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Neurologa.

2014;29(5):305309

NEUROLOGA
www.elsevier.es/neurologia

REVISIN

Papel de la gla en la enfermedad de Alzheimer.


Futuras implicaciones teraputicas
I. Lopategui Cabezas a, , A. Herrera Batista a y G. Pentn Rol b

a
Instituto de Ciencias Bsicas y Preclnicas Victoria de Girn, Universidad de Ciencias Mdicas de La Habana, La Habana, Cuba
b
Centro de Ingeniera Gentica y Biotecnologa de La Habana (CIGB), La Habana, Cuba

Recibido el 30 de agosto de 2012; aceptado el 4 de octubre de 2012


Accesible en lnea el 14 de diciembre de 2012

PALABRAS CLAVE Resumen


Alzheimer; Introduccin: La enfermedad de Alzheimer (EA) es una compleja enfermedad neurodegene-
Microgla; rativa caracterizada por inamacin, neurotoxicidad, estrs oxidativo y gliosis reactiva. La
Astrocitos; microgla y los astrocitos no solo actan como clulas presentadoras de antgenos, sino que
Degeneracin; constituyen clulas efectoras, liberando molculas proinamatorias que promueven la excito-
Inamacin; toxicidad y la neurodegeneracin.
Demencia Objetivo: En la presente revisin bibliogrca se discute el papel de la gla, especcamente de
la microgla y el astrocito en la siopatologa de la EA y las posibles implicaciones teraputicas.
Desarrollo: La emergente evidencia del papel patognico y la activacin de vas de inamacin
a partir de la microgla y el astrocito, los factores neurotxicos liberados por estas clulas
cuando estn activadas, y cmo estos pueden desestabilizar la homeostasis del sistema nervioso
central, sostienen la idea de que la inamacin inducida por la gla amplica la EA.
Conclusiones: La inhibicin de la inamacin por inactivacin de la gla, pudiera reducir la
produccin de factores que contribuyen con la toxicidad, resultando ser un benecio clnico.
La microgla y el astrocito constituyen blancos teraputicos en el desarrollo de nuevos frmacos
para combatir esta enfermedad. Estrategias teraputicas disenadas para contrarrestar el efecto
perjudicial de la sobreactivacin de estas poblaciones celulares deben ser investigadas.
2012 Sociedad Espanola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos
reservados.

KEYWORDS The role of glial cells in Alzheimer disease: potential therapeutic implications
Alzheimers disease;
Microglia; Abstract
Astrocytes; Introduction: Alzheimer (AD) disease is a complex neurodegenerative disease characterised
Degeneration; by inammation, neurotoxicity, oxidative stress, and reactive gliosis. Microglia and astrocy-
Inammation; tes not only act as antigen-presenting cells, but also function as effector cells releasing
Dementia pro-inammatory molecules that promote excitotoxicity and neurodegeneration.

Autor para correspondencia.


Correo electrnico: ilopategui@infomed.sld.cu (I. Lopategui Cabezas).

0213-4853/$ see front matter 2012 Sociedad Espanola de Neurologa. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.nrl.2012.10.006
306 I. Lopategui Cabezas et al

Objective: In the present review we discuss the role of glia, specically microglia and astrocy-
tes, in the pathophysiology of AD and possible therapeutic implications.
Development: The growing body of evidence suggesting that microglia and astrocytes play a
pathogenic role and activate inammation pathways, the neurotoxic factors released by these
cells when activated, and the way these factors may disrupt the homeostasis of the central
nervous system all support the hypothesis that glia-induced inammation exacerbates AD.
Conclusions: Inhibiting inammation by deactivating glial cells may reduce the production of
factors which contribute to neurotoxicity, and therefore result in clinical improvement. Micro-
glia and astrocytes are therapeutic targets for the development of new drugs to combat this
disease. Therapeutic strategies designed to counter the detrimental effects of overactivation
of these cell populations should be investigated.
2012 Sociedad Espanola de Neurologa. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduccin del que posteriormente, por accin de la propia secretasa,


