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FISIOLOGA
ENDOCRINA

ALFREDO JCOME ROCA

Academia Nacional de Medicina de Colombia

FISIOLOGA ENDOCRINA
C 2005. Tercera Edicin.
Primer reimpresin. 2008.
Academia Nacional de Medicina
Alfredo Jcome Roca
http://www.anmdecolombia.org
e-mail: acadmed@cable.net.co
Carrera 7 No. 69-05
Fax (571) 2491914- (571) 3458890
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Bogot, DC, Colombia

ISBN

DERECHOS RESERVADOS
Prohibida la reproduccin total o parcial de este libro,
Sin el permiso previo y escrito del titular del copyright

Diagramacin e impresin:

Febrero de 2005-01-07

Las actividades de la Academia Nacional de Medicina


Son apoyadas por el Ministerio de Ecuacin Nacional
Colombia, 2005

Dedico esta tercera edicin a mi esposa Myriam, a mi hijo y colega Alfredo Luis, a mi
nieta Valeria y a todos los investigadores de este gran campo de la ciencia que es la
endocrinologa. Ellos y tambin los dems cientficos que han escrutado las maravillas
de la biologa molecular- hicieron posible esta obra.

CONTENIDO

Prefacio.
Prlogo a la primera y segunda ediciones
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Hormonas, receptores y control endocrino


Fisiologa de la adeno-hipfisis
Neuro-hormonas
Fisiologa de la glndula tiroides
Fisiologa de los islotes pancreticos.
Fisiologa de la corteza suprarrenal.
Fisiologa de la medula suprarrenal.
Funcin endocrina de los adipocitos.
Hormonas calcio-trficas y metabolismo seo.
Fisiologa del testculo
Fisiologa del ciclo menstrual. Germn Barn-Castaeda, MD
Fisiologa de la lactancia. Germn Barn-Castaeda, MD
Endocrinologa del embarazo. Germn Barn-Castaeda, MD
Autacoides y eicosanoides.
Sistema neuro (inmuno) endocrino difuso.
El Timo
Glosario

Alfredo Jcome Roca es internista-endocrinlogo especializado en las universidades de Tulane y Hahnemann en los
Estados Unidos y licenciado para ejercer en el Commonwealth of Virginia. Fue profesor durante dos dcadas en la
Facultad de Medicina de la Universidad Javeriana de Medicina Interna, Endocrinologa y Fisiologa Endocrina- y
especialista en el Hospital San Ignacio de Bogot. Es autor de varios libros y de numerosos artculos sobre el tema de
endocrinologa y diabetes y es miembro de nmero de la Academia Nacional de Medicina, del Colegio Americano de
Mdicos, de la Sociedad Colombiana de Historia de la Medicina y miembro honorario de la Asociacin Colombiana
de Endocrinologa. Ha dictado cursos de Fisiologa Endocrina tambin en las universidades del Rosario, del Norte e
Industrial de Santander.

Germn Barn Castaeda es mdico gineclogo endocrinlogo de la Universidad del Rosario. Profesor Distinguido
de esta misma universidad y Profesor de la Universidad del Bosque. Jefe de Educacin Mdica del Hospital
Universitario de la Samaritana, Bogot.
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PREFACIO
______________
Hace veinticinco aos en 1979- apareci la segunda edicin de FISIOLOGA ENDOCRINA, con el sello de la Librera El
Ateneo Editorial de Buenos Aires, al igual que haba ocurrido con la primera edicin, fechada en 1973. En vista de la
gran cantidad de nuevos conceptos y conocimientos que han ocurrido en este campo, decidimos con la ayuda del
profesor Germn Barn- retomar la actualizacin de la obra, que presentamos ahora. Para m, las grandes revoluciones
han sido el descubrimiento de gran nmero de receptores de membrana y nucleares- y el desarrollo del concepto de
hormonas ms all del tradicional funcionamiento endocrino, al incluirse las acciones paracrinas, yuxtacrinas y dems,
y el considerar hormonas en sentido amplio a sustancias como autacoides, eicosanoides, citoquinas, neuropptidos
cerebro-intestinales, etc. Tambin se acepta hoy en da la idea del sistema neuro-inmuno-endocrino como el regulador
de las funciones de los rganos, integrando de esta manera los conceptos de Pavlov que aceptaba los reflejos
condicionados y el sistema nervioso como controladores de las funciones viscerales- o el nuevo de Bayliss y Starling
que hablaba de mensajeros qumicos que manejaban estas funciones a distancia- adems del involucramiento del
importante sistema defensivo inmune en estas actividades.

Nuevas hormonas, nuevas funciones en las antiguas hormonas, el concepto de receptores hurfanos en espera de una
nueva droga que los ponga a actuar, en fin, gran cantidad de literatura cientfica que ha salido a la luz para de esta
manera enriquecer los conocimientos sobre la fisiologa endocrina y aportar mecanismos para el entendimiento
fisiopatolgico de las enfermedades y su teraputica.

El autor,
Enero de 2005.

PRLOGO A LA PRIMERA EDICIN


_______________________________________

Hace mucho tiempo nuestros antecesores mdicos trataban a sus pacientes con frmulas empricas, como las danzas
rituales o las invocaciones a los espritus. En sus acciones teraputicas no haba un fundamento cientfico del que ellos
tuvieran conciencia. Sin duda sus pacientes con frecuencia mejoraban porque el curso natural de la enfermedad era
benigno, o porque las acciones del mdico-brujo aliviaban los componentes psico-dinmicos del sndrome.

Hoy cuando ya comienza a declinar el siglo XX- muchos actos teraputicos de mdicos en ejercicio se hacen sin
conciencia de los disturbios fisiopatolgicos subyacentes. A pesar de los esfuerzos de la educacin mdica, de la las
adaptaciones curriculares, de los intentos integrativos, muchas de las prescripciones que se hacen a diario en
consultorios, dispensarios, instituciones de seguridad social, etc. se realizan con tan poca conciencia del disturbio
fisiolgico como en los tiempos de nuestro antecesor brujo, porque a ello conduce fatalmente la rutinizacin del ejercicio
profesional, las premuras del tiempo y la imposibilidad prctica de lograr eficientemente lo que se suele llamar educacin
mdica continuada.

Este pequeo volumen del doctor Jcome producto de su entusiasmo por la enseanza de la fisiologa endocrina en
nuestra facultad de medicina- es una contribucin hacia la formacin de bases cientficas para la comprensin de los
trastornos hormonales. Es breve porque como su autor lo dice- no tiene pretensiones de texto consultivo; no est
orientado a destacar el dramatismo de los casos extremos relativamente raros en la prctica diaria- sino a mostrar en
forma sencilla las interrelaciones glandulares que ocurren en el medio interno, preparando al estudiante para reconocer los
trastornos endocrinos de sus pacientes. Lo informa y orienta sobre los recursos diagnsticos y teraputicos que podr
utilizar en el ejercicio de su profesin para solucionar problemas endocrinos que estn a su alcance y le ayuda a
reconocer cundo necesita la colaboracin de un especialista consultor.

Libardo J. Melndez, MD
Bogot, 1973.

+ (1936-2003) Fue Jefe del Departamento de Medicina Interna


Hospital Universitario San Ignacio
Universidad Javeriana, Bogot, Colombia.
Posteriormente fue cardilogo del Victoria Hospital
London, Ontario, Canad

PRLOGO A LA SEGUNDA EDICIN


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_________________________________________

Sale a la luz la segunda edicin del libro Fisiologa Endocrina lo cual indica modestia aparte- su aceptacin por parte de
los lectores, en su mayora estudiantes de medicina. Aunque no hemos pretendido en momento alguno hacer de l una
revisin exhaustiva de un tema tan extenso y tan interesante -estudiado en nuestros das- como es el tema de la
fisiologa de las glndulas endocrinas; aunque hemos omitido deliberadamente la discusin de aspectos tan importantes
como la endocrinologa renal, la gentica en la endocrinologa, etc. y aunque hemos con dificultad querido utilizar- el
tratar la enfermedad hormonal en s, hemos hecho una serie de mejoras y ampliaciones que el lector podr fcilmente
notar si compara esta edicin con la primera. Se ha aumentado el nmero de grficas y tablas, se han escrito nuevos
captulos como el del hipotlamo, la pineal, el embarazo y la lactancia, las prostaglandinas y la fisiologa dentaria. Por
eso debemos agradecer la colaboracin de los doctores Francisco Garca Conti, Jairo Caizares de Len, Toms Garca
Angulo y Daniel Jcome Roca, de la Universidad Javeriana.

Tampoco hemos querido poner en el ttulo de este libro palabras como compendio, conceptos bsicos o texto. Nuestro
estilo ha sido el de resumir y la brevedad ha tratado de cumplir un objetivo quizs no logrado enteramente: la claridad en
las explicaciones. Esta misma brevedad en los conceptos puede hacer parecer dogmticos algunos temas de intensa
controversia y tal vez de oscuridad en los actuales momentos investigativos. Estamos convencidos no obstante, de que
sin el conocimiento de las funciones de las glndulas de secrecin interna mal puede el mdico o el estudiante tratar de
entender la patologa endocrina, que ms que ninguna otra rama de la medicina, es una verdadera fisiopatologa.

Dirigida esta obra primordialmente al estudiante de medicina quien la inspir- y al mdico general, nos sentiremos
realmente satisfechos si logramos aumentar su bagaje de conocimientos en este campo, resolverle algunas dudas y
recordarle algunos conceptos. Quizs nuestra labor alcance a estimular la curiosidad cientfica de nuestros lectores en tal
forma que se animen a consultar alguna de las autorizadas y completas revisiones que existen sobre el funcionamiento de
las diferentes glndulas endocrinas.

Finalmente acordmonos de que la endocrinologa dej hace mucho tiempo de ser un circo de casos extraos y raros,
para convertirse en una interesantsima ciencia con varios premios Nbel, que se alimenta a s misma e ilumina otras
ramas de la medicina y de la biologa.

El autor

Bogot, 1979

CAPITULO 1

HORMONAS, RECEPTORES Y CONTROL ENDOCRINO


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Qu es la fisiologa endocrina'

La fisiologa endocrina estudia las funciones normales de las glndulas de secrecin interna; al igual que la
anatoma y otras disciplinas biolgicas, puede ser comparada entre las diferentes especies de organismos
multicelulares vivos y los seres humanos. Las clulas endocrinas usualmente se acumulan en un rgano
especfico pero tambin se pueden encontrar diseminadas en otros aparatos, constituyendo el sistema
endocrino difuso. Con el fin de coordinar la funcin celular en reas como la reproduccin, el crecimiento y
desarrollo, la homeostasis o equilibro del medio interno, el ciclo sueo-estado de alerta y la regulacin de
la disponibilidad de energa, clulas especializadas liberan sustancias qumicas a la sangre y a los lquidos
tisulares, las que actan como seales a otras clulas para controlar sus procesos. Estos qumicos se
llaman hormonas (del griego hormaos, que significa excitar, estimular, revolver) y hacen parte de las
molculas que envan seales de una clula a otra.

Son hormonas todas las seales intercelulares?

Las primeras hormonas se descubrieron durante la investigacin de enfermedades especficas; el dficit


de insulina es causa de la diabetes, el de vasopresina, de la diabetes inspida, el de hormona tiroidea
genera el cretinismo y el hipotiroidismo; su exceso, Enfermedad de Graves, el exceso o el dficit de
hormona del crecimiento produce gigantismo o enanismo, etc. Ni el dficit de calcitonina ni el exceso de
testosterona masculina o de progesterona femenina causan manifestaciones clnicas. En algunas
ocasiones, las enfermedades hormonales estn causadas por fenmenos de resistencia en el receptor
caso de la diabetes tipo 2- a veces el exceso de secreciones internas proviene de formacin ectpica
como en los sndromes
paraneoplsicos- o hay situaciones en las que la hormona producida es estructuralmente anormal. Pero
por regla general, tanto los excesos de produccin hormonal (conocidos como enfermedades hiper)
como las deficiencias (que resultan en patologas hipo), son causantes de manifestaciones clnicas.

En realidad el sistema nervioso y el hormonal actan estrechamente, para constituir el sistema


neuroendocrino. Las neuronas y sus axones envan estmulos elctricos, que por despolarizacin de sus
membranas mandan sus mensajes a gran velocidad, pero en la terminal nerviosa que hace parte de la
sinapsis elabora qumicos denominados neurotransmisores, que se fijarn a receptores localizados en la
neurona post-sinptica, o en el rgano blanco directamente.

Esta integracin neuroendocrina se observa no slo en las clulas secretorias peptidrgicas del
hipotlamo, sino tambin en el sistema nervioso autnomo y en el control neural directo de algunas
clulas endocrinas. Los mensajes hormonales del sistema endocrino llegan a todas las clulas, pero slo
interactan con aquellas que tienen receptores especficos que hacen que la clula responda a la seal
dada por una hormona determinada. La endocrinologa es entonces el estudio de las hormonas, de sus
receptores y de las seales intracelulares producidas por la interaccin de los dos primeros elementos. El
sistema inmune tambin est ntimamente relacionado con el neuroendocrino, ya que tiene una
modulacin neurohormonal para la produccin linfocitaria de citoquinas, las que a su vez ejercen una
influencia sobre las clulas endocrinas. Hay glosarios que definen a las interleucinas como hormonas
segregadas por clulas inmunolgicas (linfocitos, macrfagos y clulas dendrticas) que afectan otras
clulas del sistema inmune al atraerlas, activarlas o inactivarlas. El efecto de las citoquinas se ejerce por
accin paracrina o autocrina. Sistemas similares existen, no slo en vertebrados e invertebrados, sino
incluso en organismos unicelulares; hay bacterias por ejemplo en las que se observan remedos ms
sencillos, que indican que los sistemas de comunicacin se presentan temprano en la evolucin. Un
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complemento sobre esta sofisticada comunicacin intercelular lo presentamos en el captulo sobre el


Sistema Neuro-inmuno-endocrino, que en el pasado se hubiera simplemente llamado sistema endocrino
entrico o en el mejor de los casos, sistema endocrino difuso. Tal vez la fisiologa endocrina debiese
llamarse de otra forma (algo as como signalologa intercelular), a la manera como la radiologa dio paso
a la imaginologa.

Las seales intercelulares son clsicamente endocrinas, pero tambin las hay autocrinas y paracrinas.
Son autocrinas, cuando el producto celular slo opera dentro del mismo citoplasma, o el qumico
segregado interacta con el receptor de la membrana de esa misma clula; paracrinas, cuando entran a
la circulacin e interactan a muy corta distancia, con receptores de clulas vecinas; se tratara por
ejemplo del caso de las citoquinas que causan una respuesta inflamatoria local, o de la liberacin de los
neurotransmisores en los espacios sinpticos. Se ha visto que hormonas que
fundamentalmente actan a distancia sobre otras clulas, pueden tambin servir de seales locales, tal
como lo acabamos de mencionar. Pero adems en otras ocasiones, la molcula qumica que da la seal se
encuentra anclada a la membrana celular, y directamente por medio de una conexin en muesca-
interacta con un receptor en otra clula inmediatamente vecina, dando una seal yuxtacrina. La seal
intercelular es intracrina cuando se produce la sntesis de esteroides localmente activos en tejidos de
rganos blanco perifricos, como puede ser el caso de la produccin prosttica de dihidrotestosterona a
partir de precursores suprarrenales inactivos all como la DHEA y la androstenediona.

Estos trminos que parecen complicar el estudio de las seales intercelulares- han salido a flote gracias
a la investigacin en neuro-inmuno-endocrinologa. En sentido estricto, no deberamos llamar hormonas a
las citoquinas, o a las molculas ancladas a membranas, que se cogen de la mano a travs de muescas,
dando estmulos yuxtacrinos. Tampoco a los neurotransmisores, a los medicamentos, ligandos que actan
por interaccin con receptores o a los bloqueadores enzimticos, a los agonistas y antagonistas de
receptores, a muchos antiandrgenos y antiestrgenos, etc. Pero en sentido amplio, todas las clulas
tienen actividad endocrina, por lo que con mayor frecuencia encontramos autores que llaman
hormonas a estos qumicos. La serotonina liberada por la destruccin de plaquetas acta localmente
para producir vasoconstriccin, mientras que la bradiquinina produce vaso dilatacin tambin local. Las
hormonas neurovegetativas adrenales actan sobre rganos a distancia cuando se liberan a la sangre, o
localmente como neurotransmisores en las sinapsis; la dopamina es una hormona cuando acta como PIH,
pero es neurotransmisor en la generalidad de los casos, o precursor hormonal en el caso de la epinefrina.
Por extensin llamamos tambin hormonas a los anlogos sintticos de las hormonas naturales, sean
pptidos o esteroides. Pero bsicamente aqu nos referiremos a las hormonas naturales, que son
agonistas, es decir, a las molculas que se ligan a un receptor e inducen todos los eventos
post-receptor que generan un efecto biolgico, con diferente potencia segn el caso. Por otro lado, los
antagonistas son (usualmente medicamentos) que al ligarse al receptor, bloquean la fijacin del agonista
y as no generan la seal que produce los efectos intracelulares.
Hay quienes incluso consideran que las verdaderas hormonas son las hidroflicas, es decir los polipptidos,
mientras que las hidrofbicas o liposolubles como los
esteroides y las hormonas tiroideas- se deberan llamar de manera diferente (pues no son mensajeros),
por ejemplo, anacreones (un nombre futurible segn Koeslag, mientras se aclaran bien ciertos aspectos de
su fisiologa). Tambin hay quienes hablan de parahormonas (como el gas carbnico y los hidrogeniones),
productos finales del metabolismo celular que ejercen sus funciones en una amplia gama de blancos.

Estas comunicaciones intercelulares estn afectadas por una serie de factores como la distancia (a
medida que la sustancia o la hormona- se difunde o es transportada desde el sitio de su produccin, su
concentracin disminuye); la disponibilidad y densidad de los receptores celulares; el medio local
(protenas fijadoras, enzimas que degradan o alteran factores); la accesibilidad de la hormona (o de la
droga que acta como hormona) a la clula blanco potencial. Dicho en otras palabras, la respuesta se
aumenta o se disminuye cuando ocurre lo mismo con la fuerza de la seal, la densidad del receptor, o el
proceso de inactivacin. Una hormona dada puede actuar con ms fuerza en determinada clula blanco,
porque el receptor tiene all una gran afinidad por ella, pero actuar con poca fuerza en otra, pues el
receptor de esta clula despliega escasa afinidad. As como una hormona puede actuar en diferentes
sitios, hay procesos fisiolgicos que requieren la accin de varias hormonas, bien directamente o por un
efecto permisivo que potencia la accin de la hormona primaria.

Clasificacin de las hormonas.


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Las hormonas pueden clasificarse en cuatro categoras segn su estructura: 1) Pptidos y protenas,
tales como las de la hipfisis o las pancreticas .2) Esteroides, como las suprarrenales y gonadales. 3)
Derivadas de aminocidos, como las tiroideas o la epinefrina. 4) Derivados de cidos grasos, los
eicosanoides (prostaglandinas, prostaciclinas, leucotrienos y tromboxanos).
La tabla 1 nos muestra las diferentes hormonas, su estructura y su fuente principal de produccin.
Podemos anotar que no se han descubierto todas las hormonas que ocurren en la naturaleza, ni
identificado todas sus funciones. La terminologa a veces confunde pues el nombre de la hormona se
refiere a la primera accin que se le encontr (Vg. La hormona del crecimiento, nombre que tiene que ver
con esa accin especfica pero no con otras que posee, tales como la lipoltica o la hiperglicemiante, o los
estrgenos, que producen el estro, pero que tambin actan sobre el hueso, la piel, los lpidos, etc. Los
factores de crecimiento, que no se mencionan en esa tabla, podran considerarse hormonas naturales, y
su importancia en el manejo de determinadas enfermedades no puede desestimarse. Muchos anlogos de
hormonas y varias antihormonas tienen un enorme valor teraputico, particularmente en oncologa.

Los polipptidos y las protenas son una forma qumica comn de las hormonas. Ellas se sintetizan en el
retculo endoplsmico a partir de un precursor, se transfieren al aparato de Golgi y son empacadas en
vesculas, antes de su liberacin en forma de estallidos la forma ms comn- que permite la rpida
secrecin de gran cantidad de hormona. Las hormonas de naturaleza proteica se originan en grandes
molculas de prohormona, por ejemplo la Pro-opio-melanocortina, precursora del ACTH y de la MSH o
tambin - encontrarse enclavadas en la secuencia de un precursor de mayor tamao- son liberadas por
clivajes proteolticos. En la tabla 1 vemos que algunos son pptidos con escasos tres aminocidos
mientras que otras son glicoprotenas grandes, con mltiples subunidades, que son el producto de una
traduccin de un RNAm a un ribosoma.

TablA 1 (De Kimball, modificada)

PRINCIPALES HORMONAS
TEJIDO HORMONA SIGLA ESTRUCTURA SEGUNDO
GLANDULAR MENSAJERO
ADENOHIPFISIS Tirotrofina TSH Glicoproteina (201) AMPc
H. FSH Glicoproteina AMPc
Foliculo-estimulant (204)
e
Hormona LH Glicoproteina (204) AMPc
Luteinizante
Prolactina PRL Proteina (198) PK
Hormona del HGH Proteina (191) PK
Crecimiento
Adreno-corticotrofi ACTH Proteina (39) AMPc
na
Hormona ADH Polipeptido (9) AMPc
NEUROHIPFISIS
anti-diuretica
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Ocitocina TRH Polipeptido (9) IP3


HIPOTLAMO Tiro-relina GnRH Polipeptido (3)
Gonado-relina GHRH Polipeptido (10) IP3
Somato-relina CRH Proteina (40) AMPc
Cortico-relina GHR-IH Proteina (41) AMPc
Somatostatina Polipeptido (14)
Dopamina DA Derivado
tirosinico
Melatonina Derivado del
PINEAL
triptofano
Tiroxina T4 Derivado
TIROIDES
tirosinico
Triyodo-tironina T3 Derivado
tirosinico
Calcitonina CT Proteina (32) AMPc
Hormona PTH Proteina (84) AMPc
PARATIROIDES
paratiroidea
CORTEZA
SUPRARRENAL
Cortisol, Esteroides C 21
G l u c o c o r t i c o i d e s cortisona,
corticosterona
M i n e r a l o c o r t i c o i Aldosterona, Esteroides C 21
des DOCA
DHEA-S, Esteroides C 19
Androgenos
Androstenediona
MEDULA Epinefrina E Derivado IP3/ AMPc
SUPRARRENAL tirosinico
Nor-epinefrina NE Derivado IP3/ AMPc
tirosinico
FOLCULO Estradiol E2 Esteroide C 18
OVRICO
PLACENTA Estriol E3 Esteroide C 18
ADIPOCITO Estrona E1 Esteroide C 18
CUERPO Progesterona P Esteroide C 21
LTEO,PLACENTA
TROFOBLASTO, gonadotropina HCG Glicoproteina
PLACENTA corionica (237)
TESTCULO Testosterona T Esteroide C 18
ISLOTES DE Insulina (Celulas Proteina (51) PK
LANGERHANS beta)
Glucagon (Celulas Proteina (29) AMPc
alfa)
Somatostatina Proteina (28)
(Celulas delta)
RIN Eritropoyetina EPO Proteina (166) PK
Calcitriol 1,alfa,D3 Derivado
esteroide
7-dehidro-coleste Provit.D3 Derivado
PIEL
rol esteroide
Peptido auricular ANP Proteina (28,32) GMPc
CORAZN
natriuretico
ESTMAGO E Gastrina Polipeptido (14) AMPc
INTESTINO
Secretina Proteina (27)
Colecistoquinina CCK Polipeptido (8)
Somatostatina Proteina (28)
Neuropeptido Y Proteina (36) NPY
Gh-relina Gh-RH Proteina (28) IP3
PYY3-36 Proteina (34)
Factor IGF-1 Proteina (70) PK
insulino-simil de
crecimiento-1
HGADO Angiotensinogeno Proteina
Trombopoyetina Proteina (332)
ADIPOCITO Leptina Proteina
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Los nmeros entre parntesis representan la cantidad de aminocidos presentes en una protena o en un polipptido.
Los primeros trece rganos son los endocrinos clsicos y los ltimos siete los endocrinos difusos.
Algunas hormonas producidas en el aparato digestivo se han llamado tambin cerebro-intestinales, pues se producen
tambin en el sistema nervioso.
Varias de las hormonas aqu mencionadas se producen en clulas APUD.
PC= (Protena cinasa, tirosina cinasa)
Los primeros 92 aminocidos de los glicopptidos FSH, LH, TSH y HCG son compartidos por ellos a travs de la unidad
alfa, que es idntica en las cuatro hormonas. Los primeros 161 aminocidos de la prolactina y de la hormona del
crecimiento son idnticos, mientras que la GH y la somatomamotrofina corinica contienen los mismos aminocidos. La
prohormona pro-opio-melanocortina contiene en su interior el ACTH y la beta-

lipotropina, la cual a su vez es clivada a MSH y beta-endorfina.


Llamamos pptidos a los compuestos con < 20 aminocidos y protenas a los que contienen > 20.
Llamamos pptidos a los compuestos con < 20 aminocidos y protenas a los que contienen > 20.

Por regla general estas molculas son hidroflicas por lo que circulan sin necesidad de ligarse a protenas
circulantes-, tienen una vida media de pocos minutos e interactan con receptores de membrana,
originando la produccin intracelular de un segundo mensajero. Los pptidos hormonales recin
sintetizados pueden liberarse de manera rpida en respuesta a un estmulo secretorio corto- y, tanto
los ya almacenados como los sintetizados de novo, se liberan lentamente en respuesta a estmulos
crnicos- produciendo niveles bajos estables de hormona circulante no ligada, cuyo tamao relativamente
grande previene la excrecin renal rpida.

Otra forma qumica comn de las hormonas es la de los esteroides, lpidos que se derivan del colesterol y
que tienen un ncleo de ciclo pentano-perhidrofenantreno. Son esteroides las hormonas gonadales y
suprarrenales, as como tambin en cierta manera se consideran esteroides los calciferoles o vitaminas D.
En la parte interna de la membrana mitocondrial, el colesterol se transforma en pregnenolona, la que es
sometida a mltiples transformaciones (esteroidognesis) a ser enviada de ida y regreso al retculo
endoplsmico, a medida que nuevos precursores y hormonas se van formando. La velocidad de la sntesis
depende de la necesidad perifrica del esteroide, ya que estos prcticamente no se guardan como
depsito una vez sintetizadas. Al ser hidrofbicas pero liposolubles se ligan de manera especfica a
ciertas protenas (lo que determina su vida media y rapidez de eliminacin) o inespecfica y con baja
afinidad a protenas como la albmina. Su liposolubilidad les permite atravesar la membrana de las clulas,
e interactuar con receptores localizados en el ncleo, es decir, no necesitan de un segundo mensajero.
En el hgado se inactivan, por ejemplo por glucuronizacin, y se eliminan por bilis y orina.

Las hormonas tiroideas y las catecolaminas se derivan del aminocido tirosina, teniendo las primeras una
vida media ms o menos larga (de 3 a 10 das) mientras que las segundas circulan por unos pocos
minutos. Otras hormonas-neurotransmisores que proceden de aminocidos son la serotonina, que viene
del triptfano y que da lugar a la melatonina de la pineal, y la histamina, que se origina a partir del cido
glutmico.

Por otro lado los eicosanoides se derivan de cidos grasos poliinsaturados, generalmente del cido
araquidnico presente en las membranas celulares, son transformadas y liberadas por la accin de lipasas
permaneciendo activas por slo unos segundos, y se clasifican en prostaglandinas, prostaciclinas,
leucotrienos y tromboxanos.

Funciones hormonales.

Cada hormona puede tener funciones diferentes, aunque a menudo algunas son tal vez ms importantes
que otras. La accin puede ser directa en los tejidos- o a travs de la liberacin de otras, como en el
caso de las hormonas trficas. En la tabla 2 podemos ver las ms importantes.
Control de la secrecin hormonal. Las hormonas hidrosolubles se pueden clasificar (segn Koeslag) en tres
diferentes categoras. A) Las hormonas que ejercen contrarregulacin de otras control con riendas- o reguladoras
del medio interno. B) Reguladoras balsticas, en las que los mensajes que envan no son luego confirmados (son de
asa abierta) pues se generan en situaciones especiales o de emergencia. C) Mensajeros de relevo de hormonas,
generalmente liposolubles, (que son de asa cerrada). Entre las primeras, o
que ejercen entre s una contrarregulacin estn la insulina y el glucagn (que regulan la glicemia), la PTH
y la calcitonina (que regulan el calcio ionizado), la ADH y el ANP (que regulan osmolalidad, volumen
sanguneo, control del sodio), la EPO que controla la oxigenacin de la hemoglobina, pero que no tiene
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una hormona contrarreguladora, y la gastrina y la secretina, que responden a la acidez gastroduodenal.


Reguladoras balsticas son la epinefrina, que de urgencia aumenta la glicemia y la tensin arterial, la
ocitocina, que produce eyeccin lctea y contraccin uterina, la prolactina, que regula produccin de
leche y la fertilidad, la CCK y las interleucinas. En cuanto a los mensajeros de relevo estn las hormonas
hipotalmicas, las adenohipofisiarias u hormonas trficas en general, la angiotensina II que regula la
secrecin de aldosterona y la PTH, que regula la l-alfa hidroxilacin renal de la vitamina D3, generando el
calcitriol.
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Cuadro 1. CASCADA DE EVENTOS INTRACELULARES DEL AMPc


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Las hormonas circulantes interactan con las clulas blanco en mayor o menor grado de acuerdo a su
concentracin plasmtica y a su afinidad por el receptor principalmente. La concentracin depende de la
velocidad de sntesis, liberacin, degradacin y eliminacin. Un mecanismo de control fisiolgico comn es
la servo-regulacin (que puede semejarse a la forma como funciona un calentador central, cuyo
termostato acta a una determinada temperatura ambiente, apagndolo o encendindolo. La
retroalimentacin (feed-back) ms comn en fisiologa endocrina es la negativa en los diferentes ejes
(hipotlamo-hipfisis con suprarrenales, gonadas o tiroides), que a veces puede ser positiva (estradiol y
LH). Los circuitos pueden ser largos (hipfisis a glndula perifrica), cortos (hipotlamo a hipfisis) o
ultracortos. La retroalimentacin puede tambin operar por medio de la concentracin plasmtica de un
sustrato; tal es el caso de la insulina y del glucagn que se segregan en respuesta a un nivel dado de
glicemia, o la parathormona y la calcitonina, que lo hacen de acuerdo a los niveles de calcio ionizado. Las
hormonas se segregan de manera pulstil, con pulsos cortos (de forma que logran evitar la regulacin de
receptores hacia abajo), o largos, de acuerdo a ritmos circadianos.
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Tabla 2 (De Raff, modificado)


Funciones generales que regulan las hormonas

Reproduccin Ciclo menstrual, ovulacin, espermatognesis, embarazo y lactancia


Crecimiento y Diferenciacin sexual, caractersticas sexuales secundarias, aumento masas
desarrollo sea y muscular, velocidad del crecimiento linear
Homeostasis o Volumen extracelular, tensin arterial, equilibrio electroltico y de iones
equilibrio del plasmticos como el calcio, mantenimiento de las reservas energticas, como
Medio Interno grasas, glicgeno, protenas.
Suministro de Depsito, distribucin y gasto de caloras, termognesis
Energa
Conducta Ingestin de agua y comida, libido y estado de nimo.
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Cmo actan las hormonas?

La forma como las hormonas actan en las clulas blanco es por medio de activaciones enzimticas o por
modulacin de la expresin gentica, estimulando la trascripcin de un grupo especfico de genes. Esta
actividad la logran por medio de la interaccin, bien con receptores de membrana, o bien con
receptores nucleares, segn que la molcula sea hidrosoluble o liposoluble, lo que induce un cambio en
la estructura del receptor. La biologa molecular y la ultraestructura nos muestran entonces que la
morfologa celular y la de sus componentes y organelas no permanecen estticas, sino que cambia
continuamente con los procesos fisiolgicos. Aunque por razones didcticas se ha tratado de
esquematizar la interaccin de las molculas sealadoras y sus receptores, estas acciones son complejas,
tanto porque los receptores usualmente pertenecen a superfamilias con centenares de miembros, como
porque los procesos comprometen innumerables protenas, enzimas, iones y actividades genticas.

Como sabemos, las membranas celulares estn compuestas de lpidos, protenas y carbohidratos. La
bicapa lipdica est integrada por fosfolpidos con una cabeza polar hidroflica y una cola hidrofbica
ubicada en la parte central o media de la membrana; la composicin vara en los aspectos internos y
externos de la membrana celular lo que lleva a una asimetra: la parte externa contiene fosfatidil colina y
esfingomielina (adems de colesterol), mientras que la interna tiene fosfatidil serina, etanolamina e
inositol. Estos fosfolpidos son mviles de manera lateral o transversa. Las protenas de membrana son
integrales (o sea que atraviesan la bicapa), o perifricas (bien en la parte externa o en la interna), y
pueden ser mviles o estar fijas. Los carbohidratos se encuentran en la parte externa de la membrana
plasmtica, constituyendo glicoprotenas y glicolpidos, formando una capa conocida como glucocliz, que
sirve para fijar el calcio extracelular y de matriz de fijacin para otras clulas. El paso de sustancias a
travs de la membrana se hace por medio de mecanismos de difusin facilitada (simple o por medio de
canales), o por transporte activo, cuando la difusin es mediada por molculas portadoras. El oxgeno, el
dixido de carbono e incluso el agua, atraviesan la capa lipdica con facilidad, pues son lipfilas y sin
carga. La glucosa, los aminocidos y los iones, requieren de canales o de protenas que ayudan al
transporte hacia el interior de la clula. Los transportes activos pueden ser primarios (como en el caso de
la bomba de sodio/potasio) o secundarios; entre los ltimos est el cotransporte, por una protena
energizada (Vg. Absorcin de azcares y aminocidos en el aparato digestivo), o contra-transporte
(intercambio de sodio por hidrgeno y por calcio).

Receptores de membrana y segundos mensajeros.

