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CURSO DE ENFERMEDAD PULMONAR OBSTRUCTIVA CRNICA (EPOC)


UNIDAD 3. ASPECTOS TERAPUTICOS

Frmacos anticolinrgicos
Inmaculada Alfageme Michavila, Nuria Reyes Nez, Mercedes Merino Snchez
y Javier Gallego Borrego
Hospital Universitario de Valme. Sevilla. Espaa.

El control colinrgico de la va area en pacientes con en- Anticholinergic agents


fermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) hace que
los frmacos anticolinrgicos sean el tratamiento de eleccin
Because cholinergic activity contributes to airway narrowing
de la obstruccin crnica del flujo areo en estos pacientes.
in patients with chronic obstructive pulmonary disease
El tiotropio, un anticolinrgico de accin prolongada y con
(COPD), anticholinergic agents are the treatment of choice of
afinidad especfica por los receptores M3, permite una dosi-
chronic airway obstruction in these patients. Tiotropium, a
ficacin nica que, junto con la ausencia de efectos secunda-
long-acting anticholinergic agent with a marked affinity for the
rios y la carencia de taquifilaxia, favorece el cumplimiento y
M3 receptor, allows once-daily dosing, which, together with the
lo convierte en el frmaco de eleccin en el tratamiento de la
absence of adverse effects and the lack of tachyphylaxis, favors
EPOC estable. Este frmaco ha demostrado diversas accio-
compliance and makes this drug the treatment of choice in
nes beneficiosas como efecto broncodilatador, con mejora
stable COPD. This drug has been demonstrated to have several
del volumen espiratorio forzado en el primer segundo y la
beneficial effects such as a bronchodilatory effect (with
capacidad vital forzada; reduccin de la hiperinsuflacin
improvement of forced expiratory volume in 1 second and
pulmonar; disminucin del nmero, la intensidad y la gra-
forced vital capacity), reduction of lung hyperinflation and the
vedad de las exacerbaciones agudas de la EPOC, as como
number, intensity and severity of acute COPD exacerbations,
mejora de la disnea, de la tolerancia al ejercicio y de la cali-
and improvement of dyspnea, exercise tolerance and health-
dad de vida relacionada con la salud. Su asociacin con ago-
related quality of life. The association of this drug with long-
nistas 2 de larga duracin y su efecto sobre la cada del flu-
acting beta-2 agonists and its effect on airflow reduction seem
jo areo parecen las acciones ms prometedoras.
to be its most promising actions.

Palabras clave: Enfermedad pulmonar obstructiva crnica Key words: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
(EPOC). Broncodilatadores. Disnea. Ejercicio. Calidad de vida. Bronchodilators. Dyspnea. Exercise. Quality of life. Treatment.
Tratamiento.

Control colinrgico de la va area jidos diana, como la musculatura lisa o las glndulas
submucosas. La estimulacin del nervio vago provoca
El sistema nervioso parasimptico desempea un pa-
la liberacin de acetilcolina de las fibras posgangliona-
pel esencial en la regulacin del tono bronquial, ya que
res. La inervacin colinrgica es mayor en las grandes
la principal inervacin vegetativa de las vas areas en la
vas areas que en las perifricas, aunque en humanos
especie humana es de tipo parasimptico. La estimula-
se han encontrado receptores muscarnicos tanto en las
cin del nervio vago produce la liberacin de acetilcoli-
vas areas grandes como en las pequeas3-5. En condi-
na de las terminaciones nerviosas, que activa los recep-
ciones normales existe una baja actividad tnica basal
tores muscarnicos del msculo liso y de las glndulas
de la musculatura bronquial que depende del tono coli-
produciendo broncoconstriccin y secrecin de moco1,2.
nrgico. La actividad parasimptica aumenta a travs de
Las fibras nerviosas colinrgicas presinpticas parten
reflejos nerviosos vagales broncoconstrictores, que se
del ncleo motor del nervio vago en el sistema nervioso
desencadenan por la estimulacin de las terminaciones
central y discurren a travs del nervio vago hasta los
sensoriales prximas a las clulas epiteliales. La bron-
ganglios nerviosos perifricos localizados en las pare-
coconstriccin producida por estimulacin vagal cum-
des de las vas areas inferiores. Desde estos ganglios,
ple una funcin fisiolgica, ya que el aumento del tono
donde se produce la sinapsis neuronal, surgen fibras
de las vas areas ayuda a prevenir el colapso de aque-
posganglionares cortas, que inervarn los diferentes te-
llas vas areas que no tienen cartlago y mejora el tono
de las vas cartilaginosas. Aunque la broncoconstriccin
produce obstruccin de la va area, es necesario un pe-
Correspondencia: Dra. I. Alfageme Michavila.
