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Tema monográfico

http://www.senefro.org

Fisiopatología de
la nefropatía diabética
C. Mora-Fernández*, M. Macía Heras*, A. Martínez-Castelao**, J. L. Górriz Teruel***,
F. de Alvaro moreno****, J. F. Navarro-González*.
Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife, **Hospital Universitario de Bellvitge. Hospitalet.
*

Barcelona. IDIBELL, ***Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia,****Hospital del Norte. Madrid.
Grupo Español de Estudio de la Nefropatía Diabética (GEENDIAB).

RESUMEN: La hiperglucemia es el hecho central en el desarrollo de las crucial del sistema renina-angiotensina-aldosterona en la génesis y
complicaciones asociadas a la diabetes, habiendo mejorado nuestro progresión del daño renal en el paciente diabético, y hemos puesto de
conocimiento acerca de los mecanismos íntimos que conducen a la manifiesto nuevas vías de interés fisiopatológico, como son las deri-
lesión renal. Así, hoy en día conocemos que la hiperglucemia y el vadas de la participación del fenómeno inflamatorio. Este gran cuerpo
incremento de la glucosa intracelular resultan en la activación de vías de conocimiento va más allá de su importancia fisiopatológica dada su
metabólicas alternativas, como la vía de los polioles, con la participa- gran relevancia en cuanto a señalar nuevas dianas terapéuticas que, en
ción determinante de elementos enzimáticos como la aldosa reducta- muchos casos, han permitido diseñar estrategias terapéuticas con una
sa. Del mismo modo, hemos sido capaces de identificar mensajeros clara traslación y aplicabilidad clínica. Finalmente, derivado de nuestro
intracelulares, como la proteín kinasa C, cuyo papel resulta crítico en mayor conocimiento sobre factores genéticos de susceptibilidad, es
el desarrollo de la nefropatía diabética (ND). Conocemos la ruta de creciente nuestra comprensión acerca de la variabilidad interindividual
formación de los productos de glicosilación avanzada y cómo éstos en el desarrollo y progresión de la ND, así como en la respuesta a las
interactúan con otros factores para producir el daño tisular. Hemos diversas aproximaciones terapéuticas. Aún con todo, son escasas las
sido capaces de demostrar la participación del estrés oxidativo en la certezas y numerosos los interrogantes que quedan por resolver.
patogenia de esta complicación y su relación directa con la severidad El conocimiento de los factores fisiopatológicos que determinan el
del daño renal. Comprendemos mucho mejor cómo participan diversos desarrollo y la progresión del daño renal en la nefropatía diabética
factores de crecimiento (factor de crecimiento transformante-, factor (ND) ha mejorado de manera notoria en los últimos años. La presente
de crecimiento del endotelio vascular, factor de crecimiento del tejido revisión pretende ser una breve puesta al día en relación a los aspectos
conectivo) en la fisiopatología de la ND. Hemos disecado el papel ya conocidos, así como presentar aquellos factores novedosos.
nefro Plus 2008; 1(1)28-38

Palabras claves: nefropatía, diabética, hiperglucemia, estrés oxidativo, polioles.

Correspondencia: Juan Navarro González,MD,PhD,FASN. Servicio de Nefrología.


Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. 38010 Santa Cruz de Tenerife. E-mail: jnavgon@gobiernodecanarias.org

CRITERIOS DE LA REVISIÓN: Se ha realizado una búsqueda en MEDLINE para artículos publicados desde el año 2000 (inclusive). No se utilizó
restricción en base a la lengua de publicación. Para la búsqueda se emplearon diversos términos en varias combinaciones: “diabetic nephropathy”,
“pathogenesis”, “pathophysiology”, “albuminuria”, “proteinuria”, “overt nephropathy”, “incipient nephropathy”, “hyperglicemia”, “polyol pathway”,
“aldose reductase”, “advanced glycation end products”, “protein kinase C”, “oxidative stress”, “growth factors”, “nuclear factor kappa B”, “renin-
angiotensin system”, “aldosterone”, “inflammation”, “cytokines”, “genes”, “polymorphisms”, “genetic susceptibility”. Se identificaron artículos
originales y revisiones, siendo la bibliografía de cada artículo analizada de cara a identificar otras referencias de potencial interés.

La Hiperglucemia como factor determinante de las un predictor independiente del desarrollo y progresión de la en-
complicaciones microvasculares de la diabetes fermedad renal asociada a la diabetes (ERAD), así como de otras
complicaciones de la enfermedad (1).
De manera característica, el hecho sin duda determinante en la A pesar del reconocimiento de la hiperglucemia como condición
fisiopatología de las complicaciones asociadas a la diabetes mellitas necesaria y principal elemento determinante del desarrollo de la
(DM) lo constituye la presencia de una situación de hiperglucemia ND, seguimos sin conocer completamente los mecanismos íntimos
crónica, siendo evidente que un mal control glucémico constituye por los cuales la hiperglucemia conduce a la lesión renal, aunque sí

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tenemos certeza de la participación fundamental de diversos proce- (i) producción de sorbitol, (ii) producción de fructosa, (iii) dismi-
sos que confluyen para iniciar los cambios funcionales y estructura- nución del NADPH, y (iv) aumento del nicotinamida adenín di-
les a nivel renal (ej, hipertrofia glomerular, proliferación mesangial), nucleótido reducido (NADH), cuyas implicaciones describiremos
y que van a conducir a una modificación de la hemodinámica cor- a continuación.
puscular y la estimulación de procesos de proliferación e hipertrofia El sorbitol, al no difundir fácilmente a través de las membranas
celulares. La modificación de diversas moléculas por el ambiente celulares, produce un aumento de la presión osmótica intracelu-
hiperglucémico, con la formación final de los productos avanzados lar, con el potencial daño tisular por edema celular, aunque este
de la glicosilación (AGEs), juega un papel fundamental. Asimismo, mecanismo está lejos de dar lugar a una alteración osmótica defi-
los niveles elevados de glucosa ejercen sus efectos tóxicos en el nitiva. Sin embargo, y de manera particular en las fibras nerviosas,
interior de las células a través de su incorporación por transporta- el aumento del sorbitol bloquea el contra-transportador Na+/Mio-
dores de glucosa, activándose una cadena enzimática de distintas inositol, haciendo disminuir el mioinositol y los fosfoinositósidos
reacciones que incluyen: formación de sorbitol, aumento de stress intracelulares, lo que causa una depleción de diacilglicerol (DAG)
oxidativo, activación de la proteín kinsa C (PKC) y activación de la y el subsiguiente freno en la actividad de la ATPasa Na+/K+, cau-
ruta de la hexosaminasa. Todas estas vías enzimáticas y metabólicas sando mayor edema axonal. La disminución del DAG ocurre
van a contribuir a la activación de citoquinas y de factores de creci- exclusivamente en la neuropatía, pero no en la retinopatía ni la
miento que participan de manera activa en la aparición y desarrollo nefropatía asociadas a la diabetes, donde se observa un aumento
de la ERAD (2) (Figura 1). de este compuesto.
La hipótesis más reciente para explicar parte del daño que se
Figura 1. produce sugiere que la oxidación del sorbitol aumenta la relación
NADH:NAD+, inhibiendo la actividad de la dehidrogenasa glice-
Diabetes mellitus (Hiperglucemia)
raldehído trifosfato (GADPH) y aumentando la concentración de
triosafosfato. Al elevarse las concentraciones de este compuesto
Productos avanzados se incrementa la formación de metilglioxal, un precursor de los
Vía de los de la glicosilación Estrés AGEs, y de DAG, que activa la PKC (4). El aumento de NADH
polioles oxidativo
favorece la síntesis de DAG, lo que ocurre tanto en el daño renal
Sistema como en el retiniano, pero no en la afectación neuronal. Por otra
Proteín-Kinasa C renina-angiotensina parte, el consumo de NADPH favorece el estrés oxidativo al dis-
Factores de minuir el cociente glutatión reducido/oxidado, lo cual acelera los
crecimiento Inflamación procesos de glicosilación, así como aumenta la actividad de la vía
de las pentosas, activando a su vez a la PKC (5).
Susceptibilidad genética En resumen, la activación de la AR no sólo produce daño celular
por sí misma, sino que aumenta el daño producido por otros me-
canismos como la activación de la PKC y la glicosilación proteica
Nefropatía Diabética (6). Por otra parte, el papel de los polioles en el desarrollo de las
complicaciones microvasculares de la diabetes ha sido constatado
La vía de los polioles y actividad de la aldosa-reductasa de manera indirecta mediante el empleo de inhibidores de la AR,
La aldosa-reductasa (AR) es la primera enzima de la vía de los como el sorbinil, el tolrestat y el ponalrestat (7). Estas sustancias,
polioles, encargada de catalizar la reducción de una amplia va- que se han mostrado eficaces en la prevención de la retinopatía y
riedad de compuestos carbonilo, incluyendo las hexosas. Se lo- la estabilización de la neuropatía, parecen disminuir el fenómeno
caliza a nivel citosólico y está presente en diferentes órganos y de la hiperfiltración y reducir de forma leve la MAB. Sin embargo,
tejidos; así, la encontramos en el ojo (epitelio corneal, cristalino el resultado global del uso estos compuestos ha sido algo desalen-
y pericitos retinales), en el riñón (podocitos, células mesangiales, tador, ya que algunos de ellos se han asociado con reacciones de
epitelio tubular), y en los nervios periféricos (axones y células de hipersensibilidad y alteraciones de la función hepática, por lo que
Schwann) (3). Esta enzima tiene muy baja afinidad por la glucosa, parece razonable pensar que por el momento no van a jugar un
de forma que esta vía de metabolismo se encuentra usualmente papel relevante en el tratamiento de la ERAD.
inactiva, con una muy baja producción de sorbitol. Sin embargo,
en presencia de hiperglucemia, y al aumentar la glucosa intrace- La proteína kinasa C
lular, se activa la AR con la producción creciente de sorbitol, lo La PKC es una enzima de la familia de las serina-treonina kinasas
que conlleva la consiguiente disminución de nicotinamida ade- que comprende quince isoformas que tienen en común el ser ca-
nina dinucleótido fosfato (NADPH), iniciándose su propio pro- paces de fosforilar las proteínas responsables de la transducción
ceso metabólico interfiriendo con la vía glicolítica normal. Así, en de señales intracelulares, y cuya consecuencia es la regulación de
situación de hiperglucemia, el metabolismo de glucosa por esta diversas funciones vasculares, que incluyen la contractilidad, el
vía es aproximadamente de un tercio del total. Posteriormente, el flujo, la proliferación celular y la permeabilidad vascular. La iso-
sorbitol, por acción de la sorbitol-deshidrogenasa, es metabolizado forma PKC-β2 aumenta su actividad en las células endoteliales
a fructosa. En todo este proceso tienen lugar cuatro fenómenos: de retina y riñón cuando éstas son expuestas a la hiperglucemia,

