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FISIOPATOLOGIA

DEL DOLOR

MA R TA F ER R A N DI Z M A CH
C L I N I C A D E L D O L O R
H O S P I TA L U N I V E R S I TA R IO S A N TA C R E U I S A N T PA U
B AR CE L ONA
CONCEPTO DE DOLOR
DOLOR

EXPERIENCIA SENSORIAL Y EMOCIONAL


DESAGRADABLE
ASOCIADA O NO
A UNA LESIN TISULAR
O QUE SE DESCRIBE CON
LAS MANIFESTACIONES PROPIAS
DE TAL LESIN
CONCEPTO DE DOLOR
- FACTORES SENSORIALES (fenmenos de transmisin neurobioqumicos)
- FACTORES COGNITIVOS Y EMOCIONALES (fenmenos psquicos)

COMPONENTE SENSORIAL: Componente Perceptivo-discriminativo. Tal y como el sujeto


percibe el dolor en cuanto a intensidad, localizacin, duracin y caractersticas del estmulo

COMPONENTE AFECTIVO-MOTIVACIONAL: Responsable de la sensacin desagradable


asociada al dolor. FACTOR MODULADOR MAS IMPORTANTE. Modifica la percepcin y facilita
o no la adaptacin al sntoma

COMPONENTE COGNITIVO-EVALUATIVO: Influencia de experiencias anteriores, creencias,


cultura.. FORMA DE AFRONTARSE AL DOLOR
CONDUCTA

CONCEPTO DE DOLOR
SUFRIMIENTO

DOLOR

NOCICEPCION

Hay grandes diferencias entre los individuos en la respuesta o reaccin ante un


estmulo nocivo
En el dolor crnico o en el dolor que no cede una vez resuelta la lesin tisular y el
dolor persiste en el tiempo, se asocian importantes sntomas psicolgicos

Diferenciamos 4 conceptos:
NOCICEPCION:: Fenmenos biolgicos desencadenados por accin de los estmulos nocivos antes de que la
informacin sea consciente
DOLOR: Respuesta a la nocicepcin. Se genera en la mdula espinal y en el cerebro como consecuencia del
estmulo nociceptivo. Percepcin que el individuo experimenta
SUFRIMIENTO: Respuesta afectiva negativa generada por el cerebro como consecuencia del dolor y de
factores psicolgicos
CONDUCTA DEL DOLOR: Acciones que una persona hace como consecuencia de la lesin tisular y del
sufrimiento. Importancia del aprendizaje.
PROCESO COMPLEJO MODULADO POR FACT:
- SENSORIALES
- COGNITIVOS
- EMOCIONALES
1.- TRANSDUCCIN
2.- TRANSMISIN
3.- MODULACIN
4.- PERCEPCIN
Estmulo nociceptivo-seal elctrica:
Transduccin potencial de accin

Informacin perifrica-central
Transmisin ME-Tlamo-Corteza

Neuronas intermedias en ME
Modulacin Vas descendentes

Procesamiento del estmulo


Percepcin nociceptivo en centros superiores
PERCEPCIN
SUBCORTICAL Y AFECTO
Los estmulos sensoriales se
perciben en ausencia de
la corteza cerebral.
Las reas corticales participan en la
interpretacin
discriminatoria, exacta y significativa
del dolor, y algunos componentes
emocionales.
La simple percepcin no requiere la
corteza
EL SISTEMA SOMATOSENSORIAL
Crtex
Somatosensorial
Crtex
Frontal Tlamo
Hipotlamo
Fibras
descendentes Fibras ascendentes
Materia gris Mesencfalo
periacueductal

Mdula

rea asta posterior Mdula


espinal

Estmulos nocivos activan los receptores perifricos


TRANSMISION
TRANSDUCCION
Respuesta
Estmulo
Nociceptivo

Cuerpo
Fibras C neuronal en
Nociceptores
Fibras A raz dorsal
ganglio

Terminales
nerviosas
libres en
Asta D orsal
ME
TRANSDUCCION
TRANSMISION DEL DOLOR
Tres componentes
RECEPTORES

VIAS DE TRANSMISIN

SUSTANCIAS NEUROMODULADORAS

MECANISMOS IMPLICADOS EN
LA PERCEPCION Y TRANSMISION DEL DOLOR
TRANSMISION DEL DOLOR

Tres etapas

SISTEMA PERIFERICO

MEDULA ESPINAL

CEREBRO
TRANSMISION DEL DOLOR
En la transmisin del estmulo nociceptivo desde la periferia hasta el SNC,
intervienen 3 tipos de neuronas dispuestas en serie:

Fibras Nerviosas Aferentes Primarias: constituyen la primera neurona de las vas


de transmisin del dolor.
Fibras Nerviosas Aferentes Secundarias: son las neuronas espinales de la sustancia
gris del asta posterior
Mecanismos Tlamo-Corticales: son las neuronas de tercer orden y se encuentran
a nivel supraespinal
TRANSMISION DEL DOLOR
Fibras Nerviosas Primarias Aferentes