Bobby Deglan, 5, 3. D. 41001 Sevilla. Espaa. queo aumento del tono del msculo para mantener las
Correo electrnico: ialfageme@separ.es vas areas permeables, especialmente para evitar que
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ALFAGEME MICHAVILA I ET AL. FRMACOS ANTICOLINRGICOS

Mecanismo de accin de los frmacos


SNC
anticolinrgicos
Los frmacos anticolinrgicos bloquean de forma
Nervio vago competitiva el efecto de la acetilcolina sobre los recep-
tores de la musculatura lisa del rbol bronquial produ-
Ganglio ciendo broncodilatacin. La eficacia broncodilatadora
parasimptico
depender del grado en que el reflejo colinrgico bron-
coconstrictor contribuya al broncospasmo que presenta
ACh Transmisin
M1
cada paciente, por lo que son especialmente tiles en la
ganglionar
EPOC. La actividad anticolinrgica se manifiesta con
Epitelio independencia de cul sea la causa de aumento del tono
M1 Nervio parasimptico vagal. Se ha propuesto un potencial efecto inhibitorio
posganglionar
Secrecin de algunos mediadores inflamatorios en estudios in vi-
M3 tro, pero se desconoce su relevancia en la prctica clni-
Glndula Liberacin ACh ca. A diferencia de lo que sucede en el asma, en que la
submucosa M2 obstruccin de la va area se debe a mltiples factores,
+ la inhibicin del tono muscular de la va area puede ser
ACh
el principal, si no el nico, medio farmacolgico de au-
M3 mentar el flujo areo en pacientes con EPOC. Tambin
Msculo liso hay evidencia de un tono colinrgico aumentado en la
va area de los pacientes con EPOC9. Este tono puede
Contraccin abolirse con los anticolinrgicos y, dado que la resisten-
cia depende de la cuarta potencia del radio, puede tener
un impacto clnicamente importante en estos pacientes.
Fig. 1. Esquema de la inervacin colinrgica en la va area y localizacin Por ello los anticolinrgicos pueden producir una bron-
de los receptores muscarnicos M1, M2 y M3. Receptores M1: en el ganglio
parasimptico. Receptores M2: en las fibras presinpticas posgangliona- codilatacin igual o superior a la de los agonistas 2 en
res de las vas areas. Receptores M3: de localizacin postsinptica en el pacientes con EPOC. Por otro lado, tienen un efecto fa-
msculo liso de la va area, en las glndulas submucosas y en los vasos vorable adicional bloqueando la hipersecrecin mucosa.
sanguneos. ACh: acetilcolina; SNC: sistema nervioso central.
De este modo, los anticolinrgicos en la EPOC pueden
producir un efecto clnico favorable a travs de diversos
mecanismos que incluyen un efecto broncodilatador, re-
se colapsen durante la espiracin. No obstante, un tono
duccin de la hipersecrecin mucosa y proteccin de la
vagal excesivo puede ser responsable de al menos parte
va area frente a estmulos broncoconstrictores. Parale-
de la obstruccin de la va area que se observa en algu-
lamente, la eficacia teraputica no se valora slo a partir
nos pacientes6.
del incremento de los valores del volumen espiratorio
forzado en el primer segundo (FEV1), sino mediante la
Subtipos de receptores muscarnicos inclusin de otros parmetros, como la mejora de los
sntomas, de las actividades de la vida cotidiana y de la
Se han reconocido al menos 5 subtipos de receptores
capacidad de ejercicio, adems de la reduccin de las
muscarnicos. En las vas areas de humanos se han
exacerbaciones10,11.
identificado 3 subtipos de estos receptores, que tienen
Por ltimo, la acetilcolina podra tener un papel im-
diferentes funciones fisiolgicas y que participan en el
portante en la remodelacin del msculo liso in vivo,
control del calibre de la va area. Su localizacin y
que se consideraba producido principalmente por facto-
funciones7 se recogen en la figura 1 y tabla I1,8.
res de crecimiento y otros mediadores de la inflamacin;
TABLA I este fenmeno sera inhibido por el tiotropio, lo que se
Tipos de receptores muscarnicos presentes traducira en un efecto preventivo de la hiperreactividad
en los pulmones1,8 crnica y en la prevencin del declinar de la funcin pul-
Receptor Localizacin Accin
monar en el asma alrgica12.
M1 Ganglios parasimpticos Facilita la transmisin Frmacos disponibles: bromuro de ipratropio,
sinptica oxitropio y tiotropio
Glndulas mucosas Aumenta la secrecin
Pared alveolar (?) El frmaco antimuscarnico ideal para tratar las en-
M2 Nervios posganglionares Autorreceptor: inhibe fermedades de las vas areas debera bloquear los re-
la liberacin de ceptores muscarnicos M1 y los M3 del msculo liso
acetilcolina bronquial, sin bloquear los receptores M2.