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debido al aumento en la síntesis de novo de DAG, un potente 6, la expresión de moléculas de adhesión y factores de crecimien-
estimulador endógeno de esta enzima. Este aumento en la síntesis to, como el TGF-β o el factor de crecimiento vascular endotelial
de DAG a partir de la hiperglucemia ocurre gracias a la activación (VEGF) (13,14), elementos todos ellos que han sido relacionados
de la vía de las pentosas y a una mayor oferta de dihidroxiace- con la patogenia del desarrollo y progresión de la ND. Además de
tonfosfato (DHAP). La PKC-β2, a su vez, activa la fosfolipasa trabajos in vitro y en modelos animales, hoy en día disponemos de
A2, aumentando así la producción de prostaglandina PGE2 y de estudios clínicos que implican de forma definitiva a los AGEs en
Tromboxano-A2. Estos últimos mediadores modifican drástica- el desarrollo de las complicaciones de la DM (15,16).
mente la permeabilidad endotelial y la respuesta a la Angiotensina Finalmente, la intervención sobre los AGEs como diana tera-
II (AII) en el músculo liso vascular, cambios importantísimos en la péutica ha demostrado potenciales beneficios. El contenido de
génesis del daño renal presente en la diabetes. AGEs en la dieta se ha sugerido como un factor de riesgo para el
Las células vasculares de los diabéticos muestran una activa- desarrollo de ND, habiéndose relacionado una dieta baja en AGEs
ción de la PKC, cuyo papel se ha visto claramente implicado en el con una reducción en las concentraciones de mediadores inflama-
daño celular presente en la diabetes (8). Así, el empleo de inhibi- torios en pacientes diabéticos (17), así como con un efecto nefro-
dores de la PKC (LY-333531) y de la PKC-β2 se asocian a efectos protector en modelos animales (18). Otra estrategia iría dirigida a
beneficiosos a nivel renal, con reducción de la hiperfiltración glo- la inhibición de la formación de AGEs. Así, estudios clínicos con
merular, de la microalbuminuria (MAB), de la sobrexpresión del el uso de pimagedina en pacientes diabéticos tipo 1 mostraron un
factor transformante del crecimiento-β (TGF-β) y del depósito de enlentecimiento en la pérdida de filtrado glomerular, aunque sin
matriz extracelular (9). Sin embargo, estudios clínicos recientes beneficio significativo sobre la progresión de la nefropatía estable-
con ruboxistaurina en pacientes diabéticos con retinopatía no han cida (19). Interesantemente, ha sido recientemente postulado que
mostrado ser eficaces en el control del daño renal (10). Por otro parte de los efectos renoprotectores no hemodinámicos derivados
lado, la variedad de isoformas de este grupo enzimático ha per- del uso de inhibidores de la enzima de conversión de la angio-
mitido inicar la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas, como la tensina (IECAs) pueden estar en relación con la inhibición de la
PKC-α , que se ha propuesto como una posible alternativa ya que formación de AGEs (20). Otra aproximación se basa en el empleo
ratones knock-out para esta enzima no desarrollan MAB (11). de agentes que actúan rompiendo las uniones entre las moléculas
que forman los AGEs (proteínas y azúcares). Estudios en mode-
Productos avanzados de la glicosilación los animales con este tipo de compuestos, como el ALT-711, han
La glicosilación avanzada es el proceso no enzimático por el cual mostrado una atenuación del daño renal (21,22). Finalmente, es
se produce la unión de azúcares reductores como la glucosa, a posible inhibir la unión de los AGEs a sus receptores mediante el
diferentes moléculas como proteínas. Este proceso tiene lugar en empleo de formas solubles de éstos o de anticuerpos neutralizan-
etapas sucesivas, las primeras son rápidas y reversibles, mientras tes dirigidos contra los RAGE, aproximaciones que han demos-
que las finales son lentas e irreversibles: 1) La asociación del azú- trado reducir la albuminuria y atenuar la expansión mesangial y la
car con la proteína, que resulta de la adición del grupo carbonilo esclerosis glomerular en modelos animales (23,24).
del azúcar al grupo amino de la proteína, formando la denomi-
nada base de Schiff, estable por un corto tiempo. 2) Reordena- Estrés oxidativo
miento de los enlaces químicos, dando lugar a un producto más La alta actividad metabólica del riñón determina la generación
estable denominado genéricamente producto de Amadori. 3) El de una importante cantidad de moléculas oxidantes, entre las
compuesto de Amadori sufre una serie de transformaciones que que destacan las especies reactivas de oxígeno (ROS), como el
conducen a la formación de los AGEs. El mecanismo de estas re- peróxido de hidrógeno y el anión superóxido. Para su elimina-
acciones no se conoce con detalle, aunque se sabe que involucran ción, el organismo dispone de un sistema de defensa antioxidan-
complejos reordenamientos intramoleculares y que, en algunos te formado por elementos enzimáticos (superóxido dismutasa,
casos, la asociación entre varios de estos compuestos da lugar al glutatión peroxidasa, catalasa…) y no enzimáticos (glutation, ácido
entrecruzamiento entre distintas proteínas o entre distintas zonas ascórbico, α-tocoferol…). El estrés oxidativo, situación en la que
de una misma proteína (12). existe un exceso de estas moléculas altamente reactivas con ca-
Los AGEs se han relacionados con diferentes efectos a nivel pacidad oxidante, ha sido relacionado con importantes acciones
renal, como la modificación de componentes estructurales de la deletéreas, como peroxidación lipídica, oxidación de proteínas,
membrana basal o de la matriz extracelular. Además, se han des- daño de ácidos nucleicos, inducción de factores de transcripción
crito receptores para estas moléculas (RAGE) que se expresan como NFkB, estimulación de la hipertrofia y proliferación celu-
en diferentes localizaciones renales, incluyendo podocitos, célu- lar, o inducción de apoptosis (13,25).
las endoteliales y musculares lisas, células mesangiales y células La hiperglucemia es una situación inductora de estrés oxidativo,
epiteliales tubulares (13). La unión a estos receptores determina tanto a través de vías enzimáticas como no enzimáticas. Dentro
la activación de diversas vías de señalización intracelular, con la de estas últimas se encuentran la auto-oxidación de la glucosa,
subsiguiente generación de especies reactivas de oxígeno, la ac- los fenómenos de glicosilación avanzada, la vía de los polioles y,
tivación de factores de transcripción como el factor nuclear ka- de manera crítica, las alteraciones del metabolismo mitocondrial,
ppa B (NFkB), la liberación de citoquinas inflamatorias como el habiéndose sugerido que uno de los fenómenos iniciales en el
factor de necrosis tumoral-α (TNFα) o las interleukinas (IL) 1 y desarrollo de las complicaciones de la DM es la formación de