Primera neurona de las vas de transmisin del dolor


Su extremo distal est en la periferia: piel, msculos y vsceras
Cuerpo neuronal en el Ganglio Raqudeo de la Raiz Dorsal o en los Ganglios
Sensoriales de los pares craneales
Extremo proximal acaba en el asta posterior de la ME, donde contacta con las
neuronas de segundo orden
Su extremo distal y su extremo proximal son bioqumicamente equivalentes: el
nociceptor puede enviar mensajes desde cualquiera de las dos terminales
TRANSMISION DEL DOLOR
Fibras Nerviosas Primarias Aferentes

Las fibras sensoriales pueden ser MIELINICAS O AMIELINICAS


Se clasifican segn su estructura y velocidad de conduccin:
Fibras A ( A, A, A y A )
Fibras B
Fibras C

las fibras que intervenen en la transmisin nociceptiva fisiolgica


son las fibras C y las A
TRANSMISION DEL DOLOR
Nociceptores. Receptores Sensoriales
Las terminales libres de las fibras sensoriales primarias constituyen los nociceptores, que
pueden ser:
Cutneos
Viscerales
Musculares
Articulares

Slo responden a estmulos nocivos y trasmiten su informacin al SNC


Se localizan en las terminales libres de las fibras C amielnicas y las fibras A mielnicas
Los nociceptores A se activan slo por estnulos mecnicos
Los nociceptores C son polimodales y se activan por estmulos mecnicos, trmicos o qumicos,
como los mediadores de la inflamacin (aa excitatorios, neuroquininas, serotonina, NA e
histamina, ) y factores del crecimiento(factores de crecimiento neuronal), liberados por el dao
tisular
TRANSMISION DEL DOLOR
Nociceptores. Receptores Sensoriales

Mecnicos de alto
umbral : pinchazos, pellizcos

2.- NOCICEPTORES C : Polimodales: mecnicos,


trmicos, qumicos .
TRANSMISION DEL DOLOR
Nociceptores. Receptores Sensoriales

N. CUTANEOS:
A- : Dermis y epidermis. Mielnicos.
V de conduccin rpida.
C amielnicos. V de conduccin lenta.
N. MUSCULOARTICULARES:
Msculo: A y C
Articulaciones:
N. VISCERALES:
La mayor parte fibras amielnicas.
2 tipos: alto umbral e inespecficos.
TRANSMISION DEL DOLOR
Los nociceptores transforman los estmulos que reciben en potenciales de accin a travs de las fibras
aferentes sensoriales primarias y de ah al asta posterior medular
El umbral de dolor de estos receptores no es cte y depende del tejido en donde se encuentren
Al producirse un dao tisular se desencadena una reaccin inflamatoria con liberacin de mediadores
celulares (quininas, aminas, citocinas, factores de crecimiento, prostanoides) aumento de produccin,
transporte e insercin en la membrana de canales inicos voltaje dependientes, los cuales aumentan la
sensibilidad de los nociceptores ante los estmulos
SENSIBILIZACION P ERIFERICA: Forma de plasticidad funcional del nociceptor provocada por el estmulo, en
la que se disminuye el umbral de activacin del nociceptor y se aumenta la excitabilidad de la membrana
HIPERALGESIA Y ALODINIA P RIMARIA
Ello se produce fundamentalmente gracias al incremento en la conductancia de los canales del sodio
voltaje dependientes.
En estos casos, la hipersensibilidad se limita al rea del dao tisular
TRANSMISION DEL DOLOR
Fibras Nerviosas Primarias Aferentes
Los nociceptores tb tienen una funcin eferente en el tej donde se encuentran, mediante la LIBERACION DE
NEUROPEPTIDOS (sustancia P y CGRP), desde las terminales de los nociceptores sensibilizados
Existe una actividad antidroma a travs del reflejo axnico de la raiz dorsal
Este reflejo es a travs de las ramificaciones de la propia fibra
PA se transmiten de una terminacin axonal a otra

ms liberacion de sust P y CGPR

VD, Extravasacin plasmtica, atraccin de macrfagos, Degranulacin de mastocitos

INFLAMACION NEUROGENICA: Proceso Inflamatorio producido por los nociceptores


TRANSMISION DEL DOLOR
Fibras Nerviosas Primarias Aferentes
TRANSMISION DEL DOLOR
Fibras Nerviosas Aferentes Secundarias. Neuronas de Segundo Orden
o Segunda Sinapsis
La sustancia gris de la ME est constituda por cuerpos neuronales y x clulas de la gla, comportndose
como la primera estacin sinptica donde tendrn lugar los fenmenos de procesamiento y modulacin del
impulso nociceptivo.

