Resea histrica de la Gentica

La construccin del edificio conceptual de la Gentica constituye una de las

aventuras intelectuales ms apasionantes y prodigiosas de la mente humana.
Aunque la Gentica es una ciencia del siglo XX -pues se inicia con el
redescubrimiento de las leyes de Mendel en 1900 y no fue hasta 1906 que el
britnico William Bateson acu el trmino y escribi el primer libro de texto-,
los avances conceptuales del siglo XIX fueron fundamentales para el
pensamiento gentico posterior.

La segunda mitad del siglo XIX

Durante el periodo 1850-1900 la biologa emerge de los ltimos vestigios

medievales y aristotlicos y surge una visin unificada cuyo paradigma no es
esencialmente distinto del nuestro. La teora celular se haba establecido ya en
los aos 30, pero en 1858 el fisilogo alemn R. Virchow introduce una
generalizacin adicional, el principio de la continuidad de la vida por divisin
celular, que sintetiza en su clebre frase omnis cellula e cellula. Se establece
entonces la clula como la unidad de reproduccin. El reconocimiento de la
clula como unidad reproductora condujo al abandono de la generacin
espontnea y del preformacionismo. Un animal o una planta se originan de una
simple clula mediante un proceso epigentico, a travs de sucesivos estados de
diferenciacin de un huevo indiferenciado. La clula contiene las
potencialidades de generar un organismo. Esta generalizacin llev casi
compulsivamente a la bsqueda de la base material de la herencia.
Charles Darwin (1809-1882)

El naturalista britnico Charles Darwin introduce en su libro de 1859 El

origen de las especiesla segunda gran unificacin del siglo XIX: la teora de
la evolucin biolgica. Segn sta, la formas orgnicas ahora existentes
proceden de otras distintas que existieron en el pasado, mediante un proceso
de descendencia con modificacin. Darwin reuni una evidencia arrolladora
procedente de muy diversas disciplinas de investigacin biolgica en favor del
hecho evolutivo y logr que esas disciplinas convergieran en una nica
explicacin: la seleccin natural. Con el objeto de imponer estas dos
revolucionarias concepciones, Darwin introduce una nueva y radical
perspectiva metafsica: el pensamiento poblacional. En contraste con la visin
esencialista dominante en su tiempo, la variacin individual, lejos de ser trivial,
es para Darwin la piedra angular del proceso evolutivo. Son las diferencias
existentes entre los organismos en el seno de una poblacin las que, al
magnificarse en el espacio y en el tiempo, dan lugar a la evolucin biolgica. La
teora de la evolucin fue casi inmediatamente aceptada por la comunidad
cientfica, pero su teora de la seleccin natural tuvo que esperar hasta la
tercera dcada del siglo XX para su aceptacin general.

El esquema de Darwin careca de una explicacin para el origen y el

mantenimiento de la variacin gentica sobre la que opera la seleccin. Aos
despus del Origen, en 1868, Darwin intenta explicar el fenmeno de la
herencia a travs de la hiptesis provisional de la pangnesis. Esta hiptesis es
el resultado de un intenso trabajo de recopilacin e interpretacin conceptual
de un gran nmero de observaciones y experimentos, que se recogen en un
tratado de dos volmenes The variation of animals under domestication.
Postula la existencia de partculas hereditarias que llam gmulas. Cada parte
del organismo e incluso partes de las clulas producen sus propias y especficas
gmulas (los ojos, las gmulas de los ojos; el corazn, las gmulas del corazn).
Las gmulas fluyen por todas las partes del cuerpo, de modo que en cada parte,
tales como en los vulos y el esperma, pueden encontrarse todos los tipos de
gmulas. As, las clulas reproductoras tienen la potencialidad de desarrollar un
organismo completo. Contrariamente a las conclusiones del Origen, su hiptesis
de la herencia result errnea, como demostr, entre otros, su primo Francis
Galton en un experimento de transfusin sangunea recproca entre dos cepas
de conejos que diferan en su color. De cualquier modo, su trabajo estimul el
pensamiento gentico.