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ROS por las mitocondrias (26). En cuanto a las rutas enzimáti- paradigma de la acción lesiva de numerosas citoquinas inflama-
cas, destaca la vía de la NADPH oxidasa, una importante ruta torias y factores de crecimiento (33). Respecto a estos últimos,
de producción de anión superóxido a nivel celular y vascular en en los últimos años se ha observado la participación predomi-
pacientes diabéticos (13). Todas las estructuras renales son sus- nante de algunos de ellos, como son el factor de crecimiento
ceptibles de sufrir daño oxidativo. En la ND ha sido demostrada transformante-β (TGF-β), el factor de crecimiento del endotelio
la relación directa entre la severidad de la lesión renal y el grado de vascular (VEGF) y el factor de crecimiento del tejido conectivo
estrés oxidativo. Así, pacientes diabéticos con nefropatía estable- (CTGF) (Tabla 1).
cida exhiben un mayor grado de daño oxidativo del ADN que pa-
cientes con MAB, mientras que pacientes con un aumento en la Factor de crecimiento transformante-β
excreción urinaria de albúmina (EUA) muestran mayores niveles La superfamilia del TGF-β está formada por un gran grupo de
de peroxidación lipídica que sujetos con normoalbuminuria (28). polipéptidos extracelulares que participan en procesos de creci-
Documentos histológicos demuestran la presencia de productos miento, desarrollo, diferenciación y homeostasis a través de su
de glico-oxidación y lipo-oxidación en la matriz mesangial y en las interacción con receptores de la membrana celular. El TGF-β
lesiones nodulares glomerulares de pacientes diabéticos. Por otra representa uno de los factores biológicos con mayor capacidad
parte, diversos estudios han observado que la actividad enzimática de generación de fibrosis, existiendo evidencias in vitro e in vivo
de superóxido dismutasa se encontraba reducida en sujetos diabé- de su acción inductora de la síntesis de procolágeno y colágeno,
ticos, indicando una asociación entre la alteración en la capacidad la generación de matriz extracelular-intersticial, así como de la
antioxidante y la ND (29). inhibición de la degradación del colágeno por medio de la ac-
La intervención dirigida a reducir el estrés oxidativo ha sido tivación del PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno).
postulada como una estrategia terapéutica de utilidad en la ND. De manera esquemática, estos procesos se inician a partir de
Desde el punto de vista no farmacológico, la reducción de peso señales extracelulares que llegan al núcleo vehiculizadas por un
y la restricción de la ingesta de sodio han sido sugeridas como tipo de proteínas fosforiladas conocidas como Smads (2 y 4),
estrategias útiles (30). En relación a las estrategias farmacoló- que van a producir la activación de la transcripción de determi-
gicas, se han empleado diversos antioxidantes para valorar su nados genes.
potencial beneficio como agentes renoprotectores, aunque los
resultados, en general, no han sido consistentes (13,25). El
empleo de vitamina E, vitamina C o ácido lipoico en modelos
animales demostró efectos beneficiosos sobre la reducción del Tabla 1. Acciones biológicas de los factores de crecimiento
estrés oxidativo y la protección de estructuras renales frente a involucrados en la fisiopatología de la nefropatía diabética.
este daño. Sin embargo, la traslación clínica de estos resultados
ha sido limitada. Estudios clínicos sugieren que las vitaminas
C y E pudieran mejorar la función endotelial en los pacientes Factor de crecimiento transformante-β
• Estimula la transcripción de genes y la producción
diabéticos, aunque no hay datos concluyentes en relación a de colágeno, fibronectina, tenasoina, osteonectina,
los beneficios sobre la ND. Lo que sí conocemos hoy en día osteopondina, trombospondina y glicosaminglicanos de
es que los bloqueadores del sistema renina-angiotensina (SRA), la matriz.
• Provoca el ensamblaje de fibras, fibronectina y
así como las estatinas, fármacos que han sido relacionados con proteoglicanos para producir el estroma intersticial.
propiedades nefroprotectoras, asocian propiedades moduladoras • Inhibe la transcripción de colagenasa y de estromalina.
sobre el estrés oxidativo. Así, estudios clínicos han demostra- • Estimula la síntesis de metaloproteinasas.
• Acción inmunosupresora local (disminuye la actividad de
do que la adición de bloqueadores de los receptores AT1 de la los linfocitos T y la producción de inmunoglobulinas por
angiotensina II a pacienes con ERC y proteinuria tratados con los linfocitos B, salvo la IgA).
IECAs, resultó en un descenso de la peroxidación lipídica y de • Induce la síntesis de endotelina.
la oxidación de la albúmina urinaria (31). En relación a las esta- Factor de crecimiento del endotelio vascular
tinas, el tratamiento de pacientes diabéticos tipo 2 hiperlipidé- • Mitogénesis de células endoteliales.
micos con simvastatina produjo, incluso antes de evidenciarse • Favorece la permeabilidad vascular.
• Favorece la expresión de colagenasas y de serina
un descenso en los niveles de colesterol, una reducción en la proteasas.
generación de estrés oxidativo, indicando un efecto directo sobre • Producción de óxido nítrico y vasodilatación.
este fenómeno (32). • Estimula el transporte de las hexosas.

Factor de crecimiento del tejido conectivo


Factores de crecimiento y daño renal asociado • Efecto supresor sobre vías protectoras:
a la diabetes - WNT (facilita la regeneración y la supervivencia
celular).
- BMP (proteína morfogénica ósea: inhibe el depósito
El papel de los fenómenos de inflamación y reparación tisular matriz extracelular y bloquea el efecto de TGF-β).
en la patogenia de las enfermedades renales se ha puesto de • Efecto estimulador sobre vías dañinas:
- Factor de crecimiento transformante-β.
manifiesto en diversos estudios. En este sentido, las complica- - Receptores de neurotrofina.
ciones microvasculares presentes en la diabetes constituyen un - Receptores tipo integrina.