Lminas I-VI, y X: Asta Posterior Medular


Lminas V II-IX: Asta Anterior Medular

Fibras A cutneas: I, V
Fibras C : II y en menor n I, III
Nociceptores musculares y artic : I, V, V I
Nociceptores viscerales; i, V, X.
I-IV: Sensibilidad exteroceptiva ( dolor, T,
tacto y presin)
V-VI: Sensibilidad propioceptiva
VII: Sensibilidad i nteroceptiva
IX: Motora
TRANSMISION DEL DOLOR
Fibras Nerviosas Aferentes Secundarias. Neuronas de Segundo Orden
o Segunda Sinapsis
En el asta posterior de la mdula espinal se pueden identificar diferentes tipos de neuronas nociceptivas de
segundo orden, que segn sus aferencias se clasifican en:
- Neuronas de Clase I: Slo se activan por fibras aferentes de bajo umbral no nociceptivas. Son
mecanorreceptores.
- Neuronas de Clase II, Multirreceptoras o de amplio umbral dinmico (WDR): Predominan en
la lmina VI y se caracterizan porque responden a la frecuencia de descarga segn la intensidad
del estmulo y por la capacidad de mantener la respuesta ante estmulos repetidos.
Reciben aferencias de las fibras A y C y tb fibras sensoriales no nociceptivas A y A , por lo
que responden a gran variedad de estmulos qumicos, trmicos, o mecnicos, tanto nocivos
como inocuos, intengrando estmulos viscerales y somticos
Estn implicados en procesos de sensibilizacion central
- Neuronas de Clase III o Nocireceptores: Bsicamente en la lmina I. Slo responden a
estmulos mecnicos y trmicos. Reciben aferencias de las fibras A y C
TRANSMISION DEL DOLOR
Fibras Nerviosas Aferentes Secundarias. Neuronas de Segundo Orden
o Segunda Sinapsis
TRANSMISION DEL DOLOR
Fibras Nerviosas Aferentes Secundarias. Neuronas de Segundo Orden
o Segunda Sinapsis

Sustancia blanca de la mdula espinal:


Fibras aferentes primarias
Interneuronas y neuronas de segundo orden

Los axones de las neuronas de 2 orden constituyen LAS VIAS DE


TRANSMISION SENSORIAL ASCENDENTE O VIAS
NOCICEPTIVAS ASCENDENTES, las cuales transmiten el estmulo
nociceptivo desde la mdula espinal hasta los centro superiores.
Encfalo y tlamo
TRANSMISION DEL DOLOR
Fibras Nerviosas Aferentes Secundarias. Neuronas de Segundo Orden
o Segunda Sinapsis

Transmisin de la informacin sensorial somtica est funcionalmentte


segregada
SISTEMA ESPINOTALAMICO ANTEROLATERAL: canaliza transmisin dolorosa y
trmica procedente de la piel, msculos y articulaciones
SISTEMA DE CORDONES DORSALES O LEMINISCALES: transmiten estmulos
inocuos como tacto, presin o vibracin.

Existen otros menos conocidos que proyectan a la sustancia reticular de la mdula,


al mesencfalo y al hipotlamo, como son el Espinoreticular y el
Espinomesenceflico respectivamente
CORTEZA CINGULAR
ANTERIOR
SOMATOSENSORIAL

LMBICA
VAS DEL DOLOR
Tracto Espinotalmico Ncleo lateral tlamo

Ncleo medial tlamo

ME a centros
Tracto Espinoreticular
superiores

PAG & NRM

Aferencias NO
nociceptivas
Lemnisco medio dorsal
*Aferencias
nociceptivas visceral
TRANSMISION DEL DOLOR
Fibras Nerviosas Aferentes Secundarias. Neuronas de Segundo Orden
o Segunda Sinapsis
HAZ ESPINOTALAMICO
TRACTO ESPINOTALAMICO LATERAL O NEOESPINOSTALAMICO:
Axones mielnicos de 2 orden localizados en la lmina I dorsal de la ME.
Cruzan la lnea media y ascienden por la ME, formando el cordn lateral hasta proyectarse en los ncleos
ventral posterior lateral del tlamo (VPL) y en la parte medial del tlamo posterior, donde hacen sinapsis
cpn las neuronas talmicas: NEURONAS DE TERCER ORDEN
SE PROYECTAN HACIA LA CORTEZA SOMATOSENSORIAL reas SI y SII de la circunvolucin postcentral, donde
se producir la consciencia de la sensacin dolorosa en su aspecto discriminativo
TRACTO ESPINOTALAMICO MEDIAL O ANTERIOR:
Axones de las neuronas de segundo orden de las lminas ms profundas: V, VII
Cruzan la lnea media y suben por la ME hasta proyectarse en la formacin reticular de la ME, bulbo
raqudeo, protuberancia, mesencfalo, sustancia gris periaqueductal, hipotlamo y ncleos talmicos
medial e interlaminar.
SE PROYECTAN HACIA LA CORTEZA DEL CINGULO, INSULA Y CORTEZA PREFRONTAL
La activacin de estas reas es la responsable de la percepcin emocional del dolor (sensaciones
desagradables) y de respuestas reflejas
TRANSMISION DEL DOLOR
Fibras Nerviosas Aferentes Secundarias. Neuronas de Segundo Orden
o Segunda Sinapsis
HAZ ESPINOTALAMICO
CORTEX PREFRONTAL