Los receptores en la membrana celular tienen regiones que contribuyen a tres dominios bsicos, como son
los extracelulares (o dominios que se fijan a los ligandos); los transmembrana (que incluyen aminocidos
hidrofbicos que se insertan en la bicapa lipdica y anclan el receptor en la membrana); muchos de ellos
(pero no todos) atraviesan siete veces la membrana; y finalmente estn los dominios intracelulares (colas
o asas intracitoplsmicas de los receptores), que son la regin verdaderamente efectora hormonal, pues
hay activacin de protenas cinasas, las que fosforilan protenas, generalmente enzimas. Estos receptores
de membrana son de varias clases, siendo los ms comunes los siete transmembrana acoplados a
protenas G (llamados 7TM o GPRC), protenas que al ser activadas producen los segundos
mensajeros, que actan como seales intracelulares cuando la hormona no puede atravesar la
membrana, como en el caso de las proteicas. Estos segundos mensajeros son: 1) el adenosn monofosfato
cclico (AMPc). 2) El 1, 4,5-inositol trifosfato (IP3), el diacilglicerol (DAG)) y el calcio, que podramos
decir pertenecen al sistema fosfoinostidos-calcio. 3) El guanosn monofosfato cclico (GMPc). Una
hormona puede utilizar diferentes segundos mensajeros y estos a su vez pueden ser producto de la
interaccin de los receptores con diferentes hormonas.
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Como anteriormente decamos, los receptores de membrana usualmente- pero no siempre- son los 7TM o
GPCR, acoplados a protenas G; pertenecen a una superfamilia que cuenta alrededor de mil miembros,
entre los cuales estn los adrenrgicos, colinrgicos, dopaminrgicos, histaminrgicos, receptores de
prostaglandinas, y receptores de pptidos del tipo vasopresina, ocitocina y angiotensina, de protenas
como glucagn, FSH, LH y TSH, adems de otros GPCRs en lengua, nariz y retina que pueden fijar
molculas con sabor, olor o luminosidad. Este es el caso del receptor visual de luz la rodopsina- cuya
seal de transduccin nos permite ver en la penumbra (visin de bastoncitos) o el color (visin de conos);
diferentes rodopsinas absorben la luz de diversas longitudes de onda en forma mxima; la protena G que
all se activa se llama transducina. Estas protenas G, fijadoras de guanina-nucletido, son
heterotrimricas, y tienen tres sub-unidades: alfa (la que es activa, est ligada a guanosn-difosfato o
GDP y tiene actividad de GTPasa), beta (inactiva, de las que hay cinco conocidas) y gamma (diez
conocidas); las sub-unidades a su vez tienen sub-familias.

Las sub-familias de la sub-unidades alfa son: la Gs (estimulante, precisamente la que es blanco de la


toxina liberada por el Vibrio cholerae), que activa la adenil-ciclasa, aumenta el AMP cclico que a su vez
activa la protena cinasa A; enseguida se produce la activacin del factor CREB de trascripcin (similar al
HRE nuclear para los esteroides), que es la protena fijadora del elemento de respuesta del cAMP; este
CREB se liga a su elemento de respuesta en los promotores de los genes que
responden a la hormona, lo que inicia la trascripcin. La secuencia de los eventos de la activacin de las
Gs comienza con la fijacin del ligando al receptor, lo que al producir un cambio alostrico o de
conformacin de la estructura terciaria de la protena G, permite que la GDP ligada a la sub-unidad alfa
sea desplazada por GTP; este, al ligarse, disocia la sub-unidad alfa, que se fija entonces a la
adenil-ciclasa y la activa, lo que genera AMPc (Figura 1). El GTP es hidrolizado por una GTPasa, lo que
permite que la sub-unidad alfa deje la adenil-ciclasa y se reasocie con las beta y gama. Las Gs estn
asociadas con los receptores de hormonas tales como los beta-adrenrgicos, ACTH, glucagn, LH, FSH,
TSH, PTH y vasopresina (accin renal). El caso clsico de la accin del segundo mensajero AMPc y la
cascada subsiguiente es la activacin de la fosforilasa heptica (por accin de la epinefrina y del
glucagn), que desdobla el glicgeno para producir glucosa 1 monofosfato, luego glucosa 6 fosfato que
por accin de la glucosa 6 fosfatasa da lugar a glucosa, liberada a la sangre por el hgado. El AMPc se
metaboliza por la accin de la fosfodiesterasa.

Otros receptores se acoplan con la protena G-alfa-q (o Gq) que activa la fosfolipasa C beta,
produciendo IP3 y DAG. El primero libera directamente calcio intracelular al citosol, cuando interacta con
su receptor, que es entonces fosforilado; el DAG, que activa la protena cinasa C y puede actuar
sinrgicamente con el IP3, reduciendo la concentracin de calcio necesaria para activar la cinasa. El DAG
y el calcio modulan la actividad de la protena cinasa a travs de la calmodulina; esta pertenece a una
sub-clase de protenas que fijan calcio, que activa una protena fosfatasa, la calcineurina, enzima muy
importante en la activacin de los linfocitos T, en la hipertrofia muscular y en la memoria retrgrada.
Como el mantenimiento de niveles bajos de calcio citoslicos es esencial para el buen funcionamiento
celular, esto se logra entre otras cosas por el sistema calmodulina/ calcineurina que intervienen en
actividades de fosforilacin y defosforilacin de protenas cinasas que son blanco del receptor de IP3. La
Gq se
acopla a receptores como los de vasopresina (accin vascular), TRH, GnRH, y angiotensina II. Los canales
de calcio (cuya compuerta en este caso sera abierta por ligandos intracelulares) se abren indirectamente
por accin de los GCPR, a travs de la formacin de AMPc, GMPc, ATP o el mismo calcio.Unos ms (como
el de la somatostatina, receptores alfa 2 adrenrgicos y nor-adrenrgicos) se acoplan con Gi para inhibir
adenilciclasa y en algunos tejidos regular los canales de potasio y calcio. Las Go regulan los canales
inicos del sistema nervioso y las Gt (por transducina, que acta sobre los bastoncitos de la retina), que
hidrolizan el GMPc.
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Otra forma importante de receptores es la de los tirosina cinasa, que tienen un dominio extracelular para
unir los ligandos, un dominio transmembrana y otro citoplasmtico, con actividad cataltica. Cuando se
fijan hormonas la insulina, el IGF-1, y los factores de crecimiento epidrmico, el derivado de plaquetas y el
fibroblstico que utilizan este mecanismo, el receptor se autofosforila al producirse un cambio estructural.
La cascada posterior produce la fosforilacin de residuos tirosina en otras protenas.

Como hemos mencionado anteriormente, hay hormonas que utilizan el ion calcio como segundo mensajero,
mecanismo en el cual generalmente se encuentran involucrados otros segundos mensajeros como el DAG
o el IP3 (fosfoinostidos), o bien en el aumento en el calcio citoslico puede intervenir tambin la apertura
de los canales de calcio en la membrana.

Receptores intracelulares

Localizados en el citosol, son los utilizados por las hormonas esteroides (estrgenos, glucocorticoides,
progesterona, minerlocorticoides, andrgenos), vitamina D, oxisteroles, cidos biliares, cidos retinoicos
(todas las isoformas trans y 9-cis), hormonas tiroideas, cidos grasos, leucotrienos y prostaglandinas,
que alcanzan el citoplasma celular mediante difusin pasiva. Tras su unin se trasladan al
ncleo-translocacin (hormonas
esteroides) o bien se forman en el propio ncleo (hormonas tiroideas), unindose a secuencias especficas
reguladores de DNA, controlando as la tasa de trascripcin de RNA a partir de los genes controlados por
estos elementos reguladores, y as la sntesis de ARNm aumenta o disminuye y la sntesis de protenas
citoplasmticas que median los efectos de la hormona se incrementa o reduce.

Los esteroides del tipo hormonas sexuales, los calciferoles, los retinoides y tambin las hormonas tiroideas
ejercen efectos de largo plazo sobre las clulas blanco estimulando su crecimiento y diferenciacin,
regulando la sntesis de protenas especficas. Son hormonas hidrofbicas y lipoflicas que son
transportadas por protenas sricas (Vg. TBG, CBG), atraviesan la membrana celular (por difusin
pasiva?)y se ligan a unos receptores que se encuentran en el citosol (Figura 3). Dichos receptores
intracelulares (proteicos) estn fijados a una clase de protenas de choque por calor, las Hsp 90
(protenas que juegan un papel protector

especial ante diferentes clases de estrs, entre ellos el calor, y que son responsables de los cambios
evolutivos que sufren los organismos a travs de millones de aos). Tienen dos dominios, uno fijador de
los esteroides (LBD) que est al lado de una regin variable N-terminal en su parte interna, comprometido
con la activacin del complejo hormona-receptor; otro dominio fijador del DNA (DBD) cercano al terminal C
variable que en la activacin de la trascripcin, sealar cul gen ser activado por el receptor; para
evitar que se fije a regiones especficas del DNA, este terminal COOH se liga a una protena inhibitoria
cuandoquiera que no hay un ligando presente. Adems hay una regin bisagra variable, situada entre los
dos dominios mencionados y que seala el movimiento del receptor hacia el ncleo. El esteroide se fija al
LBD (lo que logra un cambio conformacional que hace que se disocie de la Hsp 90), formando un
complejo que se fija al DNA nuclear a travs de su DBD y estimula la trascripcin gentica; en este
proceso, el DBD reconoce una secuencia especfica del DNA de gran afinidad, conocida como Elementos
de respuesta hormonal (HRE), elementos aumentadores que al igual que los genes promotores estn
localizados antes del sitio de trascripcin (por esto tambin se usa el nombre de receptores nucleares).
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El HRE est dividido en dos sitios hexamricos de consenso (6 pares de bases del DNA), cada uno de los
cuales se liga a un monmero del DBD que es un dmero (figura 2). La secuencia de los pares de bases en
cada mitad del HRE, su nmero y la orientacin relativa determinan la afinidad al DBD del complejo. Los
dos subdominios del DBD tienen un in zinc coordinado por cuatro residuos de cistena (dedos de zinc),
seguidos por una hlice alfa que lee (hace los contactos con las secuencias especficas en el HRE).
(Figura, del Grupo Terico y Computacional de Biofsica, Universidad de Illinois en Urbana-Champaign/
Instituto Beckman) De esta manera el receptor nuclear regula la homeostasis, reproduccin, desarrollo y
metabolismo y acta como interruptor que controla el desarrollo y
diferenciacin de la piel, hueso, centros de la conducta en el cerebro y la regulacin continua del tejido
reproductivo. Se produce entonces mRNA que acta sobre los ribosomas, produciendo protenas
especficas. Generalmente cada gen codifica un receptor, pero en algunos casos (estrgenos y
progestgenos) existen al menos dos receptores (A y B); una clula que responde a esteroides puede
tener alrededor de 10.000 receptores de alta afinidad, que al igual que los receptores que ligan hormonas
en las membranas tienen un terminal COOH en la parte externa mientras que la parte interna tiene un
terminal N. En el ncleo hay tambin receptores metablicos que actan como sensores tambin
toxicolgicos, y son de varias clases, con siglas como PPAR, LXR, SXR, etc. El grupo de Vincent Laudet en
Lyon, Francia (www.ens-lyon.fr) ha identificado cuarenta y ocho receptores nucleares en el genoma,
incluidos en siete grupos (ver tabla 3).
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TABLA 3. NOMENCLATURA DE LOS RECEPTORES NUCLEARES


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Grupos y Genes Siglas de los receptores


Sub-familias
1A NR1A1 TRa, c-erbA-1, THRA
NR1A2 TRb, c-erbA-2, THRB
1B NR1B1 RARa
NR1B2 RARb, HAP
NR1B3 RARg, RARD
NR1B4 RAR
1C NR1C1 PPARa
NR1C2 PPARb, NUC1, PPARd, FAAR
NR1C3 PPARg
1D NR1D1 REVERBa, EAR1, EAR1A
NR1D2 REVERBb, EAR1b, BD73, RVR, HZF2
NR1D3 E75
1E NR1E1 E78, DR-78
1F NR1F1 RORa, RZRa
NR1F2 RORb, RZRb
NR1F3 RORg, TOR
NR1F4 HR3, DHR3, MHR3, GHR3
CNR3, CHR3
1G NR1G1 CNR14
1H NR1H1 ECR
NR1H2 UR, OR-1, NER1, RIP15, LXRb
NR1H3 RLD1, LXR, LXRa
NR1H4 FXR, RIP14, HRR1
NR1H5 FXRB
1I NR1I1 VDR
NR1I2 ONR1, PXR, SXR, BXR
NR1I3 MB67, CAR1, CARa
NR1I4 CAR2, CARb
1J NR1J1 DHR96
1K NR1K1 NHR1
2A NR2A1 HNF4
NR2A2 HNF4G
NR2A3 HNF4B
NR2A4 DHNF4, HNF4D
2B NR2B1 RXRA
NR2B2 RXRB, H-2RIIBP, RCoR-1
NR2B3 RXRG
NR2B4 USP, Ultraspiracle, 2C1, CF1, RXR1, RXR2
2C NR2C1 TR2, TR2-11
NR2C2 TR4, TAK1
NR2C3 TR2-4
2D NR2D1 DHR78
2E NR2E1 TLL, TLX, XTLL
NR2E2 TLL, Tailless
NR2E3 PNR
NR2E4 dissatisfaction
NR2E5 fax-1
2F NR2F1 COUP-TFI, COUPTFA, EAR3, SVP44
NR2F2 COUP-TFII, COUPTFB, ARP1, SVP40
NR2F3 SVP, COUP-TF
NR2F4 COUP-TFIII, COUPTFG
NR2F5 SVP46
NR2F6 EAR2
NR2F7 AmNR7
2G NR2G1 HNF, RXR
2H NR2H1 AmNR4, AmNR8
3A NR3A1 ERa
NR3A2 ERb
3B NR3B1 ERR1, ERRa
NR3B2 ERR2, ERRb
NR3B3 ERR3, ERRg
NR3B4 Drosophila ERR
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3C NR3C1 GR
NR3C2 MR
NR3C3 PR
NR3C4 AR
4A NR4A1 NGFIB, TR3, N10, NUR77, NAK1
NR4A2 NURR1, NOT, RNR1, HZF-3, TINOR
NR4A3 NOR1, MINOR
NR4A4 DHR38, NGFIB
CNR8, C48D5
5A NR5A1 SF1, ELP, FTZ-F1, AD4BP
NR5A2 LRH1, xFF1rA, xFF1rB, FFLR, PHR, FTF
NR5A3 FTZ-F1
NR5A4 FF1b
5B NR5B1 DHR39, FTZF1B
6A NR6A1 GCNF1, RTR
NR6A2 HR4, THR4, GRF
0A NR0A1 KNI, Knirps
NR0A2 KNRL, Knirps related
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Entre estos se encuentran los receptores nucleares hurfanos (aquellos identificados por homologa, pero
a los que an no se les ha encontrado el ligando, pero que puede ser un medicamento que especialmente
se disee para ello, por lo que tienen mucho futuro en la farmacologa, para el desarrollo de drogas
revolucionarias.Hay dos grupos de receptores hurfanos, unos relacionados con los receptores
estrognicos y otros los Rev-erbs- que exiben varias peculiaridades en su secuencia y que
probablemente son verdaderos receptores hurfanos. Sobre estos receptores actan unos co-activadores
y otros co-represores, encargados de ayudar en la activacin o en la represin de los receptores
nucleares, que de esta manera actan como interruptores de prendido y apagado (on/off). (Ver figura 4,
del Grupo

de Receptores Nucleares y Co-Represores del Instituto Karolinska, www.biosci.ki.se). La maquinaria de


transcripcin celular acta sobre el ADN empaquetado en la cromatina nuclear, regulando los genes. Por
ejemplo, los complejos de acetil-transferasa de histona (complejos HAT) modifican las colas de la histona
y aflojan la estructura cromatnica -ejerciendo una funcin co-activadora- siendo reclutados por los
activadores transcripcionales hacia la regin promotora, produciendo una acetilacin de la histona y
disminuyendo la represin mediada por la cromatina.
Como se puee ver las respuestas fisiolgicas son complejas, ya que hay mltiples tipos de receptores que
se expresan de manera diferente en varios tejidos y clulas ante la accin de agonistas. Los
glucocorticoides y las hormonas tiroideas regulan la expresin en la membrana de algunos de estos tipos
de receptores, los que tambin pueden regularse por la accin desensibilizadora de los agonistas, adems
de que la exposicin persistente del agonista puede ocasionar una prdida real de receptores (regulacin
hacia abajo o down-regulation).

Figura 4. Co-activadores y co-represores de la trascripcin celular.

Historia.
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En 2002 se cumpli el primer siglo del descubrimiento de la secretina, hecho por Bayliss y Starling en 1902. Estos
fisilogos, conocidos en investigacin cardiovascular y digestiva, observaron mientras estudiaban la digestin y absorcin
en un asa aislada de duodeno- que si el contenido duodenal era cido, entonces el pncreas empezaba a segregar
grandes volmenes de jugo rico en bicarbonato. Ya que dicha asa tena irrigacin ms no inervacin, ellos concluyeron
que el estmulo se deba a una sustancia presente en la sangre, la que llamaron secretina y acuaron el trmino
hormona. Sorprende pensar que la secretina, de limitada utilidad en diagnstico de la funcin pancretica, ahora est de
moda como una alternativa de tratamiento para ciertos casos de autismo, una enfermedad muy frecuente e
incapacitante.La teora hormonal que sigui al descubrimiento de la secretina puso en jaque a la teora neural, en boga en
aquellos momentos. I.P. Pavlov el de los reflejos condicionados, por lo que gan el Nbel de fisiologa en 1904- postulaba
que el funcionamiento de los rganos era debido al control nervioso. Pero ahora apareca el concepto de hormona, el de
los qumicos que actuaban como reguladores biolgicos a distancia. Aunque por lo general las hormonas se refieren a la
secrecin de lo que los antiguos llamaban rganos sin conducto (excretor) en contraposicin a las glndulas exocrinas-
curiosamente la secretina es producida por clulas que pertenecen al sistema neuroendocrino difuso. Este concepto
comenz por la descripcin en 1938 de unas clulas ms bien plidas, diseminadas en tejidos no endocrinos, hecha por
Friedrich Feyrter. En 1969 A.G.Everson Pearse la histoqumica y ultra estructura de estas clulas productoras de pptidos,
las que denomin APUD.

Los primeros descubrimientos en la endocrinologa fueron clnicos: la descripcin por Addison de la Insuficiencia
Suprarrenal, la diabetes conocida desde la antigedad- la Enfermedad de Basedow o el hipotiroidismo de Gull, el
cretinismo, o incluso el experimento de Carlos Eduardo Brown-Sequard en 1879, quien se rejuveneci al igual que
su esposa- con la inyeccin de extracto testicular, generando gran inters en este campo. Slo en el siglo XX se inici el
estudio qumico y fisiolgico de las secreciones internas. La existencia del medio
interno postulada en la centuria anterior por Claude Bernard obedeci sin embargo a la prctica de mtodos
experimentales. En el campo de las hormonas, de los neurotransmisores y de los receptores se han premiado con el
Nbel a muchos investigadores, los que mencionaremos a lo largo de este libro. En este captulo queremos
especialmente mencionar a G.B. Elion, G.H. Hitchings y J. Black en cuanto a los receptores (1988); a R.A. Granit, H.K.
Hartline, G. Wald (1969), D.H. Hubel, T.N. Wissel y R.W. Sperry en el campo de la fisiologa y la bioqumica de la visin.
A.E.W. Sutherland (1971), quien descubri el adenosn-monofosfato cclico (AMPc) como segundo mensajero en la
transduccin del mensaje hormonal, y a Martn Rodbell y Alfred G. Gilman (1994) que identificaron y purificaron la
protena G y que encontraron que era el transductor que ligaba el receptor hormonal con la amplificacin de su
respuesta.
Esta lista es bastante completa, pero no exhaustiva. Con frecuencia se descubren nuevos pptidos y se conocen mejor
sus genes de origen, por lo que se esperan muchas nuevas sustancias al dilucidarse por completo el genoma humano en
el ao 2003. La lista de citoquinas es tambin cada vez ms larga.

Hay nuevos pptidos hormonales como el pptido liberador de prolactina, la adiponectina, otros factores de crecimiento
como el IGF-2, etc. que se mencionarn ms adelante.
RESUMEN

La fisiologa endocrina estudia la funcin de los rganos de secrecin interna, que producen hormonas.
Estas se definen como mensajeros qumicos que segregados a la sangre viajan a distancia para regular la
funcin de otros rganos endocrinos u otros tejidos. Dicha accin es mediada por receptores y en algunos
casos- por segundos mensajeros o en otros- por receptores intracelulares, segn el tipo de hormona. Esta
definicin clsica de hormona y de sistema endocrino se ha ampliado, por lo que tambin existen acciones
locales (paracrina, autocrina, yuxtacrina o intracrina) o neurales (neurotransmisores o neurohormonas).
El sistema endocrino influye en el crecimiento y desarrollo, en la masa corporal, reproduccin,
comportamiento, flujo de sustratos y de minerales y mantenimiento de la homeostasis. Los sistemas
nervioso y endocrino actan en estrecha relacin para optimizar las respuestas fisiolgicas a las
modificaciones del medio interno o del medio ambiente; ambos son sistemas de sealizacin, operan en
respuesta a estmulos y emiten seales que en algunos casos tienen una accin localizada y en otros ms
general. Qumicamente las hormonas son protenas o pptidos, aminas y esteroides, cuya secrecin puede
ser controlada por servo-ragulacin negativa o positiva, o por control neural colinrgico, adrenrgico,
dopaminrgico o serotoninrgico, percibidos a travs de los rganos de los sentidos, consciente o
inconscientemente. El sistema hormonal se activa por ejemplo en respuesta al dolor, a las emociones, la
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excitacin sexual, el miedo, el estrs, la succin del pezn, etc. En la secrecin hormonal tambin pueden
influir ritmos biolgicos como los circadianos, de oscuridad-luz, sueo-vigilia, menstruacin, temperatura,
estaciones, luz solar, desarrollo (como el inicio de la pubertad), ritmos genticamente codificados o
adquiridos. Las hormonas actan a travs de receptores en las membranas citoplasmticas (para pptidos,
protenas o catecolaminas), en citoplasma y ncleo (para esteroides), o principalmente en ncleo (par
hormonas tiroideas). La asociacin hormona-receptor es reversible, ya que un exceso crnico de hormona
puede disminuir la avidez del receptor por la hormona, o una deficiencia aumentar la respuesta a la
hormona (Down y up-regulation). Una vez que la hormona se liga a su receptor, se desencadenan seales
intracelulares (segundos mensajeros), poniendo a funcional la maquinaria enzimtica; entre los varios
segundos mensajeros estn el AMPc, el IP3, la tirosino-cinasa y el de calcio-calmodulina. Los esteroides y
las hormonas tiroideas que actan a travs de receptores intracitoslicos o intranucleares, cambian
lentamente las respuestas enzimticas y modulan la transcripcin nuclear en sitios especficos. El
transporte en la sangre se hace por medio de protenas transportadoras para hormonas hidrofbicas como
los esteroides o las hormonas tiroideas, o libremente, como en el caso de los pptidos y de las
catecolaminas. Las hormonas se metabolizan en el hgado, y/o se excretan por va biliar o urinaria, por
glucuronizacin de esteroides, por ejemplo.

Referencias seleccionadas
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Textos Recomendados de Endocrinologa.

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Griffin JE, Ojeda SR. Textbook of endocrine physiology. 4th Edition. Oxford University Press, 2000. 496 pginas
Kacsoh B. Endocrine Physiology. McGraw-Hill, NYC. 2000. 741 pginas.
McDermott MT. Secretos de la endocrinologa, 2. Edicin. Editorial McGraw Hill interamericana, Mxico, 1999. 407 pginas.
Orrego A. Endocrinologa. 5. Edicin. 1998. Corporacin para Investigaciones Biolgicas, Medelln. 396 pp.
William's Textbook of endocrinology. 10th Edition. (Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonski KS, Editors). WB Saunders, Philadelphia.
2003. 1820 pgs.
Brasil-Neto JP. Fisiologia endcrina http://164.41.57.42/projeto_endocrino.html
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Captulo 2

ADENOHIPFISIS
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La parte anterior y ms voluminosa de la pituitaria se llama adeno-hipfisis y est constituida por clulas
epiteliales que segregan siete hormonas de naturaleza proteica, la mayora de las cuales son hormonas
trpicas, pues se encargan de estimular la funcin de una serie de rganos endocrinos perifricos.

Embriologa, anatoma e histologa

Embriolgicamente la adeno-hipfisis se desarrolla a partir de una invaginacin - durante la cuarta semana


- del ectodermo superficial (el techo de la regin oral primitiva) denominada Bolsa de Rathke. Crece esta
hacia el infundbulo y luego se separa de la cavidad oral, convirtindose en un islote epitelial hueco que
en su parte ms alta se une a una prolongacin del piso del encfalo, dando lugar ms adelante a la parte
tuberal de la pituitaria; en cuanto al islote, las clulas de su parte anterior se

tor

nan gruesas y forman la parte anterior de la hipfisis (Fig. 1).

La hipfisis es una estructura ovoide que pesa unos 500 mg, cuya porcin principal descansa en una
depresin del esfenoides conocido como la silla turca. El 75% de la glndula lo constituye la
adeno-hipfisis, que consta de la pars distalis (la ms importante), la tuberalis (que hace parte del tallo
hipofisiario junto con el infundbulo) y la pars intermedia, casi inexistente en el humano. Una deflexin de
la duramadre en forma de diafragma a travs de la cual pasa el tallo hipofisiario- divide la glndula en sus
porciones infla y supraselares. El quiasma ptico se encuentra arriba y adelante, abajo est el seno
esfenoidal y lateralmente estn los senos cavernosos, mientras que hacia atrs estn los cuerpos
mamilares. El sistema portal hipotlamo-hipofisiario del que hablamos en el captulo sobre
neurohormonas- es parte importante de la estructura anatmica.

Histolgicamente se ha hablado de que la hipfisis tiene en cantidades por mitad- unas clulas
cromfilas (que se tien con hematoxilina-eosina) y otras cromfobas o C (ms pequeas, que apenas se
tien o no lo hacen). Hoy se considera que ambos tipos de clulas hacen parte de un ciclo de actividad e
inactividad secretora. Aunque no es muy notable la diferenciacin de las clulas cromofilas entre basfilas
o b y las acidfilas o a, esta terminologa an se menciona; las hormonas glicoproteicas (PAS positivas) y
las derivadas de la pro-opio-melano-cortina (POMC) pertenecen a las primeras, y las
somato-mamotrficas a las segundas. La adeno-hipfisis contiene dos tipos de clulas acidfilas y tres
de clulas basfilas. Cada una tiene una distribucin caracterstica, siendo las somatotropas la mitad (se
localizan en las alas laterales), corticotropas (en la regin anteromedial entre las alas mencionadas) y
tirotropas (que abundan en el borde anteromedial); las mamotropas y gonadotropas tienen una
distribucin ms irregular (Fig.2).

HORMONAS DE LA ADENO-HIPFISIS
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Decamos que hay all seis tipos de clulas secretoras, todas con excepcin de una- especializadas en
la produccin de una sola hormona. Se trata del somatotropo (somatotropina), lactotropo (prolactina),
tirotropo (TSH), gonadotropo (que segrega tanto FSH como LH), corticotropo (ACTH) y melanotropo
(alfa-MSH). Hay tres clases de hormonas en la adeno-hipfisis:

las somato-mamotrficas (hormona del crecimiento, prolactina), cadenas largas de un solo


pptido, con puentes di-sulfdicos.

las glicoproteicas (tirotropina y gonadotropinas), que tienen idntica la sub-unidad alfa de 89


aminocidos y diferente la beta, que les da sus propiedades especficas (Fig.3. TSH, FSH y LH)

las derivadas de la pro-opio-melano-cortina o POMC (ACTH, beta-MSH y lipotropina) -llamada la


gran mam- precursora de pptidos ms pequeos que son producidos por un procedimiento
post-translacional.

Las hormonas de naturaleza peptdica tienen sus correspondientes genes, los cuales han sido localizados.
Los genes codifican la protena inicial (formada en el retculo endoplsmico rugoso) que casi nunca es la
hormona verdadera, se suele tratar de protenas de mayor peso molecular llamadas pre-pro-hormonas. A
continuacin, esta gran protena se fragmenta an en el retculo endoplsmico formndose una protena
de menor tamao llamada pro-hormona. Ms tarde, se realiza la ltima fragmentacin que da lugar a la
verdadera hormona en el aparato de Golgi. Las estructuras, organizacin y regulacin de expresin de los
genes que codifican las diferentes hormonas polipeptdicas han venido definindose desde finales del siglo
pasado bien en humanos o en animales- y el conocimiento se ha ampliado con el proyecto del genoma
humano, conocido como HUGO. Los estudios han progresado a travs de varias etapas como la clonacin
de genes y dilucidacin de sus estructuras, determinacin de secuencias de promotores y supresores
responsables de la regulacin de expresin transcripcional de los genes, aislamiento y caracterizacin de
protenas fijadoras de DNA comprometidas en la

regulacin de la expresin. En las regiones promotoras de los genes se han identificado secuencias
promotoras que determinan en qu fenotipos celulares se expresan los genes y cmo la transcripcin
gentica responde a sustancias activadoras como el AMPc. La especificad de fijacin y la actividad de
transactivacin de estas protenas est regulada por su fosforilacin. tecnologa del ADN recombinante se
clonan los genes de ciertas proteinas humanas en microorganismos adecuados para su fabricacin
comercial.Un ejemplo tpico es la produccin de insulina que se obtiene a partir de la levadura
Sacharomyces cerevisae, en la cual se clona el gen de la insulina humana; igual puede lograrse con la
hormona del crecimiento, factores de coagulacin, etc. Se denomina ADN recombinante al que se ha
formado cuando se intercala un segmento de ADN extrao un un ADN receptor. La terapia gnica es el
proceso por el cual se inserta material gentico en una clula, con el fin de hacer que sta produzca una
protena normal. Las utilidades van desde curar enfermedades unignicas hasta modificar el equilibrio del
sistema inmune, permitiendo la modulacin de la respuesta contra cualquier antgeno. En esencia es
cambiar la secuencia del genotipo de un organismo para que tenga implicaciones fenotpicas. Se realiza a
travs de las enzimas de restriccin que son capaces de cortar el ADN en puntos concretos y luego por
medio de un vector generalmente viral- se introduce a las clulas en donde hay un gen alterado o
deficiente que quiere modificarse.

Hormonas somato-mamotrficas
La hormona del crecimiento, tambin llamada somatotropina, es codificada por un gen de un grupo de
cinco -localizado en el brazo largo del cromosoma 17- es una mezcla heterognea de pptidos que se
diferencian por su tamao o su carga. Como decamos, la mitad de las clulas hipofisiarias son
somatotropos y la produccin de la hormona del crecimiento grande en nios- alcanza las cifras ms
altas en la adolescencia, bajando a niveles mnimos en la edad adulta; su secrecin de hormona ocurre en
pulsos separados e irregulares con picos y valles- de manera que hay momentos en que sus niveles
sricos pueden llegar a ser indetectables. En la noche despus de comenzar el sueo profundo- los
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pulsos son ms amplios y constantes. Debido a estas variaciones, en el diagnstico clnico es necesario
o bien tomar varias muestras y hacer un pool, o hacer pruebas dinmicas, particularmente para detectar
una deficiencia. Fisiolgicamente hay dos hormonas la

gonado-relina y la somatostatina- que regulan su liberacin, pero tambin hay varios estmulos
(neuro-transmisores, frmacos o metabolitos) que influyen en la secrecin de la hormona. La glucosa
plasmtica tambin es un potente regulador y la hipoglicemia por insulina y otras causas produce un
rpido aumento en su secrecin, al igual que el ejercicio, el estrs, la excitacin emocional y el consumo
de alimentos ricos en protenas.
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Tabla 1.

Algunos genes que codifican hormonas, precursores hormonales y hormonas liberadoras en el


homo sapiens
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Genes Smbolo Localizacin nombre

Factor auricular natriurtico NPPA 1p36.2 Precursor A del ANP


NPPB 1p36.2 Precursor B del ANP

Gonadotropina corinica CGB 19q13.3 Betalipopptido HCG

Hormona liberadora de ACTH CRH 8q13

Hormona luteinizante LHB 19q13.3 Betalipopptido LH

Insulina INS 11p15.5

Hormona del crecimiento GH@ 17q23 Gen de un grupo de cinco

Hormona liberadora de TSH TRH 3q13.3-q21

Prolactina PRL 6p22.2-p22.1

Parathormona PTH 11p15.2-p15.1

Calcitonina CALCA 11p15.2-p15.1

Hormona liberadora de GH GHRH 20q11.21

Eritropoyetina EPO 7q21.3-q22.1

GH relina (precursor) Ghrh 3p26-p25

H. liberadora de gonadotrifinas GnRH 1 8p21-p12


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Como veamos en el captulo sobre generalidades, las similitudes entre la hormona del crecimiento y la
prolactina son los receptores, homlogos en cuanto a secuencia de aminocidos y organizacin
estructural general. Numerosos tejidos reciben el efecto de la somato-tropina, entre ellos el hgado, los
diferentes tejidos musculares (estriado, liso, cardiaco), fibroblastos, tejido linfoide, gonadas y el
hipotlamo. Sus efectos son anablicos en unos tejidos o catablicos en otros; los primeros son inhibidos
por los gluco-

corticoides y los segundos potenciados por ellos, pero contrarrestados por la insulina (Figura 4)

Son acciones directas de la hormona del crecimiento

Producir el factor insulino-smil 1 (IGF-1 o somatomedina)

Liplisis

Estmulo de la gluconeognesis.

Son efectos mediados por el IGF-1:

Producir hiperplasia ms que hipertrofia- en casi todos los tejidos

Estimular la condrognesis, el crecimiento del esqueleto y de tejidos blandos

La prolactina es otra hormona somato-mamotrfica, que contiene 199 aminocidos y aunque pertenece
a la superfamilia del gen prolactina-GH, puede ser codificada en mamferos en estos adems por ms de
un gen y adems existe una amplia gama de variantes estructurales. Generalmente se origina en el
lactotropo, pero tambin en el somatotropo, en el cerebro, tejido mamario, folculos ovrico y glndulas
accesorias sexuales masculinas.

Su sntesis y secrecin en el feto comienza en las primeras semanas de embarazo y sus concentraciones
disminuyen despus de nacer; en los hombres permanecen bajas durante la vida y son un poco mayores
en mujeres con ciclos normales. En el embarazo los niveles aumentan y llegan al mximo al final de la
gestacin, disminuyendo en caso de que no haya lactancia materna. En las que dan pecho a su beb, la
succin o la manipulacin de las mamas estimula la secrecin de prolactina, y las concentraciones
circulantes de esta ltima pueden aumentar de diez a cien veces en la media hora siguiente a la
estimulacin. Su secrecin es bsicamente inhibida por la dopamina o PIF y tambin por los estrgenos;
la administracin de TRH produce liberacin de prolactina. Aparte de la succin y manipulacin, los
factores que afectan su secrecin son similares a los que intervienen en la secrecin de hormona del
crecimiento.

La prolactina acta sobre la glndula mamaria, que tambin durante el embarazo- es influida por otras hormonas
(estrgenos, progesterona, lactgeno placentario, hormona del crecimiento, insulina, cortisol y hormona
tiroidea), que preparan a las mamas para la lactancia. Durante la gestacin la secrecin lctea se
inhibe merced a los altos niveles de estrgenos y progesterona. En el puerperio, la prolactina diferencia
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las clulas pre-secretorias en secretorias y aumenta la sntesis de la casena, lactalbmina y


beta-lactoglobulina (protenas de la leche), la de los cidos grasos y fosfolpidos. Las enzimas que
intervienen en la generacin de lactosa tambin son estimuladas por esta hormona. Durante la lactancia,
la succin estimula la produccin de prolactina y la hormona eyecto-lctea la oxitocina- favorece la
salida del alimento materno.

Glicoprotenas

Las hormonas hipofisarias luteinizante (LH), la folculo-estimulante (FSH) y la gonadotropina corinica


(HCG), son las hormonas gonadotrpicas. Estas y la TSH- son glicoprotenas. En hombres y mujeres, la
sntesis y secrecin de FSH y LH es realizada por el gonadotropo. Como informbamos anteriormente, la
sub-unidad alfa es idntica en estas hormonas y tiene 89 aminocidos, y la que cambia es la sub-unidad
beta. Ambas gonadotropinas tienen el mismo nmero de aminocidos ciento quince- y su secrecin es
regulada por la gonado-relina hipotalmica.

