)eintermediopara
TCR.EstosugierequelasclulasT tienenelpotencialdereconoceruna
ampliavariedaddeantgenosdiferentes.
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LA MULTIVALENCIA DE LOS LIGANDOS ES REQUERIDA PARA


LA ACTIVACIN

Las molculas de la superficie celular pueden ser reconocidas


como tales, pero los antgenos solubles deben ser polivalentes para
inducir el agregamiento de los receptores. Este requerimiento de
antgenos multivalentes sugerira entonces que los antgenos solubles
(tales como componentes que contienen fosfato, ver ms adelante)
deben estar asociados con ciertas molculas de la superficie celular
para su reconocimiento. Es decir, en este sentido se comportan igual
que los T y que los linfocitos B.

LacuestindelaespecificidaddelaclulaTestambinimportanteen
el entendimiento del desarrollo de estas clulas. Mientras que algunos
experimentos con ratones transgnicos con TCR sugieren que son tanto
positivacomonegativamenteselccionadosdelmismomodoquelasclulas
Totrosmuestranunmodelototalmentediferentedeseleccin.

- EL RECONOCIMIENTO ANTIGNICO POR CLULAS T NO


REQUIERE PRESENTACIN NI PROCESAMIENTO.

Diferentes estudios han demostrado que las clulas T reconocen


diferentes tipos de Ag que no han sido procesados ni presentados por
otras molculas, a diferencia de las clulas T que reconocen Ag
proteicos procesados dentro de la clula y presentados por molculas
MHC clsicas.

Los requerimientos de reconocimiento para clulas T han sido


evaluados en 3 sistemas modelo que permiten una prctica
interpretacin de los resultados:

1) Reconocimiento de molculas de MHC de clase II de ratn: IE k, por


el clon LBK5 de clulas T.
2) Reconocimiento de clulas de MHC no clsico de clase I: T10 y
T22, por el clon G8 de clulas T.
3) Reconocimiento de la glicoprotena gI por el clon TgI44 de clulas
T.

Las 3 protenas pueden ser degradadas en pptidos y presentadas


para el reconocimiento de clulas T, pero ningn pptido derivado de
ellas es reconocido por las clulas T. As, se demuestra que no se
requiere ni presentacin ni procesamiento para el reconocimiento
antignico.

TABLA 5: efecto de mutantes compartimentales endocticos sensibles


a la T en el reconocimiento de clulas T de antgeno frente el
reconocimiento de IEk por LBK5. Los mutantes endosomales disrumpen
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el procesamiento del citocromo c pero no tiene ningn efecto en el


reconocimiento de clulas T.

FIG 9: Los epitopos fabricados por molculas IE mutantes muestran


que los residuos de aminocidos en las hlices de cadenas IE y IE
que afectan a datos de reconocimiento de clulas T no afecta a
estimulacin LBK5.

-LAS CLULAS T PUEDEN SER ESTIMULADAS POR


ANTGENOS NO PEPTDICOS.

Se han encontrado clulas T en sangre perifrica sana y de


pacientes con lepra o artritis reumatoide respondiendo a micobacterias
matadas por calor.

La mayora de componentes estimuladores de clulas T son


molculas micobacteriales no peptdicas que contienen fosfato.

TABLA 6: IMPORTANTE: En micobacterias se pueden aislar


compuestos fosfatados, con diferente estructura, capaces de activar a
clulas T:

- Carbohidrato inusual con fosforilacin terminal.


- Timidina 5trifosforilada.
- Uridina 5trifosforilada.
- Isopentenil pirofosfato y relacionados.
- Derivados -monoetil nuclesido o deoxinuclesidos trifosfatados.

Mltiples componentes conteniendo fosfato son capaces de estimular


con diferente eficacia, diferentes clones de linfocitos TTodos estos
componentes pueden ser encontrados tanto en clulas de mamfero
como microbianas.

Timidina 5trifosforilada (TTP-X) y Uridina 5trifosforilada (UTP-X) de


mamferos pueden estar involucradas en la "ruta de salvamento" de
sntesis de DNA y RNA, y as en la proliferacin celular.

La coleccin comn de intermediarios prenil pirofosfato, isopentenil y


derivados prenil pirofosfato relacionados son un eslabn en el
reconocimiento de patgenos microbiales y clulas tumorales
hematopoyticas por las clulas T.

Estas clulas T se acumulan en lesiones causadas por infecciones


micobacterianas en humanos y son capaces de responder a clulas
infectadas por virus o bacterias, y esto sugiere que estas clulas
responden a una clase de Ags formados por un nmero de patgenos y
clulas estresadas, daadas y transformadas.
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OTRAS ESPECIFICIDADES DE LAS CLULAS T-

Las clsicas molculas MHC no son los principales ligandos para


estas clulas, pero se ha encontrado que pueden reconocer tanto las
clsicas MHC como molculas relacionadas tales como TL, Qad o CD1,
que se conocen como molculas MHC no clsicas (por su similitud
estructural pero funcin diferente). En muchos casos, estas clulas T
tambin muestran una amplia reactividad cruzada, no siendo as en
las clulas T

Tambin hay dos informes en los que las clulas T reconocen un


antgeno complejo en la superficie celular:

- Un hibridoma de clula T respondi a un polmero sinttico


Glu-Tyr (GT) en la presencia de clulas estimuladoras
expresando la molcula Qa-1b (pero no el Qa-1a).