AREA VENTROTEGMENTAL

NUCLEO ACUMBENS
TRANSMISION DEL DOLOR
Fibras Nerviosas Aferentes Secundarias. Neuronas de Segundo Orden
o Segunda Sinapsis
SISTEMA DE CORDONES POSTERIORES
Formados por axones de las neuronas de segundo orden de las lminas profundas
del asta dorsal de la mdula espinal (lminas IV-VI), y de la X, que suben por el mismo
lado hasta proyectarse en los ncleos dorsales del bulbo raqudeo, ncleo grcil y
ncleo cuneado.
All se cruzan hacia el lado CL y ascienden a travs del sistema del lemminisco
medial hasta contactar con el ncleo VPL del tlamo.
Transmiten estmulos inocuos y estn implicados en la transmisin del dolor
VISCERAL
VIAS DEL DOLOR
NEOESPINOTALAMICO, PALEOESPINOTALAMICO Y
ARCHIESPINOTALAMICO
MECANISMOS TALAMO-CORTICALES
NEURONAS DE TERCER ORDEN
Las vas que conducen la informacin nociceptiva desde la periferia, llegan al tlamo o al
hipotlamo
El Talamo es el principal centro de procesamiento para la mayor parte de los sistemas
sensitivos antes de llegar a les estructuras corticales
Se divide en diferentes ncleos en funcin de sus conexiones con las diferentes lminas de la
mdula espinal
Cuando el estmulo llega a la corteza cerebral es cuando se tiene consciencia del dolor. Las
Areas ms implicadas son:
Crtex somatosensorial primario y secundario
Parte anterior de la corteza del cngulo y corteza insular
Crtex prefrontal y reas de asociacin parietales
Estructuras subcorticales como el tlamo
A) Esquema de les vies nociceptives ascendents i rees
cerebrals implicades en el processament central del
dolor.
B) Esquema de les rees cerebrals en imatge de
ressonncia magntica: vermell: SI; taronja :SII; Verd:
ACC; blau clar: nsula; groc: tlem; lila: PFC; blau fosc:
escora motora primria (M1). SMA: rea motora
suplementaria; PCC: escora del cngol posterior; BG:
ganglis basals; HT: hipotlem; Amyg: amgdala; PB:
nucli parabraquial.
SISTEMA MODULADOR DESCENDENTE
Los estmulos nociceptivos activan al mismo tiempo los mecanismos ascendentes de
transmisin de la seal y los mecanismos inhibidores que pueden ser tanto a nivel
perifrico, como espinal, como supraespinal

Los mecanismos inhibidores mejor identificados son los que se encuentran en el asta
posterior de la ME, y estn constitudos por :
Neuronas intrinsecas espinales inhibidoras (actan a nivel presintico y se activan ante estmulos
dolorosos muy prolongados)
Fibras descendentes de origen supraespinal:
Va de la Sustancia Gris Periaqueductal (PAG)- Mdula rostral ventromedial (RVM)- medula espinal
Va descendente noradrenrgica
Figura 9.Esquema del sistema modulador
descendent.

Lnies vermelles representen les vies ascendents. Lnies


verdes, es corresponen amb les vies descendents. DRt:
nucli reticular dorsal; RVM: medulla rostral ventromedial;
LC: nucli ceruli; PAG. Substncia grisa periaqeductal;
CeA: amgdala nociceptiva; LA: amgdala lateral; BLA:
amgdala basolateral; i: encfal; ii: mesencfal, iii:
protuberncia-bulb raquidi; iv: banya dorsal medulla
espinal.
NEUROQUIMICA EN LA TRANSMISION
DEL DOLOR
q Durante la transmisin y la modulacin del estmulo nociceptivo
desde la periferia a los centros supraespinales, intervienen gran
nmero de mediadores qumicos y sustancias transmisoras.

qLa transmisin nociceptiva es el resultado del balance entre


los sistemas excitadores e inhibidores que tiene lugar en la ME.
TRANSMISION SINAPTICA
TERMINAL DE LA FIBRA C

Receptores opioides GABA


Glutamato Glycina

Fase interneuronal
(-)
P
NMDA inhibitoria
Sustancia P
Receptores opioides
P
AMPA Ca++
(+)
(+) PKC