En las mujeres, la progesterona y los estrgenos inhiben la liberacin de LH y FSH, mientras que en los
hombres son la testosterona y el estradiol las que inhiben la secrecin de gonadotropina. Ambas
glicoprotenas actan en las fases finales de maduracin del folculo ovrico, estimulando la descarga
estrognica. El feedback es negativo sobre la LH cuando los niveles estrognicos estn bajos o
constantes, pero si son niveles altos cuando el folculo est maduro- el feedback es positivo y se
produce el pico de LH que genera la ovulacin unas nueve horas despus. La LH contina luego
promoviendo la formacin del cuerpo lteo, que produce progesterona. Otra regulacin de la secrecin
gonadrpica es realizada por la inhibina, un pptido producido por ovarios y testculos en respuesta a la
FSH. La inhibina suprime selectivamente la sntesis de FSH y su secrecin, sin efectos en la sntesis y
secrecin de LH . En los hombres la liberacin de LH y FSH es parecida, aunque los impulsos de LH son
mayores que la de los de FSH (Figura 5) y este patrn paralelo de secrecin persiste durante toda la
vida masculina. Durante la vida frtil de la mujer ocurre un patrn ms complejo de secrecin de LH y
FSH, como resultado del ciclo menstrual. En la menopausia cesa la funcin de los ovarios. Al no haber
hormonas femeninas ni inhibina para suprimir la secrecin de LH y FSH, se produce un gran aumento de
FSH, con niveles ms altos que los de LH.
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Resumiendo -en mujeres sexualmente maduras- la FSH (con la ayuda de la LH) acta sobre el folculo
para producir la liberacin de estradiol (E2) y en los hombres con maduracin sexual- acta sobre las
espermatogonias para con la ayuda de la testosterona- producir el semen. La LH en el sexo femenino-
estimula al folculo que segrega estrgenos, y merced a su pulso en la mitad del ciclo, completa la
meiosis del vulo y lo libera, estimulando luego al folculo ya vaco para que se convierta en cuerpo
lteo, que segrega la progesterona. En los hombres la LH (llamada tambin estimulante de las clulas
intersticiales o ICSH) estimula dichas clulas de Leydig para que se produzca la testosterona.

La tirotropina, TSH u hormona estimulante de la tiroides estimula esta glndula para la produccin de
hormonas tiroideas, tiroxina o T4 y triyodo-tironina o T3 y es a su vez regulada por la TRH del
hipotlamo y por medio de la retro-alimentacin, por la fraccin libre de la tiroxina; La TSH tiene cierta
independencia de la TRH, pues en ausencia de la ltima se puede mantener un grado mnimo de funcin
tiroidea. La somtostatina hipotalmica tambin inhibe su secrecin. Su cadena beta que le da sus
propiedades tiro-estimulantes- tiene ciento doce aminocidos y la alfa- al igual que la de las
gonadotropinas- ochenta y nueve (Figura 6. Eje hipotlamo-hipfisis-tiroides)

Hormonas derivadas de la pro-opio-melano-cortina

De la POMC (pptido que llaman la mam grande) se derivan el ACTH, un fragmento amino-terminal que
da origen a la gama-MSH y la beta-lipotropina; esta ltima se rompe en varios fragmentos, hormona
estimulante de los melanocitos (beta-MSH), encefalina y endorfinas alfa, beta y gama. De estas, la que
se encuentra en mayor cantidad en el hipotlamo es la beta-endorfina. Estos clivajes proteolticos
mencionados no ocurren en todas especies, y algunos particularmente en animales inferiores como el
camalen- ocurren en la pars intermedia.

La beta lipotropina tiene un efecto lipoltico dbil, pero su principal funcin es generar endorfina. La
beta-endorfina influye en varias funciones hipotalmicas como la reproduccin, la temperatura,
funciones cardiovascular y respiratoria, percepcin del dolor y estado de nimo. La expresin del gen de
la POMC a nivel pituitario es controlada por la CRH y controlada por feed-back negativo de
glucocorticoides. En el hipotlamo es regulada por esteroides sexuales. Estos opioides endgenos se
encuentran en nivel inverso a la de la Gn-RH y de las gonado-trofinas. La accin de la encefalina est
relacionada con la modulacin de la va de las catecolaminas, especialmente de norepinefrina. No
intervienen receptores para dopamina, acetilcolina o a-adrenrgicos. Posiblemente la endorfina puede
afectar directamente la liberacin de GnRH.

La liberacin de CRH y por tanto de ACTH, est regulada por el cortisol plasmtico a travs de un
feed-back negativo. Este eje hace parte muy importante de las situaciones de estrs. donde con la
epinefrina, el glucagn y la hormona del crecimiento conforman el grupo de las hormonas del estrs. La
corticotropina o ACTH es un polipptido de 39 aminocidos con un N-terminal (efectos secretores) y
C-terminal (efectos antignicos y protectores parciales de la protelisis). El anlogo que contiene los
primeros 24 aminocidos tiene al igual que el natural de 39- un ciento por ciento de potencia cuando
se administra por va parenteral. Como sus primeros 19 aminocidos tienen una estructura que es igual a
la de la alfa-MSH, esto explica las propiedades pigmentarias del ACTH. Esta hormona estimula la
produccin de glucocorticoides y andrgenos tipo DHEA-S en las suprarrenales, e influencia algo la
generacin de aldosterona, aunque este mineralocorticoide responde principalmente al eje
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renina-angiotensina. La suprarrenal responde al mximo durante veinticuatro horas en forma de todo o


nada- a una unidad diaria de ACTH.

Historia

Aunque el nombre de hipfisis (que quiere decir protuberancia inferior del cerebro) fue dado por Smmering en 1778, ya
Galeno propona que impurezas del cerebro drenan a la nasofaringe a travs de ella. En 1543, Vesalio la llam pituitaria
(secretora de moco) y en el siglo XVII Schneider y Lower hablaron de sustancias que la hipfisis destilaba a la
circulacin. Ashner en 1912 fue el primero en demostrar la relacin funcional entre el hipotlamo y las glndulas
endocrinas al inducir atrofia ovrica en perros luego de inyectar parafina en la regin hipotalmica y en 1913, Stieve es
el primero en demostrar que las gallinas en presencia de un zorro dejan de poner huevos. Westman y Jacobsohn logran
demuestran que la seccin del tallo bloquea la ovulacin. En 1940 Rioch sugiri la nueva nomenclatura anatmica y en
1946, Markee observa que la estimulacin elctrica de la hipfisis no induce la ovulacin, lo cual hace pensar en la
existencia de sustancias producidas por el hipotlamo -transportadas a travs del sistema porta- que actan sobre las
clulas hipofisiarias y regulan los eventos reproductivos. Experimentos posteriores de Schally y Guillemin demuestran la
relacin directa entre hipotlamo e hipfisis y se empiezan a identificar factores estimuladores e inhibidores; en 1971
Matsuo -y luego Burgos- logra aislar y analizar la estructura de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH).

PATOLOGA

La deficiencia de hormonas hipofisiotropas se llama hipopituitarismo hipotalmico. Existen numerosas causas, aunque
poco frecuentes; entre ellas estn: la compresin o destruccin del hipotlamo por tumores (Craniofaringioma,
Pinealoma ectpico, Glioma, Quiste dermoide y teratoma en lnea media, tumor del seno endodrmico, metstasis), la
enfermedad de Hans-Schuller-Christian, Tuberculosis y sarcoidosis, Trauma crneo-enceflico e Irradiacin. El
hipopituitarismo primario puede ser el resultado de la ablacin quirrgica o radiolgica, por la presencia de tumores y
lesiones infiltrativas, o por el infarto de la hipfisis (Sndrome de Sheehan). Entre las primeras manifestaciones de esta
necrosis hipofisiaria post-parto estn la amenorrea, agalactia, cada del vello axilar y pbico, astenia, palidez,
hipotensin, hipoglicemia, y ms adelante, un cuadro clnico de hipotiroidismo.

Existen tambin las deficiencias selectivas de hormonas hipofisiarias, como la de la somatotropina, que conduce al
enanismo hipofisiario. Otro sndrome que en ocasiones se observa es el de la silla turca vaca -que puede recordar un
tumor a la imagenologa- y que generalmente representa una alteracin congnita con ausencia parcial del diafragma
selar, que permite la extensin del espacio subaracnoideo hacia la fosa selar, aplanando la hipfisis contra el piso de la
silla turca, que puede demineralizarse.

Los sndromes de excesos hormonales se ven ms frecuentemente con la prolactina y la hormona del crecimiento. Los
microprolactinomas son frecuentes, se asocian con el sndrome de galactorrea-amenorrea y con infertilidad. Su manejo
lleva a la correccin de las molestias, prevencin de la osteoporosis y bsqueda de un embarazo, pero desde el punto de
vista tumoral tienen un comportamiento benigno, pues en la enorme mayora de los casos el tumor no aumenta de
tamao. Si es un macroprolactinoma es necesario el tratamiento quirrgico, especialmente si hay sntomas como cefalea
o trastornos visuales.

Los adenomas hipofisiarios ms frecuentes son los productores de prolactina; corresponden al 50% de los tumores
encontrados en autopsias. Hay muchas causas de hiperprolactinemia adems de las tumorales, entre ellas una serie de
medicamentos.

En cuanto a la hormona del crecimiento, su exceso produce gigantismo en los nios y acromegalia en los adultos. La
incidencia de este ltimo sndrome es de seiscientos casos anuales en los Estados Unidos y se caracteriza por
crecimiento acral, prognatismo y separacin de las piezas dentales, hiperdiaforesis, artrosis, cardiomegalia y en general
organomegalia, diabetes, hipertensin, cefalea y muchas otras manifestaciones serias que requieren tratamiento.

TERAPUTICA

Para lo casos de hipopituitarismo, el tratamiento se base en la terapia hormonal de suplencia que se administra segn
los ejes comprometidos; generalmente se administran hormonas tiroideas, corticoides tipo hidrocortisona siguiendo el
ritmo circadiano y hormonas estro-progestgenas. En la deficiencia de hormona del crecimiento enanismo hipofisiario-
se administra la hormona fabricada por el mtodo de DNA recombinante, aunque algunas indicaciones adicionales como
su administracin en maduradores lentos o para combatir el envejecimiento- continan siendo debatidas. En fertilidad,
en criptorquidia o en hipogonadismos centrales se utilizan las gonadotropinas, al igual que Gn-RH de larga duracin para
el cncer de prstata y otras patologas.

En la acromegalia y macro-adenomas hipofisiarios, el tratamiento es usualmente quirrgico, aunque pueden usarse


drogas tipo ocretido en el primer caso- o tipo bromocriptina en el segundo- que frecuentemente son de utilidad
independientemente de su costo o efectos secundarios.
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RESUMEN
La adenohipfisis o pituitaria anterior es la parte ms voluminosa de este rgano, que est ntimamente
relacionado con el hipotlamo pues sus hormonas liberadoras e inhibidoras regulan la funcin
hipofisiaria. Produce, almacena y libera tres tipos de hormonas, las somatomamotrficas (hormona del
crecimiento y prolactina), las glicoprotenas (TSH y gonadotropinas LH y FSH) y las derivadas de la
proopiomelanocortina o POMC (ACTH, MSH y beta-endorfinas).

La hormona del crecimiento es un polipptido de cadena nica que se encarga del crecimiento post-natal,
con acciones estimulantes sobre la sntesis de protenas y sobre el crecimiento somtico y visceral (efecto
anablico), sobre la glicemia (elevndola, como hormona contra-reguladora de la insulina) y es adems
lipoltica. Se libera cuando caen los niveles plasmticos de glucosa o cidos grasos libres, o en respuesta a
dietas o infusiones ricas en protenas, en situaciones de estrs, o un par de horas despus de iniciado un
sueo profundo, cuando se produce regularmente un pico nocturno. Otra hormona somatomamotrfica (al
igual que el lactgeno placentario) es la prolactina, hormona bsicamente inhibida por el PIF o dopamina
hipotalmica, que participa en el desarrolla mamario, es responsable de la lactancia favoreciendo la
sntesis de casena y lactosa- e influye en las funciones reproductoras, inhibiendo el pico de LH y la
liberacin de la correspondiente hormona hipotalmica.

Entre las glicoprotenas est la hormona estimulante de la glndula tiroides (tirotrofina o TSH), que
induce la formacin de las dos hormonas tiroideas. Es estimulada por la TRH e inhibida por
servo-regulacin por la T3 y T4. Se libera TSH en circunstancias externas como el fro y el jejum. Otras
glicoprotenas son las gonadotrofinas FSH y LH, reguladas por la gonado-relina hipotalmica y frenadas
por niveles dados de estrgenos, andrgenos, prolactina y progesterona. Estas gonadotrofinas que
participan en la regulacin del crecimiento, la pubertad, los procesos reproductivos y la secrecin de los
esteroides sexuales en ambos sexos- estimulan las clulas testiculares de Sertoli y la ovricas de la
granulosa (para la FSH) y las clulas productoras de testosterona de Leydig o la induccin de la ovulacin
(para la LH).

El ms importante derivado de la POMC es el ACTH, que regula el crecimiento y secrecin de la corteza


suprarrenal (y a travs de esta accin, la liberacin del cortisol y de la DHEA-S). Responde al estrs y tiene
un ritmo circadiano, con un pico pocas horas antes de despertar. De la molcula de POMC se puede
tambin obtener por clivaje una de alfa-MSH y otra de beta-endorfina.
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Captulo 3

NEUROHORMONAS

Fisiologa del Hipotlamo, Pineal y Neurohipfisis


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Existe una estrecha relacin entre los sistemas nervioso y endocrino y buena parte de esta organizacin
neuroendocrina est constituida por el hipotlamo y la hipfisis. Si bien a este ltimo rgano se le ha
llamado la glndula maestra, al primero se le ha denominado el poder detrs del trono, que a su vez se
relaciona por medio de neurotransmisores y vas con estructuras nerviosas superiores. Esto hace que
pequeas seales originadas en tejido neurolgico sean amplificadas enormemente cuando primero la
pituitaria, luego los rganos endocrinos perifricos y finalmente diversos tejidos del organismo- reciben el
influjo de las diferentes hormonas que se van originando en cada uno de estos niveles de los diferentes
ejes endocrinos.

Anatoma

El cerebro o encfalo tiene una gran masa superior denominada prosencfalo, compuesto principalmente
por el telencfalo prcticamente constituido por los dos hemisferios cerebrales y los dos ventrculos
laterales- y por el diencfalo; este ltimo es la parte cerebral alrededor del tercer ventrculo e incluye el
tlamo (dos grandes masas de sustancia gris a cada lado del tercer ventrculo), los cuerpos geniculados
medio y lateral, la glndula pineal y el hipotlamo. Otras partes cerebrales hacia abajo y atrs son el
mesencfalo (pednculos cerebrales y tectum), con neuronas monoaminrgicas que se conectan con el
hipotlamo y con el sistema lmbico talmico. Tambin est el romboencfalo, compuesto por el cerebelo,
la protuberancia anular y el bulbo raqudeo, cuya continuacin es la medula espinal.

El hipotlamo est restringido a la parte anterior del piso y la parte inferior de las

paredes laterales del tercer ventrculo. Hacia delante est delimitado por el quiasma ptico, hacia atrs
por los cuerpos mamilares, a los lados por los surcos formados con los lbulos temporales y hacia arriba se
separa del tlamo por el surco hipotalmico.

La base redondeada y lisa del hipotlamo se denomina tuber cinereum, una capa de sustancia gris. El
llamado infundbulo o tallo neural est constituido por la eminencia media (o parte central del tuber,
donde se producen las hormonas hipofisiotropas) y por un desprendimiento del tuber llamado pedculo
infundibular; este ltimo forma con la parte tuberal adenohipofisiaria el tallo pituitario (que como vemos,
es parcialmente tejido nervioso y en parte adems, tejido epitelial. La eminencia media y la
neurohipfisis constituyen -junto con la pineal, el rgano subcomisural (con su fibra de Reissner) y la
medula suprarrenal- las glndulas neuroendocrinas.

Circulacin Portal hipotlamo-hipofisiaria.


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La sangre de la zona tbero-infundibular proviene de la arteria hipofisiaria superior, que se origina en la


cartida interna. De dicha arteria superior se forma el plexo capilar primario que rodea la eminencia
media al que se vierten las hormonas hipofisiotropas, sin pasar por la circulacin general- cuyas clulas
endoteliales son fenestradas, con dimetro suficiente como para que estos capilares se llamen
sinusoides. Las terminaciones axnicas de las neuronas secretoras se sitan muy prximas a la
membrana basal de estos capilares, que luego se unen para formar venas portas largas el sistema
porta propiamente dicho- que atraviesan el tallo neural formando luego el plexo capilar secundario, que
est en ntima relacin con las clulas de la adenohipfisis. La sangre venosa sale de la hipfisis por
diversas venas que van a desembocar en los senos cavernosos. Aunque la irrigacin de la neurohipfisis
proviene directamente de la arteria hipofisiaria inferior, la sangre de ambos lbulos es drenada a travs
de venas eferentes- al seno cavernoso; la de la adeno-hipfisis va a estas venas eferentes a travs de
las venas portas cortas. La inervacin pituitaria viene del plexo carotdeo, cumpliendo una funcin
vasomotora.

El control neural de la hipfisis est dado por varios tipos de neuronas. Unas que son peptidrgicas-
pertenecientes a los tractos supraptico-hipofisiario y paraventrculo-hipofisiario, con ncleos
hipotalmicos magnocelulares que producen sus hormonas (vasopresina y ocitocina) y con axones
cuyas terminaciones nerviosas las depositan en el lbulo neural. Otras -tambin peptidrgicas- con
ncleos mediales y tractos tbero-pituitarios; de estas, unas terminan en la eminencia media y all se
depositan las hormonas hipofisiotropas -en relacin anatmica con los vasos porta- y otras lo hacen en
la parte baja del tallo. Entre las neuronas monoaminrgicas, unas terminan cerca del ncleo de otras de
tipo peptidrgico y otras -tambin monoaminrgicas- al finalizar cerca de los terminales de las
peptidrgicas dan una transmisin axo-axnica. Hay las que sirven de unin funcional entre las neuronas
peptidrgicas hipotalmicas y el resto del cerebro. El control de la neurohipfisis es de tipo colinrgico,
mientras que el de la adenohipfisis es adrenrgico. Las neuronas monoaminrgicas segregan dopamina,
nor-epinefrina y serotonina. El control del hipotlamo por centros nerviosos superiores est dado en
algunos casos por fibras dopaminrgicas que se encuentran en el ncleo arcuado (regin ventromedial
del hipotlamo), en otros casos por vas nor-adrenrgicas que se originan en el ncleo
tbero-hipofisisiario y en el mesencfalo. Los tres tipos de fibras monoaminrgicas que van al sistema
lmbico se originan dentro de la ltima estructura mencionada, que contribuye adems con una va
serotoninrgica al ncleo supraquiasmtico del hipotlamo; rutas neurales ms convencionales logran el
efecto del sistema lmbico sobre el hipotlamo.

La pineal (o epfisis) es parte del sistema neuroendocrino, aunque es relativamente independiente de los
ejes hormonales que se inician en el hipotlamo. La pineal es un cuerpo pequeo en forma de cono de
pino (de ah su nombre), adherido al techo del tercer ventrculo, cerca del rea de la comisura posterior.
Est compuesta por tejido conectivo vascularizado, neuroglia y clulas de tamao variable
(pinealocitos), de ncleo plido, citoplasma argirfilo granular y escasos procesos citoplasmticos. Se
cree que los pineocitos son un tipo de neuroglia modificada, ya que no toman los colorantes clsicos
para visualizarlas. La pineal recibe fibras de la estra medular talmica, la habnula y la comisura
posterior. En la evolucin, la pineal fue un rgano visual en el hombre y en los anfibios.

En el captulo sobre el sistema neuro (inmuno) endocrino difuso mencionaremos las clulas APUD -de
origen neuro-ectodrmico- al que pertenecen tanto las glndulas neuroendocrinas aqu mencionadas
como otras clulas diseminadas en el organismo, particularmente en el aparato digestivo.

Hormonas hipotalmicas,
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neurohipofisiarias y de la pineal

Con frecuencia el hipotlamo y la hipfisis se estudian juntos, merced a su estrecha relacin. En aras del
equilibrio entre los captulos de este libro, hemos resuelto discutir el tema de la pituitaria anterior por
aparte, limitndonos ac a las neurohormonas como tal.

Cada hormona adeno-hipofisiaria tiene su correspondiente hormona hipofisiotropa liberadora y/o


inhibidora en el hipotlamo; cada una de las hormonas hipofisiotropas est codificada por su
correspondiente gen, pero este se expresa en ms de un tejido, y el comportamiento de la hormona
producida en tejidos extrahipotalmicos puede ser diferente. Aunque esto se refiere a tejidos sanos,
explica en parte la situacin de la produccin hormonal paraneoplsica.

Tanto las hormonas trficas como otras de estructura proteica tienen presentaciones comerciales
(obtenidas por medio de tecnologa de DNA recombinante), pues tienen utilidad teraputica o
diagnstica. Los ejes clsicos hipotlamo-hipfisis-glndula perifrica son los de las suprarrenales, la
tiroides y las gonadas. La corticorrelina o CRH regula la produccin de ACTH, que a su vez controla la
produccin de glucocorticoides y andrgenos de la corteza suprarrenal, pero tiene poca influencia sobre
los mineralocorticoides; la tirorrelina o TRH estimula la produccin de TSH, la que a su vez lo hace sobre
la T4 y la T3. Una sola hormona trfica la gonadorrelina, GnRH o LH-RH, regula las dos gonadotrofinas
FSH y LH- en ambos sexos. La hormona del crecimiento se libera por accin de la somatorrelina o GHRH
y luego a travs del IGF-1 (antes denominada muy lgicamente somatomedina) acta en los tejidos
blanco; su liberacin es frenada por la somatostatina o GHR-IH, mientras que la dopamina o PIH, inhibe
la liberacin de prolactina; estas hormonas son somatomamotropas, al igual que la somatomamotrofina
corinica (que nuevamente fue llamado inicialmente con lgica, el lactgeno placentario). La MSH
-estrechamente ligada al ACTH- (est incluida en sus primeros 13 aminocidos), hace parte de esta
manera con esta y con una lipotropina y una endorfina, en la molcula de la pro-opio-melanocortina
(POMC) o prohormona precursora de todos estos pptidos, tiene una menor importancia en el hombre
que en animales inferiores, particularmente en aquellos capaces de mimetizarse o cambiar de colores,
como el camalen; en situaciones clnicas donde el ACTH est elevada (Enfermedad de Addison,
Sndrome de Nelson), se observa pigmentacin. Otras neurohormonas de carcter independiente,
generadas en el hipotlamo pero depositadas en la pituitaria posterior, son la vasopresina u HAD y la
ocitocina, llamada tambin hormona eyecto-lctea. Finalmente, la melatonina se genera en la epfisis.
Las hormonas hipofisiotropas se producen en neuronas parvocelulares cuyo ncleo se localiza en el tuber
cinereum del hipotlamo, en sitios como el ncleo arqueado y el paraventricular medial. Los axones de
estas neuronas terminan en la eminencia media del hipotlamo, donde se liberan los pptidos
hipofisiotropos que son llevados a la pituitaria anterior por medio del sistema porta hipofisiario. Por otro
lado las hormonas de la pituitaria posterior son producidas en neuronas magnocelulares que comienzan
en el ncleo paraventricular lateral y supraptico, y viajan a travs de los axones para depositarse en la
neuro-hipfisis, que ms que un rgano- es una extensin del hipotlamo.

Crtico-relina. La hormona liberadora del ACTH es conocida por la sigla CRH (de
corticotropin-releasing hormone) y su secrecin est regulada por un un mecanismo de
retroalimentacin negativo determinado por los niveles de cortisol plasmtico libre, pero tambin por
transentes neurales de asa abierta, de naturaleza circadiana, situaciones de estrs (mediante
mecanismos adrenrgicos), etc. A travs del tronco (vas ascendentes) se producen estmulos
adrenrgicos sobre el ncleo paraventricular (donde se produce la CRH) durante el estrs, lo que
requiere produccin de cortisol, (y otras hormonas contra-reguladoras de la insulina). La CRH induce la
produccin de pro-opio-melanocortina (POMC), prohormona de molcula grande, que da lugar al ACTH y
a la betalipotrofina (que a su vez se divide en gamma-lipotrofina y el opioide beta-endorfina). De all la
accin inhibidora de CRH por opiodes tipo morfina, inhibicin que tambin es dada por la angiotensina, el
neuropptido Y, la interleucina-1 (interrelacin del sistema inmune, estrs y liberacin de CRH). La
arginina-vasopresina tiene accin tipo CRH pues es liberadora de ACTH en condiciones experimentales.
La crticorrelina tiene 41 aminocidos codificados por un gen del brazo largo del cromosoma 8.

Tiro-relina. La TRH (Thyrotropin- releasing hormone), libera la TSH. La concentracin plasmtica de


hormona tiroidea libre inhibe ms la TSH que la TRH en la retroalimentacin negativa. Es un tripptido
(cido piroglutmico, histina y prolinamida) cuya administracin endovenosa de TRH incrementa los
niveles plasmticos tanto de TSH como de prolactina, situacin que tambin opera en situaciones
clnicas de aumento de la tirotrofina, como en el hipotiroidismo primario, en el que no slo hay
hiperprolactinemia en un porcentaje importante de casos, sino incluso galactorrea. Como la TRH
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hipotalmica no se afecta por la concentracin plasmtica de glucosa, y la producida en el pncreas s,


esto indica que probablemente la funcin de esta hormona en el otro tejido es diferente. La
somatostatina por otro lado inhibe la secrecin de la TSH.

Gonado-relina. La GnRH (Gonadotropin- releasing hormone) libera las gonadotrofinas FSH y LH,
producidas en la pituitaria anterior. Los somas de sus neuronas se encuentran diseminados en el
hipotlamo, principalmente en el ncleo arcuado pero tambin en el rea preptica y en el ncleo
paraventricular posterior; sus axones terminan en la eminencia media y bajan por el tracto
tbero-infundibular. Se trata de un decapptido cuya molcula precursora la pre-pro-GnRH- que es una
protena de 92 aminocidos, 56 de los cuales constituyen el pptido asociado (con la GnRH), que tiene
una accin inhibidora de prolactina mientras que el decapptido liberador de FSH y LH lo es tambin de
la prolactina. Otros 23 aminocidos iniciales sirven de seal, dentro de los cuales 3 (Gli-Lis-Arg) son
necesarios para el procesamiento de la molcula. Esta es de vida corta (alrededor de tres minutos) y es
muy baja su concentracin en la circulacin general; se modula su liberacin por estmulos
nor-adrenrgicos y se inhibe por retroalimentacin de las gonadotrofinas, dopamina y pptidos opioides
tipo endorfinas y encefalinas. La gonadorrelina tiene receptores de membrana en los gonadotrofos, que
se internalizan una vez forman un complejo hormona-receptor y despus de degradarse dicho complejo,
regresan a la superficie celular por un mecanismo de regulacin hacia arriba, lo que permite que la GnRH
-que en su fase inicial slo libera gonadotrofinas previamente almacenadas- pueda continuar liberndolas
con cantidades menores, lo que permite la liberacin en pico de la LH. Durante la primera mitad del ciclo
menstrual, la gonadorrelina se libera en pulsos que duran unos pocos minutos y se hacen cada hora y
media; en la segunda mitad del ciclo estos pulsos se dan cada tres a cuatro horas. Por este
mecanismo, la gonadorrelina administrada por medio de una bomba de infusin se ha utilizado en
tratamientos de fertilidad para inducir la ovulacin, mientras que sus anlogos de larga accin por el
contrario bloquean las gonadotrofinas, siendo de utilidad en el manejo de entidades como el cncer de
prstata, la pubertad precoz y la endometriosis. Merced a las conexiones del ncleo arcuado con el
sistema lmbico, las funciones ovulatoria y menstrual se encuentran afectadas por mltiples factores
psquicos.

Somato-relina. Es la GH-RH (Growth hormone-releasing hormone), producida en el ncleo


periventricular del hipotlamo, con axones que finalizan en la eminencia media del tuber cinereum. Acta
en la hipfisis a travs del segundo mensajero AMPc, pero en los mayores de 40 aos, la respuesta es
casi nula.

Recientemente se ha descubierto un ligando que estimula la secrecin de hormona del crecimiento a


travs de un receptor hurfano, no del receptor usual de la GHRH hipotalmica. Esta molcular se
produce en el estmago y se ha denominado Ghrelina; su hallazgo muestra nuevos caminos en los
mecanismos de secrecin de hormona del crecimiento.

Somatostatina. Es un polipptido de 14 aminocidos, sintetizado por Guillemin. El origen de las


neuronas productoras est entre los ncleos peri y paraventricular, y su accin es inhibitoria potente
sobre la produccin de hormona del crecimiento y algo sobre la TSH. Adems se segrega en otros tejidos
(aparato digestivo, pncreas donde inhibe insulina y glucagn-, gastrina, pepsina y el jugo gstrico en
general, por lo que el preparado sinttico (u ocretido) se indica en diferentes patologas, como el
gastrinoma.

Dopamina.
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Es una monoamina que acta como neurotransmisor, como catecolamnico precursor de la nor-epinefrina y
como hormona inhibidora de la secrecin de prolactina (PIH) y tambin de GnRH.

El concepto de los ligandos a los receptores hurfanos ha dado lugar al descubrimiento de nuevos
neuro-pptidos como la nociceptina, la orfanina FQ, la orexina y el pptido liberador de la prolactina.
Este ltimo interacta con un receptor hurfano localizado en la adeno-hipfisis y adems de liberar
prolactina- es mediador de la respuesta de estrs, a travs de la liberacin de CRH y por consiguiente de
ACTH.

Vasopresina. Neuronas magno celulares de los ncleos supraptico y paraventricular segregan tanto
vasopresina como ocitocina, las que por estmulos colinrgicos se sintetizan al tiempo con las neurofisinas
I y II sus protenas transportadoras- y viajan en forma quntica (empaquetadas en pequeas vesculas)
para depositarse en la hipfisis posterior que tiene el 20% del volumen pituitario o unos 120 mg. La
vasopresina tambin llamada hormona antidiurtica- se libera en esas neuronas osmorreceptoras, que
tienen umbral mucho ms bajo (osmolalidad por encima de 280) que las neuronas osmorreceptoras del
centro de la sed. Estas clulas nerviosas son primordialmente sensibles a estmulos osmticos como la
deshidratacin o el aumento en la concentracin de solutos, lo que eleva la osmolalidad plasmtica (que
flucta en un estrecho margen entre 280 y 296 mmol/Kg ) La vasopresina es un nona pptido de 1084
daltons, que posee un anillo formado por cinco aminocidos cerrados por puentes disulfdicos de dos
cistenas (que tienen el papel antidiurtico), y una cola de tres aminocidos que en unos casos es
arginina o AVP (en la mayora de los mamferos) y otros lisina. La diuresis es mxima cuando la
concentracin de AVP es de < 1 pmol/L y mnima, con 5 pmol/L, cuando se empiezan a estimular los
osmorreceptores de la sed.

Los estmulos no osmticos (que actan como factores menores en la liberacin de la AVP) son la
hipovolemia y la hipotensin; si se reduce el volumen plasmtico en 10% se aumenta la liberacin de AVP
en una respuesta curvilnea, estando localizados en la aurcula izquierda y las grandes venas los
barorreceptores de la hipotensin; si la disminucin de la tensin arterial es del 40%, los niveles de AVP
alcanzan los 100 pmol/L. Tambin aumentan la secrecin situaciones como la emesis, la hipoglicemia, la
angiotensina II, el dolor intenso, el estrs o las emociones. La acetilcolina, la nicotina, los barbitricos, la
morfina, mediante un mecanismo colinrgico- hacen (al igual que otros mediadores de la liberacin de la
AVP) que la hormona antidiurtica deje el soma neuronal y viaje por los axones, donde bien se deposita
unida a protenas en el lbulo posterior o se libera a la circulacin para actuar en los rganos blanco; el
tiempo entre produccin y liberacin toma como hora y media y la esta ultima requiere entrada de calcio,
liberndose al tiempo con la neurofisina.

La vasopresina ejerce su accin antidiurtica en el tbulo contorneado distal y canales colectores


renales, por mediacin del AMPc; la reabsorcin de agua se estimula por medio de la insercin de canales
de agua (llamados acuaporinas), lo que logra el transporte de agua libre hacia la sangre, que lleva a una
disminucin de la osmolaridad plasmtica y a un aumento de la concentracin de la orina. Su accin
vasopresora (que es mnima en adultos saludables) la logra por el sistema fosfatidil-inositol/calcio, y
puede adems estimular la liberacin de ACTH.

Regulacin renal del metabolismo hidroelectroltico. El 60% del peso corporal

est constituido por agua y este contenido se mantiene estable a pesar de la variabilidad en la ingesta de lquidos o en su
prdida. El filtrado glomerular es isotnico con respecto al plasma; su volumen es de 180 litros en 24 horas, En el tbulo
contorneado proximal se reabsorbe el 85% del sodio por accin de la correspondiente bomba es decir, es un proceso
activo- y el agua se arrastra pues la membrana del nefrn proximal es permeable al agua. Cuando el contenido baja por
el asa de Henle a la medula renal que es hipertnica- la difusin de lquidos lo vuelve hipertnico pero cuando asciende y
sale de la medula, por el mecanismo de contracorriente el sodio vuelve a salir (esta vez no acompaado de agua),
manteniendo hipertnica la medula renal. En el tbulo contorneado distal se logra la reabsorcin del otro 15% del sodio,
por accin de la aldosterona, que intercambia sodio por potasio (e hidrgeno). All y en el canal colector la membrana se
hace permeable al agua por accin de la vasopresina (formacin de microporos) y el agua sale, arrastrada por el sodio. Al
final la orina es isotnica, y su volumen diario est alrededor del litro y medio.

Ocitocina. Es una hormona peptdica de nueve aminocidos, tambin llamada hormona eyecto-lctea,
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similar a la vasopresina, que despus de un corto tiempo en la circulacin es al igual que esta- se
metaboliza en el hgado. Una vez que la mama est preparada por la accin de los estrgenos,
progesterona y prolactina, la ocitocina estimula las miofibrillas del pezn y hace sacar la leche, lo que
facilita la lactancia. La ocitocina se libera por succin mamaria (lo que estimula tambin la prolactina) y
por la va colinrgica. En cuanto a la accin sobre el tero grvido, este se vuelve sensible a la ocitocina
cuando el embarazo llega a trmino, y de desencadenan las contracciones rtmicas del trabajo de parto;
su accin sobre el cerebro facilita la conducta maternal de la lactancia, aunque estas dos ltimas
acciones son ms que esenciales- facilitadoras. En los hombres parece que facilita el transporte
espermtico en el sistema reproductor

masculino. La produccin y acciones de la ocitocina son moduladas por los esteroides sexuales.