Gregor Mendel (1822-1884)

Tres aos antes del tratado de Darwin sobre la herencia, en 1865, el monje
Gregor Mendel public el trabajo Experimentos de hibridacin en plantas en el
Boletn de la Sociedad de Ciencias Naturales de Brno (Moravia, en su tiempo
perteneca al imperio austro-hngaro, actualmente en la Repblica Checa). En
l se resuman experimentos que haba llevado a cabo durante 8 aos en el
guisante Pisum sativum. El trabajo de Mendel se enmarcaba dentro del
paradigma de la teora de la evolucin, pues una de las razones para efectuar
dicho trabajo era "alcanzar la solucin a una cuestin cuya importancia para la
historia evolutiva de las formas orgnicas no debera ser subestimada". Sus
experimentos son el paradigma del anlisis gentico y su trabajo es considerado
fundacional de la ciencia de la Gentica. Un diseo experimental sencillo junto
con un anlisis cuantitativo de sus datos fueron las claves principales de sus
resultados. Los experimentos demostraron (1) que la herencia se transmite por
elementos particulados (refutando, por tanto, la herencia de las mezclas) y (2)
que normas estadsticas sencillas rigen la herencia, las cuales se resumen en sus
dos principios. Pero el momento no era propicio y el nuevo paradigma de la
ciencia de la Gentica debera esperar 35 aos. Y no fue, como se ha credo,
porque su trabajo fuera desconocido. El trabajo de Mendel fue, simplemente,
inapreciado. Mendel intercambi correspondencia con el alemn Carl Ngeli,
unos de los ms preeminentes botnicos del momento. Ngeli no pareci muy
impresionado por el trabajo y le sugiri a Mendel que estudiara otras plantas,
entre ellas Hieracium, sobre la que Ngeli estaba especialmente interesado.
Mendel no encontr en Hieracium normas consistentes en la segregacin de sus
caracteres, por lo que quiz crey que sus resultados eran de aplicacin
limitada, haciendo que la conviccin y entusiasmo por su trabajo disminuyera.
No fue hasta mucho tiempo despus de la muerte de Mendel, en 1903, que se
descubri que en Hieracium ocurre un tipo especial de partenognesis, lo que
causa desviaciones de las proporciones esperadas. Debido al olvido y a la desidia
hacia su trabajo, se puede afirmar que sin Mendel la ciencia de la Gentica sera
posiblemente la misma.

Nuevas tcnicas citolgicas, el desarrollo del microtomo y de las lentes de

inmersin en aceite en la dcada 1870-80, condujeron al descubrimiento de
la fecundacin, la fusin de los ncleos del vulo y del esperma para formar el
ncleo del huevo, y la mitosis. En 1884 Ngeli enuncia la teora del idioplasma,
que establece que el ncleo celular es el vehculo de la herencia. En 1883 van
Beneden, trabajando en el nemtodo Ascaris, descubre la meiosis y reconoce la
individualidad de los cromosomas. T. Boveri, en un programa de investigacin
que se inicia en 1888 y acaba en 1909, demuestra que los cromosomas
mantienen su estabilidad entre generaciones. A partir de 1880 haba un
acuerdo general que el material hereditario resida en los cromosomas -a pesar
que esto no estuvo completamente claro hasta 1916.

El alemn August Weismann enuncia en 1885 su teora de la continuidad del

plasma germinal. En ella reconoce dos tipos de tejidos en los organismos, el
somatoplasma y el germoplasma. El primero forma la mayor parte del cuerpo
de un individuo, mientras que el germoplasma era una porcin inmortal de un
organismo que tena la potencialidad de duplicar a un individuo. A diferencia
de la teora de la pangnesis, el germoplasma no proviene del somatoplasma ni
se forma nuevamente cada generacin, sino que constituye la continuidad de la
informacin gentica entre generaciones. Su teora rechazaba rotundamente la
herencia de los caracteres adquiridos y supuso un mayor nfasis en el material
hereditario. Se llam Neodarwinismo a la fusin de la teora de la evolucin por
seleccin natural y la hiptesis del plasma germinal de Weissmann. En 1883
Weismann propuso la teora de que las partculas hereditarias o biforas eran
invisibles, autorreplicativas y asociadas con los cromosomas de un modo lineal y
postul que cada bifora estaba implicada en la determinacin de una
caracterstica. Su intuicin fue realmente prodigiosa.

En 1871 el mdico suizo Fiedrich Miescher aisl nuclena de ncleos de clulas

de pus humanos. Hoy sabemos que esta nucleoprotena forma la cromatina. En
1886 el citlogo americano E. B. Wilson sugiere una relacin entre la
cromatina y el material gentico.

El siglo XX
1900-1940: la Gentica clsica

La entrada en el siglo XX produce una explosin de nuevos descubrimientos que

ya no se detendr, y que continuar a un ritmo siempre creciente. Se
resumirn brevemente los avances principales.

