Principales neurotransmisores

Un neurotransmisor (NT) es una sustancia qumica liberada selectivamente de una

terminacin nerviosa por la accin de un PA, que interacciona con un receptor
especfico en una estructura adyacente y que, si se recibe en cantidad suficiente,
produce una determinada respuesta fisiolgica. Para constituir un NT, una

sustancia qumica debe estar presente en la terminacin nerviosa, ser liberada por
un PA y, cuando se une al receptor, producir siempre el mismo efecto. Existen
muchas molculas que actan como NT y se conocen al menos 18 NT mayores,
varios de los cuales actan de formas ligeramente distintas.

Los aminocidos glutamato y aspartato son los principales NT excitatorios del

SNC. Estn presentes en la corteza cerebral, el cerebelo y la ME.

El cido g-aminobutrico (GABA) es el principal NT inhibitorio cerebral. Deriva

del cido glutmico, mediante la decarboxilacin realizada por la glutamato-
descarboxilasa. Tras la interaccin con los receptores especficos, el GABA es
recaptado activamente por la terminacin y metabolizado. La glicina tiene una
accin similar al GABA pero en las interneuronas de la ME. Probablemente deriva
del metabolismo de la serina.

La serotonina (5-hidroxitriptamina) (5-HT) se origina en el ncleo del rafe y las

neuronas de la lnea media de la protuberancia y el mesencfalo. Deriva de la
hidroxilacin del triptfano mediante la accin de la triptfano-hidroxilasa que
produce 5-hidroxitriptfano; ste es descarboxilado, dando lugar a la serotonina.

Los niveles de 5-HT estn regulados por la captacin de triptfano y por la accin
de la monoaminooxidasa (MAO) intraneuronal.

La acetilcolina es el NT fundamental de las neuronas motoras bulbo-espinales,

las fibras preganglionares autnomas, las fibras colinrgicas posganglionares
(parasimpticas) y muchos grupos neuronales del SNC (p. ej., ganglios basales y
corteza motora). Se sintetiza a partir de la colina y la acetil-coenzima A
mitocondrial, mediante la colinacetiltransferasa. Al ser liberada, la acetilcolina
estimula receptores colinrgicos especficos y su interaccin finaliza rpidamente
por hidrlisis local a colina y acetato mediante la accin de la acetilcolinesterasa.
Los niveles de acetilcolina estn regulados por la colinacetiltransferasa y el grado
de captacin de colina.

La dopamina es el NT de algunas fibras nerviosas y perifricas y de muchas

neuronas centrales (p.ej., en la sustancia negra, el diencfalo, el rea tegmental
ventral y el hipotlamo). El aminocido tirosina es captado por las neuronas
dopaminrgicas y convertido en 3,4-dihidroxifenilalanina (dopa) por medio de la
tirosina-hidroxilasa. La dopa se decarboxila hasta dopamina por la accin de la
descarboxilasa de l-aminocidos aromticos. Tras ser liberada, la dopamina
interacta con los receptores dopaminrgicos y el complejo NT-receptor es
captado de forma activa por las neuronas presinpticas. La tirosina-hidroxilasa y la
MAO regulan las tasas de dopamina en la terminacin nerviosa.

La noradrenalina es el NT de la mayor parte de las fibras simpticas

posganglionares y muchas neuronas centrales (p. ej., en el locus ceruleus y el

hipotlamo). El precursor es la tirosina, que se convierte en dopamina, sta es

hidroxilada por la dopamina b-hidroxilasa a noradrenalina. Cuando se libera, sta
interacta con los receptores adrenrgicos, proceso que finaliza con su
recaptacin por las neuronas presinpticas, y su degradacin por la MAO y por la
catecol-O-metiltransferasa (COMT), que se localiza sobre todo a nivel
extraneuronal. La tirosina-hidroxilasa y la MAO regulan los niveles intraneuronales
de noradrenalina.

La b-endorfina es un polipptido que activa muchas neuronas (p. ej., en el

hipotlamo, amgdala, tlamo y locus ceruleus). El cuerpo neuronal contiene un
gran polipptido denominado proopiomelanocortina, el precursor de varios
neuropptidos (p. ej., a, b y g-endorfinas). Este polipptido es transportado a lo
largo del axn y se divide en fragmentos especficos, uno de los cuales es la b-
endorfina, que contiene 31 aminocidos. Tras su liberacin e interaccin con los
receptores opiceos, se hidroliza por accin de peptidasas en varios pptidos
menores y aminocidos.

La metencefalina y leuencefalina son pequeos pptidos presentes en muchas

neuronas centrales (p. ej., en el globo plido, tlamo, caudado y sustancia gris
central). Su precursor es la proencefalina que se sintetiza en el cuerpo neuronal y
despus se divide en pptidos menores por la accin de peptidasas especficas.
Los fragmentos resultantes incluyen dos encefalinas, compuestas por
5aminocidos cada una, con una metionina o leucina terminal, respectivamente.
Tras su liberacin e interaccin con receptores peptidrgicos, son hidrolizadas
hasta formar pptidos inactivos y aminocidos, como son las dinorfinas y la
sustancia P.