Melatonina. La luz produce en la pineal un cambio adaptativo; su contenido de serotonina es alto


durante el da y bajo en la noche, ocurriendo lo contrario con la concentracin de nor-epinefrina. La
pineal de los mamferos responde indirectamente a los estmulos visuales. Los fotorreceptores de la retina
la excitan por medio de ramas nerviosas que se dividen en el quiasma ptico, formando el tracto ptico
accesorio inferior. La melatonina es un derivado indlico que se deriva de la serotonina (ambas aminas
provenientes del triptfano) por procesos sucesivos de acetilacin y metilacin (por acciones de las
enzimas N-acetilasa y hidroxi-indol-metiltransferasa), que sufre cambios con la luz. A pesar de que la
serotonina se libera a un ritmo constante, se libera ms durante la oscuridad, activando a su vez las
enzimas mencionadas que la degradarn, las que son activadas a travs de receptores nor-adrenrgicos,
por medio de la adenilciclasa y el AMPc; de esta manera la melatonina se producir de acuerdo a un ritmo
circadiano, que permite niveles bajos mientras haya luz del da, o altos durante la noche; la liberacin
pre-sinptica de norepinefrina est disminuida por accin de la luz. Existen dos receptores -de membrana,
acoplados a protenas G- de melatonina en los mamferos (Mel 1A y Mel 1B), expresados diferencialmente
en diversos tejidos, posiblemente con diferentes efectos biolgicos. Hay mayor densidad de estos
receptores en el ncleo supraquiasmtico del hipotlamo, en la adenohipfisis tuberal y en la retina. La
melatonina inhibe la GnRH, y por tanto la LH y la FSH; la pineal de mamferos como caballos y ovejas, o
en roedores, es capaz de medir la duracin del da (ms largo en el verano, ms corto en el invierno), lo
que se llama el fotoperiodo; de acuerdo a esto, la pineal regula la secrecin de melatonina, aumentada
en la noche. De esta manera estos animales reconocen que clase de estacin est presente, pues en la
estacin (que para determinado animal es la reproductiva) las gonadas se rejuvenecen, y en la estacin
no reproductiva, las gonadas permanecen inactivas. Una oveja se reproduce una vez al ao, pero merced
a la melatonina, puede tener dos embarazos al ao.

A pesar del inters que ha generado la melatonina en el tratamiento del insomnio, esta hormona no es un
regulador del patrn normal de sueo, aunque si tiene algn efecto. En los viejos con insomnio, su
secrecin es menor que en los viejos que no lo padecen, por lo que cabra la melatonina como
tratamiento, aunque su efecto es modesto. En las personas que hacen turnos nocturnos, la melatonina no
ha resultado muy efectiva para que puedan dormir de da. En los viajeros que sufren del jet lag, la
administracin de melatonina hacia el momento cuando oscurecer en el sitio de llegada, puede aliviar los
sntomas. En dosis altas, la melatonina disminuye la actividad motora, induce cansancio e hipotermia, lo
que facilitara el sueo. En animales inferiores, la distribucin del pigmento melnico se altera por la
administracin de pineal del ganado, aclarndose el color de su piel o volvindose casi transparentes, este
efecto no se observa en mamferos o en los pjaros.
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En los animales, las feromonas sirven como atractivo sexual, pero tambin como elementos de alarma, de
agregacin y dispersin. Durante el apareamiento, los diferentes animales liberan dichos qumicos para
identificarse y comenzar el proceso reproductivo. La primera feromona fue identificada en la levadura del
gusano de seda. La feromona es reconocida por los receptores qumicos del rgano vmero-nasal y el
bulbo olfatorio en la nariz, de donde se envan mensajes al hipotlamo. En humanos, se ha logrado acelerar
o lentificar los ciclos menstruales femeninos al exponer a estas mujeres al olor del sudor de otras mujeres.
Las feromonas humanas son la androsterona en el hombre y el androstenol en la mujer. El cerebro procesa
inconscientemente el mensaje de estos dos qumicos y causa cambios fisiolgicos y conductuales. Como la
agudeza olfatoria declina con el envejecimiento, esta podra ser una razn para la menor actividad sexual
en los ancianos, que perderan su capacidad para detectar feromonas. Esta prdida olfatoria sin embargo
no es igual en hombres que en mujeres, o en diferentes regiones geogrficas.

Opiodes endgenos. Las beta-endorfinas, encefalinas y dinorfinas se denominan opioides endgenos, por
efectos que recuerdan los de la morfina. Son analgsicos naturales que adems tienen acciones sobre la
conducta, funciones neurotransmisoras y neuromoduladoras. Estos ligandos interactan con cinco
diferentes tipos de receptores que se denominan con letras del alfabeto griego. Los receptores mu (que se
encuentran en el tlamo medio y el tallo cerebral) son responsables de acciones analgsicas y
euforizantes; los kappa tienen que ver con analgesia espinal, los sigma se concentran en la amgdala y el
hipocampo sistema lmbico- y son responsables de alucinaciones, sensaciones de malestar y de ansiedad
cuando se fijan a ellos los opioides; los delta tienen alguna relacin con la analgesia. Las encefalinas
guardan relacin con la adiccin a la morfina y en general los opioides endgenos mantienen la conducta
alimentaria, la moderacin en el beber y en la supresin de la tos. Los opioides, sus receptores y sus
pptidos relacionados agonistas y antagonistas- juegan tambin un papel el estrs y en el status social,
tolerancia y dependencia a drogas, aprendizaje y memoria, compulsiones a comida y bebida,
drogadicciones y alcoholismo, actividad sexual, enfermedad mental y estado de nimo, etc. En los atletas
generan la euforia del ejercicio.

Funciones no hormonales del Hipotlamo


Numerosas y complejas funciones no hormonales se llevan a cabo en el hipotlamo, entre ellas la
regulacin del apetito y de la saciedad (y por lo tanto del peso corporal), de la temperatura (pues tiene
neuronas sensibles al calor y el fro), el sueo y el sistema nervioso autnomo simptico y para simptico.
Diversos pptidos, neurotransmisores y citoquinas intervienen en la regulacin de estos procesos
fisiolgicos, al tiempo que lesiones hipotalmicas experimentales o patolgicas pueden inducir cambios en
todas estas funciones. Los cambios en la osmolaridad manifestados por sed- tambin inducen su control
hipotalmico a travs de la hormona antidiurtica.

Patologa

La diabetes inspida (DI) o enfermedad con grandes volmenes urinarios, donde no se produce deshidratacin mientras el
mecanismo de la sed se mantenga intacto, es idioptica en una tercera parte de los casos, debida a trauma o lesin
intracraneana (transitoria) en otra tercera parte, mientras que los casos restantes son nefrognicos, donde existe
resistencia a la hormona antidiurtica. Una de las causas de hiponatremia crnica es el llamado sndrome de secrecin
inapropiada de ADH, en donde la orina es hipertnica.

La destruccin de la pineal por intervencin quirrgica o por tumor produce deficiencia de la LH y pubertad precoz. Si a las
mujeres con ciclos anovulatorios u oligomenorrea se les hace dormir con la luz encendida, su trastorno tiende a
corregirse. Los tumores pineales son primarios o metastticos, que se diagnostica en personas prepberes en un 10 a
15%, en quienes slo en un tercio se ve la pubertad precoz. Algunos dicen que la produccin de este trastorno endocrino
en pinealomas es debida a la compresin que ejercen sobre el hipotlamo. Otros sntomas que aparecen son somnolencia,
hiperfagia, diabetes inspida, obesidad y trastornos emocionales. Estos tumores a veces producen sntomas de
hipertensin endocraneana e hidrocfalo. En los pinealomas es clsico observar el sndrome de Parinaud, en el cual el
paciente es incapaz de mirar hacia arriba por esfuerzo voluntario. Hay adems anormalidades pupilares, de la
acomodacin, retraccin de prpados y nistagmo opto cintico.

Teraputica

En las dos primeras clases de DI, el manejo es con vasopresina; para el manejo crnico en la idioptica se usaba la
solucin oleosa, y ahora la que se administra por va nasal; para el manejo agudo en casos neurolgicos, o en
neurociruga, se usa la solucin acuosa para evitar la hiponatremia dilucional. En la variedad nefrognica, la idea es causar
una baja relativa de sodio por medio de dieta hiposdica y administracin de diurticos tiazdicos, lo que logran disminuir
la poliuria en un 50%, hacindola ms tolerable.
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El tratamiento de los pinealomas es quirrgico. Como fisiolgicamente la melatonina se produce durante la oscuridad, esta
hormona se usa para el tratamiento del insomnio.

Historia

El sistema porta hipotlamo-hipofisiario fue descubierto en una morgue de Bucarest, cuando en 1927 el patlogo Rainer
observ el plexo vascular que rodeaba el tallo y vio cmo este era especialmente prominente en personas que haban
muerto sbita y violentamente; le sugiri entonces a estudiante Popa que continuara investigando, lo que l hizo
removiendo el hipotlamo y la hipfisis en bloque. Wisloki encontr un sistema parecido en animales inferiores y Harris
hizo estudios novedosos que le dieron impulso a la neuroendocrinologa. La pineal ha sido por siglos una glndula
misteriosa, ya que aunque se le han asignado muchas funciones posibles (Aristteles la consideraba el asiento del alma),
realmente es una pequea estructura que precozmente se calcifica, y que est enclavada en el centro del cerebro
aparentemente sin ningn propsito. Su vinculacin con la endocrinologa tiene relacin con la aparicin de pubertad
precoz en algunos casos de pinealoma y la produccin de melatonina.

RESUMEN

El hipotlamo es una estacin de regulacin central que recibe e integra diferentes estmulos para
dirigirlos a la hipfisis, cuya funcin regula merced a una serie de hormonas liberadoras e inhibidoras. El
dolor, la luz, el sonido, el olor, la temperatura, los pensamientos, emociones como miedo o rabia, y el
equilibrio hidro-electroltico influencian la funcin hipofisiaria a travs de las fibras aferentes
procedentes del tlamo, sistema lmbico amgdala, hipocampo- bulbo olfatorio, habnula, retina y
neo-corteza. Las hormonas hipotalmicas controlan a travs de la hipfisis- las funciones tiroidea,
adrenocortical, gonadal, crecimiento, lactancia y equilibrio hidro-electroltico. El hipotlamo y la
neurohipfisis forman una unidad estructural, ya que sus dos neurohormonas nonapptidas se sintetizan
en la primera estructura y se depositan en la segunda, para liberarse en respuesta a los correspondientes
estmulos. La vasopresina u hormona antidiurtica (ADH) acta sobre el tbulo renal contorneado distal-
conservando el agua y regulando la osmolaridad de los lquidos corporales en asocio al mecanismo de la
sed- como respuesta a la hipovolemia y deshidratacin. La ocitocina es bsicamente una hormona
eyeco-lctea que tiene una fuerte accin constrictora uterina, por lo que se ultiliza como inductora del
parto.La pineal segrega melatonina, una hormona relacionada con la oscuridad y el sueo, siendo
considerada un tercer ojo en los animales inferiores.
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Captulo 4

TIROIDES
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Este rgano endocrino produce las hormonas tiroideas tiroxina (T4) y triyodotironina (T3) que intervienen
en la regulacin del crecimiento y desarrollo, en el metabolismo celular y en la produccin de calor o
termognesis.

Anatoma e Histologa

La glndula tiroides es uno de los rganos endocrinos ms grandes, pues tiene un peso promedio de 20 gramos. Se
encuentra localizada en la parte anterior e inferior del cuello, sobre los aspectos anteriores y laterales de la trquea. Tiene
forma de mariposa, aunque los antiguos le vean forma de escudo o tiroides, en griego. Consta de un lbulo derecho, un
poco ms grande, y otro izquierdo, unidos entre s por un istmo; en ocasiones puede observarse un lbulo piramidal que
sale de dicho istmo y es un resto del canal tirogloso. Este se desarrolla a partir de la base de la lengua, en el foramen
cecum y se forma hacia la 5. o 6. semana del desarrollo embrionario. Las estructuras cercanas a la glndula tiroides son
el nervio recurrente larngeo y las cuatro glndulas paratiroides, que deben ser identificadas por el cirujano durante la
tiroidectoma.

Histolgicamente la tiroides est formada por acinis glandulares o folculos, los cuales sern irrigados por una red capilar
muy rica; la pared del folculo est compuesta por una sola hilera de clulas epiteliales cuboidales, las cuales reposan
sobre una membrana basal compuesta por mucopolisacridos; el interior del folculo est lleno de un lquido claro y
proteinceo, llamado coloide acinar, el cual constituye la mayor parte de la masa tiroidea. El coloide contiene tiroglobulina,
una protena grande que pesa aproximadamente 650.000 MW, la cul sirve de transporte y bodega de las hormonas
tiroideas durante su sntesis y al final de esta; la tiroglobulina es TSH- dependiente. Entre 20 y 40 de estos folculos forman
un lobulillo, irrigado por sangre arterial y separado de los dems lobulillos por tejido conectivo. Entre los folculos se
encuentran importantes clulas endocrinas pertenecientes al sistema APUD, denominadas clulas C o parafoliculares, que
producen calcitonina, una hormona calciorreguladora. La irrigacin de la tiroides est hecha por las arterias tiroideas
superior e inferior; es excepcionalmente bien vascularizada, teniendo un flujo sanguneo que varia entre 4 y 6 ml por
gramo de tejido tiroideo y por minuto, el cual es casi el doble del flujo renal. Esto tiene importancia fisiolgica en lo que
respecta a la capacidad para concentrar yodo (Figura 1).

Regulacin fisiolgica

Un mecanismo de retroalimentacin negativo hace que niveles aumentados de T4 libre (transformados en


hipfisis e hipotlamo a T3), frenen la produccin de TSH y tambin de la TRH u hormona liberadora de la
tirotrofina. El primer mecanismo resulta ms importante pero un aumento de la TRH (que viaja por el
sistema porta venoso del tallo hipofisiario) estimula la produccin, tanto de la TSH como de la Prolactina.
La TSH se fija a receptores localizados en las clulas epiteliales tiroideas, de esta manera favoreciendo la
sntesis de la bomba de sodio o transportadora de yoduro, la peroxidasa tiroidea y la tiroglobulina; el
aumento de la endocitosis epitelial tiroidea por la tirotropina tambin aumenta la liberacin de hormona
tiroidea en la circulacin.

Metabolismo extratiroideo del yodo.

La formacin de hormonas tiroideas depende de un suministro adecuado de yodo; aunque hay mecanismos que
garantizan la extraccin mxima de yodo de la sangre para efectos de la tiroxinognesis, en caso de deficiencias de
yodo de larga data, estos pueden fallar.

El balance de yodo es mantenido por la ingesta de este halgeno, el cul viene en los alimentos y el agua, pero
especialmente en la sal yodada; otra fuente es la administracin de medicamentos o medios de contraste yodados. En
pases como los Estados Unidos, la dieta corriente contiene unos 500 microgramos diarios, mientras que en Japn, esta
cantidad es ms alta y en otras regiones ms baja.

La distribucin de yodo en el organismo vara de acuerdo con el espacio o tejido en que se encuentra. As, despus de la
transformacin del elemento yodo en el Ion yoduro, en el intestino delgado se produce su absorcin (unos 500 mcg
diarios); la mitad pasa al lquido extracelular. Hay una remocin constante del yoduro plasmtico, que ingresa o
reingresa al tiroides en un 20% (diariamente capta 120 y devuelve 60 mcg, el cual se origina de la dehalogenacin de
las tirosinas). Un 77% se elimina por la orina (un promedio de 488 mcg diarios) -aunque una buena cantidad se
reabsorbe pasivamente por los tbulos renales- y un 3% (12 mcg) por las heces. El total de hormona tiroidea en sangre
(particularmente tiroxina), contiene 600 mcg de yodo. 8 mg del halgeno se encuentran en la glndula, el sitio de mayor
concentracin. Esta es misma cantidad se encuentra en una gota de solucin de Lugol, mientras que otra de solucin
saturada de yoduro potsico contiene 50 mg.

Tiroxino-gnesis y secrecin de las hormonas tiroideas

La sntesis de las hormonas tiroideas ocurre en cuatro etapas sucesivas:

1. Atrapamiento del yodo. Trasporte activo del Ion yoduro dentro de la tiroides.

2. Organificacin. El yoduro se oxida a yodo y se produce una yodinacin de los residuos tiroslicos
dentro de la molcula de tiroglobulina, para dar lugar a las yodotirosinas (MIT y DIT), que no
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tienen accin hormonal.

3. Acoplamiento de las yodotirosinas, para formar las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y
tiroxina (tetrayodotironina o T4).Dentro del coloide acinar, estas hormonas se encuentran ligadas
a la tiroglobulina por enlaces peptdicos.

4. Protelisis de la tiroglobulina y liberacin o paso a la sangre de las hormonas tiroideas.

Atrapamiento de yodo.- La entrada de yodo al tiroides es un proceso activo en el que interviene la


hormona tirotropa (TSH), y que requiere la hidrlisis de ATP. La concentracin de yodo en la glndula es
unas 20 a 40 veces mayor que en el plasma, lo que se denomina gradiente tiroides- suero. Una rpida
oxidacin del yodo o su devolucin al plasma sucede de inmediato, yodo inorgnico que en este
momento constituye menos del 1% del total que hay en la tiroides. Es un pool de yodo fcilmente
intercambiable, ante la administracin de gran cantidad de yodo al organismo. Un segundo pool de
yodo inorgnico no intercambiable est constituido por el proveniente de la deyodinacin de las
yodotironinas. Ante el estmulo de la glndula con TSH o la administracin de una dieta baja en yodo, o
si se bloquean con drogas los pasos posteriores de la tiroxinognesis, se ensancha notablemente el
pool de yodo fcilmente intercambiable, por lo que el gradiente tiroides- plasma puede llegar a pasar
de varios cientos. Una protena integral de membrana, situada en la membrana basolateral de las clulas
epiteliales tiroideas se encarga de transportar activamente sodio dentro de la clula, trasportando
activamente el yodo en forma secundaria. Este transportador de sodio-yodo se conoce en ingls con el
nombre de symporter, derivando la energa del gradiente electroqumico que sodio a travs de la
membrana, ya que una concentracin baja intracelular se logra merced a la bomba de sodio. Cuando hay
defectos congnitos de organificacin (que llevan a un hipotiroidismo), la administracin de iones
monovalentes tipo perclorato o tiocianato llevan a un desplazamiento del yodo hacia el exterior de la
glndula.

Oxidacin del yodo y su organificacin.- Durante la oxidacin, el yoduro pasa a yodo por accin de una
peroxidasa, y luego por accin de esta misma enzima, usando el aminocido tirosina y agua oxigenada
proveniente de la fosforilacin oxidativa mitocondrial, se organifica, formando las yodotirosinas inactivas
3-monoyodotirosina (MIT) y 3,5 diyodotirosina (DIT), las cuales se incorporan a la protena soluble
tiroglobulina y se depositan como coloide en la luz del folculo. Estas reacciones son facilitadas por la
TSH e inhibidas por las drogas antitiroideas propil-tiouracilo y metimazol.

Acoplamiento.- Por medio de la peroxidasa de la tiroides, con la prdida de la cadena lateral de alanina
en una de las molculas de tirosina yodada y por la unin del anillo fenlico yodado a otra molcula de
yodotirosina por un puente de ter, se acoplan DIT + MIT para formar triyodotironina o T3 o DIT + DIT,
para formar tiroxina o T4.

Las hormonas tiroideas se depositan dentro del folculo y se liberan de acuerdo a las necesidades.

Protelisis y liberacin.- Por accin de la TSH, la tiroglobulina es sometida a un efecto proteoltico que
consiste en lo siguiente: las clulas epiteliales tiroideas ingieren coloide acinar por endocitosis, coloide
que contiene tiroglobulina y T4 y T3; los endosomas una vez llenos de coloide- se fusionan con
lisosomas que contienen enzimas hidrolticas que digieren la tiroglobulina- y de esta manera las
hormonas tiroideas son segregadas a la sangre al pasar a travs de la membrana citoplsmica de la
clula tiroidea. Los yoduros bloquean esta liberacin. El 90% de la hormona liberada es T4 y 10%, T3. El
90% de la T3 circulante se produce por la deyodinacin perifrica (hgado y rin) de T4 (que da
tambin lugar a una hormona metablicamente inactiva llamada T3 reversa), y el restante 10% se libera
directamente de la tiroides (Figura).
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Figura. Molcula de Tiroxina.

Transporte, degradacin e interaccin con receptores

Ms del 99% de la hormona tiroidea es transportada por medio de unas protenas, a las que se hallan
firmemente unidas. Estas tres protenas son la TBG o globulina fijadora del tiroides, la TTR o
transtiretina, antiguamente llamada TBPA o pre-albmina fijadora y finalmente est la albmina. En
condiciones normales, un 75% de la T4 est ligada a la TBG, 10-15% a la TTR y 5-15% a la albmina.
Cuando est ligada la T4, no es activa, pero se encuentra como una depsito que puede durar entre 2 y
3 meses, con una vida media de 6.7 das en los adultos. La TBG es la ms importante de las protenas
transportadoras; producida en el hgado bajo la influencia de los estrgenos, mantiene una relacin
constante de T4 ligada a T4 libre, no obstante que hay situaciones que aumentan o disminuyen bien su
concentracin o su capacidad de fijacin. Los aumentos en la TBG pueden observarse durante el
embarazo, la terapia de suplencia estrognica y la anticoncepcin hormonal, en la hepatitis infecciosa,
en la cirrosis biliar o por determinacin gentica, lo que produce un aumento de la tiroxina total, ms no
de la fraccin libre. La disminucin de la fijacin de T4 por la TBG se da con el uso de andrgenos o
esteroides anablicos (que a veces utilizan indebidamente los atletas), dosis altas de glucocorticoides,
en el sndrome nefrtico o en las hepatopatas crnicas tipo cirrosis (por prdida o formacin disminuida
de protenas), en enfermedades sistmicas severas no tiroideas, acromegalia activa, determinacin
gentica o uso de ciertas drogas como el difenilhidantoinato sdico o el Tegretol. La accin es mediada
por mltiples isoformas del receptor hormonal tiroideo, que son expresadas de manera diferente en varios
tejidos y etapas de la vida. Son codificados por dos genes distintos (alfa y beta) y pertenecen a una
superfamilia de receptores nucleares, que tambin incluye receptores para otras hormonas lipoflicas
pequeas. Estos receptores funcionan al ligarse a secuencias que responden a las hormonas tiroideas,
localizadas en promotores de los genes blanco y regulando su trascripcin. Los receptores a menudo
forman heterodmeros con los receptores de retinoide X y su funcin es modulada por sus regiones
amino-terminales. El receptor reprime la trascripcin cuando no est ligado a la hormona tiroidea,
mientras que al ligarse se cambia su conformacin ocasionando la interaccin de otros co-reguladores.
Como sabemos la tiroxina se transforma en triyodotironina por accin de deyodinasas a nivel celular, que
hacen que esta ltima hormona sea la que interacte con el receptor, excepto en el caso de la isoforma
alfa-2.

Figura, Adaptado de GA Brent, N Eng J Med 1994)


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Accin de las hormonas tiroideas

Aunque todas las clulas del organismo son potenciales rganos blanco para la accin de las hormonas
tiroideas, sus principales efectos son sobre el metabolismo, el crecimiento y el desarrollo; tienen tambin
acciones sobre el aparato cardiovascular, el sistema nervioso central y los rganos reproductores.
Muchos de estos efectos se han estudiado merced a observaciones realizadas en situaciones clnicas o de
laboratorio caracterizadas por exceso o defecto de la hormona tiroidea.

Efectos sobre el metabolismo.- Aumentan el consumo de oxgeno e intervienen en la termognesis,


aumentando el metabolismo basal y la produccin de calor. Estos efectos estn relacionados con el
incremento en la fosforilacin oxidativa mitocondrial, que genera ATPs, los que son hidrolizados por la
ATPasa de membrana (o bomba de sodio), que activa el intercambio de sodio por potasio y libera calor.
Como la hormona tiroidea T3 interacta con un receptor nuclear, logra aumentar la trascripcin y la
produccin de diferentes tipos de ARNm, lo que genera sntesis de protenas en los ribosomas. Como
incrementa la absorcin

de glucosa y galactosa, adems de favorecer la movilizacin de grasa y de carbohidratos en general,


aumenta la cantidad disponible de sustratos metablicos, lo que activa el metabolismo en general. La
sntesis proteica es estimulada por efecto de las hormonas tiroides en concentraciones fisiolgicas
aunque cuando est elevada, el efecto es catablico e induce prdida de peso y disminucin de la masa
sea y muscular. La accin es permisiva en cuanto la utilizacin de la glucosa y la sntesis de glicgeno,
y en altas concentraciones aumenta la glicemia postprandial a la hora, por aumento en la absorcin. La
administracin de tiroxina aumenta la sntesis de colesterol y de cidos grasos pero la rata de
conversin del colesterol a cidos biliares es an ms notoria; de hecho el hipertiroidismo se caracteriza
por disminucin en los niveles de colesterol, mientras que en el hipotiroidismo clnico hay
hipercolesterolemia. La demanda de vitaminas en el hipertiroidismo est aumentada mientras que en la
hipofuncin est impedida la conversin de carotenos a vitamina A, lo que da un pigmento caracterstico
de la piel. En estados de balance nitrogenado negativo como en la desnutricin, la transformacin de T3
en T3-reversa (inactiva) est aumentada.

Efectos sobre el crecimiento y desarrollo. Estimula en mamferos la sntesis de hormona del crecimiento
(al igual que la del cortisol), y posiblemente la produccin heptica de IGF-1. Con estas dos hormonas
hace sinergia perifricamente, ya que puede aumentar el nmero de sus receptores. La deficiencia
tiroidea en cretinos conduce a enanismo. En cuanto al desarrollo, es claro que es necesario para el
sistema nervioso, pues induce la maduracin de los axones, la formacin de mielina, el crecimiento de las
dendritas, y hace que la diferenciacin de los oligodendrocitos se haga en el momento correcto. Los
pulmones y el esqueleto tambin son influidos en su desarrollo; adems juega un papel permisivo en la
maduracin sexual de mamferos y en su reproduccin; la T3 estimula la produccin heptica de la
globulina fijadora de los esteroides sexuales o SHBG. En animales inferiores interviene en la descamacin
y en el cambio de plumas. La disfuncin tiroidea se asocia con trastornos menstruales e infertilidad, y la
agilidad mental tambin cambia en los distiroidismos.

Efectos sobre el aparato cardiovascular. Aumentan la frecuencia cardiaca, su contractibilidad y el


gasto cardiaco; promueven la vasodilatacin y la hiperemia. Todo esto aumenta el flujo plasmtico renal,
la filtracin glomerular, aumenta la reabsorcin de solutos como la glucosa y aminocidos, al tiempo que
produce aumento en el tamao del rin.

Contrario a lo asumido anteriormente, aunque en hipertiroidismo hay un efecto inotrpico positivo, el


resultado neto es que no hay un aumento en la sensibilidad del miocito al estmulo adrenrgico, a pesar
de que es clnicamente similar a un estado hiperadrenrgico; los niveles de catecolaminas en
hipertiroidismo son normales o bajos. La transcripcin de los siguientes genes est regulada por el
complejo receptor nuclear-T3:

ATPasa dependiente de Ca2+ y Fosfolamban en el retculo endoplsmico


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Miosina
Receptores beta-adrenrgicos
Adenil-ciclasa
Protrenas fijadoras del nucletido guanina
Intercambiador de Na+/Ca2+
ATPase dependiente de Na+/K+
Canales de potasio dependientes de voltaje
Hay otras acciones no nucleares a nivel de membrana

La contraccin sistlica y la relajacin diastlica de la liberacin y re-captacin de calcio por el retculo


endoplsmico. Este transporte activo es regulado por el fosfolamban, que a su vez modificado por la
fosforilacin; los cambios en las cantidades relativas de las protenas mencionadas y la fosforilacin del
fosfolamban son los responsables de la disfuncin diastlica de la falla cardiaca y de la enfermedad
tiroidea. Los efectos transcripcionales y no-transcripcionales de la hormona tiroidea pueden actuar de
manera conjunta para modular la funcin miocrdica y vascular en situaciones fisiolgicas y patolgicas.

No est claro si los cambios en la funcin cardiaca asociados a disfuncin tiroidea se deben
principalmente a alteracin en la contractibilidad del miocardio y a modificaciones en la carga. El aparato
cardiovascular responde a cambios mnimos pero persistentes- en la hormona tiroidea circulante, los que
ocurren en personas disfuncin tiroidea subclnica. En el caso del hipertiroidismo subclnico, se observa un
aumento de la frecuencia cardiaca, arritmias auriculares, aumento en la masa ventricular izquierda,
relajacin ventricular alterada, capacidad reducida para el ejercicio y aumento en el riego de mortalidad
cardiovascular. El hipotiroidismo subclnico se asocia con disfuncin diastlica y una sutil disfuncin
sistlica- del ventrculo izquierdo, un riesgo aumentado de aterosclerosis e infarto del miocardio. Es
necesario tratar estas entidades, bien con el reajuste de la dosis de suplencia tiroidea o por
beta-bloqueo, ya que todas las alteraciones

cardiovasculares se revierten con estas medidas. Hay alguna evidencia de que los pacientes con
enfermedades cardiovasculares agudas y crnicas y los que van a ser sometidos a ciruga cardiaca
pueden tener un metabolismo perifrico de la hormona tiroidea alterado que puede contribuir a la
disfuncin cardiaca y que la administracin de suplencia tiroidea o del anlogo cido 3,5
diyodo-tiro-propinico- pueda ser benfica.

Efectos sobre el hueso. Tiene una accin probablemente mediada por factores de crecimiento tipo IGF-1
e IGF-2, sobre la osificacin de cartlagos, crecimiento linear post-natal del hueso, maduracin de los
centros de osificacin epifisiarios, maduracin y actividad de los condrocitos. Como habamos mencionado,
la masa sea se disminuye con el tiempo por el efecto de dosis txicas sobre el receptor de T3 en los
osteoblastos.

Interaccin con otras hormonas. Toda hormona que aumente el AMPc en las clulas tiroideas aumenta la
sntesis y liberacin, mientras que lo contrario ocurre con el aumento del GMPc. El primer caso ocurre con
la epinefrina y el pptido intestinal vasoactivo (VIP), mientras que el segundo con la acetil-colina. Sobre
las funciones de la epinefrina ejerce una accin permisiva, aumenta el metabolismo de los glucocorticoides
y de las vitaminas. En hipotiroidismo primario, el aumento de la TRH lleva a un aumento de la prolactina en
un porcentaje de casos. La secrecin de TSH (y la actividad tiroidea) se disminuyen por accin del
cortisol, somatostatina y dopamina.

Cambios en depresin. Los pacientes deprimidos exhiben varias alteraciones en el eje hipotlamo-hipfisis-
tiroides, como un aplanamiento en el ritmo circadiano de la secrecin de hormona tiroidea, con ausencia
del pico nocturno normal de secrecin de TSH, elevacin de las concentraciones de TRH en algunos casos
de depresin y una respuesta aplanada en la prueba de estimulacin con TRH, que resulta algo
inespecfica, ya que tambin se ve en manacos y alcohlicos. Una reversin de esta situacin se presenta
una vez se restablece el estado de nimo.

Patologa tiroidea
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El crecimiento de la glndula tiroides se llama generalmente bocio, el que puede ser difuso o nodular, puede ser endmico
(en reas con deficiencia endmica de yodo), o espordico; algunos bocios presentan caractersticas
inflamatorias-crnicas, subagudas o agudas, mientras que los ndulos pueden ser slidos o qusticos, nicos o mltiples,
benignos (ms frecuentemente) o malignos. Desde el punto de vista endocrino sin embargo, lo ms importante es la
disfuncin tiroidea, por exceso (hipertiroidismo) o por deficiencia (hipotiroidismo).

El hipertiroidismo se caracteriza prdida de peso, a pesar de que la ingesta calrica est aumentada. Se presentan
cambios neurovegetativos y de otra clase como aumento de la diaforesis y de la ingesta de agua, taquicardia (en
ocasiones fibrilacin auricular), temblor fibrilar en las extremidades, hiperdefecacin, hiperreflexia y fase de relajacin
rpida en el reflejo aquiliano, irritabilidad, taquipsiquia (acelere) y taquilalia, intolerancia al calor e hipertermia, piel
sedosa, caliente y hmeda, cada del cabello, fragilidad ungueal, onicolisis, trastornos menstruales (ms frecuentemente
amenorrea) y presencia de bocio. Las causas ms comunes son:1) La Enfermedad de Graves o bocio difuso txico
asociado a exoftalmos y en ocasiones a mixedema pretibial; se trata de una enfermedad autoinmune (y psicosomtica),
en la cual un anticuerpo se liga a los receptores de TSH, reproduciendo su efecto. 2) Bocios multinodulares, que
generalmente han estado presentes por aos antes de convertirse en hiperfuncionantes. 3) Adenomas nicos autnomos
(que se consideran parte de la enfermedad tiroidea autoinmune, que incluye la Enfermedad de Graves y la Tiroiditis
crnica). 4) Tiroiditis subaguda de De Quervain, bocio inflamatorio doloroso que inicialmente cursa con hipertiroidismo. 5)
adenomas hipofisiarios productores de TSH. 6) Tirotoxicosis factitia (por ingesta excesiva de hormonas tiroideas). 7)
Struma ovarii con hipertiroidismo.8) Mola hidatidiforme productora de una molcula similar a la TSH. (Figura. Tiroides de
tamao normal y bocio difuso).

El hipotiroidismo se llama en los adultos mixedema. Se caracteriza por letargo, hipotermia, Hipotermia, edema palpebral y
perifrico (que no deja huella), estreimiento, prdida del cabello, trastornos menstruales, anemia, piel carotenmica
amarillenta, artralgias, y en general, los sntomas contrarios al hipertiroidismo; algunas veces existe bocio. En los nios
existe el hipotiroidismo congnito, que cuando se manifiesta clnicamente por ausencia de tratamiento a tiempo- se
denomina cretinismo, donde adems de sntomas de hipotiroidismo hay otras manifestaciones como retardo mental,
macroglosia, abdomen prominente y hernia umbilical, corta estatura, etc. Las causas ms comunes de hipotiroidismo
son:1) Trastorno autoinmune que hace que los anticuerpos interacten con los receptores de TSH, pero que al no
reproducir sus efectos, genera un bloqueo. La glndula se atrofia entonces. 2) Trastorno autoinmune en el que la invasin
crnica de linfocitos produce bloqueo parcial de la tiroxinognesis, generando adems bocio, como se observa en la
tiroiditis crnica de Hashimoto.3) Hipotiroidismo post-ablativo (por dosis altas de yodo radiactivo o por tiroidectoma). 4)
Deficiencias congnitas enzimticas, que bloquean la formacin de hormonas tiroideas. Pueden adems haber procesos
inflamatorios agudos o subagudos (como en la tiroiditis de De Quervain), o procesos malignos de tipo carcinoma papilar,
folicular, anaplsico o medular, entre los ms frecuentes.

Teraputica

Los sntomas del hipertiroidismo se pueden controlar con betabloqueadores, pero el tratamiento definitivo se logra con
ablacin por medio del yodo radiactivo, la ciruga o un control (que puede ser transitorio, pero a veces es definitivo) con
las drogas antiotiroideas metimazol o propiltiouracilo. El hipotiroidismo se trata con terapia de suplencia a base de tiroxina;
los ndulos tiroideos se pueden manejar con terapia supresiva.