En la primera dcada se produce la sntesis de los trabajos genticos (de

hibridacin experimental) y citolgicos. Esta sntesis simboliza la mayora de
edad de la Gentica, inicindose como ciencia propia e independiente. El siglo
empieza con el redescubrimiento de las leyes de Mendel por los trabajos de 3
botnicos: Carl Correns, Hugo de Vries y Eric Von Tschermak, a las que el
britnico William Bateson dar un gran impulso. Se produce una integracin
inmediata de los estudios genticos y citolgicos. En 1902, T. Boveri y W.
Sutton se percatan, de forma independiente, de la existencia de un estrecho
paralelismo entre los principios mendelianos recin descubiertos y la conducta
de los cromosomas en la meiosis. En 1905 Bateson acu (en 1901 haba
introducido los trminos alelomorfo, homocigoto y heterocigoto) el trmino
gentica para designar "la ciencia dedicada al estudio de los fenmenos de la
herencia y de la variacin". En 1909 el dans Wilhelm Johannsen introduce el
trmino gen como "una palabrita... til como expresin para los factores
unitarios... que se ha demostrado que estn en los gametos por los
investigadores modernos del mendelismo".
Thomas Hunt Morgan (el seor de las moscas) 1866-1948

Durante la segunda dcada de este siglo Thomas Hunt Morgan y su grupo de la

Universidad de Columbia inician el estudio de la gentica de la mosca del
vinagre Drosophila melanogaster. En 1910 descubren la herencia ligada al X y
la base cromosmica del ligamiento. En 1913 A. H. Sturtevant construye el
primer mapa gentico y en 1916 Calvin Bridges demuestra definitivamente la
teora cromosmica de la herencia mediante la no disyuncin del cromosoma X.
En 1927 H. J. Muller publica su trabajo en el que cuantifica mediante una
tcnica de anlisis gentico (la tcnica ClB) el efecto inductor de los rayos X de
letales ligados al sexo en Drosophila. En 1931 Harriet Creighton y Barbara
McClintock en el maz y Gunter Stern en Drosophila demuestran que la
recombinacin gentica est correlacionada con el intercambio de marcadores
citolgicos. Todos estos descubrimientos condujeron a la fundacin conceptual
de la Gentica clsica. Los factores hereditarios o genes son la unidad bsica de
la herencia, tanto funcional como estructuralmente (la unidad de estructura se
defina operacionalmente por recombinacin y por mutacin). Los genes, a su
vez, se encuentran lineal y ordenadamente dispuestos en los cromosomas como
perlas en un collar.
 Barbara McClinton (1902-1992)

Paralelamente a estos avances, otro conflicto que haba surgido con

el Origen de Darwin empez a resolverse. Era el problema de la naturaleza de
la variacin sobre la que se produce la evolucin. Mientras que Darwin puso
nfasis en la evolucin gradual y continua que transforma la variacin dentro
de las poblaciones en variacin entre poblaciones, otros, como Thomas Huxley e,
inicialmente, Galton (cuyo libro Natural inheritance, 1989, se considera
fundador de la ciencia de la Biometra) crean que la evolucin proceda de
forma rpida y discontinua, por lo que la seleccin usaba primariamente
variacin discontinua, no teniendo ningn valor evolutivo la variacin continua.
Con el mendelismo este antagonismo se acentu hasta convertirse en conflicto
entre los mendelianos por un lado -que apoyaban la evolucin discontinua- y
los biomtricos por el otro -que estudiaban cuantitativamente la variacin en
los caracteres fsicos y crean en la evolucin darwiniana-. Los primeros
estaban capitaneados por W. Bateson, T. Morgan y Hugo de Vries mientras que
Karl Pearson y W. F. R. Weldom (junto con F. Galton, que se les uni
ideolgicamente despus) fueron los principales biomtricos. En 1908 se
formula la ley de Hardy-Weinberg, que relaciona las frecuencias gnicas con las
genotpicas en poblaciones panmcticas. Entre 1918 y 1932 la larga polmica
entre biomtricos y mendelianos se zanja finalmente: Ronald Fisher, Sewal
Wright y J. B. S. Haldane llevaron a cabo la sntesis del darwinismo, el
mendelismo y la biometra y fundan la teora de la Gentica de poblaciones.
Fisher demuestra en 1918 que la variacin cuantitativa es una consecuencia
natural de la herencia mendeliana. El desarrollo de modelos matemticos de
accin de la seleccin despej las dudas en cuanto a si la seleccin poda o no
producir cambios importantes incluso cuando sus coeficientes eran dbiles: la
seleccin adquiri un papel preponderante como agente evolutivo. La Gentica
de poblaciones presenta la teora de la evolucin como una teora de fuerzas -la
seleccin, la mutacin, la deriva gentica y la migracin-. Estas fuerzas actan
sobre un acervo gentico que tiende a permanecer invariable como
consecuencia de la ley de Hardy-Weinberg (que a su vez es una consecuencia de
la extensin de la primera ley de Mendel a las poblaciones). La Gentica de
poblaciones se estableci como el ncleo terico, el componente explicativo, de
la teora de la evolucin. La integracin de la Gentica de poblaciones con otros
programas de investigacin evolutiva (tales como la biologa de poblaciones
experimental, la sistemtica, la paleontologa, la zoologa y la botnica) dieron
luz, durante el periodo de 1937-1950, a la teora sinttica o neodarwinista
de la evolucin. En esta nueva teora se produce la mayor integracin de
disciplinas, nunca antes alcanzada, de una teora evolutiva.