se obtendrn los pptidos AICD y p3, ambos solubles, que no
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma de demencia tienden a formar agregados4,5 .
ms prevalente en todo el mundo, correspondiendo aproxi- En la EA, adems de los depsitos amiloideos entre las
madamente al 50-60% de todas las demencias1 . Teniendo en clulas, en el interior de las neuronas se depositan
cuenta que el envejecimiento es un factor de riesgo prin- las maranas neurobrilares5 , que son acmulos de protena
cipal en la aparicin de la EA2 , y por el incremento de las Tau hiperfosforilada. El estrs oxidativo y la disfuncin mito-
expectativas de vida en algunos pases, se podra estimar un condrial se han establecido tambin como determinantes de
incremento de la prevalencia de esta enfermedad. Hasta el la neurodegeneracin6 , la progresin de la enfermedad es
momento no se dispone de un frmaco o la combinacin de atribuida, en parte, a respuestas inmunes locales alteradas7 ,
ellos con elevado porcentaje de seguridad y ecacia para en un ambiente caracterizado por la inamacin, los astro-
tratarla. citos y las microglas activadas8 .
Muchos son los factores involucrados en la patogenia de Las microglas y los astrocitos, poblaciones celulares
esta compleja enfermedad, y aunque mucho se ha avan- vecinas de las neuronas, juegan un papel central en la pato-
zado en su estudio e investigacin, an quedan por resolver gnesis de la EA5 .
numerosas interrogantes. El presente trabajo tiene como La microgla es una clula con capacidad fagoctica, de
objetivo discutir el papel de la gla, especcamente de la origen hematopoytico y reside en el sistema nervioso cen-
microgla y el astrocito en la siopatologa de la EA y las tral (SNC). Cumplen funciones relacionadas con la respuesta
posibles implicaciones teraputicas, tomando como blanco inmune en gran variedad de procesos neuroinamatorios, es
estos tipos celulares. rpidamente activada en numerosos entidades que afectan
al SNC, mostrando gran plasticidad funcional9 . La micro-
gla activada expresa varias molculas en su supercie,
como son: receptores Fc y barrendero (del ingls, Scaven-
Desarrollo ger), receptores de citocinas y quimiocinas, CD11b, CD11c,
CD14 y molculas del complejo mayor de histocompatibili-
La EA es un desorden neurodegenerativo que se caracteriza dad (MHC)10 .
a los niveles tisular y molecular por excesiva acumulacin de La microgla activada posee una gran variedad de recep-
agregados extracelulares formados por pptidos amiloideos tores de reconocimiento de la familia de los receptores
de fundamentalmente 40-42 aminocidos, que se depositan tipo Toll (TLR) para detectar microbios intrusos11 . Trece
en forma de placas en el parnquima cerebral, particular- miembros de la familia de los TLR han sido identicados en
mente en la zona del hipocampo y corteza cerebral. La mamferos, la microgla expresa al menos del TLR 1 al 910 .
causa primaria del procesamiento de una protena de apro- Existen opiniones controvertidas con relacin al papel de
ximadamente 110 kDa; la protena precursora de amiloide la neuroinamacin, ya que algunos autores le atribuyen a
(APP) en la va amiloidognica permanece desconocida3 , en este proceso efectos protectores12,13 . En algunos desorde-
esta va la APP es escindida primeramente por la secre- nes del SNC se ha postulado que la activacin de microglas
tasa, obtenindose un pptido de 99 aminocidos anclado puede contrarrestar cambios patognicos facilitando la libe-
a la membrana: el fragmento C terminal (CTF ) y otro racin de factores inmunosupresores y neurotrcos14,15 .
que se ubica en el exterior celular, con caractersticas solu- En otras entidades como la EA, la enfermedad de
bles: el APPs-. Secuencialmente, del fragmento CTF y Creutzfeldt-Jakob, la demencia asociada al virus de inmuno-
por accin del complejo de la secretasa se obtienen el deciencia humana (VIH), el infarto cerebral y la esclerosis
pptido A hacia el exterior celular y el fragmento AICD mltiple, los resultados apuntan al dano perjudicial de la
(dominio intra-citoslico de APP) hacia el interior. En la va activacin de la microgla, produciendo molculas neurot-
no amiloidognica, la cual est favorecida en los individuos xicas y como clula presentadora de antgeno (CPA)16 .
sanos, la APP es escindida primeramente por la secretasa, En la EA, la microgla activada se ha encontrado estra-
obtenindose el fragmento CTF de 83 aminocidos (CTF ) tgicamente localizada en las proximidades de las placas
Papel de la gla en la enfermedad de Alzheimer. Futuras implicaciones teraputicas 307