Nota histrica. La glndula tiroides es mencionada desde tiempos de Galeno, y an antes. El griego le asignaba un
papel como lubricante de la laringe, aunque el nombre viene de thyreos que significa escudo (protector). Morgagni
describi las vesculas, Lalouette describi la pirmide, Baumann descubri la presencia de yodo. Kendall encontr la
tiroxina y Harrington la sintetiz. El estudio del bocio tiene tambin importancia histrica, pero el del hipertiroidismo ha
generado epnimos: Graves describi tres pacientes con bocio y palpitaciones, Basedow public cuatro ms a los que le
aadi el exoftalmos, Plummer encontr que haba dos clases de bocios txicos, uno de ellos multinodular. Platter habl
del cretinismo y Gull inform de casos de hiportiroidismo en el adulto. Hashimoto describi una clase de tiroiditis crnica.

RESUMEN

La formacin y liberacin de las dos hormonas tiroideas levotiroxina o T4 y triyodotironina o T3- se


encuentran reguladas a travs de servo-regulacin negativa por la TRH y la TSH. Circulan ligadas a
protenas transportadoras pero una pequesima fraccin libre es la que tiene accin biolgica,
directamente a travs de la T3 o por la metabolizacin perifrica de la tiroxina a T3. Las hormonas
tiroideas regulan el metabolismo consumo de oxgeno- y la termognesis, y son necesarias para el
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crecimiento y desarrollo normales. Estas aminas son las nicas hormonas de naturaleza proteica que tiene
un halgeno incorporado, el yodo. En el feto ya se producen hacia la semana doce, por estmulo de la TSH
fetal, para estimular la maduracin del sistema nervioso y el esqueleto.
Referencias seleccionadas

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Captulo 5

ISLOTES PANCRETICOS
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Anatoma e Histologa. El pncreas (palabra griega que significa todo carne) es una glndula elongada
anexa al aparato digestivo, anidada alrededor del duodeno, con una funcin digestiva exocrina y una
funcin endocrina basada en los islotes de Langerhans (Figura 1).De los cincuenta a

setenta y cinco gramos que pesa el pncreas, slo un gramo corresponde a tejido insular; en la
histologa convencional, los islotes se ven

como grupos de clulas relativamente plidas diseminadas por el tejido exocrino que se tie de oscuro.
El nmero de islotes va de un cuarto de milln a un milln y tres cuartos, su dimetro aproximado es de
ciento cincuenta micras y son ms numerosos hacia la cola del pncreas, aunque se encuentran
distribuidos por todo el rgano. Hay tres tipos de clulas:

El sesenta a noventa por ciento de las clulas corresponden al tipo beta, productoras de insulina

La mayora de las dems son alfa, productoras de glucagn

Otro pequeo porcentaje est representado por las delta, productoras de somatostatina.

Las clulas beta ocupan la parte central del islote y estn rodeadas por las alfa y delta. Los islotes que
producen otras hormonas en cantidades muy pequeas- son altamente vascularizados pues reciben
proporcionalmente cerca de diez veces ms flujo sanguneo que el pncreas exocrino. El sistema
nervioso autnomo inerva las clulas insulares y modula la secrecin hormona a travs de seales
simpticas o para-simpticas.

Insulina.

Qumica y Regulacin. La insulina es un polipptido que contiene cincuenta y un aminocidos, est


compuesto por las cadenas A y B unidas entre s por dos puentes disulfdicos; la cadena A tiene veintin
aminocidos y la B, treinta, y se encuentran dispuestas en forma de hlice, lo cual influye en las
propiedades fsico-qumicas de la hormona (Figura 2). En la cadena A hay tambin un anillo disulfdico que
rodea seis aminocidos en la misma forma que ocurre en los polipptidos vasopresina y ocitocina por lo
que se cree que este anillo sea necesario para la fijacin al receptor; los puentes disulfdicos tambin son
indispensables para la actividad biolgica de la insulina. La secuencia de aminocidos se conserva
bastante entre los diferentes vertebrados por lo que la insulina producida por el pncreas de alguno de
estos vertebrados puede utilizarse en otro, como se utiliz en humanos en las primeras dcadas despus
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del descubrimiento de la hormona. El precursor proteico de la hormona de mayor peso molecular- se


llama Pro insulina; el ARN mensajero de la insulina se traduce como un precursor de una sola cadena la
pre-proinsulina- que al insertarse en el retculo endoplsmico da lugar a la pro insulina. Esta ltima bajo
la accin de peptidasas- se desdobla, dando lugar a insulina y al pptido de conexin (pptido C), sin
accin biolgica, pero que sirve de marcador en la secrecin de insulina; ambos son depositados en
grnulos, en el aparato de Golgi. Cuando la clula beta recibe un estmulo apropiado, la insulina se libera
por exocitosis y pasa a la sangre, al igual que el pptico C (Figura 3).

Se calcula que el pncreas produce diariamente unas cincuenta unidades de insulina, cuyo principal
estmulo

secretor es la glucosa. Cuando este carbohidrato se administra endovenosamente, los niveles insulnicos
suben rpidamente en sangre pero no llegan a ser tan altos como cuando la glucosa se administra por va
yeyunal a travs de un catter; esto es debido a las hormonas intestinales o incretinas, el pptido
insulinotrpico dependiente de glucosa, tambin denominado pptido inhibitorio gstrico o
enterogastrona originalmente (GIP) y el pptido glucagn-smil 1 (GLP-1), secretagogos que estimulan
la produccin de insulina. Durante el ayuno, la insulinemia esta por debajo de lo normal pero despus de la
ingestin de alimentos sus niveles se elevan por encima de lo normal.

La principal sustancia que estimula la secrecin de insulina es la glucosa. Las etapas involucradas en
este proceso son las siguientes.

Un transportador de glucosa por difusin facilitadora- introduce el monosacrido a la beta clula.

Al aumentar la concentracin de glucosa dentro de la clula beta, la membrana se despolariza e


ingresa calcio proveniente del espacio extra-celular, lo que induce la exocitosis de los grnulos
de insulina

El aumento en la glucosa intra-celular activa tambin mecanismos calcio independientes de la


secrecin de insulina.

La secrecin insulnica es bifsica. Cuando se logra experimentalmente durante una hora un incremento de
dos a tres veces los niveles basales de ayuno en una persona (80 a 90 mg/dl), los niveles de insulina
aumentan marcadamente, debido a la liberacin de insulina ya formada y almacenada. Despus comienza
un segundo pico de insulinemia, que corresponde a nueva hormona sintetizada que se va liberando de
inmediato, lo que indica que la hiperglicemia post-prandial no slo estimula la liberacin de insulina
almacenada sino tambin la trascripcin nuclear del gen insulnico y la traduccin de su ARN mensajero.
Otros factores que regulan la secrecin insulnica aunque algunos de ellos son poco activos- se
pueden ver en la tabla 1.

Transporte, receptor y degradacin. La insulina circula como un polmero compuesto por tres
monmeros de 6000 dalton de peso cada uno. La vida media es corta (entre diez minutos y tres horas);
liberada del pncreas, va a la vena porta, llega al hgado donde un 50% se retiene y en su mayora es
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degradada all. El receptor insulnico se encuentra en la membrana citoplasmtica y est compuesto por
cuatro sub-unidades dos alfa y dos, beta- unidas por puentes disulfdicos. Las alfa alojan los dominios
fijadores de insulina y son extra-celulares mientras las beta penetran en la clula. Este receptor es una
tirosino-kinasa, pues transporta fosfato del ATP a residuos tirosnicos en las protenas intracelulares
blanco. Por accin de la insulina hay auto-fosforilacin de las sub-unidades alfa, se activa el receptor y
se producen ms fosforilaciones intracelulares. Una serie de sustratos fosforilantes intracelulares como el
IRS-1 sirven como centro de reclutamiento y activacin de enzimas que median varios de los efectos
insulnicos, procesos conocidos como seales de transduccin insulnica.

TABLA 1
FACTORES QUE REGULAN LA SECRECIN DE INSULINA

ESTIMULAN INHIBEN

Diurticos
Glucosa
tiazdicos
Fructosa, otros Diazxido
monosacridos

Aminocidos
(arginina, leucina) Beta-bloqueadores


cidos grasos Difenil-hidantoinato
sdico
Estimulantes Puromicina
adrenrgicos beta
2 :Salbutamol

Estimulantes
Sulfonilureas adrenrgicos alfa:
Norepinefrina
Agonistas Somatostatina
colinrgicos
Estimulacin Colchicina
vagal

Xantinas (teofilina) Insulina

Gastrina Vagotoma

Secretina 2- desoxi-glucosa

Glucagn Manoheptulosa

Prostaglandinas l-asparaginasa
Hormonas Ayuno
contra-reguladoras
de la insulina
(indirectamente)

Biguanidas
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Los receptores nucleares PPAR gamma parecen regular la accin celular de la insulina Todos los tejidos
degradan insulina pero los ms activos adems del hgado- son el rin, pncreas, testculos y
placenta. Por lo menos hay dos sistemas para degradar insulina; en el hgado el sistema operante es el
clivaje reductivo de los puentes di-sulfdicos por medio del glutatin reducido como co-enzima, siendo
catalizada esta reaccin por la glutatin

insulina-dehidrogenasa. En esta forma el glutatin se oxida al recibir los azufres de los puentes y las
cadenas A y B se reducen al recibir hidrgeno y al mismo tiempo quedan libres una de otra;
posteriormente estas sufren ms degradacin en otros tejidos gracias a la protelisis- a nivel de varias
uniones aminocidos de sus cadenas; una pequea parte se re-conjuga para formar nueva insulina. El
glutatin oxidado se reduce de nuevo por accin de una reductasa y por el NADPH.

Acciones. Las acciones de la insulina son sobre los tres elementos de la nutricin, carbohidratos,
protenas y grasas, favoreciendo el almacenamiento de los nutrientes (efecto anablico). Acta
principalmente sobre el hgado (aumenta el almacenamiento de glicgeno, sntesis de las VLDL y
gliclisis), sobre el msculo (aumenta la captacin de aminocidos, sntesis de protenas, transporte de
glucosa y sntesis de glicgeno) y sobre el tejido graso (aumenta la captacin de glucosa y el
almacenamiento de triglicridos). Pero tambin tiene efectos anti-catablicos: sobre el hgado (inhibe la
glicgenolisis, cetognesis y gluconeognesis), sobre el msculo (inhibe la glicgeno fosforilasa) y sobre
el tejido graso (inhibe la liplisis). (Tabla 2). La insulina permeabiliza la membrana celular al paso de la
glucosa en varios tejidos -principalmente el adipocito y el msculo estriado- a travs de una hexosa
transportadora (GLUT4) que se encuentra sin utilidad en vesculas citoplasmticas, pero ante la fijacin
de insulina a sus receptores en dichas clulas, las vesculas se fusionan con la membrana citoplsmica,
insertando estas molculas transportadoras de glucosa en la membrana; existen otros GLUTs (1,2,3 y 5
o transportador de fructosa) y el GLUTX1. Cerebro e hgado no necesitan la insulina para captar
glucosa, pues usan transportadores independientes de glucosa; en intestino y rin hay transportadores
de glucosa que son sodio-dependientes. El paso siguiente al transporte es la fosforilacin de la glucosa
mediada en hgado por la glucoquinasa y en el msculo por la hexoquinasa, activadas por la insulina- y
se transforma en glucosa-6-fosfato. De acuerdo al estado de ayuno o post-prandial- se activan
diferentes enzimas.
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Tabla 2
Acciones de la Insulina en el metabolismo intermediario

Aumenta Disminuye

Transporte de glucosa Neo-glucognesis heptica

Captacin heptica de glucosa Glucogenolisis heptica y


muscular

Captacin celular de aminocidos Cetognesis

Sntesis de glicgeno, protenas Liplisis en adipocitos


y triglicridos
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Cuando se necesita revertir glucosa a la sangre, acta la glucosa-6- fosfatasa (y la fosforilasa


heptica) para dar lugar a glucosa 1-fosfato por glicogenolisis; en el estado post-prandial se sintetiza
glucgeno en hgado y msculo, con la activacin insulnica de la glicgeno sintetasa y de la
fosfo-fructoquinasa, al tiempo que se inhibe la enzima glucosa 6- fosfatasa. O tomar la va de la
gliclisis anaerbica, que produce cuatro molculas de ATP por cada una de glucosa, y en ella se forman
dos triosas, para llegar al piruvato (y lactato), paso previo al ciclo de Krebs, aerbico e
intra-mitocondrial. Otra va metablica de la G6P puede ser en camino de las pentosas o va oxidativa
directa del fosfo-gluconato, fuente importante de NADPH. Otra va puede ser la del cido glucurnico,
para formar muco-polisacridos. Adems aumenta la permeabilidad de muchas clulas al potasio,
magnesio y fosfato.

De todas estas vas, las ms importantes son la gliclisis y la sntesis de glicgeno; la insulina al hacer
posible la fosforilacin de la glucosa- desencadena estas reacciones bioqumicas, que difieren segn el
tejido en que se llevan a cabo. En el msculo predomina la sntesis del glicgeno, en el adipocito, la
conversin de glucosa en triglicridos. En el hgado, las reacciones ocurren de acuerdo al nivel de
glicemia; si esta est por arriba de l50 mg/dl , se produce sntesis de glicgeno, o por debajo de esta
cifra, hay glicgenolisis. La gluconeognesis se realiza formando glucosa a partir de lactato muscular,
aminocidos glicognicos y de glicerol. La

accin de la insulina sobre las grasas es doble: una, la formacin de grasas neutras (accin lipognica) y
otra, la accin anti-lipoltica. La insulina estimula la captacin de los aminocidos por el msculo y otros
tejidos para la sntesis de protenas. Sobre el potasio, facilita el paso del in a travs de la membrana,
aumentando la concentracin intracelular, repolarizando la membrana. Es pues una hormona anablica
cuya ausencia lleva a un estado de hiperglicemia, cetoacidosis y catabolismo proteico.

Glucagn.

Qumica y Regulacin. Es un pptido linear de veintinueve aminocidos, estructuralmente relacionado


con la secretina. Se sintetiza en las clulas alfa como pro-glucagn, que por protelisis- da lugar al
glucagn. El pro-glucagn tambin se expresa en el tracto gastro-intestinal, pero en vez de
transformarse en glucagn- da lugar a los llamados pptidos tipo glucagn (como el GLP-1), molculas
que antes se denominaban entero-glucagn. Adems de las dos molculas con reconocida actividad (el
glucagn un el GLP-1) tambin se producen otras que podran tener actividad biolgica el GLP-2 y la
oxintomodulina (de las clulas L intestinales) y otras sin reconocida actividad biolgica como la
glicentina intestinal, el fragmento mayor de proglucagn (del pncreas) y el pptido pancretico
relacionado con la glicentina o GRPP (tanto del pncreas como del intestino). Todos estos pptidos se
liberan a la circulacin despus de ingerir una comida que contenga carbohidratos o lpidos. El glucagn
se libera cuando los niveles de glicemia estn bajos (tambin cuando los de amino-cidos estn altos, y
durante el ejercicio), se inhibe cuando suben los niveles de glicemia o por efecto de la somatostatina.

Acciones. El glucagn es una de las hormonas contra-reguladoras de la insulina, que acta a travs del
AMPc como segundo mensajero, favoreciendo la glicogenolisis por activacin de la fosforilasa heptica,
enzima sobre la cul tambin acta la epinefrina. En respuesta a la hipoglicemia, el glucagn acta en el
hgado para que este produzca glucosa por dos mecanismos, aumenta la glicgenolisis (por activacin de
la fosforilasa) y aumenta la gluconeognesis. El GLP-1 potencia la liberacin de insulina ante el estmulo
de la glucosa, y al tiempo- suprime la secrecin de glucagn.

Somatostatina

La somatostatina se produce en el hipotlamo donde se descubri originalmente- pero tambin lo hace


en otras reas del sistema nervioso central, el pncreas y en clulas intestinales. Se origina de la
prepro-somatostatina, que se transforma en pro-somatostatina, la que da lugar a dos formas de
somatostatina, una de catorce aminocidos o SS-14 y otra de veintiocho, o SS-28.La primera ms
potente en la inhibicin de la liberacin de glucagn- se segrega en el sistema nervioso y pncreas y la
SS-28 diez veces ms potente que la anterior en la inhibicin de la secrecin de la hormona del
crecimiento- lo hace en el intestino. Estas dos formas actan sobre receptores cinco diferentes-
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pertenecientes a la superfamilia de receptores acoplados a protenas G, inhiben la adenil-ciclasa y


cuatro de ellos no diferencias entre el pptido de catorce y el de veintiocho aminocidos. La mayora de
la somatostatina circulante proviene del aparato digestivo (pncreas e intestino) y es inhibidora de la
secrecin de una variedad de hormonas. La somatostatina hipotalmica acta de manera endocrina
pasa a la adeno-hipfisis a travs del sistema porta- mientras que en el pncreas acta en forma
paracrina inhibiendo la liberacin de glucagn y de insulina, suprimiendo tambin secreciones exocrinas
pancreticas (como las de enzimas estimuladas por la colecistoquinina y la de bicarbonato, estimulada
por la secretina). En el tracto gastro-intestinal donde se produce en clulas epiteliales
gastrointestinales o por neuronas del sistema nervioso entrico- inhibe la produccin de gastrina,
colecistoquinina, secretina y pptido intestinal vasoactivo. Tambin inhibe el jugo gstrico (cido
clorhdrico y pepsina). El preparado sinttico se usa en la teraputica del gigantismo y la acromegalia, y
en otras patologas poco frecuentes como el gastrnoma (sndrome de Zollinger-Ellison).

Polipptido pancretico

Su efecto fisiolgico exacto no ha sido bien definido, pero en su secrecin bifsica- inicialmente
favorece la secrecin de enzimas pancreticas, agua y electrolitos y luego inhibe la secrecin. Tambin
acelera el vaciamiento gstrico y aumenta la motilidad intestinal. Su determinacin plasmtica tiene
utilidad clnica como marcador de apudomas pancreticos.

Fisiopatologa de la diabetes.
La atrofia post-insulitis o la resistencia a la insulina causan el dficit hormonal involucrado en el trastorno metablico ms
comn, las dos formas de la diabetes mellitus. En la hiperglicemia aguda y severa (con poliuria, polidipsia y prdida de
peso) se revierten los procesos anablicos que la insulina induce y ante la prdida masiva de glucosa, agua y
electrolitos por la orina- se producen deshidratacin y baja en el potasio intracelular. Hay aumento de la glicgenolisis,
de la neoglucognesis y de la cetognesis, lo que lleva a la cetoacidosis diabtica, coma y muerte. Se puede revertir
todo el proceso catablico con insulina, hidratacin, electrolitos y en severa acidosis- administracin de bicarbonato. La
amplia disponibilidad de insulina ha aumentado la expectativa de vida del diabtico, haciendo que las complicaciones
microvasculares crnicas se conviertan en los principales problemas a combatir. La hiperglicemia crnica medida por
niveles elevados de hemoglobina glicosilada en sangre- ms la elevacin de otros metabolitos como los cidos grasos
libres, llevan a la neuropata, nefropata y disfuncin del endotelio vascular con retinopata, lo que asociado con una
aterognesis aumentada particularmente si existen otros factores de riesgo- llevan al pie diabtico y a complicaciones
cardio y cerebro-vasculares. Las hiptesis fisiopatolgicas de las complicaciones microvasculares son:

Aumento en la va del flujo de los polioles

Aumento de los productos de glicosilacin avanzadas (AGE)

Activacin de las isoformas de la proteinquinasa C (PKC)

Aumento en el flujo de la va de la hexosamina

Mario Snchez Medina explica las hiptesis de la siguiente manera: La aldosa reductasa (Aditol:
NAD(p)+1/oxidorreductasa) es la primera enzima en la va de los polioles. Es citoslica y cataliza el NADPH dependiente de
la reduccin de una amplia variedad de compuestos carbonilos que incluyen la glucosa. La aldosa reductasa tiene muy
baja afinidad con la glucosa y hay concentraciones normales de glucosa en personas no diabticas. El metabolismo de la
glucosa por esta va es de muy bajo porcentaje. Al aumentar la glucosa intracelular se aumenta la conversin del poli
alcohol sorbitol con la correspondiente disminucin de NADPH. Durante la hiperglicemia el flujo de esta va es
aproximadamente de 33% del total de la glucosa en uso y del 11% en los glbulos rojos humanos. El efecto de la
hiperglicemia es el aumento del flujo de la va de los polioles que incluye el sorbitol y, que no se difunde fcilmente a
travs de las membranas por lo cual se ha sugerido que da lugar a un dao osmtico microvascular. Sin embargo est
lejos de dar lugar a una alteracin osmtica definitiva. La hiptesis ms reciente es que la oxidacin del sorbitol por el
NAD aumenta la relacin NADH: NAD+ inhibiendo la actividad de la dehidrogenasa gliceraldehdo/trifosfato (GADPH) y
aumentando la concentracin de triosafosfato28. Al elevarse las concentraciones de triosafosfato se aumenta la formacin
de metilglioxal, un precursor de los AGEs y del diacilglicerol (DAG) que activa el PKC.Los estudios de la inhibicin de la va
de los polioles ha dado resultados inconsistentes. El nico efecto positivo en un estudio multicntrico controlado demostr
que el zenarest es un potente inhibidor de la aldosa reductasa.

La segunda hiptesis plantea el aumento en la formacin de productos finales de glicosilacin avanzada (AGEs): Estos
productos AGEs se encuentran en mayores cantidades en los vasos retinianos y glomerulares de los diabticos. Se forman
a partir de grupos carbonilos derivados de la glucosa que se generan intracelularmente, siendo la hiperglicemia el primer
evento para su formacin intra o extracelular. Los AGEs provienen de una auto-oxidacin intracelular de glucosa a glioxal
por descomposicin del producto Amadori (glucosa derivada 1amino/1 de oxifructuosa) o a 3/de oxiglucosona,
posiblemente acelerada por una amadoriasa y por fragmentacin del gliceraldehdo 3/fosfato y fosfato de
dehidro-oxiacetona a metilglioxal y deoxiglucosona, reaccionando con amino grupos intracelulares y extracelulares para
formar los AGEs. El metiglioxal y el glioxal son detoxificados por el sistema glioxalasa. La produccin intracelular de
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precursores AGE daa las clulas blanco por tres mecanismos:

Protenas intracelulares modificadas por los AGEs alteran su funcin

Los componentes de la matriz extracelular modificada por los precursores de los AGEs interacta con otros
componentes de la matriz y sus receptores proteicos integrinas

Las protenas plasmticas modificadas por los precursores de los AGEs se unen a sus receptores en las clulas
endoteliales, en las clulas mesangiales y en los macrfagos induciendo la produccin de especies reactivas de
oxgeno (ROS).

Segn Evans y colaboradores, el aumento en las ROS aumenta el estrs oxidativo en una variedad de tejidos con un
desequilibrio de los sistema redox- que lleva a la activacin de vas de sealizacin intracelular sensibles al estrs como el
factor nuclear B (NF-B), p38 MAPK, quinasas Jun con terminal amonio/proteino quinasas activadas por el estrs
(JNK/SAPK), proteino quinasa C (PKC), productos finales de glicosilacin avanzada y sus receptores (AGE/RAGE) y
sorbitol, lo que lleva a la generacin de productos genticos tales como el VEGF que causan el dao celular responsable de
las complicaciones diabticas tardas y que tambin son mediadoras de la resistencia perifrica a la insulina y el trastorno
de la secrecin insulnica.

Contina Snchez-Medina: La formacin de AGEs altera las propiedades funcionales de varias molculas importantes de la
matriz endotelial. Un tipo de colgeno intermolecular al ligarse con los AGEs induce la expansin del paquete molecular. La
formacin de AGEs en la matriz extracelular no solamente interfiere en las interacciones de la misma matriz sino que
interfiere entre las interacciones clula-matriz, como sucede en el caso de la modificacin del colgeno tipo IV cuyos
dominios de ligadura disminuyen la adhesin de las clulas endoteliales. Diversas protenas que se unen con los AGEs se
han identificado que incluyen la galectina/3, el receptor barrendero tipo II del macrfago y el receptor RAGE34 Consistente
con este concepto de bloqueo de un receptor RAGE el cual es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas que
inhibe el desarrollo de la nefropata, aumenta, promueve la reparacin de heridas y media en la traduccin y generacin
de especies de oxgeno reactivo, activando el factor NF/KB35.

La tercera hiptesis, del efecto de la hiperglicemia sobre el dao vascular es la activacin de la protenquinasa C. (PKC) La
familia de la PKC comprende quince isoformas, nueve de las cuales son activadas por el segundo mensajero de los lpidos,
el diacil glicerol (DAG). La hiperglicemia intracelular aumenta el DAG en las clulas microvasculares de la retina y en el
glomrulo renal de los animales diabticos. La sntesis del DAG se aumenta a travs de la reduccin del fosfato de
hidrooxiacetona a glicerol 3/fosfato. Las isoformas b y d se activan primariamente a travs de la hiperglicemia y tambin
indirectamente a travs de los receptores AGEs y por incremento de la va de los polioles, aumentando a su vez las
especies reactivas de oxgeno (ROS). La activacin de las isoformas PCK/beta media en las anormalidades del flujo retinal
y renal, posiblemente por disminucin en la produccin de xido ntrico y por aumento de la actividad de la
endotelina/136. Tambin la activacin del PKC est implicada en la disminucin glomerular de xido ntrico en el msculo
liso, lo cual est inducido por la hiperglicemia. La activacin del PKC tambin inhibe la expresin del mRNA estimulada por
la insulina, para la sntesis endotelial del xido ntrico (eNOS)37. La hiperglicemia a su vez aumenta la endotelina 1
estimulada por la MAP/quinasa en el glomrulo y en el mesangio activada por las isoformas PCK. La activacin del PCK
por la hiperglicemia tambin induce la expresin de la permeabilidad aumentando el VEG del msculo liso38. La
hiperglicemia induce anormalidades en el flujo sanguneo en la permeabilidad endotelial. El PKC contribuye al aumento de
la matriz microvascular por induccin en la expresin del TGF/beta1, la fibrinonectina y el colgeno. El efecto es mediado
posiblemente por la inhibicin en la produccin del cido ntrico por el PKC. El PCK activado por la hiperglicemia induce la
mayor expresin del factor activador inhibidor/1 del activador del plasmingeno PAI/140 El tratamiento experimental con
inhibidores especficos PKC/beta reduce la actividad del PKC en la retina y en el glomrulo renal de los animales en
experimentacin al mejorar el tiempo de circulacin, la filtracin glomerular y la correccin de la excrecin de la albmina
urinaria, con las mismas isoformas inhibidoras en ratones DB/DB al inhibir el PKC se mejor la expansin acelerada del
mesangio.

La ltima hiptesis es el aumento del flujo de glucosa a travs de la va de la hexosamina. El exceso de glucosa dentro de
la va de la hexosamina causa diversas complicaciones vasculares en los animales de experimentacin. En la va normal
de la gliclisis se producen substratos que requieren UDPN/UDP N acetil glucosamina que se requiere para la sntesis del
proteoglicano, con la formacin de glicoprotenas unidas al oxgeno. Al inhibir esta enzima que convierte la glucosa en la
glucosamina mediante una glutamino fructuosa amidotransferasa (GFAT), puede bloquearse la hiperglicemia que ha
intervenido en los factores de trascripcin ya mencionados TGF/alfa, TGF/beta1 y PAI/1. Esta va es muy importante en el
papel de la hiperglicemia que induce la resistencia de la insulina, a su vez inducida por las grasas. La va de la hexosamina
y la hiperglicemia consecutiva induce tambin cambios en la trascripcin del gen para el PAI/1. En sntesis, la activacin de
la va de la hexosamina por la hiperglicemia puede resultar en diversos cambios tanto en la expresin del gen como en la
funcin de las molculas proteicas que forman parte de toda la cadena de eventos que llevan a las complicaciones
vasculares de la diabetes.

La hiperproduccin de insulina que lleva a sntomas adrenrgicos y neuro-glucopnicos- se presenta en el insulinoma y


en la hiperplasia de las clulas beta, patologa poco comn pero que produce las mencionadas manifestaciones severas.

Teraputica. Brevemente diremos que el manejo de la diabetes consiste en la combinacin de dieta balanceada y
fraccionada, ejercicio fsico y la administracin de hipoglicemiantes como la insulina, o los hipoglicemiantes orales como
las sulfonil-ureas, biguanidas y glitazonas. El manejo de las complicaciones requiere manejo especializado.

Historia.
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La diabetes como enfermedad- se conoca desde la antigedad. Su relacin con el pncreas empez a conocerse en el
siglo XIX cuando Langerhans en 1869 describi los islotes y ms tarde Minkowski produjo experimentalmente diabetes al
pancreatectomizar perros. En la bsqueda de extractos pancreticos hipoglicemiantes que contuvieran insulina
trabajaron Zuelzer y Gley, pero el hito lo constituy el descubrimiento de la insulina por Banting y Best. Los esposos Cori
estudiaron la absorcin y metabolismo de los azcares, Sanger dilucid la estructura proteica de la insulina y Steiner
descubri el precursor pro-insulina. El premio Nbel fue otorgado a varios de estos investigadores, entre los que se
encuentran Banting, Houssay, Cori, Sanger y Yalow. El efecto diabetognico de las hormonas contra reguladoras de la
insulina fue observado por Houssay, quien not la mejora del perro diabtico pancreatectomizado al realizar
hipofisectomas, disminuyndose de esta forma sus requerimientos de insulina. Burger y Kramer encontraron una accin
glicogenoltica directa sobre el hgado de un preparado impuro de insulina, efecto que en realidad se debi al glucagn.

RESUMEN

Los islotes pancreticos producen insulina en sus betaclulas, glucagn en las alfa y somatostatina en las
delta. Su ms importante hormona es la primera, que a travs de estmulos alimenticios como la glucosa,
protenas y cuerpos cetnicos- regulan fundamentalmente la utilizacin y homeostasis de la glucosa. Por
tratarse de una protena de cincuenta y un aminocidos acomodados en dos cadenas ligadas por puentes
disulfdicos- circula en forma libre, como un polmero de tres monmeros. Los tejidos que principalmente
responden a la insulina a travs de receptores en sus membranas son el muscular y el adiposo, pues el
hgado y el sistema nervioso son permeables a la glucosa, aunque la insulina produce una serie de enzimas
hepticas y de otros tejidos, favoreciendo la formacin del glicgeno y la gliclisis. La insulina (una
hormona anablica) es contra-regulada por las hormonas del estrs glucagn, epinefrina, cortisol (con
efectos catablicos) y la hormona del crecimiento (con efectos mixtos)- que regulan la homeostasis de la
glucosa. Un dficit absoluto o relativo de la insulina se encuentra involucrado en el desarrollo de la
diabetes mellitus, el trastorno metablico ms frecuente y grave que se conoce.
Referencias seleccionadas.

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Captulo 6

CORTEZA SUPRARRENAL
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Esta estructura de origen mesodrmico, que constituye el 90% de las glndulas suprarrenales, es la
encargada de producir glucocorticoides y mineralocorticoides. Estos son esteroides del grupo C 21, y son
el cortisol (o hidrocortisona) por un lado y la aldosterona por el otro. En el primer grupo tambin juegan un
papel la corticosterona (principal hormona glucorreguladora en roedores) y la cortisona; en el segundo
grupo est adems la deoxicorticosterona o DOCA.

El cortisol se encarga a la par de otras hormonas- de regular la homeostasis de la glucosa y el manejo


del estrs. Eleva la glicemia, al igual que lo hacen la somatotropina, el glucagn y la epinefrina. Hace
parte pues de las hormonas contrarreguladoras de la insulina. Es tambin inmunosupresor (linfoltico) y
antinflamatorio, y juega un papel permisivo en la accin de otras hormonas.

La aldosterona por su parte regula la volemia por su capacidad retenedora de sodio, haciendo parte de los
mecanismos de regulacin del metabolismo hdrico y electroltico y de la tensin arterial.

Tambin se producen en la corteza andrgenos de poca potencia, como la dehidroepiandrosterona sulfato


(DHEA-S) y algunos estrgenos en pequeas cantidades.

Anatoma e histologa.

Las glndulas suprarrenales son estructuras aplanadas en forma de gorro, que se encuentran localizadas
sobre el polo superior de ambos riones, a nivel de la primera vrtebra lumbar; pesan alrededor de 5 g
cada una y estn rodeadas por un colchn de tejido adiposo, el cual a su vez

se haya cubierto por una delgada cpsula de tejido fibroso, adherida a la glndula por numerosas
bandas; este compartimiento se denomina Fascia de Gerota. Aunque de pequeo tamao, son
esenciales para la vida, bsicamente por su produccin de mineralocorticoides. La corteza constituye el
90% del volumen de la masa glandular y tiene un color amarillo dorado al corte, diferente del caf oscuro
de la medula. Aunque anatmicamente estas dos estructuras se encuentran en la misma localizacin, se
trata de dos rganos con su propia embriologa (la medula se origina de la cresta neural del ectodermo,
mientras que la corteza viene del mesodermo); adems son diferentes histolgica y funcionalmente. En
captulo aparte nos referiremos a la medula.

La histologa de la corteza muestra tres capas celulares epiteliales que por su contenido lipdico se les
llama clulas de jabn; estn dispuestas en bandas irregulares alrededor de sinusoides. La primera
capa es delgada y se encuentra inmediatamente debajo de la cpsula e interviene primordialmente en la
produccin de mineralocorticoides; se llama zona glomerulosa formada por clulas cuboidales en grupos
ovoides, que recuerdan glomrulos; depende del eje renina-angiotensina y es muy poco influida por la
corticotropina o ACTH. La zona fasciculada es la ms ancha, se encuentra debajo de la anterior, sus
clulas estn dispuestas en forma radiada, alineadas en cordones paralelos; la otra zona es la reticular,
que tiene clulas acordonadas que forman una red alrededor de la medula. Estas dos ltimas zonas
estn comprometidas en la esteroidognesis de glucocorticoides, andrgenos, estrgenos y
progestgenos y se encuentran bajo la influencia directa de la corticotropina (Figura 1).

Figura 1. Histologa de las cpsulas suprarrenales.

Regulacin fisiolgica

La produccin de esteroides de la corteza est bsicamente controlada por el ACTH, cuyas


caractersticas se discutieron en el captulo sobre adenohipfisis. Baste aqu decir que su secrecin est
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bsicamente regulada por la produccin de cortisol (hidrocortisona) y de cortisona, en sus formas libres.
Los estrgenos y andrgenos no influyen para nada en su secrecin, y otros esteroides como la
aldosterona, deoxicorticosterona y progesterona slo lo hacen ligeramente. La corteza responde al ACTH
con un mecanismo de todo o nada a una dosis de 0.35 unidades, necesitndose una unidad para el
funcionamiento cortical en 24 horas. El cortisol efecta una retroalimentacin negativa sobre la hormona
liberadora de corticotropina (CRH) producida en el hipotlamo, que frena la produccin de ACTH, lo que
hace lo mismo con la produccin de cortisol lo que a su vez favorece nuevos pulsos en el eje. El cortisol
es un esteroide C21 que tiene dos hidroxilos en su cadena lateral que permiten una reaccin
calorimtrica que se us mucho en el pasado, por lo que se denominaba (al igual que otros corticoides
de menor importancia), cromgeno de Porter Silber (Figura 2).