- Un clon de clula T humana procedente del fluido sinovial de


un paciente con artritis reumatoide temprana respondi al
fragmento C de la toxina tetnica (TT). Esta respuesta TT
requiere la presencia de clulas que expresen una molcula
MHC de clase II, DRw53, y puede ser inhibido por un
anticuerpo anti-DRw53.

En estos dos casos, no est claro si el polmero GT y la TT son


procesados y si es as qu clase de antgeno es requerido para el
procesamiento.

Tambin hay clulas T que son sensibles a la heat shock


protein de 60 kda micobacteriana y el pptido derivado de ella, a la
enteroxina de estafilococo A (SEA), y a un pptido derivado de
cadena ligera de Ig.

Adems tambin reconocen:

- Molculas similares al MHC no polimrficas, quizs asociadas


a ligandos de bajo peso molecular (el ligando no es polimrfico y esto es
sugerido porque existe una limitada diversidad de los TCR en los
diferentes tejidos).

- Productos microbianos llamados superantgenos que se unen a


mltiples TCR diferentes.

- Reconocen antgenos que se encuentran con frecuencia en los


lmites epiteliales entre el husped y el ambiente externo. En estos
lugares pueden iniciar respuestas inmunitarias frente a un pequeo
nmero de microorganismos comunes, antes de la actuacin de las
clulas T ms especficas.
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3.6 FUNCIONES EFECTORAS DE LAS CLULAS T

La funcin de las clulas T todava no se conoce todava, pero se


sabe que contribuyen a la defensa inmune del husped.

Las funciones efectoras de las clulas son probablemente


bastante diferentes entre las poblaciones de los distintos tejidos.

Se encontr que las funciones de las clulas T son


independientes del tipo de infeccin.

Funciones de las clulas T:

1) Puede que estos linfocitos sean parte de una "primera lnea de


defensa" inespecfica por su preferente localizacin en el epitelio. Se
ha sugerido que pueden representar el nivel ms temprano y
primitivo en la evolucin de la inmunidad especfica mediada por
clulas. Estas clulas T se habran especializado en reconocer y
combatir patgenos que entran por piel o por intestino.

- Esta hiptesis est sostenida por el incremento de linfocitos T en


infecciones tempranas por algunas bacterias y algn tipo de virus
(despus se observan las respuestas de clulas T).

- DECs parecen ser selectivamente activados por un producto de los


queratinocitos estresados, actuando como una lnea frontal de
defensa contra patgenos en la piel. Comienzan una respuesta
inflamatoria por la secrecin de citocinas como Th1, y reclutan
linfocitos convencionales por la secrecin de linfotactina, una
chemoquina producida por clulas T que es un potente atrayente de
linfocitos.

2) Tambin parece que los linfocitos intrapiteliales tienen una


actividad citoltica constitutiva frente a clulas daadas y/o
estresadas por la infeccin. Adems, se conoce que algunas clulas
T pueden matar clulas infectadas por virus in vitro.

- Las clulas T se acumulan dentro de las lesiones inflamatorias


tardas de la infeccin aunque el virus causante haya sido
eliminado. Esto sugiere que tienen la capacidad de iniciar respuesta
inmune por el reconocimiento de otras clulas linfoides o clulas
daadas y/o tejidos directamente. Adems, se conoce que algunas
clulas T pueden matar clulas infectadas por virus in vitro pero
el reconocimiento no es especfico del virus.

3) Puesto que estos linfocitos expresan en cada epitelio un slo tipo de


receptor y puesto que no recirculan, se ha propuesto que estn
especializados en reconocer alteraciones de las superficies de las
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clulas epiteliales cuando son infetadas por ciertos patgenos;


es decir, ms que reconocer a cada patgeno concreto, lo que haran
sera detectar rasgos en las clulas que indicaran la presencia de
infeccin. Se cree que estos patgenos inducen protenas anti-estrs
(por ejemplo, protenas Hsp frente al choque por calor) y de alguna
manera este tipo de cambio es lo que reconoceran los linfocitos .

4) Tambin se ha sugerido que las clulas intraepiteliales apoyan el


crecimiento de tejidos epiteliales secretando factores de
crecimiento epiteliales, particularmente durante la regeneracin
despus de la herida. Ademss pueden influenciar la respuesta de
clulas T mediante la secrecin de linfoquinas. Esto confirma el
hecho de que puedan regular clulas inmunes y no inmunes para
mantener la integridad del tejido del husped.

- Las diversas clulas de los rganos linfoides e intestinales,


tienen ms actividades efectoras, comparadas con aquellas de las
clulas : ayudan a las clulas B a travs de IL-4 y CD40-L, y
activan macrfagos a travs de IFN-.
BIBLIOGRAFA

- Lippincott Williams and Wilkins.


- Janeway CA, Travers P, Walpor M, JD Capra. Inmunobiologa. 4 ed
(2000) Masson.
- Abul K. Abbas. Inmunologa celular y molecular. Ed. Mc Graw-Hill
- Roitt I, Brostoff J, Male D. Esential Immunology. 8th ed. Mosby.
- Curso de inmunologa general por Enrique Iaez Pareja.
Departamento de Microbiologa Universidad de Granada.