Las dinorfinas son un grupo de 7 pptidos con una secuencia de aminocidos

similar, que coexisten geogrficamente con las encefalinas. La sustancia P es
otro pptido presente en las neuronas centrales (habnula, sustancia negra,
ganglios basales, bulbo e hipotlamo) y en alta concentracin en los ganglios de
las races dorsales. Se libera por la accin de estmulos dolorosos aferentes. Otros
NT cuyo papel ha sido establecido menos claramente son la histamina, la
vasopresina,la somatostatina, el pptido intestinal vasoactivo, la carnosina, la
bradicinina, la colecistocinina, la bombesina, el factor liberador de corticotropina, la
neurotensina y, posiblemente, la adenosina.
Principales receptores

Los receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana

celular. Los receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser
monomricos y tienen tres partes: una extracelular donde se produce la
glucosilacin, una intramembranosa que forma una especie de bolsillo donde se
supone que acta el NT y una parte intracitoplasmtica donde se produce la unin
de la protena G o la regulacin mediante fosforilacin del receptor. Los receptores
con canales inicos son polimricos. En algunos casos, la activacin del receptor
induce una modificacin de la permeabilidad del canal. En otros, la activacin de
un segundo mensajero da lugar a un cambio en la conductancia del canal inico.
Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por frmacos
(agonistas) se hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no son
estimulados por su NT o son bloqueados crnicamente (antagonistas) se hacen
hipersensibles (suprarregulados). La suprarregulacin o infrarregulacin de los
receptores influye de forma importante en el desarrollo de la tolerancia y
dependencia fsica. La retirada es un fenmeno de rebote debido a una alteracin
de la afinidad o densidad del receptor. Estos conceptos son particularmente
importantes en el trasplante de rganos o tejidos, en los que los receptores estn
deprivados del NT fisiolgico por denervacin.
La mayora de NT interactan principalmente con receptores postsinpticos, pero
algunos receptores estn localizados a nivel presinptico, lo que permite un
control estricto de la liberacin del NT.

Los receptores colinrgicos se clasifican en nicotnicos N1 (en la mdula adrenal

y los ganglios autnomos) o N2 (en el msculo esqueltico) y muscarnicos m1 (en
el sistema nervioso autnomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistema
nervioso autnomo, corazn, msculo liso, cerebro posterior y cerebelo).

Los receptores adrenrgicos se clasifican en a1 (postsinpticos en el sistema

simptico), A2 (presinpticos en el sistema simptico y postsinpticos en el
cerebro), b1(en el corazn) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simptico).

Los receptores dopaminrgicos se dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y D4

desempean un papel importante en el control mental (limitan los sntomas
negativos en los procesos psicticos) mientras que la activacin de los receptores
D2 controla el sistema extrapiramidal.
Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del cloro) y
GABAB (activan la formacin del AMP cclico). El receptor GABAA consta de
varios polipptidos distintos y es el lugar de accin de varios frmacos
neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilpticos (p. ej.,
lamotrigina), los barbitricos, la picrotoxina y el muscimol.

Los receptores serotoninrgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos,

clasificados en 5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-
HT1A, localizados presinpticamente en el ncleo del rafe (inhibiendo la
recaptacin presinptica de 5-HT) y postsinpticamente en el hipocampo, modulan
la adenilato-ciclasa. Los receptores 5-HT2, localizados en la cuarta capa de la
corteza cerebral, intervienen en la hidrlisis del fosfoinostido (v. tabla 166-2). Los
receptores 5-HT3 se localizan presinpticamente en el ncleo del tracto solitario.

Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metil-d-

aspartato (NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP,
tambien conocido como polvo de angel) y producen la entrada de Na+, K+ y Ca++;
y receptores no-NMDA que se unen al quiscualato y kainato. Los canales no-
NMDA son permeables al Na+ y K+ pero no al Ca++. Estos receptores excitadores
median en la produccion de importantes efectos toxicos por el incremento de
tesis del oxido nit rico
calcio, radicales libres y proteinasas. En las neuronas, la sin
(NO), que regula la NO-sintetasa, aumenta en respuesta al glutamato.

Los receptores opiaceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 (que

intervienen en la integracion sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que
afectan a la integracion motora, la funcion cognitiva y la analgesia) y k1, k2 y k3
(que influyen en la regulacion del balance hid rico, la analgesia y la alimentacion).
Los receptores s, actualmente clasificados como no-opiaceos se unen a la PCP y
se localizan fundamentalmente en el hipotalamo.