Figura 2. Eje Hipotlamo-Hipfisis-Suprarrenales con feed-back negativo.

La produccin de aldosterona depende del sistema renina-angiotensina. La renina es una enzima


(aspartil proteasa, peso molecular 38 kDa) generada en el aparato yuxtaglomerular del rin (constituido
el barostato por la parte distal de la arteriola aferente, la proximal de la eferente y el sodiostato y
clorostato por las clulas yuxtaglomerulares, situadas junto al primer segmento del tbulo contorneado
distal que se denomina mcula densa); la renina se libera por cambios hemodinmicos en la arteriola
eferente. Estos pueden ser la prdida de sangre, cambios posturales o disminucin en los niveles de
sodio. Una globulina alfa 2 (de 60 kDa) originada en el hgado el angiotensingeno- es catalizada por la
renina para producir el decapptido inactivo conocido como angiotensina I. Por medio de la enzima
convertidora de angiotensina mejor conocida como ECA- esta pierde dos aminocidos y se transforma
en el octapptido angiotensina II. Esta ltima hormona interacta con un receptor suprarrenal con el
que tiene gran afinidad y produce la aldosterona (Figura 3); es una hormona muy potente, que aunque
circula slo por un minuto antes de ser destruida en el pulmn, tiene varios efectos, todos destinados a
elevar la presin arterial: estimula el simptico a varios niveles e inhibe el tono vagal, estimula la sed, el
apetito por la sal, la hormona antidiurtica, el ACTH y como ya dijimos, la produccin de aldosterona.
Este ltimo mineralocorticoide es un esteroide C21, que tiene un grupo aldehido (CHO) en el carbono 18
y slo cuenta con un hidroxilo en la cadena lateral, caractersticas de estructura qumica que lo
diferencian del cortisol.

El sistema renina-angiotensina acta de manera antagnica al Pptido Auricular Natriurtico, que


adems de la accin que le da su nombre es relajante del msculo liso vascular, inhibe la
vasoconstriccin por la norepinefrina y la angiotensina II, reduce la secrecin de renina y de
aldosterona.

Esteroidognesis

Las hormonas esteroides son derivadas del colesterol, el que proviene del sintetizado en la clula a partir
del acetato, o de los depsitos de steres de colesterol que se encuentran en las vacuolas lipdicas
intracelulares o a partir de la captacin de lipoprotenas de baja densidad, que son ricas en colesterol;
esta ltima fuente es la ms importante cuando una estimulacin crnica de las clulas capaces que
realizar la esteroidognesis. La reaccin inicial de la esteroidognesis (conversin de colesterol a
pregnenolona) se observa en todas ellas, es decir en las gnadas (ovarios y testculos), suprarrenales,
placenta y algunas clulas del sistema nervioso central. Los pasos que siguen con algunas
excepciones- son comunes tanto a la corteza suprarrenal como a las gnadas. La principal diferencia
consiste en que la corteza contiene las hidroxilasas 21 y 11 que permiten la formacin de algunos
corticosteroides del tipo C 21 (cortisol, aldosterona, corticosterona) que las gnadas no pueden
producir. Aunque la corteza produce esteroides C 19 (andrgenos) y C18 (estrgenos) estos son de
escasa importancia al relacionarlos con los gonadales.
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La esteroidognesis incluye la formacin de ms de 40 esteroides derivados del


ciclopentano-perhidrofenantreno pero los que tienen mayor importancia fisiolgica son slo unos pocos.
En todas estas transformaciones acta el citocromo P 450, y que la reaccin inicial (colesterol a
pregnenolona) se realiza en la mitocondria gracias a la accin de una enzima de la membrana interna que
se llama CYP11A1, reaccin bastante limitada. En los pasos posteriores juegan un papel activador
importante las hormonas trficas ACTH corteza-, FSH, LH gnadas- y la

angiotensina II capa glomerular- para dar como resultado el esteroide final. La batera de enzimas
oxidativas localizadas en la mitocondria y en el retculo endoplsmico genera la biosntesis esteroidea,
que se limita cuando se frena el transporte de colesterol libre citoplasmtico a la mitocondria.

La formacin de cortisol (Figura 1, segunda columna) se produce como sigue: La pregnenolona se


transforma en progesterona, por accin de la 3 beta-HSD. Esta, por accin de la CYP 17, en 17
hidroxi-progesterona. La accin de la CYP 21 A2 produce la 17 alfa- 21 dihidroxi- progesterona
(11-deoxicortisol o compuesto S) que se hidroxila a nivel del carbono 11 (CYP 11 B1) para dar lugar al
cortisol o hidrocortisona, que se puede intercambiar a nivel perifrico con la cortisona. La tabla 1
muestra cules son las enzimas comprometidas en la esteroidognesis y la figura 4 los diferentes
esteroides generados en los tejidos con capacidad para hacerlo, particularmente corteza y gnadas.

La formacin de aldosterona (Figura 1, primera columna) se produce como sigue: La progesterona (que
proviene del colesterol y de la pregnenolona) se transforma en desoxicorticosterona (DOCA) por accin
de la CYP 21 A2; la DOCA en corticosterona (glucocorticoide) por medio de la enzima CYP 11 B1;
finalmente esta en aldosterona, por accin de la CYP 11 B2. La zona glomerulosa no expresa la CYP 17 y
por esto no forma ni cortisol ni andrgenos.

La dehidroepiandrosterona (DHEA), principal andrgeno suprarrenal, se produce (Figura 1, primera fila)


por la accin de la CYP 17 en dos oportunidades: la pregnenolona sufre inicialmente una
17-hidroxilacin, y luego por una degradacin oxidativa de la cadena lateral 17-OH, 20-ceto, se produce
la DHEA (que circula en su forma de sulfato (DHEA-S). Este compuesto es el principal 17- cetosteroide,
por lo cual la funcin andrognica suprarrenal poda medirse por esta determinacin, la que la
testosterona no es un 17-cetosteroide. Una dehidrogenizacin en el carbono 3 produce la
androstenediona (Figura 1, tercera columna) que puede transformarse en testosterona (en las clulas
de Leydig del testculo). Estos dos andrgenos, se aromatizan (por accin de aromatasas) para formar
estrgenos del tipo estradiol o estrona.
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Figura 1. Esteroidognesis.

Tabla 1
Enzimas de la esteroidognesis

Nombre Nombre
Nombre comn
antiguo actual
Desmolasa, enzima de clivaje de la cadena P450 SCC CYP11A1
lateral

3 beta-HSD 3 beta-HS
3-betahidroxiesteroide- dehidrogenasa
D

17 alfa hidroxilasa/ 17,20 liasa P450 C17 CYP 17

21-hidroxilasa P450 C21 CYP 21 A2

11-beta hidroxilasa P450 C11 CYP 11 B1

Aldosterona sintasa P450 C11 AS CYP 11 B2


Aromatasa (transforma andrgenos en P450 aro CYP 19
estrgenos)
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Transporte, Metabolismo e Interaccin con Receptores.

En la tabla 2 podemos ver un listado de los corticoides aislados de la corteza suprarrenal y su produccin
promedio en 24 horas.El cortisol representa el 80% de los 17-hidroxicorticosteroides (glucocorticoides)
presentes en el plasma; la mitad es glucuronato de tetrahidrocortisol, inactivo biolgicamente; la otra
mitad que se halla en su forma original- es transportado en un 85-90% por una alfa-globulina fijadora de
cortisol (CBG o Transcortina), protena vectora de origen heptico, que a ms de transportar al cortisol
(facilitando su solubilidad) evita su reduccin y conjugacin en el hgado. El restante cortisol se
encuentra en forma libre, disponible para su utilizacin en los tejidos, es la forma metablicamente activa
y como tal puede excretarse por la orina.

Los pulsos de ACTH producen una variacin diurna en el tejido suprarrenal (que se ve con otras
hormonas como la testosterona); este ritmo circadiano se refleja en cambios en la concentracin
plasmtica de cortisol. Hacia las 3 a.m. empiezan a subir estas dos hormonas, llegando a su mximo a las
6 a.m. En las horas de la tarde van cayendo, llegando a su mnimo hacia la medianoche. As que el cortisol
matutino es alrededor del doble del vespertino. Este ritmo no se pierde con la vigilia continua ni con la
prdida de la visin, ni con viajes de norte a sur, pero si con los de este a oeste y viceversa (uno de los
cambios posiblemente responsables del jet lag) y tpicamente tambin se pierde en la enfermedad de
Cushing. Cuando el nivel cortislico sube a ms de 20 mcg%, el cortisol se liga dbilmente a la albmina y
empieza a aumentar en su forma libre en la orina. Como es el cortisol libre el responsable de la
retroalimentacin con CRH-ACTH, los aumentos en la CBG y la fraccin fijada (estrgenos, embarazo,
hipertiroidismo) o su disminucin (estados asociados a hipoproteinemia, hipotiroidismo), no causan ni hiper
ni hipo-adrenocorticismo. Despus de 90 minutos de vida media, el cortisol se excreta en la orina, bien en
su forma libre (80 mcg), como tetrahidrocortisol o cortolona (3 mg), o como glucuronato de
tetrahidrocortisol o tetrahidrocortisona (8 mg).

El cortisol se liga a su receptor citoslico; este es miembro de una superfamilia de receptores que incluye
receptores para los esteroides, para las hormonas tiroideas y otros receptores llamados hurfanos pues
a muchos no se les conoce an una funcin; estos receptores estn ligados a una protena de choque por
calor (Hsp/hsp90). El cambio conformacional que induce la fijacin del esteroide hace que el receptor se
disocie de la protena de choque y forme un complejo de homodmeros que se transportan activamente al
ncleo, donde se fija al elemento de respuesta del DNA en los genes blanco (que tiene la misma secuencia
tanto para el receptor glucocorticoide como para el mineralocorticoide), modulando la trascripcin de un
cierto nmero de genes
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Tabla 2.
Corticoides aislados de vena suprarrenal

Glucocorticoides Cortisol 15-30


Corticosterona mg
2-5 mg

Mineralocorticoides Aldosterona 50-150


11-deoxicorticosterona mcg
Trazas

Andrgenos DHEA 15-30


Delta-4- androstenediona mg
11 beta-hidroxi-androstenediona 0-10
mg
0-10 mg

Progestgenos Progesterona 0.4-0.8


Pregnenolona mg
0.5-0.8
17-hidroxi-pregenenolona
mg
0.2-0.4
mg

Estrgenos Estradiol Trazas


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que cambian el fenotipo de la clula; por efectos genmicos, se sintetizan protenas y hay mediacin
indirecta de algunos de estos efectos por influencias paracrinas de citoquinas hormono-reguladas que
provienen de clulas cercanas e inducen cambios fisiolgicos, algunos de los cuales ocurren rpidamente.
Todas las clulas tienen receptores de glucocorticoides, lo que les permite tener un gran nmero de
efectos sobre los diferentes sistemas.

La angiotensina II se liga tanto a receptores AT1 y AT2. Estos son receptores transmembrana que se
acoplan a la protena G (que por una serie de pasos facilitan el ingreso de calcio ionizado en el msculo
liso vascular, por ejemplo).Los AT1, Adems de estar presentes en la zona glomerulosa, se encuentran en
vasos sanguneos, clulas musculares lisas, rin, corazn, hgado y cerebro. Los menos conocidos AT2
estn en suprarrenales, cerebro, miometrio, folculos ovricos y en tejidos fetales.

Al receptor mineralocorticoide se fijan con igual afinidad tanto la aldosterona como el cortisol, pero la
primera (cuyos niveles son unos 2000 veces menores que los del segundo) es la que se fija en los
tejidos en que acta por que el cortisol es transformado all a cortisona (un esteroide con muy dbil
afinidad con el receptor), debido a la presencia de la enzima CYP 11 B1, que de esta manera acta
como protector del receptor. El hipocampo por ejemplo es una estructura nerviosa que tiene un nmero
elevado de receptores mineralocorticoides, pero la aldosterona no acta, precisamente porque no hay
esta enzima protectora.

La aldosterona entonces se encuentra en pequeas concentraciones en el plasma, pero es un


mineralocorticoide muy potente cuando acta en el tbulo contorneado distal, para retener sodio y
excretar potasio e hidrgeno. Se elimina por la orina como glucuronato de tetrahidroaldosterona (25 a 35
mcgs diarios), glucuronsido de aldosterona y aldosterona libre (1 a 10 mcg). La conjugacin de los
esteroides con el cido glucurnico se realiza en el hgado y facilita la solubilidad de los esteroides.

Acciones de los glucocorticoides.- El cortisol y la corticosterona se forman en el hombre en una


relacin de 10:1. estos compuestos tienen numerosas acciones sobre el metabolismo; obviamente sus
acciones en concentraciones fisiolgicas difieren en algunos casos de las observadas en dosis
teraputicas o en casos patolgicos, pero en otros, las acciones fisiolgicas se ven reforzadas. A)
Acciones sobre los hidratos de carbono: protegen contra la hipoglicemia, elevando los niveles de
glucosa, pues estimulan la gluconeognesis heptica en el estado de ayuno (fortaleciendo la expresin
de las enzimas que favorecen este proceso tan importante en carnvoros y algunos herbvoros);
movilizan aminocidos de tejidos extrahepticos para que sirvan de sustrato de gluconeognesis y en
menor grado disminuyen la captacin tisular de glucosa por por una accin anti-insulina; ejercen tambin
una accin permisiva sobre el glucagn y la epinefrina, que necesitan de la presencia del cortisol para
ejercer su accin glicogenoltica. B) Sobre las grasas: son lipolticos, permitiendo que los cidos grasos
liberados se utilicen por el msculo para produccin de energa y el glicerol como sustrato
neoglucognico; pero aumentan los niveles de lpidos circulantes, favoreciendo la aterosclerosis con su
uso crnico. En altas concentraciones aumentan el contenido total de grasas a expensas de las
protenas, favoreciendo una distribucin centrpeta de ellas, como se observa en la enfermedad de
Cushing. C) Sobre las protenas: los corticoides son esenciales para el crecimiento normal y aumentan la
capacidad de trabajo del msculo. Si hay deficiencia, se produce fatiga muscular y falla cardiaca. Si hay
exceso, hay catabolismo proteico muscular, se impide el desarrollo del cartlago, se interrumpe el
crecimiento por posible bloqueo de la somatotropina-,se disminuye la formacin de osteoide y la
absorcin intestinal de calcio por un efecto anti-vitamina D, que precisamente se usa en el tratamiento
de la hipercalcemia; aumentan la calciuria y llevan a la produccin de osteoporosis. El moco gstrico
tiende a disminuirse, al tiempo que la pepsina y el cido clorhdrico aumentan, lo que favorece la
produccin de enfermedad cido-pptica; tambin retardan la cicatrizacin. D)Sobre el sistema
nervioso central: La deficiencia de corticoides produce letargo, apata y falta de concentracin,
mientras que su exceso causa euforia, hiperactividad, insomnio y una disminucin del umbral de
excitacin elctrica, favoreciendo la aparicin de convulsiones. E)Metabolismo hidroelectroltico:
Mantienen una adecuada filtracin glomerular, al impedir el paso de agua al interior de las clulas,
favoreciendo la diuresis. La destruccin heptica de la vasopresina se ve favorecida por los corticoides,
al tiempo que estos la bloquean directamente en el tbulo contorneado distal. Por su efecto
mineralocorticoide, en dosis altas mantienen el volumen sanguneo y natremia adecuadas (aunque
debemos recordar que dicho efecto es muy inferior al de la aldosterona) y sensibiliza a las arteriolas al
efecto presor de las catecolaminas, favoreciendo la hipertensin. F) Efectos inmunolgicos: Son
inmunosupresores a dosis altas, pues reducen el nmero de linfocitos y de eosinfilos circulantes,
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aumentando el recuento leucocitario a expensas de los neutrfilos, el de los hemates y el de las


plaquetas, pero su presencia tambin es importante en la respuesta inmune normal. La linfolisis y la
destruccin de clulas plasmticas reduce la produccin y cantidad circulante de anticuerpos, y se
disminuyen las reacciones de hipersensibilidad a complejos antgeno-anticuerpo y la resistencia a las
infecciones. G) Efecto anti-inflamatorio: Este es uno de los efectos teraputicos ms buscados (al igual
que el anterior), pues disminuyen todos los aspectos de la inflamacin y retardan la cicatrizacin;
estabilizan las membranas lisosmicas. H) Promueven la maduracin pulmonar fetal y la produccin del
surfactante necesario para la funcin pulmonar extrauterina. I) Como efectos permisivos (ya que los
glucocorticoides modulan algunas respuestas fisiolgicas) tenemos la respuesta del msculo liso vascular
y bronquial, que se disminuye en ausencia de cortisol pero se restaura con cantidades fisiolgicas de
este; y la respuesta lipoltica de los adipocitos, inducida por

catecolaminas, que se reduce en la ausencia de cortisol.

La depresin mayor produce cambios como hipercortisolemia basal, ausencia de supresin de cortisol en la
prueba con dexametasona (en un 50% de los casos) y una estimulacin Paradjica de CRH / ACTH/
pre-tratamiento con dexametasona. La no supresin de los niveles de cortisol est asociada con rasgos
endgenos, melanclicos que indican la necesidad de intervencin somtica y tiene lugar cuando el
paciente est en periodo sintomtico, mientras que la normalizacin se acompaa generalmente de
remisin de la patologa; una falla en la remisin sera indicativa de un peor pronstico. Por otro lado, un
estudio hecho por el grupo californiano de Rancho Bernardo demostr que los niveles endgenos de
DHEA-S pero no de otras hormonas sexuales- estn asociados con depresin en mujeres menopusicas,
lo cual es una evidencia ms de que este es un esteroide neuroactivo.

Acciones de los mineralocorticoides.- La aldosterona hace que el rin retenga sal por reabsorcin de
sodio en el tbulo distal, a expensas de los iones potasio e hidrgeno; posiblemente interviene en el
intercambio sodio/ potasio a travs de las membranas celulares, particularmente glndulas sudorparas,
saliva y tracto gastrointestinal. Por su accin mineralocorticoide, mantiene el balance sodio/ cloro y regula
el metabolismo hdrico y el volumen extracelular. Es el mineralocorticoide ms potente, pues por aumento
de la fosforilacin oxidativa y mayor produccin de molculas de ATP, favorece la reabsorcin activa de
sodio en el tbulo contorneado distal (donde se reabsorbe el 15% de este electroltico, mientras que el
85% de la reabsorcin se logra de manera activa tambin por el tbulo contorneado proximal. La DOCA es
un mineralocorticoide que cuenta slo con la trigsima parte de potencia mineralocorticoide y su
administracin teraputica puede causar edemas, ya que no compensa el aumento del lquido extracelular
con un aumento concomitante en la filtracin glomerular. La espironolactona y el amiloride antagonizan la
accin renal de la aldosterona, efecto que en menor grado logra tambin la progesterona. El receptor
mineralocorticoide regula la trascripcin de genes especficos que codifican la ATP asa, lo que aumenta las
bombas de sodio en las membranas baso laterales del rin y estimula la expresin de canales de sodio.

Acciones de los andrgenos.- Estas se mencionan en el captulo sobre fisiologa del testculo, pero
podemos recordar que sus efectos (bsicamente de la DHEA), son anablicos y masculinizantes, aunque
en un grado ms dbil que el producido por la testosterona. Un 17-cetosteroide suprarrenal, la
etiocolanolona, no tiene efecto andrognico pero si es una causa rara de fiebre, por su efecto pirognico.
En los ltimos aos, la DHEA-S ha cobrado importancia debido a su relacin con la produccin de xido
ntrico. Los bajos niveles de esta hormona en la vejez estn relacionados con la enfermedad
cardiovascular y su suplementacin reduce la incidencia de aterosclerosis. La DHEA al parecer regula la
actividad de las sintasas constitutivas de xido ntrico, bien directamente o como pro-hormona formadora
de estrgenos, que a su vez regulan las sintasas. De todas maneras el consumo popular de la DHEA como
sustancia contra el envejecimiento, ha aumentado en forma notoria en virtud de estos descubrimientos
cientficos.

Patologa suprarrenal.- El hipercortisolismo se ha denominado Enfermedad de Cushing, cuando su causa es una


hiperproduccin de ACTH por parte de un pequeo adenoma central hipofisiario, constituido por clulas anteriormente
denominadas basfilas; esta enfermedad constituye el 60% de los casos y tiene un tratamiento neuroquirrgico. Los
adenomas funcionantes suprarrenales unilaterales son otro 30% y requieren la extirpacin de la glndula afectada,
generalmente por lumbotoma. Los dems casos son carcinomas suprarrenales, que requieren tratamiento quimioterpico
adicional, y que se caracterizan cuando son en mujeres- por marcada masculinizacin. Hay casos de produccin ectpica
de corticotropina, que frecuentemente se origina en cnceres pulmonares, y que cursan con marcada hipokalemia.
Adems de estos casos donde la aparicin es espontnea, existen los ms comunes que
se observan en los pacientes bajo terapia crnica de corticoides.
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Los casos de Cushing presentan prdida de masa muscular, hipertensin, hiperandrogenismo en mujeres (acn,
hirsutismo, amenorrea), distribucin centrpeta de grasa corporal que incluye el morro de bfalo, poliglobulia,
hipokalemia, diabetes y con el tiempo, osteoporosis.

La insuficiencia suprarrenal crnica se denomina Enfermedad de Addison, y es causada ms frecuentemente por


problemas autoinmunes (donde puede hacer parte de un sndrome poliglandular autoinmune) o por infecciones del tipo
tuberculosis. Cuando se sospecha esta ltima patologa, la terapia glucocorticoide (y mineralocorticoide) debe
acompaarse de tratamiento antituberculoso. Los sntomas consisten en marcada debilidad, letargo, diarrea, hipotensin
(que puede llevar a shock o a sncopes), microcardia, hiperkalemia y pigmentacin caracterstica de la piel.

Otra patologa suprarrenal que se observa particularmente en nios (en su variedad congnita) es la hiperplasia
suprarrenal, la que es debida a diferentes deficiencias de las enzimas que intervienen en la esteroidognesis. La
deficiencia ms comn es la deficiencia parcial de CYP 21 A2, que impide la 21 hidroxilacin que da lugar al cortisol y
acumula su precursor 17- hidroxi-progesterona, compuesto que no suprime la secrecin de ACTH, lo que lleva a
estimulacin crnica de la corteza y a hiperplasia suprarrenal, con marcada produccin de andrgenos. Esto causa
hipertrofia clitoridiana y progresiva virilizacin en nias, y a macrogenitosoma precoz en nios. La variedad que cursa
con bloqueo enzimtico completo produce una deficiencia mineralocorticoide que lleva a la muerte por deshidratacin,
sino se detecta y corrige prontamente el problema. Otras deficiencias cursan con virilizacin e hipertensin, o pueden ser
incompatibles con la vida, segn el caso, y lo inicial del bloqueo en la sntesis de los corticoides. Como esta enfermedad
es familiar, es posible detectarla (y tratarla) in utero.

En cuanto a los mineralocorticoides, el sndrome menos raro es la Enfermedad de Conn, donde hay hipertensin con
hipocalemia, y a veces, parlisis muscular. Hay una nueva serie de sndromes clnicos como el de Exceso Aparente de
Mineralocorticoides (AME), causado por una mutacin del gen 17-B-HSD-tipo 2; el Pseudohiperaldosteronismo (Incluye el
Sndrome de Liddle y es autosmico recesivo; la hipertensin Juvenil, que cursa con hipokalemia, hipoaldosteronismo e
hiporreninemia. El Pseudohipoaldosteronismo tipo I causado por una mutacin con prdida de funcin del receptor
mineralocorticoide. Finalmente una clase de hipertensin gravdica por sensibilidad a la progesterona, en la que existe
una mutacin del gen del receptor mineralocorticoide, con sensibilidad a la sal y se da en homocigotos con alelos
A7/A7.

Teraputica. Los corticoides pueden usarse como terapia de suplencia en la insuficiencia suprarrenal primaria y
secundaria, como terapia supresiva en la hiperplasia suprarrenal congnita, por su efecto antialrgico en reacciones de
este tipo, por su efecto inmunosupresor en diferentes tipos de cncer y otras patologas como el sndrome nefrtico, y
por su efecto antiinflamatorio en artritis y otras inflamaciones crnicas, de tipo sistmico o por accin local en piel y
rganos de los sentidos. Tambin se utilizan en algunos casos de shock y para obtener la maduracin pulmonar en
neonatos pretrmino. Una patologa muy comn, hoy reconocida como inflamatoria, y que se beneficia enormemente de
los corticoides particularmente los inhalados- es el asma bronquial. El mineralocorticoide 9-alfa-fluoro- hidrocortisona se
usa en la suplencia de la Enfermedad de Addison.

Nota histrica.- Eustaquio (1563, Opsculos Anatmicos) las llam cpsulas atrabiliarias, rganos huecos llenos de
sangre oscura y ms tarde Jean Riolan (1629) las denomin cpsulas suprarrenales. La Academia de Ciencias de
Burdeos intent averiguar cules eran las funciones de estas glndulas por medio de un premio, pero Montesquieu tuvo
que declararlo desierto en 1718. El siglo XIX mostr alguna luz al final del tnel, ya que desde el punto de vista
anatmico se describieron las zonas de la corteza: reticular y fascicular (Ecker, 1846) y glomerulosa (Arnold, 1866). En
clnica, Addison describi en1849 un caso de anemia con insuficiencia suprarrenal y en 1855 once pacientes ms.
Brown-Squard en 1856 observ que la adrenalectoma experimental mata los animales de experimentacin. Tigerstedt
y Bergman en 1898 descubrieron la renina.

El siglo XX tuvo varios Nbel relacionados con este campo. Edward C. Kendall, descubridor de la tiroxina encontr luego
la Cortina cristalizada en 1934 y un ao despus aisl la cortisona o Compuesto; Philip Hench, reumatlogo que al
igual que Kendall trabajaba en la Clnica Mayo, us el denominado compuesto E en Artritis Reumatoide en 1948. En la
dcada de los 30 el europeo Thadeus Reichstein realiz numerosas investigaciones que llevaron al descubrimiento del
compuesto Fa/E, de la adrenosterona y del ncleo pregnano, de la sntesis de la DOCA y de 40 esteroides, 6 de los
cuales resultaron activos. Otros investigadores encontraron las clulas yuxta-glomerulares (Ruyter, 1935, Gourmaghtigh
1939), la aldosterona (Grundy, 1952) que inicialmente se llam Electrocortina, la que causaba una reabsorcin distal de
sodio, excrecin de potasio e hidrogeniones. Se vio tambin que la hipofisectoma no frenaba la produccin de
aldosterona pero que la nefrectoma no la dejaba actuar. En 1957, Braun-Menndez y Schearz encontraron la
angiotensina.

El siglo XX tambin aport muchos conocimientos en la clnica. El neurocirujano Harvey Cushing describi el
hipercortisolismo en1932. Bartter, Bongiovani y Biglieri describieron varias deficiencias enzimticas en los casos de
hiperplasia suprarrenal congnita. Conn public sus casos de hiperaldosteronismo primario) y Selye el sndrome general
de adaptacin o estrs, consistente en alarma, resistencia y agotamiento .

RESUMEN

Las cpsulas suprarrenales tienen una porcin externa epitelial denominada corteza y otra interna
constituda por tejido nervioso, la medula. Las zonas fasciculada y reticular dependientes de ACTH- que
se encargan de la secrecin del glucocorticoide cortisol, el andrgeno DHEA-S y otros corticoides en
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pequeas cantidades y la zona glomerular dependiente del sistema renina-angiotensina- que se encarga
de la produccin del mineralocorticoide aldosterona. Su regulacin est dada por el feed-back que dan las
propias concentraciones de la hormona segregada, ms otros factores como la respuesta al estrs, a los
cambios en la glicemia, o a la volemia en el caso de la aldosterona. El cortisol y la aldosterona son
esenciales para la vida y sus efectos son en el caso del cortisol- uno hiperglicemiante y contra-regulador
de la insulina, y favorecedor de la neoglucognesis, amn de otros efectos permisivos sinergsticos con otras
hormonas; y -en el de la aldosterona- retener sodio a cambio de potasio e hidrgeno, por su efecto sobre el
tbulo contorneado distal. La DHEA-S es un esteroide con la mitad de la potencia andrognica de la
testosterona, pero que se constituye en uno de los andrgenos de la mujer, al igual que la androstenediona
ovrica.
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Captulo 7

MEDULA SUPRARRENAL
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Localizada a ambos lados al interior de las glndulas suprarrenales, la medula se encarga de sintetizar y
segregar epinefrina (80%) y norepinefrina; la primera acta bsicamente como hormona, mientras que la
segunda lo hace en el sistema nervioso como neurotransmisor, pero por tener niveles sanguneos ms
altos que los de la epinefrina, tambin ejerce una funcin hormonal. En las clulas blanco, estas
catecolaminas se ligan a los receptores adrenrgicos donde inducen los mismos efectos que causa la
estimulacin de los nervios simpticos. Las catecolaminas, compuestos fenlicos dihidroxilados, se
sintetizan principalmente en las terminaciones de los nervios simpticos, en la medula suprarrenal, el
cerebro y en general en las clulas de las crestas neurales. Adems de las dos mencionadas, est la
dopamina.

Anatoma e histologa.- La medula suprarrenal (que hace parte del sistema nervioso autnomo) tiene origen
neuro-ectodrmico; ocupa slo el 10% del volumen de las glndulas suprarrenales y al corte presenta un color caf
oscuro. Las clulas polidricas cromafinas de la medula se encuentran formando una red de cordones anastomticos. A
la microscopa electrnica se observan grnulos densos que contienen epinefrina, norepinefrina, ATP y varios
neuropptidos.

Sistema nervioso autnomo. Este se divide en dos grandes grupos: la de la divisin traco-lumbar o simptica y la
crneo-sacra o parasimptica. La primera se origina de neuronas preganglionares situada en los segmentos medulares
torcicos y lumbares superiores y la segunda, de neuronas preganglionares situadas en los ncleos de los pares
craneanos motor ocular comn (IV), facial (VII) y glosofarngeo (IX), neumogstrico o vago (X) y en el 2., 3. Y 4.
segmentos sacros de la medula espinal.

Con la excepcin de las vsceras inervadas por el vago, las dems reciben su inervacin motora directamente de ncleos
neuronales situados por fuera del sistema nervioso central. En el arco reflejo autnomo hay pues dos neuronas en
relacin con el ganglio mencionado, una preganglionar que comienza en el sistema nervioso central y otra
postganglionar que comienza en el ganglio. As como hay reflejos somticos en los cuales se mueve el msculo estriado
(arco reflejo), tambin hay reflejos autnomos o vegetativos, ya que el msculo liso, el tejido glandular y el sistema de
conduccin cardiaca reciben innervacin motora que al ser activa en forma refleja cambia el estado del rgano inervado.
Las vsceras estn pues bajo la influencia de esta subdivisin autnoma del sistema nervioso, a travs de los
neurotransmisores catecolamnicos o colinrgicos.

Hay dos tipos de neurotransmisores relacionados con el sistema nervioso autnomo: la acetilcolina y las catecolaminas
epinefrina y norepinefrina. Tanto la norepinefrina como la acetilcolina se segregan y actan en el sistema nervioso
central. Las correspondientes al primero de estos neurotransmisores se llaman fibras adrenrgicas y las segundas,
colinrgicas. Entre las ltimas estn los nervios motores somticos, todas las fibras autnomas preganglionares y todas
las fibras postganglionares parasimpticas. Entre las primeras estn la mayora de las fibras postganglionares simpticas
(con excepcin de las que inervan las glndulas sudorparas); las fibras simpticas que inervan estas glndulas liberan
acetilcolina, al igual que las preganglionares simpticas que inervan la medula suprarrenal.

La mayora de las vsceras bajo control autnomo (corazn, vasos coronarios, aparato digestivo, glndulas salivales,
etc.) reciben doble innervacin (simptica y parasimptica), mientras que otras (medula suprarrenal, glndulas
sudorparas, msculos pilomotores, muchos lechos vasculares que incluyen los de la piel y msculos) reciben slo
innervacin simptica. En los sistemas inervados dualmente, los impulsos en las dos clases de nervios pueden actuar
antagonsticamente. Las acciones de los nervios autnomos sobre las ms importantes estructuras viscerales se
resumen en la tabla 1.

Entre los ganglios paravertebrales y las vsceras pueden haber ganglios intermedios, con sinapsis preganglionares, como
el ganglio celaco, los mesentricos superior e inferior, el tico, el ciliar, el geniculado, etc.

Los ncleos hipotalmicos y el sistema lmbico ejercen un influjo sobre el sistema nervioso autnomo. El estmulo de los
centros superiores ante las situaciones de estrs produce reacciones de ataque o de huda. Dicho estmulo de los centros
superiores produce cambios viscerales, vasculares y glandulares.
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Tabla 1
Efectos neurovegetativos ms conocidos

(Si los receptores beta causan relajacin en un tejido, los colinrgicos producen contraccin en el mismo
tejido; si los receptores alfa producen contraccin en un tejido, los receptores colinrgicos regulan la
relajacin del mismo tejido).

rgano Accin simptica Accin parasimptica


CORAZN Taquicardia Bradicardia, constriccin
(Epinefrina) coronaria
PULMONES Broncodilatacin Broncoconstriccin
OJOS Midriasis, Acomodacin Miosis, acomodacin para la para la
visin de lejos, visin de cerca.
Elevacin del prpado.
GLNDULAS Vasoconstriccin Vasodilatacin y secrecin
LACRIMALES
GLNDULAS Vasoconstriccin y Vasodilatacin y secrecin
SALIVALES secrecin
ESFAGO Contraccin muscular lisa
VSCERAS Vasoconstriccin, Estmulo del peristaltismo
ABDOMINALES, Inhibicin del peristaltismo, y de las secreciones gastro-
GLNDULAS glicogenolisis heptica. El intestinales.
Y VASOS estmulo simptico medular
es mediado por acetilcolina
VSCERAS PLVICAS Contraccin del esfnter Contraccin de la vejiga
PLVICAS vesical interno, vasocons- y del colon descendente,
triccin, eyaculacin del ereccin del pene o del
semen, inhibicin del peris- cltoris.
taltismo en colon descen-
dente y recto-sigmoide
VASOS PERIFRICOS Vasoconstriccin y
Y EFECTORES ereccin pilosa; la
CUTNEOS vasodilatacin es mediada
por los receptores beta 2.
La sudoracin, por acetil-Colina
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Sntesis y metabolismo de las catecolaminas.- Provienen del aminocido tirosina que es captado por
las clulas cromafinas, transformndose en dihidroxifenilalanina (DOPA), por accin de una hidroxilasa,
luego en Dopamina, por accin de una carboxilasa, enseguida en norepinefrina por otra hidroxilasa;
finalmente, esta a epinefrina, por accin de la feniletanolamina N-metil transferasa. Esta ltima enzima
slo se expresa en la medula suprarrenal y en un ganglio simptico abdominal denominado rgano de
Zuckerkland. La epinefrina y la norepinefrina se encuentran en una concentracin de 2 a 4 mg por g de
tejido medular. Una vez liberadas, ambas catecolaminas son rpidamente inactivadas en sangre (una
infusin intravenosa slo permite la recuperacin del 4% en orina). Las enzimas que intervienen en la
deaminacin y ortometilacin son la catecol-O-metil-transferasa (COMT) y la monoaminooxidasa (MAO).
Los metabolitos que se pueden medir en orina son la normetanefrina, la metafrina y el cido
vanililmandlico (VMA) (Figuras 1 y 2).