(+)
NEURONA Na + PGE 2
PGE 2

ASTA POSTERIOR Induccin COX2


GLUTAMATO
SUSTANCIA P
CGPR

CORTEZA
SOMATOSENS ACTIVACIN 2
ORIAL NEURONA
PERCEPCIN
DEL DOLOR NEURO DECUSACIN

TRANSMI
SORES Activacin
motoneurona asta
ventral: reflejo
VA TRACTO
ESPINO
ACTIVACIN 3
NEURONA TALMICO
TLAMO
ROL DE LOS NEUROTRANSMISORES
EXCITATORIOS:
- Glutamato
- Aspartato,
Median la transmisin sinptica aferente: activan los NMDA, los kinatos NO-MDA y los r AMPA. El receptor NMDA que
puede bloquear
los iones magnesio, slo acta ante estmulos intensos y prolongados
- ATP: acta como transmisor excitatorio de clulas que slo reciben seales de receptores de bajo umbral

INHIBITORIOS
- GABA : transmisor inhibitorio a nivel superior
- Glicina: a nivel medular
- Norepinefrina: importante a nivel de las vas descendentes en el asta posterior
- 5-HT
- Adenosina y Ach
Analgesia a nivel medular y superior
FUNCIN ALTERADA HIPERALGESIA, DOLOR NEUROPTICO O CRNICO
GABA = cido -aminobutirico; 5 -HT = 5 -hidroxitryptamina (serotonina); Ach = a cetilcolina
Dougherty P M, Raja S N. In: Benzon HT, et a l, e ds. E ssentials of P ain Medicine a nd Regional Anesthesia
ROL DE LOS NEUROPPTIDOS
EXCITATORIOS
Sustancia P, neuroquinina A
Ca2+, inducen sensibilizacin, hiperalgesia
Transmisores transinpticos

INHIBITORIOS
Somatostatina, encefalinas, endorfinas, dinorfinas?
Modulan el AMPc intracelular, K+
Actan en los receptores opioides , ,

AMPc = adenosin monofosfato cclico


Dougherty PM, Raja SN. In: Benzon HT, et al, eds. Essentials of Pain Medicine and Regional Anesthesia
El dao tisular libera sustancias q umicas procedentes
de las clulas vasculares y de los mastocitos
Estas sustancias comprenden:
- iones: Hidrgeno y Potasio
- NT: Serotinina y Noradrenalina
- Citocinas
- Eicosanoides: PG, Tromboxanos, leucotrienos
- Aminas: histamina
- Ciininas
- Factores de crecimiento neuronal (NGF)
- Factor de necrosis tumoral
- Opiopides

Y tb los nociceptores liberan NEUROPEPTIDOS:


- Sustancia P
- Glutamato
- CGRP: pptido relacionado con el gen de la calcitonina
As se produce la INFLAMACION NEUROGENICA, la cual induce la atraccin de macrfagos, degranulacion de mastocitos,
que liberan histamina y se produce VASODILATACION, LIBERNDOSE OTRAS CLULAS INFLAMATORIAS, perpetuando asi la
SENSIBILIZACION DE LOS NOCICEPTORES PERIFERICOS
ACTIVACION NOCICEPTIVA
RESPUESTA FISIOLOGICA HABITUAL:
ACTIVACION DEL COMPLEJO CANAL IONICO-RECEPTOR
como transductor nociceptivo, generando corrientes
despolarizantes en respuesta a un
estimulo nociceptivo.

DOLOR Y AUTOSENSIBILIZACION
ACTIVACION VR1
Calor Ca2+

mDEG Canales sodio voltajes dependientes


Mecnico
P2X3
Qumico
POTENCIALES POTENCIALES
ESTIMULO EXTERNO GENERADOS DE ACCION
ACTIVACION NOCICEPTIVA

Fibras C terminales

GABA-B
GLU
GLU
Adenosina
Interneurona
AMPA inhibitoria
KAI NMDA

NK1
K+ TrkB NSC
mGluR VGCC GABA-A Gli-GABA
GABA-B
GLY Adenosine
K+

NEURONAS NOCICEPTIVAS ASTA POSTERIOR MEDULAR


ACTIVACION NOCICEPTIVA

La activacion de los nocieptores perifricos tiene


lugar mediante los efectos de estas sustancias
algognicas sobre la expresin y funcin de los
CANALES IONICOS, que incluyen cambios en la
permeabilidad de la membrana que conducir a la
despolarizacin del nociceptor y a la generacin de
un potencial de accin que se ir transmitiendo
desde el axn de las fibras primarias aferentes hasta
el asta dorsal de la mdula espinal
ACTIVACION NOCICEPTIVA:
CANALES IONICOS

vCANALES DEL SODIO VOLTAJE DEPENDIENTES


Na 1,7; 1,8; 1,9; 1,3 Fundamentales para la generacin de los
potenciales de accin
vCANALES DEL POTASIO

vCANALES DEL CALCIO: son la principal va de despolarizacin mediante la entrada de calcio en