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El TGF-β juega un papel patogénico significativo en diver- En el contexto de la DM, los diversos elementos que partici-
sas variedades de glomerulonefritis crónica, en la ERAD y en pan en la patogenia de esta enfermedad representan un estímulo
la nefropatía crónica del injerto (34), actuando mediante la para la producción de este factor, entre los que se encuentran
inducción y el mantenimiento de la fibrosis intersticial gracias los AGEs, el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF), el
a su efecto regulador sobre la proliferación celular, así como TGF-β, la IL-1 y la IL-6. Sin embargo, el mecanismo es com-
en la síntesis y degradación de la matriz extracelular. La hiper- plejo, y en estudios realizados en cultivos de células tubulares y
glucemia es un inductor de la producción de TGF-β. Así, en podocitos se ha observado que el medio hiperglucémico, aunque
individuos sanos donde se mantiene una situación de hiper- favorece la producción de VEGF, no es capaz de aumentar la
glucemia durante unos minutos se produce un aumento de la angiogénesis. Recientemente se han constatado la participa-
excreción urinaria de TGF-β y de isoprostanos. En el caso de la ción del óxido nítrico (ON) junto al VEGF en los procesos de
DM, es posible que la situación de hiperglucemia mantenida, neovascularización presentes en la vasculopatía diabética (36).
a través de la activación de diferentes vías metabólicas junto El estudio de la expresión de ARNm de VEGF en biospias re-
con la hiperinsulinemia, sea uno de los factores inductores de nales de pacientes con diferentes tipos de enfermedad renal
la sobreexpresión de TGF-β, que como ya hemos indicado va ha demostrado que en las áreas de glomeruloesclerosis existe
a iniciar los fenómenos moleculares que producirán fibrosis una disminución de las células que expresan VEGF, lo que se
intersticial y glomeruloesclerosis. constata también en las células glomerulares en patologías como
Estudios experimentales han constatado que el empleo de la amiloidosis, diabetes o el lupus eritematoso. Sin embargo, el
tiazolidíndionas (TZD) se asocia a una reducción de la sobre- daño en las células del epitelio visceral que se observa en varias
expresión tisular de TGF-β junto a una reducción del acúmulo de estas situaciones va a producir un aumento de la expresión
de pentosidina, observándose asimismo que la administración de VEGF a nivel local, con el consiguiente aumento de la per-
de insulina a cultivos de células tubulares aumentó la expresión meabilidad vascular y una alteración del funcionamiento de la
del ARNm de TGF-β y la producción de la proteína. Este efecto célula endotelial (37).
abre nuevas perspectivas en la acciones renoprotectoras de las Las acciones terapéuticas relacionadas con este factor se di-
TZD e identifica tanto a la hiperinsulinemia como al TGF-β rigen a disminuir o aumentar las concentraciones tisulares de
como posibles dianas terapéuticas, además de explicar parte de VEGF, con el objetivo de modificar el desarrollo de la vasculari-
los mecanismos por los que estos fármacos son renoprotectores zación. En general, estos tratamientos administran tanto el pép-
en pacientes obesos con ERAD (35). Por otra parte, la admi- tido de VEGF recombinante, para acción directa, como ADN
nistración de losartán en pacientes con nefropatía crónica del u oligonucleótidos de VEGF para promover su síntesis. A nivel
injerto es capaz de reducir los niveles de TGF-β, lo que sumado experimental se ha observado que el empleo de anticuerpos
a la acción antiproteínurica de estos fármacos podría suponer un anti-VEGF en ratas diabéticas producía una disminución de la
mecanismo adicional de renoprotección. hiperfiltarción, de la albuminuria y de la hipertrofia glomerular
(38), previniendo asimismo la sobrexpresión de la ON sintasa
Factor de crecimiento del endotelio vascular endotelial (eNOS) en el capilar glomerular. Podría especularse
El VEGF es un potente mediador angiogénico endotelial con sobre una posible relación patogénica entre la hiperglucemia y
diferentes efectos biológicos, pero cuya función principal es la los cambios presentes en las fases precoces de la ERAD a tra-
de mantener la integridad y viabilidad del endotelio. Su activa- vés de esta vía, y la utilidad del VEGF como una posible diana
ción y acciones son fundamentales en numerosas situaciones, terapéutica en fases iniciales de la enfermedad. Sin embargo, el
que incluyen los procesos de isquemia/reperfusión, inflamación, hallazgo reciente de una disminución en la expresión del VEGF
progresión de los fenómenos neoplásicos, situaciones de shock en el intersticio renal de pacientes con ERAD, a diferencia del
y reendotelización de superficies denudadas. El VEFG, que es aumento observado en algunos modelos animales, y su posible
producido por diferentes tipos celulares, entre los que se incluye contribución a la progresión de la enfermedad (39), ha desperta-
la célula mesangial, actúa a través de la unión a receptores espe- do inquietud tanto sobre la validez de estos modelos para el es-
cíficos de membrana con actividad tirosina quinasa (VEGFR1 y tudio de algunos mecanismos fisiopatológicos donde interviene
VEGFR2) y al receptor complementario neuropilina. La unión el VEGF como sobre la utilidad de su bloqueo como medida de
del VEGF a cada uno de sus receptores da lugar a la activación prevención para el desarrollo de ERAD.
de varias vías de señalización, siendo el receptor VEGFR2 el
más importante desde un punto de vista funcional. Varias cito- Factor de crecimiento del tejido conectivo
quinas y factores de crecimiento pueden regular este gen, y a El CTGF es una citoquina que pertenece a una familia de pro-
su vez, se han observado diferencias en su expresión cuando las teínas modulares multifuncionales que actúan como moléculas
células son sometidas a agentes agresores. Además, el control de asociadas a la matriz extracelular y regulan diversos procesos
la expresión del gen del VEGF ocurre tanto a nivel pre- como como la adhesión, migración, mitogénesis, diferenciación y su-
post-transcripcional. Los cambios en la tensión de oxígeno, a pervivencia celular. En relación al CTGF, gran parte de su im-
través de la inducción del factor inducido por hipoxia 1(HIF-1), portancia radica en que muchos de los efectos del TGF-β, como
son el mecanismo esencial en la regulación transcripcional del por ejemplo la inducción de la síntesis de matriz extracelular, se
VEGF. encuentran mediados por la activación de este factor.

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El CTGF se identificó por primera vez en células mesan- y a nivel de pulmonar se convierte en AII mediante la acción
giales expuestas a la hiperglucemia, y recientemente se ha del enzima conversora de la angiotensina (ECA). La AII actúa
demostrado su sobreexpresión en los podocitos, tanto en ani- en el corazón y los riñones uniéndose a la proteína G que se
males como en pacientes diabéticos. En estas situaciones, el encuentra en los receptores tipo 1 (AT1) y tipo 2 (AT2). La ac-
CTGF favorece el daño glomerular a través de un aumento tivación del receptor AT1 pone en marcha los efectos deletéreos
en la producción de proteínas de la matriz extracelular y de la de la AII, como son la vasoconstricción y la hipertrofia vascular
inducción de cambios en la estructura del citoesqueleto (40). y cardiaca, junto a fenómenos inflamatorios, proliferativos y fi-
Un reciente estudio en modelos murinos de diabetes tipo 1 bróticos. Una segunda forma de ECA (ECA-2) actúa sobre la
y tipo 2 ha demostrado que la atenuación de la expresión AI produciendo la forma inactiva angiotensina 1-9, que a su vez,
del CTGF (knock-down) se asociaba a un menor grado de mediante la acción de la ECA, se convierte en angiotenisna 1-7,
nefropatía, así como a una reducción de la expansión de la molécula con capacidad vasodilatadora y antiproliferativa, sobre
matriz mesangial y de los componentes que participan en la todo en situaciones donde el SRA se encuentra más activado (ej.
glomeruloesclerosis y la fibrosis intersticial (41). Estos hallaz- restricción de sodio). La ECA-2 está presente en el tejido renal
gos indicarían que la mayoría de los efectos relacionados con humano, pero no se conoce con exactitud su distribución tisular
el daño glomerular presente en la diabetes están mediados en las situaciones de daño renal. En estudios en biopsias renales
por el CTGF; sin embargo, los mecanismos son mucho más de pacientes con diferentes tipos de enfermedad renal se obser-
complejos. Así, recientemente se ha desarrollado un ratón vó expresión de ECA-2 en el endotelio de los capilares glomeru-
transgénico que sobrexpresa el CTGF de manera exclusiva lares y peritubulares, y se pudo comprobar como el tratamiento
en los podocitos, a pesar de lo cuál no presenta anomalías con IECAs no modificaba su expresión (43). La AII favorece la
glomerulares ni proteinuria. En cambio, en el modelo de dia- producción adrenal de aldosterona (Aldo), que recientemente
betes por estreptozotocina esta sobrexpresión sí produce un ha sido reconocida como mediador en el daño renal y cardiaco.
aumento en la EUA y en el área mesangial, junto a vacuoli- Al igual que la AII, también contribuye a la disfunción endo-
zación y reducción en el número de podocitos. Al comparar telial aumentando el tamaño y rigidez de las células endotelia-
ambos modelos se observó en los animales transgénicos una les, lo que podría favorecer la pérdida de proteínas a través de
menor actividad de la metaloproteinasa-2, enzima que parti- las uniones intercelulares. Finalmente, se han descrito nuevas
cipa en la degradación de la matriz mesangial. moléculas derivadas de la AII, como la AIV (corresponde a los
El CTGF interviene como mediador en diversos procesos de péptidos 3-8), que se obtiene por la acción de angiopeptidasas,
daño renal mediante un efecto supresor sobre WNT y la proteí- aminopeptidasas, carboxipeptidasas o endopeptidasas. Se cono-
na morfogénica ósea (BMP), y estimulador sobre TGF-β, recep- ce que la AIV se une de manera selectiva a su receptor (AT4)
tores tipo integrina y receptores tipo neurotrofina. Sin embargo, y favorece la secreción de PAI-1, aunque el papel biológico de
todavía no se ha podido demostrar el papel de cada uno de ellos estos nuevos péptidos es todavía incierto.
en la patogenia de la ERAD (40), siendo algo prematuro propo- Numerosos estudios han demostrado que los fármacos que
ner al CTGF como objetivo terapéutico en estas situaciones. bloquean la actividad de los componentes del SRA ejercen un
efecto renoprotector sobre la ERAD (44,45). La capacidad re-
Sistema renina-angiotensina noprotectora de estos fármacos viene determinada tanto por su
efecto sobre las acciones hemodinámicas de la AII, como sobre
El SRA es un determinante fundamental en los mecanismos que aquellas que se derivan de sus efectos proinflamatorios y pro-
intervienen en el daño renal y vascular (42). Además, este sistema fibróticos, efectos que se ejercen a través del estímulo directo
controla la presión arterial (PA) y el balance hiodroelectrolítico a sobre la síntesis de mediadores inflamatorios, como la IL-6, el
través de acciones coordinadas sobre el corazón, los vasos san- factor activador de plaquetas (PAF) y los derivados del ácido ara-
guíneos y los riñones. La AII, el principal efector del SRA, ejerce quidónico, y de factores de crecimiento como TGF-β, el factor
su efecto vasoconstrictor de manera predominante sobre las ar- de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), el CTGF y
teriolas eferentes del glomérulo, produciendo un aumento de la el factor de crecimiento de fibroblastos (bFGF). Desde el punto
presión capilar glomerular y, como consecuencia, una mayor ultra- de vista hemodinámico, uno de los principales objetivos para
filtración de proteínas plasmáticas que contribuirá a la proteinuria, prevenir el desarrollo y progresión de la nefropatía, así como para
fenómeno importante en la aparición y progresión del daño renal. reducir el riesgo cardiovascular en los enfermos diabéticos, es
La AII también contribuye de manera directa a la progresión de un estricto control de la PA (< 130/80 mmHg). En este con-
la enfermedad renal mediante efectos no hemodinámicos, ya que texto, los bloqueantes del SRA ofrecen una serie de beneficios
actúa como como una verdadera citoquina favoreciendo el creci- terapéuticos diferenciales sobre el riesgo renal y cardiovascular
miento celular, la inflamación y la fibrosis. no totalmente dependientes de su efecto sobre la PA, convir-
La síntesis y activación de los diferentes componentes del tiéndolos en fármacos antihipertensivos y antiproteinúricos de
SRA se inicia con la producción de la renina en la aparato yux- primera línea en el tratamiento de los enfermos con ND. Varios
taglomerular (vía clásica), molécula que actúa sobre una pro- estudios han demostrado que el tratamiento con ARA es capaz
teína precursora circulante, el angiotensinógeno, para producir de reducir la progresión de la lesión renal comparativamente con
angiotensina I (AI). Este péptido tiene poco efecto sobre la PA, otros fármacos antihipertensivos para un mismo nivel de con-

nefro Pl s 33
Tabla 2. Acciones biológicas de las citoquinas
inflamatorias potencialmente involucradas en la
fisiopatología de la nefropatía diabética.