Secrecin, liberacin, transporte e interaccin con los receptores.- Las clulas medulares
responden principalmente a la estimulacin de los nervios esplcnicos (fibras simpticas preganglionares)
que liberan acetilcolina, la que genera la produccin y liberacin de las catecolaminas. Si se seccionan
dichos nervios, la actividad medular cesar. La hipoglicemia vaca los depsitos de epinefrina, mientras
que la reserpina hace lo mismo, pero slo con la norepinefrina. Adems de la hipoglicemia, el ejercicio,
una hemorragia y el estrs estimulan tambin la secrecin de estos compuestos adrenrgicos. En la
sangre se ligan muy laxamente con la albmina, y tal vez con otras protenas sricas.

Las respuestas adrenrgicas fueron clasificadas por Ahlquist en alfa y beta; los alfa, median la
contraccin del msculo liso (excepto en el aparato digestivo) e inhiben secreciones celulares; los beta,
median la relajacin del msculo liso De esa poca para ac ya se han identificado al menos nueve
receptores, a saber: alfa-l (A, B y D); alfa-2 (A, B y C); beta-adrenrgicos (beta 1, 2 y 3) . Los
receptores adrenrgicos son prototipos de las protenas siete transmembrana, acoplados con las
protenas G que estimulan o inhiben seales intracelulares, que cuentan con cientos de miembros y que
han sido descritos en la el captulo sobre Generalidades.

Las varias clases de receptores adrenrgicos se acoplan con protenas G cuyas sub-unidades alfa son
tambin diferentes; los beta-adrenrgicos 1 y 2 lo hacen con Gs para activar la adenil-ciclasa,
aumentando el AMPc; en algunos tejidos, activan los canales de calcio; los alfa 1- con Gq- para activar
fosfolipasas como la C-beta, que producen IP3 y DAG, lo que aumenta la concentracin de calcio en el
citosol. Como el aumento del calcio citoslico causa contraccin del msculo liso, esta accin alfa-1 se
traducira en aumento de la tensin arterial por vasoconstriccin y contraccin del msculo liso
intestinal, activando el peristaltismo. Los alfa 2 se acoplan con Gi para inhibir adenilciclasa, disminuir la
concentracin de AMPc y en algunos tejidos regular los canales de potasio y calcio. Los receptores alfa
1, alfa 2 y beta 1 ligan efectivamente tanto epinefrina como norepinefrina, aumentando el calcio libre los
primeros. Los receptores adrenrgicos beta dos slo fijan epinefrina.

Hay alteraciones genticas que pueden causar polimorfismos en ciertos locus de receptores beta
adrenrgicos (un aminocido es anormalmente reemplazado por otro) y as ocurre en casos de asma
nocturna, mientras que un polimorfismo del receptor beta-3 puede llevar a los indios Pima
norteamericanos a obesidad y aparicin temprana de diabetes tipo 2, o en ciertos pacientes franceses,
a obesidad mrbida. Del conocimiento de estos sub-tipos se desprenden posibilidades teraputicas. Por
ejemplo, los receptores adrenrgicos alfa 1-A son los que en la prstata promueven la contraccin del
msculo liso, lo que hara que los actuales alfa-bloqueadores utilizados en esta patologa, que pueden
causar desagradables hipotensiones posturales, puedan ser reemplazados por nuevos agentes que no
tengan este efecto colateral. Como los receptores beta-3 promueven la liplisis y la generacin de calor
en el tejido graso, nuevos agonistas de estos receptores resultaran tiles para el tratamiento de la
obesidad. Los pacientes con falla cardiaca tienen una expresin aumentada de receptores-protenas G
acopladas, lo que aumenta la produccin de cinasas y podra utilizarse en el desarrollo de drogas para
tratar esta insuficiencia cardiaca.

Efectos fisiolgicos.- Como consecuencias funcionales de la liberacin de catecolaminas, estas ayudan


a lidiar el estrs. Entre los principales efectos podemos nombrar los siguientes: 1) Activacin
cardiovascular. La frecuencia cardiaca y su fuerza de contraccin aumentan, a travs de su efecto
sobre los receptores beta; a travs de los alfa se produce una vasoconstriccin generalizada que
produce una elevacin de la presin arterial por aumento de la resistencia perifrica. 2) Suministro de
energa. La liplisis suministra cidos grasos para la produccin de energa, conservando las reservas de
glucosa; pero tambin favorecen el desdoblamiento muscular de glicgeno, que suministra lactato para
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produccin de glucosa por gluconeognesis. El consumo de oxgeno y la produccin de calor


(metabolismo) se aumentan. 3) Mejora del estado de alerta. Se estimula el sistema nervioso central, se
dilatan los bronquolos para respirar mejor y se dilatan las pupilas para ver mejor, particularmente cuando
la luz ambiental es escasa. 4) Se llevan a cabo ciertos procesos no esenciales, como la inhibicin de las
secreciones y movimientos gastrointestinales.

Los efectos varan segn la catecolamina comprometida. Por ejemplo la norepinefrina tiene mayor efecto
vasopresor (por su efecto alfa adrenrgico), mientras que la epinefrina estimula el sistema nervioso,
acelera el corazn, dilata los bronquios y activa la fosforilasa para producir glicgenolisis heptica y
aumento de la glicemia de una manera ms notoria que la norepinefrina (por su efecto betadrenrgico).
En cuanto a la liplisis, constriccin de vasos de la piel y estmulo respiratorio, ambas catecolaminas
tienen igual efecto. Ciertas entidades clnicas alteran la sensibilidad a estas sustancias adrenrgicas,
como el hipertiroidismo (que la aumenta) o el hipotiroidismo y la acidosis (que la disminuye).

Patologa medular

La entidad clnica que se ve en la medula suprarrenal es una causa curable de hipertensin originada en un tumor
frecuentemente benigno y a menudo unilateral, el Feocromocitoma. La sintomatologa es paroxstica y produce crisis
adrenrgicas consistentes en hipertensin, taquicardia, empalidecimiento, sudoracin y temblor entre otras
manifestaciones. A veces puede asociarse con otras entidades clnicas en la adenomatosis endocrina mltiple. El
diagnstico se hace por determinacin urinaria de catecolaminas o de VMA, cuyas cifras se encuentran elevadas. Un TAC
puede localizar el tumor. El tratamiento es quirrgico, pero requiere cuidados especiales durante la extirpacin.

Mecanismos que regulan la presin arterial.- Los centros vasomotores estn en el bulbo raqudeo donde se
encuentran dos discretas reas, una caudal que media respuestas presoras y otra ventral, que regula respuestas
depresoras. El aparato cardiovascular se encuentra bajo cierto nivel de estmulo de tipo simptico; las vas descendentes
(del tallo cerebral) median respuestas inhibitorias y excitatorias sobre el flujo simptico sobre corazn y

vasos. Por otro lado, el estmulo de los barorreceptores inhibe intensamente las neuronas de la medula rostral
ventrolateral, mientras que el estmulo de los quimiorreceptores las excita. El ncleo del tracto solitario tiene una funcin
integradora. La distensin de la pared vascular causada por un aumento en la tensin arterial, produce un aumento de los
impulsos aferentes a este ltimo ncleo por parte de los barorreceptores, lo que disminuye la actividad simptica al tiempo
que se aumenta la vagal, con vasodilatacin arterial y venosa, disminucin de la contractilidad miocrdica y bradicardia. El
tono vascular est controlado por una serie de factores, unos que producen vasoconstriccin, otros vasodilatacin, y otros
alguno de los dos fenmenos. Entre los primeros estn el efecto alfa-adrenrgico de las catecolaminas, la angiotensina II
y la aldosterona, la endotelina y la vasopresina; entre los segundos, los pptidos natriurticos, el xido ntrico, el factor
hiperpolarizante del endotelio, la adrenomedulina y la bradiquinina. Los eicosanoides como la prostaciclina son
vasodilatadores mientras que el tromboxano es vasoconstrictor. Sobre la volemia, el gasto cardiaco y la resistencia
perifrica inciden sustancias reguladoras del in sodio como la aldosterona o el pptido auricular natriurtico,
vasoconstrictores perifricos como las catecolaminas y la angiotensina II, los barorreceptores y los centros vasomotores,
que a su vez regulan la liberacin simptica de catecolaminas o vagal de acetilcolina.

Nota histrica.- Bartholinus en 1651 describi la medula suprarrenal. El descubrimiento de la epinefrina se debe a Abel
en1899, con estudios posteriores de Takamine y Abel en 1902. En los aos 80, el britnico James Black realiz una serie
de trabajos sobre receptores de membrana, por lo que entre otras drogas descubri el betabloqueador propanolol;
merced a sus investigaciones recibi posteriormente el Premio Nbel.

RESUMEN

La medula suprarrenal hace parte del sistema nervioso simptico y es la principal fuente de epinefrina,
pero tambin del neuro-transmisor norepinefrina. Se libera en respuesta al estrs, a la hipotensin, a la
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hipoglicemia, hace parte de los mecanismos de supervivencia conocidos como lucha o huda, y se
metabolizan a sustancias como el cido vanilil-mandlico (VMA), que se excretan por la orina.
Referencias seleccionadas

Aristizbal D. Fisiopatologa de la hipertensin arterial. En Cardiologa, 1a. Ed. (R.Rozo y cols. Eds.) Soc Col Cardiol Bogot. 2000.
Pp.365-373.

Ahlquist RP. A study of the adrenotropic receptors. Am J Physiol 1948. 153: 586-600.

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Julius S. The evidence for a pathophysiologic significance of the sympathetic overactivity in hipertensin. Clin Exp Hypert 1996.
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Captulo 8

Funcin endocrina de los adipocitos


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El tejido adiposo es uno de los tejidos ms abundantes y representa alrededor del 15-20% del peso
corporal del hombre y del 20-25% del peso corporal en mujeres. Debido a la baja densidad de los
triglicridos -molculas grasas que los adipocitos guardan- y a su alto valor calrico, el tejido adiposo
son muy eficientes en su principal funcin, almacenar energa para tiempos de ayuno, o de hibernacin.
Cumple el tejido graso tambin una funcin aislante, que impide la prdida del calor generado por las
combustiones internas, protegiendo de la hipotermia. En los ltimos aos se ha destacado su funcin
endocrina y metablica, por la produccin de una serie de hormonas -que actan de manera endocrina,
paracrina y autocrina- y que en conjunto se han llamado adipoquinas, que integran una red de seales
que participan en la regulacin de funciones en diversos tipos de clulas localizadas en rganos
distantes, tales como hipotlamo, hgado, pncreas y msculo esqueltico. El tejido graso es adems
receptor de una serie de hormonas y protenas que inducen cambios en l. El adipocito posee las
enzimas que se requieren en la liplisis y en la lipognesis, procesos metablicos finamente modulados
por accin de hormonas, citocinas y otras molculas implicadas en la regulacin del metabolismo
energtico; es capaz de modificar su tamao hasta veinte veces su dimetro y varios cientos de veces
su volumen.

Histologa. El tejido adiposo es de tipo conjuntivo especializado. Predominantemente contiene adipocitos diferenciados
o maduros- que pierden la capacidad de dividirse, pero que son clulas de vida media muy larga y con capacidad de
aumentar la cantidad de lpidos acumulados. Adems contiene adipocitos inmaduros o lipoblastos, clulas precursoras de
adipocitos que al contrario de la clula grasa madura- producen cantidades importantes de colgeno I y III, y a partir
de los cuales pueden diferenciarse adipocitos adicionales, en caso de una ingesta calrica que supere las necesidades de
energa, situacin en que esta ser almacenada. De acuerdo a sus caractersticas, el tejido adiposo se clasifica en
unilocular o tejido adiposo blanco o claro ms corriente en los adultos- y multilocular, o grasa parda (Figura 1). La
grasa parda que slo se ve en mamferos- es el nico tejido en el cual se puede demostrar fcilmente el
desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa como mecanismo termognico. Sin embargo este mecanismo se ha
observado tambin en pjaros y plantas, que carecen de grasa parda; este tejido contiene una protena llamada
termogenina, en su abundante contenido de mitocondrias. Esta protena desacopladora de la fosforilacin oxidativa,
reduce la produccin de ATP y aumenta la cantidad de energa que se disipa como calor. La activacin de este proceso
se debe a la estimulacin simptica de la lipasa sensible a hormonas presente en la grasa parda.

Las clulas del primer tipo son polidricas -de 50 y 150 micras de dimetro y se ven como un pequeo anillo de
citoplasma rodeando una vacuola que contiene una sola gota de lpido que desplaza las organelas hacia la periferia,
adems de un ncleo excntrico y aplanado. En el citoplasma perinuclear se ubican un Golgi pequeo, escasas
mitocondrias de forma ovalada, cisternas de retculo endoplsmico rugoso poco desarrolladas y ribosomas libres; el
citoplasma que rodea la gota de lpido contiene vesculas de retculo endoplsmico liso, algunos microtbulos y
numerosas vesculas de pinocitosis. El tejido adiposo multi-locular o grasa parda tiene clulas poligonales y ms
pequeas que las del tejido adiposo blanco, su citoplasma contiene numerosas gotas de lpido de diferente tamao y
numerosas mitocondrias con abundantes crestas; su ncleo es central y esfrico. Este tejido graso se asocia con
numerosos capilares sanguneos. En embriones humanos y en el recin nacido, se concentra en la regin
inter-escapular, pero en adultos disminuye notablemente. Adems de los adipocitos, el tejido graso contiene tejido
conjuntivo que sirve de matriz, tejido nervioso, clulas de estroma vascular y clulas inmunolgicas, componentes que
actan como una unidad integrada. Receptores nucleares denominados PPARs juegan un papel en la produccin de
patologas que se relacionan con la obesidad, tales como la hiperlipidemia, resistencia a la insulina y enfermedad
coronaria. El receptor nuclear PPAR se expresa en el adipocito de manera importante y es un factor clave de
transcripcin, comprometido en la diferenciacin final entre la grasa blanca y la parda. Agonistas de estos receptores
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nucleares han sido muy conocidos en farmacologa, como los fibratos (agonistas de los PPAR) y las tiazolidn-dionas o
glitazonas, antidiabticos que disminuyen la resistencia a la insulina (agonistas de los PPAR). Los PPAR se expresan en
tejidos que muestran alta proporcin de -oxidacin como en hgado, rin, corazn y msculo- y regula el
metabolismo heptico de los lpidos.

Funcin. De acuerdo al balance energtico, la clula grasa se involucra en procesos de lipognesis o


por el contrario, de liplisis, pues contiene las enzimas necesarias. Para lograr esto, no solo responde a
seales de hormonas tradicionales -como la insulina y sus hormonas contra-reguladoras- y del sistema
nervioso central, sino que tambin expresa y segrega factores que mencionamos como adipoquinas-
con importante funcin endocrina y pro-inflamatoria. Entre las adipoquinas ms importantes
encontramos la leptina, otras citoquinas, adiponectina, componentes del complemento, inhibidor del
activador de plasmingeno (PAI-1), protenas del sistema renina-angiotensina, resistina y otras
sustancias. Por otro lado, el tejido adiposo es tambin un lugar metablico importante para los
esteroides sexuales y glucocorticoides; recordemos por ejemplo que en la mujer menopusica obesa, la
presencia de aromatasas permite aromatizar andrgenos ovricos del tipo de la androstenediona, para
transformarlos en estrona (E1). Las consecuencias metablicas de su deficiencia como en desnutricin,
anorexia nerviosa- o su exceso la epidemia de obesidad- tienen importantes consecuencias en la salud
pblica.

ADIPOQUINAS

El tejido adiposo sintetiza y libera una gran variedad de compuestos peptdicos y no peptdicos,
estableciendo una red molecular de comunicacin entre sus propias clulas y con las de otros tejidos
(Tablas 1 y 2). De las diversas protenas segregadas por el adiposito (figura 2), la leptina es una de las
ms importantes, ya que a travs de esta hormona el tejido adiposo se comunica con el sistema
nervioso central y participa en la regulacin neuroendocrina de la homeostasis energtica. Unas
participan en el metabolismo de los triglicridos, como la lipoprotena lipasa (LPL), la protena
estimuladora de acilacin (ASP), la protena que se une a cidos grasos (FABP); otras, en el
metabolismo del retinol y del colesterol, como la protena que transfiere steres de colesterol (CETP);
finalmente, las que participan en la coagulacin sangunea, como el inhibidor del activador del
plasmingeno tipo 1 (PAI-1). La secrecin de factores con funcin endocrina incluye las hormonas
esteroides, pues el tejido adiposo posee dos enzimas importantes para el metabolismo de los esteroides
sexuales: la 17-hidroxiesteroide xido-reductasa y la aromatasa dependiente de citocromo P-450. La
androstenediona producida en corteza adrenal se convierte en testosterona por la xidoreductasa y
esta misma enzima transforma estrgenos y estrona en estradiol. La aromatasa es la enzima responsable
de transformar androstenediona en estrona, la tasa de conversin se incrementa con la edad y con
obesidad. Adems, se produce la enzima 11-hidroxiesteroide- deshidrogenasa, que interconvierte cortisol y
cortisona. Se producen adems el sustrato de renina o angiotensingeno, que la convierte en
angiotensina I, el precursor de angiotensina II, la cual supuestamente interviene en la diferenciacin del
adiposito. Tambin la adiponectina, protena de secrecin similar a la colgena modulada por insulina,
cuyos niveles en plasma se correlacionan negativamente con el ndice de masa corporal y con la
cantidad de grasa visceral. Hay factores proteicos con actividad autocrina y paracrina que regulan la
celularidad del tejido adiposo, como el receptor gamma para el activador del proliferador del peroxisoma (PPAR-), el factor de
crecimiento transformante beta, el factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1, y la hormona del crecimiento. El adipocito es
adems fuente de citocinas proinflamatorias como la IL-6 y TNF. Otras molculas de secrecin del tejido
adiposo son la protena Agouti, que podra participar en la resistencia a la insulina, la monobutirina lpido
que estimula vasodilatacin y angiognesis- el factor de crecimiento de fibroblasto (FGF-2) y las
prostaciclinas.
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Tabla 1. Protenas segregadas a la sangre por el tejido adiposo claro

Molcula Funcin o efecto

Leptina Informa al cerebro sobre los depsitos de grasa


corporales, regula el apetito y el consumo de
energa

TNF- (factor-de necrosis tumoral) Interfiere con la sealizacin al receptor insulnico y


es una posible causa de desarrollo de resistencia a
la insulina en la obesidad

IL-6 (Interleucina 6) Implicada en la defensa del husped y en el


metabolismo de la glucosa y de los lpidos

PAI-1 (inhibidor del activador del Potente inhibidor del sistema fibrinoltico
plasmingeno-1)

Factor tisular Iniciador celular mayor de la cascada de coagulacin

Angiotensingeno Precursor de la angiotensina II y regulador de la


tensin arterial y de la homeostasis electroltica

Adipsina Posible unin entre la activacin alternativa del


complemento y el metabolismo del tejido adiposo

ASP (protena que estimula la acilacin) Influencia la rata de sntesis de triacil-glicerol en el


tejido adiposo

Adipofilina Posiblemente es un marcador de la acumulacin de


lpidos en las clulas

AdipoQ/apM1/adiponectina/Acrp (La Puede jugar un papel en la patognesis de la


adipoQ es la protena del adiposito hiperlipidemia combinada familiar y la resistencia
relacionada con el complemento, la apM1 insulnica asociada
es el gen de transcripicin 1 ms
abundante en tejido adiposo,

PGI2 y PGF2 (Prostaglandinas) Implicadas en en funciones reguladoras tales como


inflamacin y coagulacin, ovulacin, menstruacin
y secrecin cida

TGF (Factor beta de transformacin del Regula una amplia variedad de respuestas
crecimiento) biolgicas, que incluyen la proliferacin,
diferenciacin, apoptosis y desarrollo

IGF-I (Factor insulina-smil de Estimula la proliferacin de una amplia gama de


crecimiento I) clulas y media muchos de los efectos de la
hormona del crecimiento

MIF (Factor inhibidor de macrfagos) Comprometida en procesos pro-inflamatorios y en la


inmuno-regulacin
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LEPTINA La leptina es la molcula seal

con una funcin central en la regulacin de la homeostasis energtica constituyndose en la hormona


anti-obesidad pues induce baja de peso en animales deficientes en leptina; tiene efectos biolgicos en
diversos procesos celulares, como la reproduccin, hematopoyesis, angiognesis, respuesta inmune,
control de la presin sangunea y formacin de hueso. El gen de leptina -al igual que el de IL-6 y el de
TNF- se expresa en el tejido adiposo. Estas citocinas comparten caractersticas estructurales y funcionales con
otras citocinas, como la homologa de sus

Fig.2 Seales moleculares producidas por el adipocito (Frbhbeck G, et al. AJP Endocr Metab 2001. 280: 847-E867).
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Tabla 2. Receptores en tejido adiposo claro

Receptor Principal efecto de la activacin del receptor sobre el


metabolismo del adipocito

Receptores de hormonas
y citoquinas

Leptina (OB-R o Estimulacin de la liplisis y regulacin autocrina de la


receptores de leptina) expresin de la leptina

Insulina Inhibicin de liplisis y estimulacin de lipognesis,


induccin de la captacin y oxidacin de la glucosa,
estimulacin de la expresin de leptina

Glucagn Estimulacin de la liplisis

Factores insulino-smiles Inhibicin de la liplisis y estimulacin del transporte y


de crecimiento I y II oxidacin de glucosa

Hormona del crecimiento Induccin de leptina, de factor insulina-smil de


crecimiento I, estimulacin de liplisis

TSH Regula la diferenciacin de adipocitos y la liplisis

Prostaglandinas Fuertes efectos anti-lipolticos de la PGE2, modulacin


de la diferenciacin de adipositos (PGF2 y PGI2)

TNF- Estimulacin de la liplisis, regulacin de la secrecin de


leptina, potente inhibidor de la diferenciacin de los
adipositos, comprometido en el desarrollo de la
resistencia a la insulina

IL-6 Inhibicin de la actividad de LPL, induccin de la liplisis

Adenosina Inhibidor de la liplisis

Gastrina/CCK-B Regulacin de la secrecin y expresin de leptina

GIP Estimulacin de la sntesis de cidos grasos y


triglicridos, amplificacin de los efectos insulnicos

GLP-1 Regulacin de la sntesis de glicgeno, potenciacin del


metabolismo de la glucosa estimulado por la insulina

NPY-Y1 Antilipoltico e inductor de expresin de leptina

ANP (Pptido auricular Modulacin del metabolismo oxidativo de glucosa (va


natriurtico) NPR-A), depuracin de ANP (va NPR-C)

Angiotensina II Aumento de la lipognesis, estimulacin de la produccin


de prostaciclina por las clulas grasas maduras,
interaccin con la insulina en la regulacin del
metabolismo del adipocito

EDF (Factor de Regulacin de la diferenciacin del adipocito,


crecimiento epidrmico) interferencia con la accin lipoltica de las
catecolaminas

PDGF (Factor de Regulacin de la diferenciacin del adipocito


crecimiento derivado de
las plaquetas)
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FGF (Factor de Regulacin de la diferenciacin del adipocito


crecimiento de los
fibroblastos)

TGF Inhibidor potente de la diferenciacin del adipocito

Receptores
catecolamnicos del
sistema nervioso

1, 2, 3, (4?) Estimulacin de la liplisis, induccin de la termognesis,


reduccin de los niveles de ARNm de leptina
1 Inductor de la produccin de IP3 y activacin de la
proteino-quinasa C
2 Inhibicin de la liplisis, regulacin del crecimiento del
pre-adipocito

Nicotnico? Estimulacin de la liplisis

Muscarnico' Inhibicin de la liplisis

Receptores nucleares

PPAR Induccin de la diferenciacin del adipocito y


sensibilidad de la insulina

RAR/RXR Regulacin de la diferenciacin del adiposito,


estimulacin de la liplisis y regulacin de la secrecin
de leptina

T3 Induccin de la diferenciacin del adipocito y regulacin


de los efectos insulnicos

Glucocorticoides Estimulacin de la diferenciacin del adiposito

Andrgenos Control del desarrollo del tejido adiposo (seales


antiadipognicas) y modulacin de la expresin del gen
ob

Estrgenos Igual efecto

Progesterona Regulacin del metabolismo y distribucin de la grasa

Vitamina D Inhibicin de la diferenciacin del adipocito

Receptores de
lipoprotenas

VLDL Fijacin e internalizacin de las partculas de VLDL,


juega un papel en la acumulacin de lpidos

LDL Estimula la captacin de colesterol

HDL Depuracin y metabolismo del HDL


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receptores que transducen la seal a travs de la va JAK/STAT, circulan libres en plasma y tambin
unidas a protenas especficas y las tres citocinas interactan entre s participan en el control de la
masa grasa. Trabajando en ratas y ratones se identific un gene responsable de la

obesidad (gene ob) y que adems de esto todos los portadores de este gene tenan un "pptido"
conocido como aminocido 167 que posteriormente fue bautizado como leptina. Sus niveles y la grasa
corporal tienen una enorme correlacin; otros factores (sexo, la variacin diurna y concentracin de
insulina en el suero) presentan una correlacin en menor grado.
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En el obeso se encontr que existe un defecto en el receptor cerebral de leptina, por lo que los
transportadores del pptido se saturan, produciendo exceso de leptina circulante que favorece aun ms
la obesidad (sndrome de resistencia a la leptina). Las concentraciones en el lquido cfalo-raqudeo se
encuentran elevadas en los pacientes con exceso de grasa corporal, pero generalmente es mas baja que
las concentraciones sricas.

RESUMEN

El tejido adiposo adems de cumplir con su funcin de almacenamiento de sustratos energticos


(triglicridos) y de ser un aislante corporal para evitar la difusin exagerada del calor generado por los
procesos metablicos- tiene una funcin endocrina. De acuerdo al balance energtico, la clula grasa se
involucra en procesos de lipognesis o por el contrario, de liplisis, pues contiene las enzimas necesarias.
Para lograr esto, no solo responde a seales de hormonas tradicionales -como la insulina y sus hormonas
contra-reguladoras- y del sistema nervioso central, sino que tambin expresa y segrega factores que
mencionamos como adipoquinas- con importante funcin endocrina y pro-inflamatoria. Entre las
adipoquinas ms importantes encontramos la leptina, otras citoquinas, adiponectina, componentes del
complemento, inhibidor del activador de plasmingeno (PAI-1), protenas del sistema
renina-angiotensina, resistina y otras sustancias. Por otro lado, el tejido adiposo es tambin un lugar
metablico importante para los esteroides sexuales y glucocorticoides; recordemos por ejemplo que en la
mujer menopusica obesa, la presencia de aromatasas permite aromatizar andrgenos ovricos del tipo
de la androstenediona, para transformarlos en estrona (E1). Las consecuencias metablicas de su
deficiencia como en desnutricin, anorexia nerviosa- o su exceso la epidemia de obesidad- tienen
importantes consecuencias en la salud pblica.

Referencias

Koenig C . Histologa UC

http://escuela.med.puc.cl/paginas/Cursos/segundo/histologia/HistologiaWeb/indiceGeneral.html

Lee CH et al. Lipid Metabolism, Metabolic Diseases, and Peroxisome Proliferator-Activated Receptors. Endocrinology.
2003; 144 (12): 5179-5183.

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Captulo 9

SISTEMA NEURO (INMUNO) ENDOCRINO DIFUSO


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Los sistemas regulatorios mayores nervioso, endocrino e inmunolgico, interactan y se complementan


y su estudio constituye la neuroinmunoendocrinologa. Estn encargados de coordinar e integrar la
funcin de los diferentes tejidos y rganos. El sistema endocrino sintetiza y libera hormonas a la
circulacin, el sistema nervioso coordina las respuestas a los estmulos y el sistema inmunolgico puede
modificar la funcin endocrina y a su vez est sujeto a modulacin nerviosa y hormonal a travs de las
citocinas producidas por los linfocitos.

Los neuropptidos no slo se producen en el hipotlamo, sino tambin en todo el sistema nervioso
central y perifrico; mientras que los pptidos hipotalmicos s tienen funcin endocrina, los otros
neuropptidos lo hacen de forma paracrina. Se postul el exclusivo origen neuroectodrmico de las
neuronas y clulas endocrinas en capacidad de segregar sus productos de una manera regulada en
respuesta a ciertos estmulos, pues comparten un fenotipo que tiene marcadores especficos; hoy se
sabe sin embargo que otras clulas como el inmunocito, pueden tener el fenotipo neuroendocrino de
manera parcial, y a veces completa. Estas clulas del sistema inmune tienen la caracterstica de su
movilidad, a diferencia de las neuronas y de las clulas endocrinas. As, la comunicacin intercelular no
slo est dada por hormonas y neuroppidos de origen neuroendocrino, sino tambin por secreciones
celulares de diferente origen embriolgico como las del sistema inmune; en situaciones de estrs, las
clulas perifricas se pueden comunicar entre s por citoquinas, interferones y prostaglandinas. Cuando
por ejemplo hay una infeccin por un patgeno, la IL-1 liberada por los macrfagos induce la generacin
de CRH (en presencia de PGE2), activando el eje que aumenta la produccin de cortisol, el que a su vez
inhibe la liberacin de IL-1, en un verdadero sistema de retroalimentacin. El sistema endocrino al cual
usualmente nos referimos en este libro es tpico de los vertebrados, pero existe en invertebrados,
incluso en los multicelulares ms pequeos, aunque no en forma tan sofisticada. Algunas hormonas se
encuentran en organismos unicelulares donde hay sper imposicin de funciones neurolgicas y
endocrinas.

Sistema endocrino difuso

Las primeras hormonas que se caracterizaron pertenecen al sistema endocrino constituido por las
clsicas glndulas sin conducto. El concepto del sistema neuroendocrino difuso tuvo origen en la
descripcin por Feyrter en 1938 de unas clulas ms bien plidas, diseminadas en tejidos no endocrinos,
particularmente en clulas del aparato digestivo. Pearse y colaboradores en los aos setenta mostraron
que estas clulas (neuronas especiales y clulas endocrinas) son las encargadas de la produccin de
casi todas las hormonas, excepcin hecha de los esteroides. El sistema neuroendocrino difuso, de
manera coordinada con los sistemas nerviosos autnomo y somtico, controla la funcin de las vsceras.
El concepto de paraneuronas de Fujita, reforz el concepto del mismo origen embriolgico en la cresta
neural, aunque vemos que otras clulas como las inmunolgicas, de hecho participan en estos controles
y sealizaciones.

Pearse y Polak las denominaron clulas APUD (de las siglas en ingls Amine Precursor Uptake and
Decarboxilation), pues captan aminocidos precursores y son capaces de someterlos a una
decarboxilacin; dichas clulas son argirfilas (absorben plata), algunas argentafinas (reducen la plata),
comparten marcadores como neuropptidos, cromograninas, ciertas enzimas procesadoras de
neuropptidos, contienen monoaminas como histamina, serotonina y dopamina y grnulos secretorios
densos con alguna hormona peptdica. De esta manera el sistema nervioso se dividira en tres secciones:
la sensorimotora, la autnoma y la endocrina, que a su vez se compondra de la parte central o
neuroendocrina (tipo I) y la perifrica (tipo II). Las neuronas parvo celulares que producen hormonas
hipofisiotropas, las neuronas magno celulares neurohipofisiarias, algunas clulas adenohipofisiarias como
el corticotrofo, el somatotrofo y el lactotrofo, constituyen el sistema APUD tipo I. El tipo II estara dado
por clulas neuroendocrinas perifricas (originadas en la cresta neural) que se encuentran en el aparato
digestivo, piel, ovarios y otros tejidos. Las clulas de los islotes pancreticos producen como sabemos-
glucagn, insulina, PP, somatostatina, en las clulas alfa, beta y delta o D. La somatostatina por
ejemplo puede actuar como hormona, neurotransmisor, de manera paracrina o neurocrina. Sabemos que
es importante en la eminencia media para inhibir la produccin de hormona del crecimiento en el
somatotrofo, pero que responde por la produccin de gastrina en las clulas G, bien de manera
paracrina, o a travs del vago; que facilita la liberacin de acetilcolina para su accin sobre la actividad
motora del msculo. En el estmago estn las clulas G productoras de gastrina, en el intestino las que
producen secretina, CCK, motilina, somatostatina, GIP, VIP, etc. Las clulas C de la tiroides producen
calcitonina y el CGRP; PTH la paratiroides, inhibina el ovario, angiotensina II el hgado, melanina los
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melanoblastos de la piel, etc. (Tabla 1).

El sistema endocrino entrico.

Una de las partes ms coordinadas del sistema neuroinmunoendocrino y que tiene funciones ms
concretas es el relacionado con el aparato digestivo. De hecho recordamos que la primera hormona
descubierta la secretina, hace un siglo- es parte de este sistema. Muchas de estas hormonas son
tambin neuropptidos cerebrales, por lo que se llaman hormonas cerebro-intestinales. Los
endocrinocitos que producen dichas hormonas se encuentran diseminados en el epitelio gastrointestinal
y estn en contacto con el contenido del lumen, el cual estimula o frena la secrecin hormonal.

Algunas hormonas gastrointestinales que mencionaremos aqu son la gastrina, la secretina, la


colecistoquinina, el enteroglucagon y los peptidos del tipo glucagon, La Gh-relina, el GIP, el VIP y la
motilina.

Gastrina. Esta hormona es el principal regulador de la secrecin cida del estomago y tambin promueve
el crecimiento de la mucosa gstrica. La mayora de las clulas epiteliales del estomago producen moco,
cido clorhdrico y pepsinogeno, liberados al lumen gstrico, mientras que diseminadas entre estas
clulas epiteliales estn las G, que liberan a la sangre la gastrina cuando en el contenido gstrico hay
peptidos, ciertos aminocidos, calcio, algunos componentes del caf, el vino y la cerveza. Cuando el pH
gstrico baja a menos de 3, la secrecin de gastrina se suspende. La gastrina puede encontrarse en su
forma grande (con sus 34 aminoacidos),pequea (17 aminocidos) o Pentagastrina (5 aminocidos
cercanos al terminal C). Los precursores son la preprogastrina y la progastrina. El clivaje
post-traduccional de estos precursores da la familia de peptidos mencionada, que tiene idntico el
carboxi-terminal. Un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a la protena G es el receptor
CCK-B, que liga colecistoquinina y gastrina. Cuando se fija la gastrina se aumenta el calcio intracelular,
se activa la protena quinasa C y se produce fosfato de inositol.
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Tabla 1
NEUROPPTIDOS DEL SISTEMA ENDOCRINO DIFUSO

Activina Aumenta FSH e inhibe Prolactina y GH

Angiotensina II Aumenta la presin arterial y libera aldosterona

Colecistokinina (C C K ) Estimula contraccin vesicular y flujo biliar,


Aumenta secrecin de enzimas pancreticas,
Comprometida en saciedad e ingesta de lquidos

Endotelina (ET-1) Liberacin de vasopresina y de gonadotrofinas,


Inhibicin de prolactina. Potente vasoconstrictor.
Balance con xido nitroso y prostaciclina?