seniles, el pptido por s mismo provoca activacin de Ly-6G y el receptor de quimiocinas CCR2 en fagocitos
microglas y astrocitos a travs de los TLR 2, 4 y 910 . mononucleares, ya que estos marcadores supuestamente
Despus de la estimulacin, a partir de los TLR se desen- son expresados cuando estas clulas migran hacia el
cadena una cascada de senalizacin que involucra a MyD88 SNC27 .
y la activacin de factores de transcripcin como NF-B y La activacin de la microgla induce la proliferacin de
AP-117 . astrocitos28 . Los astrocitos representan las clulas gliales
Recientes reportes establecen una relacin inversa entre ms abundantes, en condiciones siolgicas cumplen impor-
la activacin de la microgla y la neurognesis1820 . tantes funciones dentro del SNC: ellos proveen soporte fsico
La microgla una vez activada es capaz de iniciar una cas- y metablico a las neuronas, participan en la formacin y
cada proinamatoria que resulta en la liberacin de molcu- mantenimiento de la barrera hematoenceflica, producen
las citotxicas como citocinas, protenas del complemento, factores neurotrcos y neuroprotectores y participan en
proteasas y otras protenas de fase aguda. Las microglas procesos de reparacin dentro del SNC29 .
liberan citocinas: IL-1, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-16, IL-23, El papel de la microgla como CPA est bien estable-
TNF-, TGF-; quimiocinas: CC (CCL2/MCP-1, CCL3/MIP-1, cido. Sin embargo, el de los astrocitos en esta funcin ha
CL4/MIP-1, CCL5/RANTES); CXC(CXCL8/IL-8, CXCL9/MIG, sido ms controvertido. Los astrocitos requieren activacin,
CXCL10/IP-10, CXCL12/SDF-1); CX3C(CX3CL1/fractaline); incluyendo la induccin de molculas MHC clase i y ii por
metaloproteinasas de matriz: MMP-2, MMP-3, MMP-9; eicosa- IFN para la presentacin de antgenos a clulas CD8+ o
noides: PGD2, leucotrieno C4, catepsinas B y L, y factores del CD4+ respectivamente. Las microglas son CPA ms ecien-
complemento: C1, C3, C421 provocando adems quimiotaxis tes cuando son pre estimuladas con IFN . No obstante, los
de astrocitos alrededor de las placas22 . astrocitos son considerados CPA no profesionales 29 .
Elevados niveles de quimiocinas y sus receptores: IL-1a, La astrogliosis en la EA se maniesta por incremento en
CXCR2, CCR3, CCR5, y TGF-, se han reportado postmortem el nmero, talla y motilidad de los astrocitos rodeando las
en el cerebro de enfermos de EA22 . placas seniles29 .
La microgla activada libera adems, cantidades excesi- Grathwohl et al. utilizando ganciclovir provocan abla-
vas de glutamato, induciendo excitotoxicidad y con ello a la cin completa de microglas en biomodelos transgnicos de
neurodegeneracin10 . EA y determinan que la formacin de la placa amiloide y su
La respuesta inamatoria en la EA incluye cambios en mantenimiento no depende de la presencia de estas clu-
las caractersticas morfolgicas de la microgla que van las gliales30 . Sin embargo, otros autores reportan que la va
desde una clula ramicada dormida, al aspecto ame- de senalizacin NF-B en microglas est crticamente invo-
boide activa5,22 . lucrada en la muerte neuronal inducida por el pptido
Varios artculos han publicado que las clulas derivadas amiloide31 .
de la mdula sea pueden cruzar la barrera hematoencef- Los productos derivados de la muerte celular activan