Msculo liso bronquial Los antagonistas muscarnicos derivados del amonio
M3 Msculo liso bronquial Broncoconstriccin cuaternario, como el bromuro de ipratropio, presentan
Glndulas mucosas Aumento de la secrecin una serie de ventajas frente a los derivados del amonio
Clulas epiteliales terciario como la atropina, que los hace idneos para su
Clulas endoteliales uso en las enfermedades respiratorias. Su principal ven-
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taja radica en que carecen de efectos sistmicos al ad- musculares lisas, lo que ocasiona una broncodilatacin.
ministrarse por va inhalatoria, debido a que prctica- En los estudios in vitro e in vivo previene los efectos
mente no se absorben; no producen efectos sobre el sis- broncoconstrictores de la metacolina de manera depen-
tema nervioso central porque no atraviesan la barrera diente de la dosis, con una duracin de la accin mayor
hematoenceflica, y apenas producen efecto inhibidor de 24 h13. In vitro muestra una afinidad parecida hacia
del aclaramiento mucociliar. los 3 tipos de receptores muscarnicos (M1, M2 y M3),
Existen 3 frmacos estructuralmente similares a la pero se disocia unas 100 veces ms lentamente que el
atropina con efecto broncodilatador: el bromuro de ipratropio de los receptores M1 (14,6 frente a 0,14 h) y
ipratropio (1982), el bromuro de oxitropio (1990) y el M3 (34,7 frente a 0,26 h)14, mientras que la disociacin
bromuro de tiotropio (2002). Los 3 poseen unas propie- de los receptores M2 es similar. En consecuencia, tiene
dades farmacolgicas similares a las de la atropina, pero una mayor duracin broncodilatadora, lo que permite su
con la ventaja de que, al tener una mnima absorcin administracin en una sola dosis al da. En cambio, el
sistmica, cuando se administran por va inhalada lo- inicio de su efecto es mucho ms lento que el del bro-
gran un efecto mximo sobre el aparato respiratorio, sin muro de ipratropio y de oxitropio, por lo que es inade-
apenas efectos secundarios. cuado para el tratamiento de una crisis.
El bromuro de tiotropio se utiliza por inhalacin y
acta localmente. Por este motivo, en la mayor parte de
Bromuro de ipratropio
los casos las concentraciones plasmticas se encuentran
El bromuro de ipratropio antagoniza los efectos de la por debajo de los lmites de deteccin. Alrededor del
acetilcolina al bloquear los receptores muscarnicos co- 20% de una dosis inhalada se deposita en los pulmones;
linrgicos. Este bloqueo ocasiona una reduccin de la las concentraciones plasmticas mximas se alcanzan
sntesis del guanosinmonofosfato cclico, sustancia que en los primeros 5 min, disminuyen rpidamente hasta
en las vas areas reduce la contractilidad de los mscu- ser inapreciables al cabo de 1 h y desaparecen por com-
los lisos, por sus efectos sobre el calcio intracelular. El pleto en 5 das, con independencia de la dosis utiliza-
ipratropio no es selectivo para los diferentes subtipos de da15. Slo el 2-3% del tiotropio ingerido se absorbe en
receptores muscarnicos, de manera que ejerce acciones el tracto gastrointestinal; el 70% se une a las protenas
farmacolgicas parecidas a las de la atropina sobre los plasmticas y no atraviesa la barrera hematoenceflica.
msculos lisos bronquiales, las glndulas salivares, el En torno al 7% de la dosis de tiotropio administrado se
aparato digestivo y el corazn cuando se administra de elimina en la orina sin alterar. En el estado de equilibrio,
forma sistmica. Sin embargo, administrado por inhala- la semivida de eliminacin plasmtica es de 5 a 6 das.
cin, sus efectos se limitan al aparato respiratorio, y es En los estudios in vitro, el tiotropio es 10 veces ms po-
2 veces ms potente que la atropina como broncodilata- tente que el ipratropio y su efecto se produce ms lenta-
dor. Por esta va de administracin sus efectos sistmi- mente (se alcanza el 50% del efecto mximo a los 35
cos son mnimos. El bromuro de ipratropio no posee min, frente a los 8 min del ipratropio), pero dura 6-7 ve-
efectos antiinflamatorios. La administracin intranasal ces ms (el 50% del efecto desaparece a los 540 min,
de ipratropio produce unos efectos parasimpaticolticos frente a 81 min con ipratropio)16, por lo que es el primer
locales que se traducen en una reduccin de la hiperse- broncodilatador colinrgico administrado por inhala-
crecin de agua de las glndulas mucosas de la nariz. cin y de larga duracin, que permite una sola adminis-
De esta manera, el ipratropio alivia la rinorrea asociada tracin al da. Los trabajos de Littner et al17,18 permitie-
al resfriado comn y a las rinitis, ya sean alrgicas o no. ron establecer la dosis de tiotropio en 18 g, una vez al
Su principal inconveniente es que su efecto es relativa- da, que se administra mediante la inhalacin de polvo
mente corto (de 4 a 6 h), por lo que son necesarias 2 o seco.
3 administraciones al da. La dosis recomendada de bro-
muro de ipratropio en la EPOC es de 20 a 40 g 3 o 4 ve-
Eficacia clnica de los anticolinrgicos
ces al da.