Desde 1940 en adelante: el acceso al nivel molecular

Tras la segunda guerra mundial se produce el verdadero asalto a la naturaleza

fsica del material hereditario. La gentica de procariotas inicia los nuevos
horizontes de indagacin. Se establece finalmente el ADN como la substancia
gentica. A ello le sigue el descubrimiento del dogma del flujo de la informacin
gentica: ADN -> ARN -> protenas. Tambin se producen grandes avances en
el conocimiento de la estructura y funcin de los cromosomas. Por ltimo, en
los setenta surgen las tcnicas de manipulacin de ADN que afectarn
revolucionariamente a todas las disciplinas de la gentica. Se listan a
continuacin los principales hitos de este periodo.

A partir de los 1940 se aplican de un modo sistemtico las tcnicas

moleculares a la Gentica, resultando en un xito extraordinario. Se inicia el
acceso en el nivel molecular: la estructura y funcin de los genes es el prximo
frente del avance gentico.

1941: George Beadle y E. L. Tatum introducen Neurospora como organismo

modelo, con el que establecen el concepto un gen-una enzima: los genes son
elementos portadores de informacin que codifican enzimas.

1944: Oswald Avery, Colin McLeod y Maclyn McCarty demuestran que el

"principio transformador" es el ADN.
 J. Watson y F. Crick junto a su modelo metlico
del DNA

1953: Esta fecha representa un momento culminante. James Watson y Francis

Crick interpretan los datos de difraccin de rayos X de Rosalind Franklin y
Maurice Wilkins junto con datos de composicin de bases de Erwin Chargaff
concluyendo que la estructura del ADN es una doble hlice, formada por dos
cadenas orientadas en direcciones opuestas (antiparalelas). La estructura 3-D
se mantiene gracias a enlaces de hidrgeno entre bases nitrogenadas que se
encuentran orientadas hacia el interior de las cadenas. Dicha estructura sugera,
de un modo inmediato, como el material hereditario poda ser duplicado o
replicado. Una estructura pasmosamente simple provea la explicacin al secreto
de la herencia: la base material (ADN), la estructura (doble hlice 3-D) y la
funcin bsica (portador de informacin codificada que se expresa y se
transmite ntegramente entre generaciones) del fenmeno gentico era, por fin,
inteligible. No debe sorprendernos que el descubrimiento de la doble hlice se
considere el ms revolucionario y fundamental de toda la biologa. (Artculo
Nature 1953 en pdf, celebracin 50 aniversario en la UAB).

1958: Matthew Meselson y Franklin Stahl demostraron que el ADN se

replicaba semiconservativamente. El problema de como la secuencia del
ARN se traduce en secuencia proteica se empieza a resolver. Un triplete
de bases codifica un aminocido. Rpidamente se establece el flujo de la
informacin gentica (el dogma). Ese mismo ao Arthur Kornberg asla
la polimerasa del ADN y un ao despus Severo Ochoa asla la ARN
polimerasa, con la que inicia la elucidacin del cdigo.

 1961: Sidney Brenner, Franois Jacob y Meselson descubrieron el ARN
mensajero.

1966: Marshall Nirenberg y Har Gobind Khorana terminan de desvelar

el cdigo gentico.

Simultneamente a estos descubrimientos, Seymour Benzer publica en 1955

su primer trabajo sobre la estructura fina del locus rII en el fago T4. En 1961,
Franois Jacob y Jacques Monod proponen el modelo del opern como
mecanismo de regulacin de la expresin gnica en procariotas. Charles
Yanofsky y su equipo demuestran la colinearidad entre genes y sus productos
proteicos en 1964. En 1966 R. Lewontin, J. L. Hubby y H. Harris aplican la
tcnica de la electroforesis en gel de protenas al estudio de la variacin
alozmica de las poblaciones naturales, obtenindose las primeras estimas de la
variacin gentica de un sinnmero de especies. La teora neutralista de la
variacin molecular introducida por el japons M. Kimura en 1968 suministra
la primera explicacin satisfactoria al exceso de variacin hallada.