trol tensional (45). Para optimizar este efecto antiproteinúrico • Inducción de la expresión • Reducción de la expresión
y renoprotector es necesario la titulación hasta alcanzar la dosis de antígenos del complejo de trombomodulina.
necesaria capaz de reducir la proteinuria o el empleo de la com- mayor de histocompatibi- • Inducción de alteraciones
lidad. hemodinámicas intraglo-
binación de IECAs y ARA, cuyo efecto sobre la progresión de la • Incremento en la expresión merulares.
ND frente a dosis adecuadas de cada uno de ellos por separado y síntesis de moléculas de • Aumento de la permeabili-
adhesión y selectinas. dad de las células endote-
sigue siendo objeto de debate.
• Estimulación de la síntesis liales vasculares.
Por último, nuevos estudios han explorado el efecto sobre la y liberación de quimoqui- • Alteración en la síntesis de
progresión de la ERAD del bloqueo del SRA a otros niveles: nas, citoquinas y factores ácido hialurónico.
de crecimiento.
inhibidores del la Aldo (espironolactona), bloqueadores del • Incremento en la expresión
• Incremento en la reabsor-
ción tubular de sodio e
receptor de Aldo (eplerenona), inhibidores de vasopeptidasas de fibronectina. inducción de hipertrofia
y bloqueadores de la renina (aliskiren) (42). La eplerenona se • Estimulación de la pro- glomerular.
ducción del inhibidor del • Inhibición de la relajación
ha mostrado, tanto en monoterapia como en combinación con activador del plasminóge- dependiente del endotelio.
enalapril, eficaz en la reducción de la PA y la proteinuria en pa- no tipo 1.
• Estimulación del reclu-
cientes con DM tipo 2. El bloqueo del SRA en sus fases inicia- • Incremento en la síntesis tamiento de leucocitos
de prostaglandina E2 y polimorfonucleares y
les, evitando la reacción de la renina con el angiotensinógeno fosfolipasa A2. leucocitos.
mediante Aliskiren, y su efecto sinérgico con otros fármacos que • Amplificación de la • Inducción de la prolife-
actúan sobre el SRA, constituye un área de interés en las opcio- respuesta secretora de ración y contracción de
la prostaglandina E2 a la células mesangiales.
nes terapéuticas disponibles frente a la ERAD. angiotensina II.
• Inducción de apoptosis y
• Inducción de la formación necrosis celular.
de especies reactivas de
Inflamación y Nefropatía diabética oxígeno. • Citotoxicidad directa sobre
células renales.
La relación entre inflamación y las complicaciones de la DM es
un tema de gran interés, existiendo hoy en día evidencia sobre la
estrecha interrelación entre inflamación y ND. Ha sido demos-
trada una asociación independiente entre proteína C reactiva expresión de fibronectina. Los niveles de expresión del ARN
(PCR) y EUA en pacientes diabéticos tipo 2. Del mismo modo, mensajero de IL-6 a nivel renal se relacionan de forma direc-
en este tipo de pacientes, estudios longitudinales han mostrado ta con la severidad del daño glomerular y de las alteraciones
que el incremento de la EUA era significativa e independiente- estructurales en la ND (48). Asimismo, se ha observado un
mente determinado por los niveles de parámetros inflamatorios, incremento en la expresión renal de IL-6 en modelos de ND,
sin existir diferencias en dicha asociación tras ajustar en función la cual se relaciona con índices de hipertrofia renal y con
del índice de masa corporal, del aclaramiento de creatinina o de marcadores de daño glomerular (47).
la presencia de HTA. Respecto a la IL-18, se han objetivado niveles elevados de
En los últimos años, diversos trabajos han señalado la impor- esta citoquina en pacientes con ND, mostrando una relación
tancia de las citoquinas inflamatorias como elementos deter- independiente con el incremento en la EUA y de β-2 microg-
minantes del daño microvascular en la DM, y específicamente lobulina, así como con los cambios en la EUA durante la evo-
de la ND (33,46) (Tabla 2). Las citoquinas son polipéptidos de lución de la nefropatía (49). Más aún, un reciente estudio ha
bajo peso molecular que poseen acciones autocrinas, paracrinas mostrado que los niveles séricos elevados de IL-18 pueden ser
y yuxtacrinas, con un importante papel inmunoregulador, pero un predictor de disfunción renal en pacientes diabéticos con
también con significativos efectos pleiotrópicos. Estas molécu- normoalbuminuria (50).
las son producidas tanto por células infiltrantes (principalmente
macrófagos) como por las propias células renales (células endo- Factor de Necrosis Tumoral-α
teliales, mesangiales y tubulares).
El TNFα es una molécula con actividades biológicas poten-
Interleukina-1, Interleukina-6, Interleukina-18 cialmente implicadas en el daño renal del paciente diabético:
Se ha demostrado un aumento en la expresión renal de IL-1 efecto citotóxico directo sobre las células renales, inducción
en modelos de ND, que se relaciona con el incremento en la de apoptosis, alteración en la hemodinámica intrarenal, incre-
expresión y síntesis de factores quimiotácticos y moléculas de mento en la permeabilidad endotelial o inducción de estrés
adhesión a nivel de las células endoteliales y mesangiales (47). oxidativo. Los niveles de expresión del ARN mensajero del
Esta citoquina también se ha relacionado con anormalidades he- TNFα y de la proteína se encuentran aumentados en el riñón
modinámicas intraglomerulares, disregulación en la síntesis de de animales diabéticos (47,51), relacionándose con las altera-
ácido hialurónico en las células epiteliales tubulares, así como ciones iniciales en el desarrollo de la ND, como la hipertrofia
con el aumento de la permeabilidad endotelial. renal y la hiperfiltración (52,53). Además, los niveles de ex-
La IL-6 ha sido relacionada en la producción de altera- presión y la excreción urinaria de TNFα se asocian de forma
ciones en la permeabilidad endotelial, la inducción de pro- independiente con la EUA (47,51), pudiendo observar un
liferación de las células mesangiales y el incremento de la incremento significativo en los niveles de esta citoquina en

34 nefro Pl s • Volumen 1 • número 1 • 2008


{ Fisiopatología de la nefropatía diabética }
C. Mora-Fernández, M. Macía Heras, A. Martínez-Castelao, J. L. Górriz Teruel, F. de Alvaro moreno y J. F. Navarro-González