lica y diferenciarse dentro del SNC en microglas, las que no solo las microglas, sino tambin los astrocitos, va
se ubican rodeando los depsitos amiloideos23,24 . A este RAGE (del ingls, Receptor for Advanced Glycoxidation End-
hallazgo se le ha prestado especial atencin25 porque si products)10 .
las microglas activadas residentes son incompetentes para En el ambiente de la inamacin crnica que caracteriza
aclarar los depsitos amiloideos, los macrfagos provenien- la EA, al igual que la microgla, los astrocitos activados pro-
tes de la periferia pudieran remover por fagocitosis los ducen numerosas molculas proinamatorias, una de ellas es
mismos. la S100, la cual es altamente expresada por astrocitos reac-
Consecuentemente con ello, es crticamente importante tivos en estrecha proximidad a los depsitos amiloideos.
para la determinacin del papel funcional de estas clulas, En un interesante estudio, los autores demuestran que la
poder diferenciar la microgla residente del macrfago, pero activacin prolongada de astrocitos tiene un impacto perju-
la capacidad de distinguir la procedencia y el linaje entre dicial en la supervivencia neuronal e implican directamente
ellas es limitada. a la S100 con este efecto, sugiriendo que la inhibicin de la
Existen algunas diferencias; la microgla quiescente se biosntesis de S100 y la inhibicin de la astrogliosis es una
caracteriza por un soma pequeno y numerosas ramica- estrategia teraputica prometedora para retrasar la progre-
ciones, mientras que los monocitos/macrfagos en reposo sin de la EA32 .
son redondeados, ovalados o ameboides. Sin embargo, esta Varios estudios epidemiolgicos determinan que el uso
observacin resulta poco til porque despus de la activa- a largo plazo de frmacos antiinamatorios no esteroideos
cin, la microgla acorta sus procesos celulares y engrosa su (AINE) pueden proteger a los sujetos que llevan un alelo 4
soma, asumiendo as una morfologa similar a los macrfagos o ms de la apolipoprotena E (apoe 4) contra la aparicin
perifricos24 . de la EA y se asocia el uso de AINE con una mayor proteccin
Los macrfagos en reposo se caracterizan por la expre- contra esta enfermedad3335 .
sin constitutiva de los antgenos especcos de la supercie Algunos autores reportan que cuando el proceso de depo-
celular, incluyendo molculas MHC de clase II, CD45, CD64, sicin de A est en fases avanzadas, los AINE ya no son
antgeno CD68, CD86, y F4/80, pero la microgla puede ser ecaces33 , cabe senalar que estos resultados no son conclu-
inducida para expresar estos mismos marcadores despus de yentes y la investigacin en esta rea debe intensicarse.
su activacin, aunque de manera general se acepta que la Un reciente artculo senala que la inhibicin de las
expresin de CD 45 es mayor en macrfagos perifricos que caspasas 3 y 7, importantes molculas ejecutoras de apop-
en microglas activadas26 . tosis, bloquea la sobreactivacin de la microgla y con ello
En este sentido, resulta de valor el estudio de los la neurotoxicidad36 , estos resultados revitalizan el inters
niveles de marcadores especcos como CD45, Ly-6C, en los inhibidores de caspasas como potenciales agentes
308 I. Lopategui Cabezas et al

teraputicos en enfermedades del SNC que cursen con neu- 3. Butovsky O, Kunis G, Koronyo-Hamaoui M, Schwartz M. Selec-
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