Los 70 presencian el advenimiento de las tcnicas de manipulacin del ADN.

En 1970 se aslan las primeras endonucleasas de restriccin y H. Temin y D.
Baltimore descubren la transcriptasa inversa. En 1972 se construye en el
laboratorio de Paul Berg el primer ADN recombinante in vitro. El ao 1977
fue prdigo: se publican las tcnicas de secuenciacin del ADN de Walter Gilbert
y de Frederick Sanger; Sanger y sus colegas publican, a su vez, la secuencia
completa de 5387 nucletidos del fago f X171; varios autores descubren que
los genes eucariotas se encuentran interrumpidos (intrones).

Los primeros ratones y moscas transgnicos se consiguen en 1981-82. Thomas

Cech y Sidney Altman, en 1983, descubren la autocatlisis del ARN. Este
mismo ao M. Kreitman publica el primer estudio de variacin intraespecfica
en secuencias de ADN del locus Adh de Drosophila melanogaster y S. Arnold y
R. Lande introducen el anlisis correlacional a los estudios de seleccin
fenotpica en la naturaleza. En 1986, Kary Mullis present la tcnica de la
reaccin en cadena de la polimerasa. En 1990 Lap-Chee Tsui, Francis Collins y
John Riordan encontraron el gen cuyas mutaciones allicas son las responsables
principales de la fibrosis qustica. Ese mismo ao Watson y muchos otros lanzan
el proyecto del genoma humano para cartografiar completamente el genoma
humano y, finalmente, determinar su secuencia de bases. No es hasta 1995
que se secuencia el primer genoma completo de un organismo celular, el
de Haemophilus influenzae. En 1996 se obtiene en el laboratorio de I. Wilmut
el primer mamfero clnico (la oveja Dolly) obtenido a partir de clulas
mamarias diferenciadas.

La era genmica

El proyecto Genoma humano, con un presupuesto inicial de 3 mil millones de

dlares promovido por un Consorcio Pblico Internacional con la partipacin
de EEUU, Reino Unido, Japn, Francia, Alemania, China y otros pases, tena
como objetivo principal la consecucin de la secuencia completa del genoma
humano, el texto lineal formado por la secuencia de las cuatros bases qumicas
del ADN que contiene las instrucciones para construir un ser humano. Iniciado
en 1990, el proyecto se dio por concluido en el 2003, dos aos antes de lo
previsto. Otros objetivos del proyecto eran la secuenciacin de genomas de
otros organismos modelos sobre los que se tena un amplio conocimiento previo,
como la bacteria Escherichia coli, la levadura Saccaromyces cerevisiae, el
gusano Caenorhabditis elegans, o la mosca del vinagre Drosophila
melanogaster, y el considerar las implicaciones ticas, legales y sociales que
suscitaran los resultados del proyecto. Ocho aos despus del inicio del
proyecto pblico apareci en escena una empresa privada, Celera genomics,
presidida por un brillante y revolucionario cientfico, Craig J. Venter, que lanz
el reto de conseguir la secuencia humana en un tiempo rcord, antes del
previsto por el Consorcio Pblico. Propona una estrategia de secuenciacin
alternativa a la secuenciacin jerrquica que segua el Consorcio, la
secuenciacin aleatoria (shotgun), con la que haba conseguido secuenciar el
primer genoma celular en 1995, el de la bacteria Haemophilus influenzae.
Empieza a partir de ese momento una carrera apasionante por la conquista del
genoma humano, que acabara finalmente en tablas. El 26 de Junio de 2000,
en un acto auspiciado por el presidente Bill Clinton y que tuvo como escenario
la Casa Blanca, se encontraron los dos mximos representantes de las partes en
competicin, Venter por Celera, y el director del Consorcio Pblico, Francis
Collins. Se anunci de forma conjunta la consecucin de dos borradores de la
secuencia completa del genoma humano. Las publicaciones correspondientes de
ambas secuencias no aparecieron hasta Febrero de 2001. El Consorcio Pblico
public su secuencia en la revista Nature, mientras que Celera lo hizo
en Science. Tres aos despus, en 2004, el Consorcio public la versin final o
completa del genoma humano. El proyecto genoma humano haba concluido
con un xito rotundo y, en palabras de F. Collins, se iniciaba una nueva era de
investigacin basada en la genmica que afectara crucialmente a la biologa, a
la salud y a la sociedad. Con ello se inaugura una nueva era, que dada la
coincidencia con el nuevo siglo, bien podramos definir con el lema,

"el siglo XXI,

el siglo de la Gen
tica!"