orina y en el fluido intersticial renal precediendo al desarrollo de genes que codifican proteínas que juegan un papel conocido
de albuminuria. Finalmente, estudios clínicos han constatado en la fisiopatología de la enfermedad. Se trata de estudios de
que pacientes con ND muestran mayores concentraciones de casos y controles donde se busca una posible asociación entre
esta citoquina que pacientes diabéticos sin datos de nefropa- variantes alélicas de genes seleccionados a priori y el desarrollo
tía, con una relación directa e independiente con marcadores de la enfermedad. Así, siguiendo esta estrategia, se ha observado
de daño glomerular y túbulointersticial (54). que los pacientes portadores de la a-deleción en el intrón 4 del
gen de la ON sintasa endotelial presentan una reducción en los
Implicaciones terapéuticas metabolitos plasmáticos del ON, lo cual se ha postulado como
La creciente importancia de los mecanismos inflamatorios en un elemento facilitador del desarrollo de disfunción endotelial,
el desarrollo y progresión de la ND señalan a este fenómeno y que se ha relacionado con un incremento del riesgo de ND
como una diana terapéutica de potencial interés. Hoy sabemos avanzada (63). Otros genes estudiados han sido los relacionados
que diversas estrategias que han mostrado efectos beneficiosos con el SRA, por ejemplo, un polimorfismo en el gen de la ECA
sobre la ND también presentan efectos moduladores sobre este basado en la inserción-deleción (I/D) de 287 pares de bases en
fenómeno inflamatorio (55). En este contexto, se ha comproba- el intrón 16, que condiciona que los individuos con genotipo
do que la retención de sodio y la hipertrofia renal observadas en DD presenten mayores niveles tisulares y circulantes de angio-
las fases tempranas de la ND son prevenidas por el empleo de tensina II. Así, se ha postulado que los pacientes con el genotipo
etanercept, una proteína dimérica de fusión producida genéti- «desfavorable» (DD) tendrían más riesgo de desarrollar ND que
camente por tecnología de ADN recombinante, que interactúa el resto (ID/II), aunque la asociación entre ND y el genotipo
con el receptor del TNFα humano-2 (FRNT2/p75) bloqueando DD en ambos tipos de diabetes es confusa y controvertida. Fi-
la acción de esta citoquina. Del mismo modo, el empleo de in- nalmente, un estudio muy reciente basado en la combinación de
fliximab, un anticuerpo monoclonal quimérico que neutraliza análisis de asociación casos-controles y de estudios funcionales
la actividad del TNFα, ha resultado en un descenso en la ex- ha sugerido que el alelo T del polimorfismo rs1617640 en la
creción urinaria de esta citoquina y una reducción de la EUA. región promotora del gen de la eritropoyetina está significativa-
Finalmente, la actuación sobre el TNFα es una estrategia que mente asociado con la insuficiencia renal terminal en pacientes
ha demostrado su aplicabilidad clínica en la ND basada en el diabéticos (64).
uso de pentoxifilina, un fármaco que inhibe la transcripción del La otra estrategia de búsqueda son los estudios de “rastreo del
gen TNFα y reduce los niveles de ARN mensajero, modulando genoma”. Se basan en la búsqueda en familiares de la presen-
asimismo otras moléculas importantes dentro del proceso infla- cia de ligamiento genético para heredar determinadas regiones
matorio, incluyendo interferón-γ, IL-1β e IL-6. del genoma y el desarrollo de la enfermedad. Actualmente, una
La administración de pentoxifilina a pacientes diabéticos ha de las iniciativas más importantes que emplea esta estrategia es
resultado en una reducción de marcadores clínicos de daño glo- el “Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (FIND)
merular y túbulointersticial (56,57). El efecto antiproteinúrico Study” (65), un consorcio multicéntrico constituido con el obje-
de este fármaco es similar al observado con el captopril (58,59), tivo de identificar genes responsables del desarrollo de ND por
y además, la administración conjunta de pentoxifilina y ARA o el Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas
IECAs resulta en un efecto antiproteinúrico aditivo sobre el lo-
grado por estos bloqueadores del SRA (60,61).
Tabla 3. Estudios y proyectos de base genética en el
contexto de la enfermedad renal y la nefropatía diabética.
Nefropatía diabética y Susceptibilidad genética

En el momento actual, no es posible predecir qué pacientes de-


sarrollarán ND. Sabemos que solamente un porcentaje de los Proyecto Objetivo
pacientes diabéticos va a desarrollar esta complicación, y que FIND: Family Investiga- Identificación de regiones
además, a pesar de una misma estrategia terapéutica, algunos tion of Nephropathy and cromosómicas ligadas a la
Diabetes nefropatía diabética
presentarán una buena respuesta al tratamiento, mientras que
otros permanecerán estables o progresarán hacia la insuficiencia EURAGEDIC: European Identificación y validación
renal. Todo ello sugiere la existencia de factores genéticos rela- Racional Approach for the de alelos comunes como
Genetics of Diabetic Com- factores genéticos para
cionados con el desarrollo y progresión de la ND, así como con plications nefropatía diabética en la
la respuesta al tratamiento. diabetes tipo 1
Actualmente existen diversos estudios y proyectos de base
genética en el contexto de la enfermedad renal en general y de EuReGene: European Renal Descubrir genes responsa-
Genome Project bles del desarrollo y enfer-
la ND en particular (Tabla 3) (62). En la búsqueda de los genes medad renal, sus proteínas
responsables de la predisposición genética a la ND se han se- y su acciones
guido dos estrategias de búsqueda principales: los estudios de GENECURE: Genomic Stra- Valoración del papel de los
genes candidatos y los rastreos del genoma. Los estudios de ge- tegies for Treatment and factores genéticos en rela-
nes candidatos, o estudios de asociación, se basan en el análisis Prevention of Cardiovascu- ción al riesgo cardiovascu-
lar Death in Uraemia and lar en el fallo renal
End-Stage Renal Disease

nefro Pl s 35
y Renales de Estados Unidos. Hasta
el momento, la evidencia más robusta
de ligamiento en relación a la ND se-
tores (sistemas enzimáticos, citoquinas,
factores de crecimiento, etc), así como
las interacciones entre ellos, va a con-
bibliografía
ñala a regiones en los cromosomas 7 dicionar el desarrollo y la progresión de
(7q21.3), 10 (10p15.3), 14 (14q23.1) la ERAD. Este complejo entramado de 1. Gaede P, Lund-Andersen H, Parving
y 18 (18q22.3), confirmando resulta- factores e interacciones está matizado HH, Pedersen O. Effect of a multifacto-
dos previos en relación a regiones de por factores genéticos que pueden mo- rial intervention on mortality in type 2
ligamiento en los cromosomas 7, 10 y dular en uno u otro sentido la evolución diabetes. N Engl J Med 2008; 358: 580-
591.
18, lo cual indica la relevancia de es- de la enfermedad y la respuesta a las
tudiar los genes contenidos en estas diferentes posibilidades de tratamien- (**) Este estudio, así como un trabajo
regiones cromosómicas en relación a to. Todo ello nos obliga a establecer previo por los mismos autores,
la identificación de genes de suscepti- estrategias terapéuticas complejas y a demuestra cómo la intervención sobre
bilidad para la ND. mantener el necesario equilibrio ries- diversos factores se asocia a un efecto
En conclusión, la existencia y per- go/beneficio en aras de conseguir una beneficioso sobre las complicaciones
sistencia en la DM de un ambiente respuesta óptima, con las máximas ga- de la diabetes y la mortalidad.
hiperglucémico, junto al efecto que rantías, y preservando los criterios de
2. Marrón B, Ortiz A, Egido J.  Factores
éste ejerce sobre gran variedad de fac- eficiencia y evidencia científica.
patogénicos en la nefropatía diabética
¿de dónde venimos, hacia dónde vamos?
Nefrología 2001;21(Supl. 3):18-23.

{PUNTOS CLAVE} 3. Wallner EI, Wada J, Tramonti G, Lin


S, Srivastava SK, Kanwar YS.  Relevan-
ce of aldo-keto reductase family mem-
1. La hiperglucemia es el de la nefropatía diabética. terapéuticas que están bajo bers to the pathobiology of diabetic
factor determinante en Existen diversas aproxima- intensa investigación en el nephropathy and renal development.
el desarrollo de las com- ciones terapéuticas basa- momento actual. Ren Fail 2001; 23: 311-320.
plicaciones asociadas a das en la inhibición del 7. Ha sido demostrado con
la diabetes, y su control efecto de estos productos, evidencia sólida el papel
es fundamental desde un desde reducir su contenido crítico del sistema renina- 4. Ramana KV, Friedrich B, Tammali
punto de vista preventivo. en la dieta hasta bloquear angiotensina-aldosterona R, West MB, Bhatnagar A, Srivastava
2. La hiperglucemia y el la unión a sus receptores. en el desarrollo y progre- SK.  Requirement of aldose reductase
incremento de la glucosa Dichas aproximaciones han sión de la nefropatía dia- for the hyperglycemic activation of
intracelular resultan en la demostrado su utilidad en bética. La inhibición de
activación de vías metabó- modelos animales y en este sistema a sus distin- protein kinase C and formation of dia-
licas alternativas, como la algunos estudios clínicos tos niveles es, hoy en día, cylglycerol in vascular smooth muscle
vía de los polioles, con la donde se ha objetivado el una de las estrategias de cells. Diabetes 2005;54:818-829.
participación determinante enlentecimiento de la pér- tratamiento más impor-
de elementos enzimáticos dida de filtrado glomerular tantes en estos pacientes, 5. Chung SMS, Ho ECM, Lam KSL,
como la aldosa-reductasa. en pacientes afectos de y continúa siendo un área
La inhibición de la activi- diabetes tipo 1. de investigación de gran
Chung SK.  Contribution of Polyol
dad de esta enzima ha 5. En la nefropatía diabética interés. Pathway to Diabetes-Induced Oxidative
demostrado su utilidad en ha sido demostrada la rela- 8. Una de las más recientes Stress J Am Soc Nephrol 2003;14:
la retinopatía y neuropatía ción directa entre la severi- y novedosas aportaciones S233-S236.
diabéticas, pero los efec- dad de la lesión renal y el al conocimiento de la fisio-
tos potencialmente benefi- grado de estrés oxidativo. patología de la nefropatía
6. Connolly SB, Sadlier D, Kieran NE,
ciosos sobre la nefropatía A pesar de ello, y aunque diabética deriva de la par-
no han encontrado una hay datos indirectos del ticipación del fenómeno Doran P, Brady HR.  Transcriptome Pro-
adecuada traslación clínica posible beneficio de la inflamatorio, más específi- filing and the Pathogenesis of Diabetic
por el momento. reducción de este fenóme- camente de las citoquinas Complications. J Am Soc Nephrol
3. A pesar de que la protein no, el empleo de antioxi- inflamatorias, lo que abre 2003;14:S279-S283.
kinasa C es un elemento dantes no ha demostrado nuevas vías de investiga-
clave en la génesis del un claro efecto renopro- ción y tratamiento.
daño celular en la diabe- tector. 9. Vamos conociendo cada 7. Suzen C, Buyukbigol E.  Recent stu-
tes, y de que en modelos 6. Los factores de crecimien- vez con mayor detalle dies of aldose reductase enzyme inhi-
animales su inhibición se to están involucrados en la cómo la variabilidad gené- bition for diabetic complications. Curr
asocia a efectos beneficio- fisiopatología de la nefro- tica entre los distintos Med Chem. 2003;10:1329-1352.
sos a nivel renal, estudios patía diabética, con la par- individuos es un elemen-
clínicos no han demostra- ticipación predominante to determinante en la
do de forma consistente la de algunos de ellos, como diferente susceptibilidad 8. Way KJ, Katai N, King GL.  Protein
eficacia de esta estrategia el factor de crecimiento al desarrollo y progresión kinase C and the development of dia-
en el tratamiento de la transformante-β, el factor de la nefropatía diabéti- betic vascular complications. Diabet
nefropatía diabética. de crecimiento del endo- ca, y como es asimismo Med 2001;18:945-959.
4. Los productos avanzados telio vascular y el factor un factor importante que
de la glicosilación han de crecimiento del tejido dertermina la respuesta
9. Koya D, Haneda M, Nakagawa H y
sido relacionados con la conectivo. Estas molécu- a las diversas estrategias
patogenia y progresión las son potenciales dianas terapéuticas. cols.  Amelioration of accelerated dia-