El efecto beneficioso de los anticolinrgicos inhala-
dos en el tratamiento de la EPOC se demostr para el
Bromuro de oxitropio
ipratropio hace ms de 20 aos. Sin embargo, la apari-
Es un antagonista de la acetilcolina de accin similar cin del tiotropio, con ventajas farmacodinmicas tales
al ipratropio. Sus propiedades farmacolgicas son simi- como la dosificacin una vez al da y la ausencia de
lares a las de ste, si bien se admite que su efecto es li- efectos sistmicos y adversos de importancia, ha hecho
geramente ms rpido. El efecto broncodilatador mxi- que se vuelva a plantear la eficacia clnica de estos fr-
mo se alcanza a los 15 min de la inhalacin, pero macos.
igualmente son necesarias 3 o 4 administraciones al da. Los trabajos de Littner et al17,18 permitieron estable-
cer la dosis de tiotropio en 18 g una vez al da, por su
seguridad y eficacia. Adems, observaron que al inte-
Bromuro de tiotropio
rrumpir la administracin el FEV1 volvi lentamente,
El bromuro de tiotropio es un agente anticolinrgico durante un perodo de 3 semanas, a los valores previos.
sinttico cuaternario de accin prolongada, con una Este hecho implica que olvidar una dosis no influye en
gran afinidad hacia los receptores M1 y M3. En las vas el control de la broncodilatacin que produce el tiotro-
respiratorias inhibe los receptores M3 de las clulas pio18.
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TABLA II ridad del tiotropio tanto en la mejora del FEV1 como


Resumen de los efectos clnicos del tiotropio de la FVC, que adems se mantuvieron por encima de
Efecto Autores, ao los valores basales (el 9,6 y el 11,6%, respectivamente),
lo que no ocurri con el ipratropio. La mejora de la
Mejora de la espirometra Casaburi et al19, 2002 FVC puede indicar que, adems del efecto broncodila-
(FVC, FEV1) Vincken et al20, 2002 tador de los anticolinrgicos sobre las vas respiratorias
Donohue et al21, 2002
Brusasco et al22, 2003 centrales, stos podran contribuir a la disminucin del
Tashkin y Kesten23, 2003 efecto de atrapamiento areo secundario al cierre tardo
ODonnell et al24, 2004 de las vas respiratorias de pequeo calibre. Dado que el
Van Noord et al25 2006 efecto farmacolgico de ambos frmacos es similar, las
Reduccin de la hiperinsuflacin Celli et al26, 2003 razones aducidas para justificar esta superioridad posi-
Verkindre et al8, 2006 blemente haya que buscarlas en la vida media ms pro-
ODonnell et al24, 2004 longada del tiotropio y en la facilidad para cumplir con
Maltais et al27, 2005 el tratamiento, de modo que los pacientes consiguen
Reduccin de las exacerbaciones Casaburi et al19, 2002 ms fcilmente la dosis adecuada.
Vincken et al20, 2002 Comparado con salmeterol. Donohue et al21 demos-
Brusasco et al22, 2003 traron que el tiotropio a dosis estndar consigui una
Niewoehner et al28, 2005
Dusser et al29, 2006 mejora del FEV1 estadsticamente significativa frente al
salmeterol (administrado a dosis de 50 g cada 12 h), en
Mejora de la disnea Casaburi et al19, 2002 un estudio de 6 meses. Posteriormente, Brusasco et al22
Vincken et al20, 2002
Brusasco et al22, 2003 analizaron la eficacia y tolerabilidad del tiotropio com-
ODonnell et al24, 2004 parado con salmeterol inhalado, y observaron que ambos
Mejora de la tolerancia al ejercicio ODonnell et al24, 2004
frmacos fueron superiores al placebo y que el efecto
Maltais et al27, 2005 del tiotropio fue significativamente mayor que el del sal-
Casaburi et al8, 2005 meterol. La asociacin de ambos frmacos tambin ha
Mejora de la calidad de vida Casaburi et al19, 2002
demostrado un efecto broncodilatador superior al de
relacionada con la salud Vincken et al20, 2002 cada uno por separado cuando se administraban junto a
Brusasco et al22, 2003 fluticasona inhalada32.
FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; FVC: capacidad vital Comparado con formoterol. El mismo efecto bron-
forzada. codilatador superior se ha demostrado frente al formo-
terol33. En 71 pacientes con EPOC, el tiotropio produjo
El resumen de los trabajos que analizan la eficacia cl- una mejora del FEV1 significativamente mayor que el
nica del bromuro de tiotropio se recoge en la tabla II8,19-29. formoterol en la media diurna y sin diferencias entre la
media nocturna. Los mejores efectos se conseguan con
la asociacin de ambos frmacos administrados una y
Broncodilatacin
2 veces al da, respectivamente, incluso sobre el efecto
Estudios comparados con placebo. Casaburi et al, en de cada uno administrado de forma individual. Poste-
sendos estudios de 3 meses30 y un ao de duracin19, riormente el mismo grupo de Van Noord et al25, en 95
evaluaron el efecto broncodilatador del tiotropio com- pacientes con EPOC moderada-grave en fase estable,
parado con placebo. En el primero30 encontraron una compararon la monoterapia con tiotropio frente a la
mejora del FEV1, que se mantuvo durante los 3 meses asociacin de tiotropio y formoterol (1-2 veces al da),
del estudio, y una reduccin en la dosis de salbutamol y encontraron mayor beneficio con dicha asociacin no
necesaria para el control adicional de los sntomas. En slo por lo que se refera al FEV1, sino tambin a la
el segundo estudio19 estos efectos se mantuvieron a lo FVC y la capacidad inspiratoria, al tiempo que dismi-
largo del perodo de tratamiento de 12 meses y no se nua la necesidad del uso de broncodilatadores de resca-
observaron signos de taquifilaxia. te en estos pacientes. Estos hallazgos ya haban sido
descritos en estudios previos de Cazolla et al34,35 .