las clulas
vCANALES IONICOS CONTROLADOS POR LIGANDOS :
v Detectores del Acido (ASIC: se activan por la disminucin del pH
vTRP (canales inicos del potencial de receptor transitorio): canales catinicos no selectivos que actan
como transductores moleculares de estmulos nocivos trmicos, mecnicos o qumicos
El dolor es el resultado d el p rocesamiento d e una g ran cantidad d e
seales p roducidas a diferentes n iveles d el SNC y Perifrico, generados
en respuesta a estmulos p rovenientes d el medio ambiente o d el mismo
organismo
Una de las estrategias p ara generar nuevos analgsicos se b asa en el
estudio d e las bases moleculares que subyacen en la deteccin d el
estmulo doloroso, es d ecir de los RECEPTORES.
El receptor TRPV1 es el encargado d e la deteccin d e estmulos
mecnicos, qumicos y trmicos.
La activacin d el T RPV1 en n euronas sensitivas:
Genera seales q ue llegan al SNC donde se interpretan como DOLOR
y
Tb p rovocan la liberacin de Sustancias Proinflamatorias que
sensibilizan a otras n euronas a estmulos subsequentes.
CANAL TRPV1
qCanal Inico: p rotena transmembranal encargada de controlar el paso d e iones a travs d e la
membrana de toda clula viva. Son compuertas que se abren y se cierran frente a determinados
estmulos.
qIdentificacin d el p rimer canal T RP (potencial transitorio d el receptor) en la mosca de la
fruta (Drosophila melanogaster).
q7 subfamilias: T RPC, TRPM, TRPV, TRPA, TRPN, TRPP, TRPML.
qSe expresa en neuronas d el SNP, como en las neuronas d el gl de la raiz dorsal, de los ganglios
trigeminal y torcico vagal, y en fibras sensoriales C y A .
qCAPSAICINA Y RESINIFERATOXINA (RTX): agonistas mejor caracterizados y ms utilizados
del TRPV1
qAgonistas d el T RPV1 pueden p rovocar dolor intenso al activar el canal, p ero tb pueden
producir la desensibilizacin de ste, u tilizndose como analgsicos. Si los agonistas se
aplican d urante p eriodos p rolongados, p uede inducirse la muerte de las terminales nerviosas
debido al aumento del calcio intracelular.
qLos CANNABINOIDES ENDOGENOS (Anandamida) tb pueden modular los canales T RPV1
ACTIVACIN DE LOS TERMO RECEPTORES DE
POTENCIAL TRANSITORIO (TRPS)
Capsaicina
Menta
Alcanfor Andrographis Verde
Laurel Paniculata

tC 53C 43C 33C 25C 23C 17C


Szallasi A et al. The vanilloid receptor TRPV1: 10 years form channel cloning to antagonist proof-of-concept.
Nature Review, Drug Discovery. 2007;(6): 357-372
RECEPTORES TRPV1

Capsaicina

Moran MM. Nature Review Drug Discovery, 2009;(10):601-620


RECEPTORES TRPV1:
Receptor de potencial transitorio de tipo vaniloide subtipo 1
Canal catinico no
selectivo, regulado por
ligando1 Activadores de TRPV1 3
Agonistas
Cerebro:
sensacin dolorosa de quemazn
endgenos/
Ampliamente distribuidos Capsaicina
exgenos Acidosis
Calor
por el SNC y SNP Neurona
Sensitiva

Expresados de forma
selectiva en
nociceptores de Fibras
C y en menor grado A
Membrana
Neuronal
Principal receptor Despolarizacin e inicio Mdula espinal
involucrado en la Potenciales de accin

sensacin de dolor
Activados por
capsaicina y otros
estmulos nocivos, para Desfuncionalizacin
producir una respuesta Sobredosis Calcio,
Localizada

dolorosa Disfuncin mitocondrial, etc.

TRPV1 estn aumentados en el Dolor Neuroptico


MECANISMO DE ACCIN TRPV1: DESFUNCIONALIZACIN

Anand P & Bley K British Journal of Anaesthesia 2011


TIPOS DE DOLOR

NOCICEPTIVO VISCERAL

CON ALGUN
NEUROPATICO COMPONENTE
NEUROPATICO
CONOCIMIENTO DE LOS
PRINCIPALES TIPOS DE DOLOR

DOLOR
NOCICEPTIVO DOLOR
Dolor provocado por
una respuesta inflamatoria NEUROPTICO
o no inflamatoria Dolor originado o provocado
a un estmulo por una lesin o enfermedad
nocivo o potencialmente del sistema somatosensorial
nocivo para los tejidos1

1. Adaptado d e D. Julius e t a l., en S . B . McMahon y M. K oltzenburg. Wall a nd


Melzack's Texbook o f P ain, 5 . e d. L ondres: E lsevier; 2 006, p . 3 5.
EJEMPLO DE DOLOR NOCICEPTIVO CRNICO:
GONARTROSIS
Articulacin sana Artrosis
Inflamacin
por el roce
de los huesos
Membrana
Lquido sinovial
sinovial

Cpsula
articular

Cartlago Cartlago
desgastado

Felson, D. T. A rthritis Res Ther 2 009; 11: 2 03.