36 nefro Pl s • Volumen 1 • número 1 • 2008


{ Fisiopatología de la nefropatía diabética }
C. Mora-Fernández, M. Macía Heras, A. Martínez-Castelao, J. L. Górriz Teruel, F. de Alvaro moreno y J. F. Navarro-González

betic mesangial expansion by risk factor for diabetic angiopa- TH, Paludan SR, Rash R.  Long- Maier A, et al.  Effect of pos-
treatment with PKC beta inhibi- thy. Proc Natl Acad Sci USA term renal effects of a neutrali- tprandial hypertriglyceridemia
tor in diabetic db/db mice, a 2002;99:15596-15601. zing RAGE antibody in obese and hyperglycemia on circulating
rodent model for type 2 diabe- type 2 diabetic mice. Diabetes adhesion molecules and oxidati-
tes. FASEB J 2000; 14: 439-447. 18. Zheng F, He C, Cai W, Hattori 2004; 53: 166-172. ve stress generation and the
M, Steffes M, Vlassara H. Preven- possible role of simvastatin
10. Tuttle KR, McGill JB, Haney tion of diabetic nephropathy in 25. Vasavada N, Agarwal R.  Role treatment. Diabetes 2004;53:701-
DJ y cols. Kidney  Outcomes in mice by a diet low in glycoxida- of oxidative stress in diabetic 710.
Long-Term Studies of Ruboxis- tion products. Diabetes Metab nephropathy. Adv Chronic Kidney
taurin for Diabetic Eye Disease. Res Rev 2002;18:224-237. Dis 2005;12:146-154. 33. Navarro-González JF, Mora-
Clin J Am Soc Nephrol 2007; 2: Fernández C.  The role of inflam-
631-636. 19. Bolton W, Cattran D, Williams 26. Nishikawa T, Edelstein D, Du matory cytokines in diabetic
M, Adler S, Appel G, Cartwright XL, Yamagishi S, Matsumura T, nephropathy. J Am Soc Nephrol
11. Menne J, Park JK, Boehne M K, Foiles PG, Freedman B, Raskin Kaneda Y, et al.  Normalizing 2008;19:433-442.
y cols.  Diminished loss of pro- P, Ratner R, Spinowitz B, Whittier mitochondrial superoxide pro-
teoglycans and lack of albumi- F, Wuerth J;  ACTION I Investiga- duction blocks three pathways (**) Reciente artículo donde se
n u r i a i n p r o t e i n - k i n a s e tor Group. Am J Nephrol of hyperglycaemic damage. Natu- revisan datos novedosos sobre
c-alpha-deficient mice. Diabetes 2004;24:32-40. re 2000;404:787-790. la participación de las citoqui-
2004 53: 2101-2109. nas inflamatorias en la fisiopa-
20. Forbes JM, Thorpe SR, Tha- 27. Esposito K, Nappo F, Marfe- tología de la nefropatía
12. Huebschmann AG, Regens- llas-Bonke V, Pete J, Thomas MC, lla R, Giuglicano G, Giugliano F, diabética.
teiner JG, Vlassara H, Reusch Deemer ER, Bassal S, El-Osta A, Ciotola M, et al.  Inflammatory
JE.  Diabetes and advanced Long DM, Panagiotopoulos S, cytokine concentrations are acu- 34. Böttinger EP, Bitzer M. TGF-
glycoxidation end products. Dia- Jerums G, Osicka T, Cooper tely increased by hyperglycemia ß  Signaling in Renal Disease. J
betes Care 2006;29:1420-1432. ME.   Modulation of soluble in humans: role of oxidative Am Soc Nephrol 2002;13: 2600-
receptor for advanced glycation stress. Circulation 2002; 106: 2610.
13. Tan ALY, Forbes JM, Cooper end products by angiotensin- 2067-2072.
ME. AGE,  RAGE, and ROS in dia- converting enzyme-1 inhibition in 35. Perico N, Remuzzi G.  Inhibi-
betic nephropathy. Semin diabetic nephropathy. J Am Soc 28. Shimoike T, Inoguchi T, Ume- tion of TGF-beta expression: a
Nephrol 2007;27:130-143. Nephrol 2005;16:2363-2372. da F, Nawata H, Kawano K, Ochi novel role of thiazolidindiones to
H.  The meaning of serum levels implement renoprotection in dia-
14. Bierhaus A, Humpert PM, 21. Thallas-Bonke V, Lindschau of advanced glycosylation end betes. Kidney Int 2007; 72: 1419-
Morcos M, Wendt T, Chavakis T, C, Rizkalla B, Bach LA, Boner G, products in diabetic nephropa- 1421.
Arnold B, Stern DM, Nawroth Meier M, Haller H, Cooper ME, thy. Metabolism 2000;49:1030-
PP.  Understanding RAGE, the Forbes JM.  Attenuation of extra- 1035. 36. Nakagawa T, Sato W, Sautin
receptor for advanced glycation cellular matrix accumulation in YY y cols.  Uncoupling of Vascu-
end products. J Mol Med diabetic nephropathy by the 29. Ceriello A, Morocutti A, Mer- lar Endothelial Growth Factor
2005;83:876-886. advanced glycation end product curi F, Quagliaro L, Moro M, with Nitric Oxide as a Mechanism
cross-link breaker ALT-711 via a Damante G, et al.  Defective for Diabetic Vasculopathy. J Am
15. Miura J, Yamahishi S, Uchiga- protein kinase C-alpha-depen- intracellular antioxidant enzyme Soc Nephrol 2006; 17: 736-745.
ta Y, Takeuchi M, Yamamoto H, d e n t p a t h w a y. D i a b e t e s production in type 1 diabetic
Makita Z, Iwamoto Y.  Serum 2004;53:2921-2930. patients with nephropathy. Dia- 37. Schrijvers BF, Flyvbjerg A, De
levels of non-carboxymethyllysi- betes 2000;49:2170-2177. Vriese AS.  The role of vascular
ne advanced glycation endpro- 22. Coughlan MT, Forbes JM, endothelial growth factor (VEGF)
ducts are correlated to severity Cooper ME.   Role of AGE 30. Roberts CK, Vaziri ND, Bar- in renal pathophysiology. Kidney
of microvascular complications crosslink breaker, alagebrium, as nard RJ.  Effect of diet and excer- Int 2004; 65: 2003-20017.
in patients with Type 1 diabetes. a renoprotective agent in diabe- cise intervention on blood
J Diabetes Complications tes. Kidney Int 2007;72(Suppl. pressure, indulin, oxidative 38. De Vriese AS, Tilton RG, Elger
2003;17:16-21. 106):54-60. stress, and nitric oxide availabi- M, Stephan CC, Kriz W, Lameire
lity. Circulation 2002; 106: 2530- NH.  Antibodies against Vascular
16. Sato T, Iwaki M, Shimogaito 23. Wendt TM, Tanji N, Guo J, 2532. Endothelial Growth Factor Impro-
N, Wu X, Yamagishi S, Takeuchi Kislinger TR, Qu W, Lu Y, et ve Early Renal Dysfunction in
M.  TAGE (toxic AGE) theory in al.  RAGE drives the develop- 31. Agarwal R.  Proinflammatory Experimental Diabetes. J Am Soc
diabetic complications. Curr Mol ment of glomerulosclerosis and effects of oxidative stress in Nephrol 2001; 12: 993-1000.
Med 2006;6:351-358. implicates podocyte activation in chronic kidney disease: role of
the pathogenesis of diabetic additional angiotensin II blocka- 39. Lindenmeyer MT, Kretzler M,
17. Vlassara H, Cai W, Crandall J, nephropathy. Am J Pathol de. Am J Physiol Renal Physiol Boucherot A y cols.  Interstitial
Goldberg T, Oberstein R, Dardai- 2003;162:1123-1237. 2003;284:F863-869. Vascular Rarefaction and Redu-
ne V, Peppa M, Rayfield EJ.  Infla- ced VEGF-A Expression in Human
mmatory mediators are induced 24. Flyvbjerg A, Denner L, Schri- 32. Ceriello A, Quagliaro L, Pico- Diabetic Nephropathy. J Am Soc
by dietary glycotoxins, a major jvers BF, Tilton RG, Mogensen ni L, Assaloni R, Da Ross R, Nephrol 2007; 18: 1765-1776.