Estudios comparados con otros broncodilatadores:
Comparado con ipratropio. Los estudios compara-
Efecto sobre los volmenes pulmonares y la tolerancia
tivos entre tiotropio y otros broncodilatadores en la
al ejercicio
EPOC ofrecen una visin de la efectividad broncodila-
tadora relativa de este frmaco y de su valor aadido. Aunque el hecho fisiopatolgico de la EPOC es la li-
Van Noord et al31 compararon, en 288 pacientes con mitacin del flujo espiratorio, el FEV1 no siempre est
EPOC, 18 g de tiotropio en dosis nica diaria frente a relacionado con la intensidad de la disnea y la tolerancia
40 g de ipratropio cada 6 h. En este estudio el tiotro- al ejercicio de los pacientes que la presentan36. El atrapa-
pio produjo un incremento del pico de flujo espiratorio miento areo resultante del retraso en el vaciamiento del
tanto matutino como nocturno, del FEV1 y de la capaci- pulmn y el aumento del volumen pulmonar al final de
dad vital forzada (FVC), y una menor necesidad de sal- la espiracin se agravan con el ejercicio e impiden satis-
butamol de rescate, todo ello con una tasa de efectos se- facer las demandas ventilatorias incrementadas. La in-
cundarios similar. Posteriormente Vincken et al20, en un tensidad de la disnea aumenta y slo puede alcanzarse
estudio de un ao de duracin, demostraron la superio- un posterior incremento de la ventilacin por medio de
6 Arch Bronconeumol. 2007;43 Supl 4:3-10
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un incremento de la frecuencia respiratoria. Esto ocasio- Exacerbaciones agudas de EPOC


na un crculo vicioso al provocar mayor hiperinsufla-
Las exacerbaciones agudas (EA) de la EPOC son un
cin, que obliga a la reduccin de la actividad fsica, que
factor negativo en la morbilidad y mortalidad de la en-
a su vez se traduce en discapacidad muscular y empeora-
fermedad, adems de suponer un coste econmico im-
miento de la enfermedad. Se sabe que los broncodilata-
portante, ya que la mayor carga econmica que ocasio-
dores pueden reducir los volmenes pulmonares estti-
nan los pacientes con EPOC deriva del uso hospitalario
cos en la EPOC, lo que ha llevado a diversos autores a
por EA de la enfermedad. Por tanto, las intervenciones
analizar los volmenes pulmonares como un parmetro
que disminuyan la tasa de EA o su gravedad son esen-
de eficacia de estos frmacos37. En esta lnea, Celli et
ciales en el manejo global de la enfermedad. Desde los
al26 demostraron que en pacientes con EPOC estable e
primeros trabajos publicados, como los de Brusasco et
hiperinsuflacin, tras 4 semanas de tratamiento con tio-
al22 y Tashkin y Kesten23, se encontr una reduccin del
tropio, la capacidad inspiratoria aument significativa-
nmero de EA por paciente y ao de hasta un 28% en
mente frente a placebo. ODonnell et al24 compararon
los que utilizaban tiotropio, junto con un aumento signi-
tiotropio con placebo en 187 pacientes con EPOC mode-
ficativo del tiempo hasta la primera EA, comparado con
rada-grave e hiperinsuflacin (capacidad residual fun-
placebo, aunque la diferencia entre el tiotropio y el sal-
cional del 120%) evaluando mltiples variables: toleran-
meterol no fue significativa. Estos resultados se han
cia al ejercicio, hiperinsuflacin tanto esttica como
confirmado en las revisiones de los ensayos recientes
dinmica e intensidad de la disnea con el ejercicio. Se
ms relevantes39-42 que comparan el tiotropio con place-
observ una reduccin significativa de la capacidad resi-
bo o ipratropio. Estos resultados se siguen confirmando
dual funcional tanto en reposo como en ejercicio y una
en estudios cada vez de mayor duracin, como el de
mejora de la tolerancia al ejercicio, que persisti tras las
Niewoehner et al28, de 6 meses, que corrobora la reduc-
6 semanas de tratamiento. Esto se traduce en una mejora
cin significativa del porcentaje de pacientes con EA y
de la disnea, la tolerancia al ejercicio y el estado de sa-
de las hospitalizaciones ocasionadas por este motivo.
lud38. Esta mejora permitira a los pacientes con EPOC
Adems, se retrasa la aparicin de la primera EA y se
aumentar sus actividades diarias y as revertir el ciclo de
reduce el uso de recursos sanitarios (hospitalizacin, vi-
inactividad crnica y discapacidad muscular.
sitas mdicas no programadas y das de antibiticos).