EJEMPLO DE DOLOR NEUROPTICO LESIN DEL
NERVIO CUBITAL SECUNDARIA A FRACTURA SEA

Nervio cubital

Mahon, S . B . y M. K oltzenburg. Wall a nd Melzacks Textbook o f P ain, 5 . e d.


Londres: E lsevier; 2 00Mc6, p . 9 04 a 9 06.
COEXISTENCIA DEL DOLOR NOCICEPTIVO Y DEL DOLOR
NEUROPTICO

Ambos tipos
de dolor DOLOR
coexisten NEUROPTICO
DOLOR NOCICEPTIVO
en numerosas
afecciones
(dolor mixto)

Webster, L . R. A m J Manag Care 2 008;14 (5 supl. 1 ): S 116 a S 122.


Ross, E . E xpert Opin P harmacother 2 001; 2 : 1 529 a 1 530.
EJEMPLO DE DOLOR MIXTO:
LUMBALGIA CON RADICULOPATA SECUNDARIA A HERNIA DISCAL

Freynhagen, R. y R. B aron. Curr P ain Headache Rep 2 009; 1 3: 1 85 a 1 90.


TRANSICION DEL DOLOR

AGUDO CRONICO
Lesin
EL DOLOR CONTINUO
DOLOR DOLOR
AGUDO CRNICO

3 a 6 meses
Es un mecanismo de proteccin. No cumple una funcin
protectora.
Presencia habitual de una lesin
nociva manifiesta. Deteriora la salud y la funcin
corporal.

McMahon, S . B . y M. K oltzenburg. Wall a nd Melzack's Texbook o f P ain, 5 . e d.


Londres: E lsevier; 2 006, p . 2 05, 2 35 a 2 36.
SENSIBILIZACIN CENTRAL
Sensibilizacion Lesin
perifrica tisular

liberacin fibra-C
Hiperalgesia (1, 2)
Alodinia
Activacin de
Mdula espinal
receptores NMDA
SENSIBILIZACION CENTRAL
NEUROPLASTICIDAD es la capacidad que tiene el cerebro de adaptarse continuamente a la
nueva informacin y a las experiencias que recibe
Se refiere a aquellos cambios dinmicos ya sean funcionales y/o anatmicos que tienen lugar
en el sistema nervioso como consecuencia de una enfermedad
La P LASTICIDAD NEURONAL se refiere a la capacidad de las neuronas para cambiar su fincin,
estructura o perfil qumico ante una circunstancia
Tiene lugar en:
Neuronas del asta dorsal de la ME
Nociceptores perifricos (Sensibilizacion Perifrica)
Estructuras cerebrales que participan en el proceso nociceptivo: mdula rostral ventromedial (NVR),
corteza del cngulo anterior (CCA) o amgdala
Vas del SNC y SNP no lesionadas: PROCESO DE REORGANIZACION COMPENSATORIA
SENSIBILIZACION CENTRAL
PLASTICIDAD
(DEPENDIENTE DE LA ACTIVACION: AUTOSENSIBILIZACION
AUMENTO PROGRESIVO EN LA
RESPUESTA DEL SISTEMA RESPUESTA DE NEURONAS ESPINALES
AL ESTIMULO REPETIDO A UNA ESTIMULACION REPETIDA DE
FIBRAS C, CON AUMENTO DEL
TAMAO DE LOS CAMPOS RECEPTIVOS
Y ACTIVACION NMDA CENTRAL.
SE DESARROLLA EN HORAS
NEUROPLASTICIDAD
PLASTICIDAD NEURONAL Y DOLOR
1.-CAPACIDAD DE LAS NEURONAS PARA VARIAR SU FUNCION
PERFIL QUIMICO O SU ESTRUCTURA
2.- RESPUESTA A LOS ESTIMULOS DOLOROSOS / INFLAMACION
3.- TODO ELLO CONTRIBUYE A ALTERAR LA SENSACION DE DOLOR

1.- ACTIVACION: inicio rpido, gran intensidad dolor revierte fcil


Wind-up ( sumacin )

2.- MODULACION: estimulos repetidos intensos, revierte con lentitud


Sensibilizacion perifrica y central

3.- MODIFICACION: estimulos intensos repetidos y prolongados o


lesin nerviosa muy duradero
Dolor persistente, neuropatico
Woolf and Salter, Science 2000; 288: 1765-1768
PLASTICIDAD
(DEPENDIENTE DE LA ACTIVACION: WIND-UP)
MODULACION DEL SISTEMA:
Cambios reversibles en la excitabilidad de estructuras
perifricas y centrales mediadas por modificaciones post-
transduccionales de receptores y canales inicos, activadas por
cascadas de seales intracelulares.