nefro Pl s 37
bibliografía
40. Schmidt-Ott KM.  Unrave- tion. Am J Nephrol 2006; 26: 54. Navarro JF, Mora C, Muros sin converting enzyme inhibi-
ling the role of connective issue 562-570. M, García J.  Urinary tumor tors produces an additional
growth factor in diabetic necrosis factor-α is indepen- reduction in microalbuminuria
nephropathy. Kidney Int 2008; 48. Dalla Vestra M, Mussap dently associated with clinical in hypertensive type 2 diabe-
73: 375-376. M, Gallina P, Brueghin M, Cer- markers of renal injury in dia- tic patients. Ren Fail 2003;
nigoi AM, Saller A, Plebani M, betic patients. Nephrol Dial 25:465–470.
41. Guha M, Xu ZG, Tung D et Fioretto P.  Acute-phase mar- Transplant 2006;21:3428-
al.  Specific downregulation of kers of inflammation and glo- 3434. 61. Navarro JF, Mora C, Muros
connective tissue growth factor merular structure in patients M, García J:  Additive antipro-
attenuates progression of with type 2 diabetes. J Am 55. Dagenais NJ, Jamali F:  Pro- teinuric effect of pentoxifylli-
nephropathy in mouse models Soc Nephrol 2005;16(Suppl tective effects of angiotensin II ne in patients with type 2
of type 1 and type 2 diabetes. 1):S78-S82. interruption: evidence for anti- diabetes under angiotensin II
FASEB J 2007; 21: 3355–3368. inflammatory actions. Pharma- receptor blockade: a short-
49. Nakamura A, Shikata K, c o t h e r a p y 2 0 0 5 ; 2 5 : term, randomised, controlled
42. Remuzzi G, Perico N, Hiramatsu M, Nakatou T, Kita- 1213-1229. t r i a l . J A m So c Ne p h ro l
Macia M, Ruggenenti P.  The mura T, Wada J, Itoshima T, 2005;16:2119–2126.
role of renin-angiotensin- Makino H.  Serum interleukin-18 56. Navarro J, Mora C, Muros M,
aldosterone system in the levels are associated with Macía M, García J.  Effects of 62. De Borst MH, Benigni A,
progression of chronic kidney nephropathy and atherosclero- pentoxifylline administration on Remuzzi G.  Strategies for iden-
disease. Kidney Int 2005; urinary N-acetyl-beta-glucosami- tifying genes involved in renal
sis in Japanese patients with
68:S57-S65. nidase excretion in type 2 dia- disease. Nat Pract Clin Nephrol
type 2 diabetes. Diabetes Care
2005;28:2890-2895. betic patients: a short-term, 2008;4:265-276.
(**) Artículo que revisa el impor-
prospective, randomised study.
tante papel del sistema reni-
50. Araki S, Haneda M, Koya D, Am J Kidney Dis 2003;42:264– (**) Excelente revisión sobre la
na-angiotensina-aldosterona susceptibilidad genética en el
Sugimoto T, Isshiki K, Chin- 270.
en la progresión de la enfer- contexto de la enfermedad
medad renal. Kanasaki M, Uzu T, Kas-
57. Rodríguez-Morán M, Gon- renal y las diferentes estrate-
hiwagi  A. Predictive impact of
zález-González G, Bermúdez- gias de búsqueda de genes
43. Lely AT, Hamming I, Van elevated serum level of IL-18 for
Barba MV, Medina de la Garza responsables.
Goor H, y cols.  Renal ACE2 early renal dysfunction in type
CE, Tamez-Pérez HE, Martínez-
expression in human kidney 2 diabetes: an observational
Martínez FJ, Guerrero-Romero 63. Zanchi A, Moczulski DK,
disease. J Pathol 2004; 204: follow-up study. Diabetologia
F.  Effects of pentoxifylline on H a n n a LS , Wa n t m a n M ,
587-593. 2007;50:867-873.
the urinary protein excretion W a r r a m J H , K r o l e w s k i
44. Griffin KA, Bidani AK.  Pro- 51. Navarro JF, Milena FJ, Mora profile of type 2 diabetic AS.  Risk of advanced diabe-
gression of renal disease: reno- C, León C, Claverie F, Flores C, patients with microproteinu- tic nephropathy in type 1 dia-
protective specificity of García J.  Tumor necrosis factor- ria: a double-blind, placebo- betes is associated with
rennin-angiotensin system bloc- alpha gene expression in diabe- controlled randomized trial. endothelial nitric oxide syn-
kade. Clin J Am Soc Nephrol Clin Nephrol 2006;66:3-10. thase gene polymorphism.
tic nephropathy: relationship
2006;1:1054-1065. Kidney Int 2000; 57: 405-
with urinary albumin excretion 58. Aminorroaya A, Janghorbani 413.
and effect of angiotensin-con- M, Rezvanian H, Aminian T,
45. Ruggenenti P, Macia M,
verting enzyme inhibition. Kid- Gharavi M, Amini M.  Compari- 64. Tong Z, Yand Z, Patel S,
Remuzzi G.  Angiotensin recep-
ney Int 2005; 68(Suppl 99): son of the effect of pentoxifylli- Chen H, Gibbs D, Yang X, et
tor blockers for renal protection
S98-S102. ne and captopril on proteinuria al.  Promoter polymorphism of
in type 2 diabetes. Aging Health
2006; 2: 1-7. in patients with type 2 diabetes the erythropoietin gene in seve-
52. Dipetrillo K, Coutermarsh B,
mellitus. Nephron Clin Pract re diabetic eye and kidney com-
46. Navarro J.  Nefropatía dia- Gesek FA.  Urinary tumor necro- plications. Proc Natl Acad Sci
2005; 99:73-77.
bética: ¿una cuestión de infla- sis factor contributes to sodium 2008; 105: 6998-7003.
mación? Hipótesis del daño retention and renal hypertrophy 59. Rodríguez-Morán M, Gue-
renal inflamatorio en la diabe- during diabetes. Am J Physiol rrero-Romero F.  Pentoxifylline is 65.  Genetic Determinants of
tes mellitus tipo 2. Nefrología Renal Physiol 2003;284:F113- as effective as captopril in the Diabetic Nephropathy: The
2003;23:381-389. 121. reduction of microalbuminuria Fa m i l y I n v e s t i g a t i o n o f
in non-hypertensive type 2 dia- Nephropathy and Diabetes
47. Navarro JF, Milena FJ, Mora 53. DiPetrillo K, Gesek FA.  Pen- betic patients – a randomized, (FIND) The Family Investiga-
C, León C, García J.  Renal pro- toxifylline ameliorates renal equivalent trial. Clin Nephrol tion of Nephropathy and Dia-
inflammatory cytokine gene tumor necrosis factor expres- 2005;64:91-97. betes Research Group. J Am
expression in diabetic nephro- sion, sodium retention, and S o c Ne p h r o l 2 0 0 3 ; 1 4 :
pathy: Effect of angiotensin- renal hypertrophy in diabetic 60. Harmankaya O, Seber S, S202-S204.
converting enzyme inhibition rats. Am J Nephrol 2004; Yilmaz M:  Combination of
and pentoxifylline administra- 24:352-359. pentoxifylline with angioten-

38 nefro Pl s • Volumen 1 • número 1 • 2008