Por ltimo, el grupo MISTRAL29 ha publicado los re-
Efectos sobre el estado de salud y calidad de vida sultados de un amplio estudio aleatorizado con tiotropio
controlado con placebo, de un ao de duracin. Encon-
Estudios comparados con placebo. La EPOC se consi-
traron que el uso del tiotropio produca un retraso de
dera una enfermedad sistmica. La prdida de toleran-
100 das hasta la primera EA, una reduccin del 17% en
cia al ejercicio y la disnea, junto a otros sntomas gene-
el grupo de pacientes con ms de una EA, una disminu-
rales, determinan el estado de salud y la calidad de vida
cin del 35% del nmero total de EA y una reduccin
de estos pacientes. Los trabajos publicados19,27 hasta el
del 35% de los das de exacerbacin. Adems, el uso de
momento han demostrado que el tiotropio se asocia con
este frmaco se asoci a un menor empleo de medica-
mejoras significativas y clnicamente relevantes de di-
cin respiratoria concomitante (antibiticos y esteroides
versos parmetros, como son: la disnea valorada me-
orales) y tambin disminuy el nmero de visitas mdi-
diante cuestionarios, la tolerancia al ejercicio y el esta-
cas no programadas, lo que implicara un importante
do de salud. Tashkin y Kesten23 demostraron mejoras
ahorro en los recursos sanitarios.
significativas en la disnea y el estado de salud incluso
En general, se observa beneficio con el uso de anticoli-
en pacientes con escasa reversibilidad inicial con el tio-
nrgicos inhalados, como indica un controvertido anlisis
tropio, definida como un incremento del FEV1 menor
conjunto de 22 ensayos, con un total de 15.276 partici-
del 12% o de 200 ml con respecto al valor basal tras la
pantes, que encontr que los anticolinrgicos inhalados
primera dosis de tiotropio.
en pacientes con EPOC reducan significativamente las
EA graves (riesgo relativo = 0,67; intervalo de confian-
Estudios comparados con otros broncodilatadores:
za del 95%, 0,53-0,86) y las muertes de causa respirato-
Comparados con ipratropio. Vincken et al20 encuen-
ria (riesgo realtivo = 0,27; intervalo de confianza del
tran que el tiotropio mejora significativamente la puntua-
95%, 0,09-0,81), comparados con placebo y agonistas
cin final del ndice transicional de disnea y los domi-
243.
nios fsicos del cuestionario SF-36 en comparacin con
el ipratropio, aunque esta mejora no alcanz el intervalo
Otras acciones
de relevancia clnica.
Comparados con salmeterol. En el estudio de Do- Quedan otras acciones prometedoras que debern eva-
nohue et al21, donde se analizaron parmetros de calidad luarse en el futuro, tales como el posible efecto que el
de vida y estado de salud, el tiotropio fue superior al uso continuado de anticolinrgicos de accin prolongada
salmeterol en la mejora del ndice transicional de dis- podra tener sobre el desarrollo de la remodelacin de
nea. Sin embargo, Brusasco et al22 encontraron que el las vas finas. Estos frmacos, al bloquear los receptores
tiotropio y el salmeterol producan mejoras significati- muscarnicos M344, impediran la liberacin de factores
vas comparados con placebo, pero muy similares si se de crecimiento, lo que desembocara en el desarrollo de
comparaban los 2 frmacos entre s, segn el ndice enfermedad de vas finas, que se ha identificado como
transicional de disnea. un precursor de la EPOC, aunque de momento esto slo
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se ha demostrado en animales. Otro efecto sera la in- Oostenbrink et al50 valoraron las consecuencias eco-
fluencia sobre la cada del flujo areo en los pacientes nmicas de sustituir ipratropio por tiotropio en pacien-
tratados con tiotropio45, que sera un hecho que modifi- tes con EPOC mediante un anlisis prospectivo de cos-
cara la historia natural de la enfermedad. te-eficacia de un ao de duracin en Holanda y Blgica.
Encontraron una reduccin del nmero de exacerbacio-
nes (0,74 en el grupo de tiotropio frente a 1,01 en el
Seguridad y efectos secundarios
grupo del ipratropio); una mejora del 51,2% en el St.
Tanto el tiotropio como el ipratropio se absorben esca- Georges Respiratory Questionnaire (SGRQ) frente al
samente a travs del tracto gastrointestinal y tienen muy 34,6%, y una reduccin del nmero de hospitalizaciones,
escasa biodisponibilidad, lo que permite un amplio mar- das de estancia hospitalaria y visitas no programadas del
gen teraputico. El efecto adverso ms frecuente en los 46, el 42 y el 36%, respectivamente, con un incremento
ensayos19,20-22 ha sido la sequedad de boca, un tpico efec- de 180 por paciente y ao en el grupo tratado con tio-
to anticolinrgico; se presenta entre el 2% (con el oxitro- tropio.