MODIFICACION DEL SISTEMA:


Alteraciones a largo plazo en la expresin de
neurotransmisores-canales inicos-receptores o en la
estructura, conectividad o sobrevida neuronal
PLASTICIDAD
DEPENDIENTE DE LA MODULACION DE LA RESPUESTA
NOCICEPTIVA

ES LA ADAPTACION A LOS PROCESOS NOCIVOS


INMEDIATOS O DIFERIDOS

MODIFICACIONES A NIVEL DE ASTA POSTERIOR

AUMENTO EN LA EXCITABILIDAD DE LAS


NEURONAS DEL ASTA POSTERIOR
PROPAGANDOSE A OTROS GRUPOS NEURONALES

PERDIDA DE ESPECIFICIDAD Y LOCALIZACION


PLASTICIDAD
DEPENDIENTE DE LA MODIFICACION DE LA RESPUESTA
NOCICEPTIVA

vEXPRESION DE GENES: regulacin positiva (upregulation) de la


protena del canal del sodio especfico de neuronas y VR1.
vCAMBIO FENOTIPICO (SWITCH): SP, CGRP y factores neurotrficos
derivados del SNC de fibras grandes mielnicas de tipo A y expresin del
receptor alfa adrenrgico en los axones.
vCONEXIONES SINAPTICAS ALTERADAS en el asta dorsal (SPROUTING)
vMUERTE CELULAR de interneuronas en el asta dorsal debido a
excitotoxicidad.
En la SENSIBILIZACIN el fenmeno
de TOLERANCIA a los opioides y el
DOLOR PATOLGICO
es una expresin de
PLASTICIDAD NEURONAL.
2 Inicio Fosforila NMDA receptores

1 Activacin KINASAS
2 Inicio Fosforila NMDA receptores

Esto INCREMENTA LA EXCITABILIDAD NEURONAL por


10,20 o 30 hasta q ue cesa el estimulo que lo ha iniciado.

1 Activacin KINASAS
4 NMDA receptores ENTRADA Ca2+

3 MAP kinasas regulan


la Hipersensibilidad a
LONG-TERM
Este CIRCULO VICIOSO potencia la funcin d e los rNMDA
y su EFICACIA, por DEFECTO tambien AUMENTA la
SENSIBILIZACION DOLOROSA.
SENSIBILIZACION CENTRAL
ESTADO DOLOROSO PERSISTENTE O CRONICO PUEDE
DEBERSE A ALTERACIONES DEL SNC Y NO A UNA
EXCITABILIDAD NEURONAL AUMENTADA
(O HIPEREXCITABILIDAD)
SINTOMA DOLOR
( MS QUE UNA SENSACIN DESAGRADABLE )
Disminuye el comfort, aumenta las alt psicosoc.

Aumento de la morbilidad

Cronificacin del dolor

Aumento estancia hospitalaria

Aumento gasto sanitario

ALTA PEVALENCIA INTRA-EXTRAHOSPITALARIA


CONSECUENCIAS DEL DOLOR
vCARDIOVASCULAR: Taquicardia; HTA,
Trabajo cardaco
vPULMONAR: Hipoxia, Atelectasias, Neumona
vGASTROINTESTINAL: Nuseas, Vmitos, Ileo.
vRENAL: Oliguria, Retencin orina.
vEXTREMIDADES: Dolor muscular, TVP
vENDOCRINO: Catabolismo y consumo 02
vSNC: Ansiedad, Temor, Fatiga.
vINMUNOLOGICO: Disfuncin.
CONCEPTO DE DOLOR
1.- Dolor es una experiencia muy compleja

2.- Existen muchos factores que determinan esta sensacion


desagradable

3.- El sistema nervioso tiene capacidad


para adaptarse a diferentes sensaciones/estimulos

4- Existen tambien aspectos ambientales y sociologicos que


determinn su percepcion

PLANIFICACION DEL TRATAMIENTO


OBJETIVOS TERAPEUTICOS Y LINEAS DE
FUTURO
CANALES DEL SODIO: 1.1, 1.6-1.9
1.7: Tipo N (Ziconotide); Tipo T
SUSTANCIA P:
Menor depleccin y liberacin de NT

R NMDA: Sensibilidad central


OPIOIDES: RECEPTOR SIGMA 1
Se e xpresa e n e l asta dorsal, locus caeruleus
Antagonistas: Haloperidol
Agonistas: Pentazocina y Fluvoxamina
GABA
INHIBIDORES RECAPTACION MONOAMINAS
OBJETIVOS TERAPEUTICOS Y LINEAS DE
FUTURO
CANALES TRPV
FACTOR CRECIMIENTO NEURONAL
Se une a la combinacin de TrkA
Dolor agudo y crnico: AR, Espondiloartropata, Cistitis Hemorrgica
TANEZUMAB (Ac IGG2)
RECEPTORES ANGIOTENSINA AT1 Y AT2:
El AT2 est presente en el asta dorsal, nervio perifrico, piel y vsceras
Receptor EMA 401
UNIDAD DEL DOLOR
ESPECIALISTA

MEDICO DE ASISTENCIA PRIMARIA