pio) y el 16% (con el tiotropio) de los pacientes, suele ser En EE.UU. Friedman et al51, que compararon a un
moderada y desaparece espontneamente sin necesidad grupo de pacientes con EPOC que reciban los cuidados
de interrumpir la medicacin. En el caso del bromuro de habituales y a otro que adems reciba tiotropio, encon-
ipratropio se observa tos en el 5% de los casos. Otros traron que estos ltimos presentaban una reduccin sig-
efectos anticolinrgicos observados ocasionalmente son nificativa del 20% en las exacerbaciones, del 40% en
retencin urinaria, disuria, alteraciones prostticas, mareos, las hospitalizaciones y del 50% en los das de estancia
somnolencia y estreimiento. Los 3 frmacos pueden au- hospitalaria, sin variacin en el uso de los otros recur-
mentar la presin intraocular y exacerbar una hiperten- sos diferentes de la hospitalizacin entre ambos grupos.
sin ocular o el glaucoma de ngulo cerrado, por lo que Dado que la hospitalizacin contribuye en gran medida
es necesaria una estrecha vigilancia de estos pacientes. al coste global de la EPOC, la adicin de tiotropio a las
Tambin pueden exacerbar los sntomas de hiperplasia medidas habituales podra reducir el gasto global de la
prosttica. Como ocurre con todos los frmacos que se EPOC, si bien los autores no consideran el coste de la ad-
administran por inhalacin, los broncodilatores anticoli- quisicin del tiotropio.
nrgicos pueden inducir broncospasmo paradjico. No se DSouza et al52 realizan una crtica metodolgica de
han descrito interacciones desfavorables entre tiotropio y la evidencia farmacoeconmica en el tratamiento farma-
otros medicamentos o frmacos46. Son raras las reaccio- colgico de la EPOC analizando 7 estudios. Los resul-
nes alrgicas, que se manifiestan como urticaria, exante- tados considerados en la EPOC fueron: a) medidas fi-
ma, prurito o edema, y se deben a una hipersensibilidad a siolgicas; b) medidas clnicas y sntomas; c) medidas
la atropina y derivados. de calidad de vida, y d) medidas de esperanza de vida.
Un metaanlisis reciente a partir de 19 estudios alea- De los broncodilatadores, el tiotropio se consider ms
torizados a doble ciego de tiotropio con placebo en pa- coste-efectivo que el ipratropio, aunque no se alcanz
cientes con EPOC47, que inclua a 4.435 personas trata- ninguna conclusin con respecto a los agonistas 2 de
das con tiotropio y a 3.384 que recibieron placebo, larga duracin.
encontr en el primer grupo mayor riesgo de sequedad En Espaa, 2 anlisis realizados en pacientes con
bucal y retencin urinaria, y menor riesgo de disnea y EPOC respaldan la mejor relacin coste-eficacia del tio-
exacerbacin de la EPOC, comparado con los que reci- tropio, uno de ellos comparado con el ipratropio53 y el
ban placebo. Adems, encontr que los efectos tras la segundo realizado desde la perspectiva del Sistema Na-
aprobacin y posterior comercializacin del tiotropio cional de Salud54. En este ltimo, que consider nica-
son los mismos que en los ensayos clnicos previos, y mente los costes directos sanitarios, se encontr que el
concluye que es un frmaco seguro. tiotropio era ms efectivo que el ipratropio y el salmete-
rol tanto en parmetros clnicos objetivos (FEV1) y sub-
jetivos (como el SGRQ y el ndice transicional de dis-
Estudios de farmacoeconoma
nea) como en la disminucin de estancias hospitalarias
La EPOC es actualmente una de las enfermedades y en la de exacerbaciones. En todos los casos result
respiratorias que generan mayor morbilidad y mortali- ms coste-efectivo que sus alternativas, lo que supone
dad, lo que obliga a un elevado consumo de recursos sa- un importante ahorro en el mbito hospitalario.
nitarios48 y, en consecuencia, a la necesidad de evaluar
las opciones de tratamiento desde la perspectiva no slo
Papel en el tratamiento de las guas clnicas
de la eficacia, sino tambin de la eficiencia. Hasta aho-
de la EPOC
ra, debido a las escasas opciones teraputicas, no haba
estudios de farmacoeconoma en esta enfermedad, dado Los objetivos del tratamiento en la EPOC son: a) re-
que no se dispona de opcin comparativa. Sin embar- ducir la progresin y mortalidad de la enfermedad;
go, tras la aparicin de nuevos frmacos hay cada vez b) mejorar los sntomas, la tolerancia al ejercicio y la
ms informacin acerca de la idoneidad de cada medi- calidad de vida relacionada con la salud, y c) prevenir
camento. La valoracin econmica total incluye, ade- las exacerbaciones y complicaciones. Los broncodilata-
ms del coste econmico del producto, anlisis de mini- dores son los frmacos ms utilizados y eficaces para
mizacin de costes, de coste-eficacia, de coste-utilidad controlar los sntomas en la EPOC y constituyen el n-
y de coste-beneficio49. cleo fundamental del tratamiento. Se administran a de-
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manda para el alivio de sntomas persistentes o empeo- 9. Gross NJA, Skorodin MS. Cholinergic bronchomotor tone in
ramiento de stos, o de forma reglada para prevenir o COPD: estimates of its amount in comparison to normal. Chest.
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reducir los sntomas o las exacerbaciones. La va inha- 10. Calverley PM, Burge PS, Spencer S, Anderson JA, Jones PW.
lada es la preferida por su escasez de efectos secunda- Bronchodilator reversibility testing in chronic obstructive pulmo-
rios y el rpido comienzo de accin. Desde que se ela- nary disease. Thorax. 2003;58:659-64.
boraron las primeras guas clnicas, los frmacos 11. Izquierdo Alonso JL, Malo de Molina R. Otras formas de bronco-
dilatacin. Arch Bronconeumol. 2004;40 Supl 1:23-9.
anticolinrgicos se han incluido como tratamiento far- 12. Gosens R, Bos IST, Zaagsma J, Meurs H. Protective effects of tio-
macolgico de primera lnea. El tratamiento regular con tropium bromide in the progression of airway smooth muscle re-
broncodilatadores de accin prolongada es ms efectivo modeling. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:1096-102.
y conveniente que el tratamiento con los broncodilata- 13. Hvizdos KM, Goa KL. Tiotropium bromide. Drugs. 2002;62:
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dores de accin corta. La combinacin de broncodilata- 14. Barnes PJ. The pharmacological properties of tiotropium. Chest.
dores con diferente mecanismo de accin y duracin de 2000;117 Supl 2:63-6.
sta puede aumentar el grado de broncodilatacin con 15. Witek TJ, Souhrada JF, Serby CW, Disse B. Tiotropium (Ba 679).
menos efectos secundarios, logrando lo que algunos au- Pharmacology and early clinical observations. En: Spector SS,
editor. Anticholinergic agents in the upper and lower airways.
tores han denominado un efecto de reduccin de volu- New York: Marcel Dekker; 1999. p. 137-52.
men pulmonar farmacolgico55. 16. Takahashi T, Belvisi MG, Patel H, Ward JK, Tadjkarimi S, Ya-
coub MH, et al. Effect of Ba 679 BR, a novel long-acting anticho-
linergic agent, on cholinergic neurotransmission in guinea pig and
Recomendaciones clnicas human airways. Am J Respir Crit Care Med. 1994;150:1640-5.
17. Littner MR, Ilowite JS, Tashkin DP, Friedman M, Serby CW,
Las guas internacionales de prctica clnica56-58 reco- Menjoge SS, et al. Long-acting bronchodilation with once-daily
miendan tiotropio o agonistas 2 de larga duracin dosing of tiotropium (Spiriva) in stable chronic obstructive pulmo-
como tratamiento de primera lnea en la EPOC8. Si bien nary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:1136-42.
18. Littner M, Auerbach D, Campbell S, Dunn L, Friedman M, Illowi-
en la eleccin del agente pueden influir las caractersti- te J, et al. The bronchodilatator effects of tiotropium in stable
cas individuales del paciente, debe considerarse la capa- COPD. Am J Respir Crit Care Med. 1997;155:A282.
cidad del tratamiento para mejorar no slo la funcin 19. Casaburi R, Mahler DA, Jones PW, Wanner A, San PG, ZuWa-
pulmonar, sino tambin otros parmetros centrados en llack RL, et al. A long-term evaluation of once-daily inhaled tio-
tropium in chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J.
el paciente, como la disnea, la tolerancia al ejercicio, las 2002;19:217-24.
exacerbaciones y la calidad de vida relacionada con la 20. Vincken W, Van Noord JA, Greefhorst AP, Bantje TA, Kesten S,
salud39. El tiotropio tiene 2 propiedades importantes: su Korducki L, et al. Improved health outcomes in patients with
selectividad funcional por los receptores muscarnicos COPD during 1 yrs treatment with tiotropium. Eur Respir J.
2002;19:209-16.
que median la contraccin del msculo liso de la va a- 21. Donohue JF, Van Noord JA, Bateman ED, Langley SJ, Lee A,
rea, y una duracin de accin extremadamente larga, Witek TJ, et al. A 6-month, placebo-controlled study comparing
con lo cual es suficiente una dosis diaria19. lung function and health status changes in COPD patients treated
En definitiva, los anticolinrgicos de larga duracin with tiotropium or salmeterol. Chest. 2002;122:47-55.
22. Brusasco V, Hodder R, Miravitlles M, Korducki L, Towse L, Kes-
son el tratamiento de mantenimiento de eleccin en la ten S. Health outcomes following treatment for six months with
EPOC estable, pues anan eficacia clnica y ventajas far- once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in pa-
macolgicas. Queda por comprobar si estos frmacos se- tients with COPD. Thorax. 2003;58:399-404.
rn capaces de modificar la historia natural de la enfer- 23. Tashkin D, Kesten S. Long-term treatment benefits with tiotro-
pium in COPD patients with and without short-term bronchodila-
medad mediante su efecto sobre la remodelacin de las tor responses. Chest. 2003;123:1441-9.
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