Factores de crecimiento Moduladores de produccin y secrecin de hormonas hipofisiarias. El IGF-1 es


responsable de la accin perifrica de la hormona del crecimiento.

Folistatina Inhibe FSH y su respuesta a GnRH

Galanina Estimula secrecin de LH

Gastrina Estimula secrecin de pepsina, HCl y secreciones pancreticas

Inhibina A y B, inhiben selectivamente FSH

Motilina Controla motilidad gastrointestinal

Neuropptido Y Estimula liberacin pulstil de GnRH y potencia respuesta hipofisiaria

Neurotensina Vasodilatador, disminuye la temperatura corporal

Opoides endgenos Produccin regulada por pptidos precursores (POMC-genera endorfinas,


Proencefalinas A y B-genera encefalinas, Prodinorfina- genera dinorfinas.

Pptido auricular natriurtico Disminuye produccin de aldosterona en respuesta a hipervolemia y genera


natriuresis

Pptido inhibitorio gstrico Inhibe secrecin de gastrina.


(GIP)

Pptido intestinal Es un neuropptido producido por hipotlamo y aparato digestivo. Relaja este
vasoactivo(VIP) ltimo, inhibe la secrecin de pepsina y HCl, es neurotransmisor y aumenta la
secrecin de agua y electrolitos por parte del pncreas e intestino.

Pptido relacionado con el gen Vasodilatador


De la calcitonina (CGRP)

Polipptido pancretico (PP) Aumenta la glicogenlisis y regula la actividad gastrointestinal.

Relaxina Inhibe contracciones miometriales, secrecin aumentada durante la gestacin.

Secretina Primera hormona descubierta (por Bayliss y Starling), a pH muy cido, induce la
liberacin pancretica de bicarbonato y agua.

Somatostatina Mltiples acciones: inhibe secrecin de hormona del crecimiento, libera gastrina,
acetil-colina. Se comercializa como ocretido.

Otras:Bombesina, Bombesina: regula temperatura.


endorfinas,encefalinas, Endorfinas: mejoran estado de animo, otras funciones hipotalmicas
enteroglucagn, leptina, (reproduccin, temperatura, dolor).
lipotrofinas, sustancia P, Encefalinas: modulan vas adrenrgicas.
eritropoyetina, etc. Enteroglucagn: hiperglicemiante.Leptina, lipotropinas, tienen que ver con
funcin del adipocito.
Sustancia P: neurotransmisor sensorial.
Eritropoyetina: producida en parenquima renal, es responsable de estimular la
produccin de hemates por la medula sea.
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Secretina. De inters histrico, pues fue la primera hormona descubierta hace un siglo, la secretina es la
encargada de neutralizar la acidez del contenido gstrico cuando se traslada al duodeno, estimulando la
produccin de jugo pancretico rico en bicarbonato. Una preprohormona precursora es sometida a
proteolisis para dar lugar a la secretina, hormona que ltimamente se ha encontrado de utilidad para el
manejo de ciertos casos de autismo.

Colecistoquinina. Esta es una hormona del intestino delgado que juega importantsimo papel en la
digestin all, pues estimula la secrecin de bilis y de jugo pancretico. Para convertir macromolculas
como protenas, triglicridos y polisacridos en aminocidos, cidos grasos libres y monosacridos se
necesita liberar las sales biliares hepticas que se depositan en la vescula y liberar tambin las enzimas
pancreticas. Esta es una de las hormonas cerebro-intestinales y proviene tambin de una
pre-prohormona. Tiene dos receptores, el CCK-B que ya mencionamos y el CCK-A que se encuentra en
los acinis pancreticos.

Peptidos del tipo glucagon. Un gene nico codifica la produccin de proglucagon en las clulas alfa de
los islotes y en el ileon y colon, donde un proceso proteolitico da lugar en el pncreas- al glucagon, al
pptido pancretico relacionado con la glicentina (GRPP) y a un fragmento grande, estos ltimos sin
aparente actividad biolgica. En el intestino delgado y en el grueso, la proteolisis da lugar a dos peptidos
tipo glucagon (GLP-1 y GLP-2), y glicentina, que a su vez se transforma en oxyntomodulina y GRPP. El
GLP-1 tiene actividad biolgica como aumentador dela liberacin de insulina en respuesta al estimulo de
glucosa, mientras que el GLP-2 y la oxintomodulina pueden tener algunas otras actividades menos
importantes.

Somato-relina. Se produce en el hipotlamo y en las clulas epiteliales del estomago, a partir de una
pre-prohormona. Sus funciones primordiales son las de secretagogo de la hormona del crecimiento y la
regulacin del balance energtico, estimulando el hambre a travs de una accin tambin sobre el
hipotlamo.

Pptido inhibidor gstrico. El GIP inicialmente llamado enterogastrona- es de la familia de la secretina e


inhibe la secrecin cida gstrica y la motilidad del estomago.

Pptido intestinal vaso activo. Otra hormona de la familia de la secretina, el VIP contiene 28 aminocidos
y aunque tiene algunos efectos gastrointestinales, su principal accin es vasodilatadora potente y se
encuentra tambin en el sistema nervioso central y perifrico.

Motilina. Participa en el control de las contracciones del msculo liso del tracto digestivo alto. Se segrega
cada 100 minutos para estimular el complejo motor migratorio, que ayuda a limpiar el estomago y el
intestino delgado de material sin digerir. Macrolidos del tipo de la eritromicina tienen una accin motilinica.

RESUMEN

Los neuropptidos no slo se producen en el hipotlamo, sino tambin en todo el sistema nervioso central
y perifrico; mientras que los pptidos hipotalmicos s tienen funcin endocrina, los otros neuropptidos
lo hacen de forma paracrina.Los sistemas regulatorios mayores nervioso, endocrino e inmunolgico,
interactan y se complementan. Estn encargados de coordinar e integrar la funcin de los diferentes
tejidos y rganos. El sistema endocrino sintetiza y libera hormonas a la circulacin, el sistema nervioso
coordina las respuestas a los estmulos y el sistema inmunolgico puede modificar la funcin endocrina y
a su vez est sujeto a modulacin nerviosa y hormonal a travs de las citocinas producidas por los
linfocitos. Una de las partes ms coordinadas del sistema neuroinmuno endocrino y que tiene funciones
ms concretas es el relacionado con el aparato digestivo. Muchas de estas hormonas son tambin
neuropptidos cerebrales, por lo que se llaman hormonas cerebro-intestinales. Los endocrinocitos que
producen dichas hormonas se encuentran diseminados en el epitelio gastrointestinal y estn en contacto
con el contenido del lumen, el cual estimula o frena la secrecin hormonal.Algunas hormonas
gastrointestinales son la gastrina, la secretina, la colecistoquinina, el enteroglucagon y los peptidos del
tipo glucagon, La Gh-relina, el GIP, el VIP y la motilina.
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Captulo 10

AUTACOIDES Y EICOSANOIDES
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Una serie de sustancias como la histamina, serotonina, bradiquininas y los eicosanoides


(prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos) se denominan autacoides (que auto-alivian) pues son
formadas por el metabolismo de un grupo de clulas, alterando la funcin de otras clulas a nivel local.
Se consideran mediadores qumicos de la inflamacin y en el amplio concepto de la signaloga
intercelular, de la regulacin visceral y de la neuro-inmuno-endocrinologa, estas sustancias y algunas
otras vendran a ser sealadas como hormonas locales debido a que no existen depsitos de ellos en
las clulas, sino que se sintetizan y liberan localmente segn la demanda, se metabolizan con rapidez
por lo que son detectables solo por periodos cortos; intervienen en la regulacin visceral, junto con el
sistema nervioso autnomo a travs de los neurotransmisores- y las hormonas convencionales. No
discutiremos en detalle aminas autacoides como la histamina o la serotonina, que tienen efectos
vasodilatadores o vasoconstrictores, bronco-constrictores, etc., o neurotransmisores colinrgicos o
adrenrgicos, como la acetil-colina y la nor-epinefrina.

Kininas. La bradikinina (Tabla 1) o bradiquinina es un pptido de nueve aminocidos, derivada del


decapptido calidina o bradikiningeno, que a su vez se deriva de la globulina alfa 2, por accin de la
calicrena. Su sntesis recuerda la de las angiotensinas del sistema de la renina. La bradikinina tiene un
potente efecto vasodilatador y es uno de los mediadores fisiolgicos liberados por el mastocito en la
anafilaxia. La calidina y la bradikinina son importantes en la coagulacin sangunea, fibrinlisis y actividad
del complemento, aumentan la permeabilidad capilar, producen vaso dilatacin, edema, dolor y
contracciones repetidas en el msculo liso. Los salicilatos y gluco-corticoides inhiben la

respuesta de las quininas al evitar la activacin de la calicrena.

Eicosanoides. Son una clase de autacoides que tienen accin autocrina; este sistema es una variante
del sistema paracrino en la que las clulas que sintetizan y segregan la sustancia son tambin las clulas
blanco. Los eicosanoides son mediadores lipdicos de la inflamacin y de las reacciones de
hipersensibilidad, sustancias fisiolgicamente activas derivadas del cido araquidnico (prostaglandinas,
leucotrienos, tromboxanos y sus precursores, los hidroxi-cidos), sintetizadas a travs de la cascada de
este compuesto. Son cidos carboxlicos cclicos (prostaglandinas y tromboxanos) o lineales (leucotrienos
e hidroxicidos), son derivados de cidos grasos poli-insaturados de veinte tomos de carbono cidos
eicosaenoicos- como el cido araquidnico, el cido homo-gamma-linoleico y el cido eicosa-pentaenoico
(EPA) y se almacenan en la bicapa lipdica de las membranas celulares. Si la dieta es rica en vegetales el
organismo se enriquecer de cido dihomo-gamma-linoleico, si es rica en carnes rojas se enriquecer de
cido araquidnico y si es rica en pescado de cido eicosapentaenoico. Los fosfolpidos son componentes
de la membrana y actan como reserva de cido araquidnico el cido eicoesanoico ms abundante en
el hombre- que se hidroliza mediante la fosfolipasa A2 y la fosfolipasa C. Para iniciar la sntesis de
eicosanoides se necesitan estmulos qumicos (hormonas o neurotransmisores), fsicos (calor, corriente
elctrica) hipoxia, etc. A partir de esta etapa las cinco vas de la cascada originan diversos compuestos
biolgicamente activos, segn las enzimas presentes en los correspondientes tejidos (Figura 1). Las dos
vas ms importantes son la mencionada ruta cclica y la lineal, que dan lugar a prostaglandinas y
tromboxanos, o a hidroxicidos y leucotrienos, respectivamente.
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Tabla 1
ACCIONES FARMACOLGICAS DE LAS KININAS

(Modificado de Malgor y Valsecia, Farmacologa Clnica)

Rin:

? Afectan la composicin y el volumen de orina.


? Aumentan el transporte de cloruros en los conductos colectores.
? La aldosterona aumentara los niveles de calicrena renal, sugiriendo de ste modo su papel en la
regulacin local de la funcin renal.

Sistema cardiovascular

? La inyeccin intravenosa causa vaso dilatacin perifrica e hipotensin. Dilata los vasos sanguneos
del msculo, rin, vsceras, varias glndulas, vasos coronarios y cerebrales. Promueven la dilatacin de
las arterias pulmonares fetales, el cierre del conducto arterioso y la constriccin de los vasos
umbilicales.

Shock

? Activacin del sistema de kininas

? shock sptico,
? anafilaxia
? pancreatitis aguda.

Inflamacin y dolor

? Aumentan la permeabilidad vascular


? Aumento de la presin hidrosttica
? Produccin de edema.
? Los receptores de bradiquininas en el sistema nervioso central estn ubicados en lugares implicados
en la nocicepcin, su estimulacin genera dolor, por lo que participan activamente en la respuesta
inflamatoria siendo potentes agentes causantes de dolor.

Aparato respiratorio

? Alergias

? rinitis
? bronco espasmo
? angioedema
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Va cclica o de la ciclo-oxigenasa,
El cido araquidnico se transforma en PGH2 mediante la prostaglandina sintetasa, que tiene dos
componentes catalticos o actividades enzimticas diferentes: ciclooxigenasa e hidroperoxidasa. Slo
hay dos izo enzimas de la ciclooxigenasa que

son capaces de convertir el cido araquidnico en prostaglandinas: La PGH Sintetasa o Cox I y la PGH
Sintetasa 2 o Cox -II. La primera se encuentra constantemente en los tejidos mientras que la segunda
puede ser inducida. La Cox-I tiene funciones de mantenimiento principalmente (por ejemplo la proteccin
gstrica), mientras que la Cox-II se produce tempranamente y de forma masiva por las clulas
inflamatorias e inmunes y su produccin se aumenta por factores de crecimiento, promotores tumorales,
citoquinas y especialmente por endotoxinas bacterianas. Estas enzimas se han vuelto muy conocidas
porque recientemente han aparecido algunos AINE inhibidores de la Cox 2 que combaten la inflamacin
reduciendo notoriamente los efectos indeseables gstricos. Las PG2 son compuestos pro inflamatorios,
producidos como respuesta de defensa del organismo frente a una infeccin: incrementan la
temperatura del organismo, provocan vaso dilatacin.
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Figura 1.Metabolismo del araquidonato.

(Vsquez E. Figura reproducida de Internet, URL www.laguna.fmedic.unam.mx )


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Prostaglandinas
La PGH2 da lugar a todas las prostaglandinas y a todos los tromboxanos. La primera etapa de la
reaccin es catalizada por la actividad ciclo-oxigenasa que rompe el ciclo pentano porque coge O2
molecular y las cargas negativas hacen que se corra el electrn y se forma el ciclo pentano. Se forma la
PGG2 y, al ser muy inestable, rpidamente se transforma por la actividad hidroperoxidasa a PGH2 porque
rompe el grupo perxido. La PGH2 es la intermediaria que da lugar a todas las prostaglandinas y
tromboxanos. Las PG y TX que se forman del cido araquidnico son los de la serie 2. Las PG tienen
actividades biolgicas muy diferentes. La especificidad de la sntesis de PG es que cada tejido slo tiene
un enzima y slo puede sintetizar una nica PG.

Qumicamente las prostaglandinas son hidroxi-cidos insaturados con un esqueleto de 20 carbonos y un


ciclo pentano. Se les determina con una letra y un nmero. Las series 1,2 y 3 tienen respectivamente
uno, dos y tres dobles enlaces en las cadenas alifticas laterales. Aunque comparten una estructura
qumica bsica, existen diversos grados de instauracin y sustitucin, tanto en el anillo como en la
cadena aliftica y estos determinan diferencia de accin de acuerdo a la estructura qumica. La
variabilidad de saturacin, sustitucin e instauracin determina la actividad biolgica de la sustancia. Por
ejemplo, la PGA1 y la PGA2 a pesar de tener un doble enlace de diferencia, comparten casi los mismos
efectos biolgicos sobre el msculo liso no vascular. La PGE1 y PGE2 comparten tambin sus efectos
sobre la presin arterial y sobre el msculo liso no vascular, a pesar de que tienen un doble enlace de
diferencia en su molcula. Desde el punto de vista de la estructura qumica, el control biolgico lo da el
ciclo pentano.

Las prostaglandinas (Tabla 2) son clasificadas en nueve grupos que se distinguen por los
sustituyentes en un anillo de 5 tomos de C. Las prostaglandinas de la serie F se clasifican de acuerdo a
la configuracin del grupo OH en el C9 como alfa y beta. Las G, H e I no difieren en cuanto a los
sustituyentes del anillo, pero si en el grupo R2, la prostaglandina G tiene el grupo 15-S-hidroxiperxido
en lugar del 15-S-hidroxi, que est en la prostaglandina H. El nmero despus del nombre de la
prostaglandina ensea la cantidad de enlaces dobles en las cadenas R1 y R2 11. Los tromboxanos de
configuracin natural se dividen en A y B.
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Tabla 2.

FUNCIONES DE ALGUNAS PROSTAGLANDINAS

PGE1: Relaja el msculo liso.

PGI2 (prostaciclina): Es un poderoso vasodilatador e inhibe la agregacin plaquetaria.

PGE2 y PGF alfa 2: Se utilizan en gineco-obstetricia para aumentar la actividad uterina.

TXA2 (tromboxano A2): Produce agregacin plaquetaria y vasoconstriccin.


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Hay efecto prostaglandnico prcticamente sobre todos los tejidos, pero hay algunas acciones sobre
sistema especficos. Sobre el sistema reproductor actan las series E y F, pero no la A. Sus efectos
propios son los de estimular el tero grvido para contraerse, producir lutelisis y por ende disminucin
de la produccin de progesterona y mediador a nivel del eje hipotlamo-hipfisis del factor liberador de
la hormona luteinizante y de la secrecin de la hormona luteinizante. En el aparato digestivo se ha visto
accin de las series E, F y A.

Endotelio

El endotelio tejido paracrino muy activo y no simplemente una barrera mecnica entre la sangre y el
vaso, como antes se crea- es capaz de sintetizar, almacenar y liberar autacoides (Tabla 3), algunos
vasodilatadores: como el xido ntrico (factor relajante derivado del endotelio), el factor hiperpolarizante
derivado del endotelio y la prostaciclina o PGI2 -producida por accin de la prostaciclina sintetasa- que
tiene un efecto vasodilatador y de inhibicin de la agregacin plaquetaria.; otros son

vasoconstrictores: angiotensina - II, endotelina 1 (las tres formas de endotelinas que hay son
potentes vasoconstrictores), tromboxano A2 y radicales libres de oxgeno. Las plaquetas son ricas en la
enzima tromboxano sintetasa y producen una cantidad elevada de tromboxano A2. Los TX son
vasoconstrictores e incrementan la agregacin de las plaquetas. Cuando se daa un vaso sanguneo,
disminuye la produccin de PGI2, aumentan los TXA2 y se produce la agregacin plaquetaria
(coagulacin). Los efectos vasodilatadores predominan con el propsito de mantener una dilatacin
discreta pero constante del vaso sanguneo.La aspirina es un inhibidor de las prostaglandinas e inhibe la
sntesis de PG inflamatorias; inactiva enzimas de la plaqueta y esta accin anti-plaquetaria es
irreversible. El efecto total de la aspirina es anticoagulante porque afecta ms a las plaquetas ya que no
tienen ncleo y no pueden fabricar ms enzima.

Va lineal o de la Lipooxigenasa

El metabolismo del cido araquidnico por las lipooxigenasas da como resultado la produccin de cidos
hidroperoxieicosatetraenoicos (HPETES), los cuales rpidamente se convierten en derivados hidrxidos
(HETES) y leucotrienos (LT), producidos por los leucocitos. Por ejemplo los polimorfonuclares como los
neutrfilos y los eosinfilos producen LTB4, y los basfilos LTC4, LTD4 y LTE4. Los mastocitos producen
los mismos LT que los basfilos. Las clulas del pulmn tambin los producen, y tienen una participacin
importante como agentes bronco-constrictores.
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TABLA 3

Funciones del endotelio sobre el sistema circulatorio

(Segn Luis Alberto Malgor y Mabel Valsecia, Universidad Nacional del Nordeste, Resistencia, Chaco, Argentina).
www.unne.edu.ar

Hemostasis: Cuando hay una lesin vascular se expone la matriz colgena y el factor de Von Willebrand, activado
por trombina y facilita la adhesin y agregacin plaquetaria. Adems se activa el factor VII estimulando el
sistema extrnseco de la coagulacin y luego el factor XII y la cascada intrnseca de la coagulacin.

Contractilidad: El endotelio sano regula la contractilidad y promueve la relajacin vascular a travs de sustancias
vasodilatadoras como el factor de relajacin del endotelio (EDRF) y las prostaciclinas o vasoconstrictoras como
endotelinas y tromboxano A2.

Proliferacin celular: La lesin endotelial puede iniciar el desarrollo de ateroesclerosis. Factores de crecimiento
liberados por plaquetas, clulas endoteliales y macrfagos promueven la proliferacin y migracin de la clula
muscular lisa hacia la ntima.

Inmunidad e inflamacin: El endotelio es sensible a numerosas citoquinas como el interfern, factor de necrosis
tumoral, interleuquinas 1 y 6. La superficie del endotelio tambin puede adherir polimorfo nucleares, monocitos
y linfocitos.

Transferencia de distintas sustancias metablicas desde la sangre a los tejidos.

Funcin metablica: fija enzimas, por ejemplo la lipoprotena-lipasa (sintetizada por macrfagos y clulas
endoteliales lisas) que hidroliza el di-tri-acilglicerol, Componentes de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL)
y quilo micrones. Adems tiene receptores de lipoprotenas de baja y alta densidad. Por otro lado las clulas
endoteliales pueden modificar el colesterol LDL haciendo molculas ms fciles de digerir por los macrfagos.
Tienen adems receptores para insulina, al igual que otras clulas.

Las clulas endoteliales tienen en su superficie la enzima convertidota de angiotensina.

Inactivan bradiquininas.

Historia
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A finales de los aos veinte y a principios de la dcada de los treinta, se buscaba rutinariamente en rganos y tejidos la
presencia de monoaminas activas. Varios investigadores en forma independiente (Kurzrock-1930- Goldblatt 1934- y
von Euler) informaron que el semen humano existan unas sustancias en el semen humano que hacan contraer el
msculo liso y reducan la presin arterial. Ms tarde el alemn von Euler encontr que dichas sustancias correspondan
a cidos grasos y les puso el nombre de prostaglandinas, por considerarlas secreciones prostticas. Berstrom y
colaboradores aislaron en 1958 (en vesculas seminales de ovinos) las prostaglandinas E1 y F1. Para 1962 ya se haban
complementado las seis prostaglandinas primarias y sus estructuras. Lee y Covino (1965) aislaron la medulina
(prostaglandina A2) de la medula renal del conejo. Entre 1966 y 1969 se presentaron trabajos sobre la motilidad uterina
y se inform el primer caso de aborto tras la administracin intravenosa de E1. En 1982, J.R.Vane, Bergstrom y
Samuelsson, obtuvieron el premio Nbel por sus investigaciones sobre las prostaglandinas.

RESUMEN

La histamina, serotonina, bradiquininas y los eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos y


leucotrienos) son sustancias denominadas autacoides (que auto-alivian) pues son formadas por el
metabolismo de un grupo de clulas, alterando la funcin de otras clulas a nivel local. Se consideran
mediadores qumicos de la inflamacin y en el amplio concepto de la signaloga intercelular, de la
regulacin visceral y de la neuro-inmuno-endocrinologa, estas sustancias y algunas otras vendran a ser
sealadas como hormonas locales debido a que no existen depsitos de ellos en las clulas, sino que se
sintetizan y liberan localmente segn la demanda, se metabolizan con rapidez por lo que son detectables
solo por periodos cortos; intervienen en la regulacin visceral, junto con el sistema nervioso autnomo
a travs de los neurotransmisores- y las hormonas convencionales.

Referencias

Funk CD. Prostaglandins and leukotrienes: advances in eicosanoid biology. Science 2001;294:1871-1875. Samuelsson B.
Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation. Science 1983;220: 568-575.

Samuelsson B, Dahlen SE, Lindgren JA, Rouzer CA, Serhan CN. Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological
effects. Science 1987; 237:1171-1176.

Drazen JM, Israel E, O'Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway. N Engl J Med 1999; 340:663,
341:1632.

Convers JD, FarmacoWeb, www.javeriana.edu.co Mendoza-Fernndez MA. Eicosanoides. www.monografas.com

Malgor LA, Valcesia M. Farmacologa Clnica (Facultad de Medicina, Universidad del Nordeste, Argentina). www.unne.ar
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Captulo 11

HORMONAS CALCIOTRFICAS
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El metabolismo seo y el de los minerales calcio, fsforo e indirectamente de otros iones como el
magnesio y el potasio- est regulado por varias hormonas sistmicas denominadas calcio trficas, por
citoquinas, factores de crecimiento, y molculas de adhesin. La homeostasis del calcio ionizado es el
efecto ms inmediato de dichas hormonas, adems de su contribucin a la regeneracin fisiolgica del
hueso. Avances de la ltima dcada se relacionan con la vitamina D y su receptor, anlogos de PTH
moduladores de su accin- con utilidad teraputica en osteoporosis, y protenas relacionadas con la
PTH (con importantes efectos fisiolgicos adicionales a la homeostasis del calcio), mientras que la
calcitonina ha perdido protagonismo en su papel fisiolgico, aunque es clara su utilidad teraputica como
anti-reabsortivo. Adems se ha hecho evidente que el calcio mismo acta como una hormona, fijndose
al receptor que contiene un detector (o sensor) del calcio extracelular.

HORMONAS CALCIO-REGULADORAS
Parathormona. La hormona paratiroidea (PTH) es el nico producto de secrecin de las glndulas
paratiroides. Estas pequeas glndulas en nmero de cuatro- son del tamao de un garbanzo y
usualmente se encuentran detrs de la tiroides, aunque una de cada diez puede estar en el mediastino o
dentro de la misma glndula tiroides. Estn constituidas por clulas principales, clulas oxiflicas y clulas
claras, siendo las primeras la principal fuente hormonal.
La PTH es un polipptido de una sola cadena, constituida por setenta y cinco amino-cidos. Se segrega
en respuesta a la hipocalcemia y la correlacin es bastante directa entre las concentraciones de calcio y
PTH. En la insuficiencia renal, donde hay hipocalcemia y retencin de fosfato, se produce un
hiperparatiroidismo secundario con hiperplasia de las glndulas paratiroides.Su secrecin est regulada por
los niveles extracelulares de calcio ionizado (o libre), reconocidos por el receptor sensor del calcio. En
presencia de hipercalcemia hay todava alguna secrecin de parathormona.
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Tabla 1
Acciones de la PTH

Intestino: indirectamente favorece la absorcin de calcio, por estimulacin de la alfa-oxidacin


renal de la vitamina D

Hueso: estimula los osteoclastos, generando ostelisis y liberando calcio en la circulacin

Rin: frena la excrecin de calcio urinario. Tiene accin fosfatrica -por inhibicin de la
reabsorcin tubular de fosfato- aumenta la excrecin de sodio, potasio, bicarbonato y
aminocidos y disminuye tambin de la excrecin de magnesio y amonio. El resultado neto en
plasma es una elevacin en los niveles de calcio y disminucin de los de fosfato.
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Receptores de parathormona

Existen dos, el tipo 1 acoplado a la protena G- que fija tanto PTH como la protena relacionada con la
parathormona o PTHrP, receptor que cuando se une con el ligando activa la adenil-ciclasa y el sistema
de fosfolipasa C, actuando a travs de la va del AMPc y la proteino-quinasa A, pero tambin la C. Este
tipo de receptor es abundante en el hueso- especialmente en los condorcitos en las placas de
crecimiento- y en el rin, sitios de accin de la PTH. Como hay niveles bajos del ARNm de este
receptor en muchos otros tejidos, esto probablemente se refiere a que sirve tambin de receptor del
PTHrP. El receptor tipo 2 es menos conocido, fija PTH pero su afinidad por PTHrP es muy baja.

La poli hormona PTHrP, factor de desarrollo y de control celular

Las protenas relacionadas con la parathormona o PTHrP son una familia de hormonas proteicas
producidas en prcticamente todos los tejidos, que tienen un segmento que se fija al receptor 1 de PTH
(de ah su nombre), pero que se liga tambin a otros receptores. El descubrimiento de esta poli hormona
permiti el conocimiento de una amplia variedad de sus funciones particularmente el control,
diferenciacin y apoptosis de muchos tipos de clulas- lo que muestra que su nombre no es el adecuado
al relacionarla principalmente con la homeostasis del calcio, si bien es cierto que se descubri en casos
de tumores asociados a hipercalcemia hiperparatiroidismos asociados a PTH ectpica- pues presentaba
supresin de la excrecin urinaria de calcio y aumento en la reabsorcin sea, como se ve en el
hiperparatiroidismo primario. El complejo poli hormonal PTHrP es codificado (en muchos tejidos, fetales y
post-natales) por un gen nico, del cual sale un precursor poli hormonal que genera varias hormonas
peptdicas por la divisin alternante del transcriptor primario o sitios alternantes de particin o clivaje
post-traduccional; adems, esta familia de pptidos interacta con mltiples receptores. El proceso
proteoltico del precursor poli hormonal da lugar principalmente a tres pptidos, la osteostatina, el similar
a la PTH y el de la regin media.

Adems de los conocimientos generados por estos modelos patolgicos, existen los modelos biolgicos
pre-diseados. Por ejemplo, se han podido desarrollar cepas de ratones a los que se les ha suprimido o
extrado el gen de PTHrP alterando algunos de sus exones- o el gen del receptor de vitamina D
(ratones denominados knock out); por otro lado se han desarrollado cepas de ratones transgnicos que
sobre-expresan un gen como el de la PTHrP- en algunos tejidos. En la Tabla 2 podemos ver los efectos
fisiolgicos de esta polihormona, observando que algunos de ellos son similares a los de la vitamina D
activa, como los efectos sobre el ciclo del pelo, el crecimiento mamario que sera de eventual utilidad
en el manejo del cncer de seno- y la regulacin de la tensin arterial.
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Tabla 2
Efectos fisiolgicos de PTHrP
(segn estudios en ratones modificados en sus genes)

? Desarrollo seo y cartilaginoso: estimula la proliferacin de condrocitos y suprime su diferenciacin final, al interactuar
con el receptor de PTH. La inactivacin de su gen causa muerte temprana, cierre prematuro de las epfisis y
condrodisplasia severa.
? Desarrollo mamario: Se requiere la presencia de PTHrP en la compleja interaccin de clulas epiteliales y
mesenquimales que logran el desarrollo de la glndula mamaria.
? Lactancia: PTHrP al ser segregado en grandes cantidades por el tejido epitelial mamario, juega un papel en la
adaptacin del metabolismo materno a las demandas aumentadas de calcio que ocurre durante la lactancia.
? Transporte placentario de calcio: Su bombeo se controla a travs del pptido de la regin media.
? Funcionamiento del msculo liso: es vasodilatador, pues al ser producido por estas clulas musculares lisas en respuesta
al estiramiento, las relaja. La sobre-expresin del gen causa hipotensin, y tambin se observan efectos sobre la
contraccin muscular en vejiga, tero y corazn.
? Efectos en la piel: La sobre-expresin del gen causa alopecia, pero la administracin de un antagonista de PTHrP
aumenta el nmero de folculos pilosos del ratn y le da el aspecto de peludo; este hallazgo es interesante en el
desarrollo de nuevas drogas para el tratamiento de la calvicie.
? Dientes: se desarrollan normalmente en el ratn con supresin del gen, pero no brotan de las encas.
? Sistema nervioso: influencian la supervivencia neuronal, aspecto tambin interesante en la investigacin farmacolgica
para tratar demencias y otras prdidas del tejido nervioso.
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Vitamina D

Las vitaminas D son un grupo de esteroides lpidos- biolgicamente activos que tiene profundos efectos
sobre el metabolismo mineral. De los cuatro tipos de vitamina D, el ergo-calciferol o D2 proviene de la
irradiacin del ergosterol, un esterol -de origen vegetal- en una serie de plantas. Aunque la vitamina D3
o cole-calciferol se encuentra en forma natural en el aceite de pescado y yema de huevo y -con las
otras formas de vitamina D- es un constituyente diettico esencial, no es propiamente una vitamina
porque prcticamente todas las necesidades del ser humano se pueden llenar por las acciones de la luz
solar sobre la piel; all, la pro vitamina D 7-dehidrocolesterol, se convierte a vitamina D3 o colecalciferol.
La vitamina D3 se metaboliza en el hgado a 25-OH-D3 y luego en el rin a 1-alfa-25, dihidroxi-D3 o a
24,25, dihidroxi-D3, segn estn las concentraciones de vitamina D, calcemia y fosfatemia. La
1-alfa-hidroxilacin es clave para mantener la homeostasis del calcio.

La 1,25(OH)2D3 calcitriol, es una hormona esteroidea, por lo tanto acta a nivel del intestino a travs
de una va genmica, parcialmente se describi al ligarse la hormona a un receptor. Cuando se
administra la 1,25(OH)2D3 por va intravenosa, a animales deficientes de vitamina D, se produce una
respuesta bifsica, una rpida a las 2 horas con un pico a las 6 horas y una respuesta tarda a las 12
horas, con un pico a las 24 horas; lo que sugiere que existen varios mecanismos implicados en la
absorcin intestinal del calcio. La 1,25(OH)2D3 adems incrementa la absorcin de fsforo, pero la
mayor absorcin de fsforo ocurre en el yeyuno, ileon; la de calcio, ocurre principalmente en el
duodeno, aun cuando tanto el calcio como el fsforo s absorben a nivel del intestino delgado. La
absorcin del calcio intestinal tiene cierto control modulatorio a nivel citoslico, pero adems se induce
una serie de protooncogenes como el C-mic, C-fos y C-sis, especialmente incrementa la sntesis de la
C-fos e induce una regulacin de la proliferacin y diferenciacin celular, estas dos funciones se
observan 1-2 horas despus de la unin hormona-receptor; esta diferenciacin y proliferacin celular se
traduce en un mejor perfeccionamiento de las funciones de las clulas de la microvellosidades. Como
conclusin de las diferencias funcionales del calcitriol al incrementar la sntesis de calbindina-D, sta
incrementa el transporte transpitelial del calcio, la osteopontina induce una modulacin del calcio
intracelular y al incrementar la actividad de la 24-hidroxilasa, esta modula el metabolismo seo.

La absorcin de la vitamina D se lleva a cabo en la porcin distal del intestino delgado, se acumula
rpidamente en el hgado y luego se distribuye en varios rganos, en especial el rin, hueso e intestino.
Como la sntesis heptica o 25 hidroxilacin- de la vitamina D es regulada de manera muy laxa, los
niveles de esta molcula dependen de la cantidad del precursor ingerido o producido en la piel. En
cambio la produccin renal del calcitriol es decir del metabolito activo- es debida a la activacin de la
enzima 1-alfa- hidroxilasa, fuertemente regulada por los niveles de PTH y por la hipofosfatemia, por lo
que -por ejemplo- una prolongada exposicin al sol aumenta los niveles de 25-hidroxi-colecalciferol, pero
no los de 1-alfa-25, dihidrocolecalciferol, que depende de su regulacin por la parathormona. Este ltimo
metabolito denominado calcitriol- es mil veces ms afn al receptor que su precursor, lo que explica su
gran potencia. Su receptor, llamado VDR al igual que el de los esteroides y el de la hormona tiroidea-
es intracelular y al ser activado forma un complejo con el receptor del retinoide X que tambin es
citoslico, y el heterodmero formado (1,25(OH)2 D3-VDR) se liga al ADN con su dominio fijador de ADN,
funcionando como factor de transcripcin para modular la expresin gentica de protenas
transportadoras de calcio. Estos receptores estn presentes en varios tejidos, pero particularmente en
el intestino, hueso y rin.

La accin de la vitamina D es predominantemente sobre el intestino delgado, favoreciendo la absorcin


del calcio por la accin de protenas como la calbindina-D, que lo hace por difusin facilitada: liga el
calcio en el borde en cepillo (superficie luminar) que se incorpora a travs de los canales del calcio o
transportadores, posteriormente ocurre el traslado del complejo calbindina-D calcio a la membrana basal,
donde se transfiere el ion calcio a una bomba Ca-ATPasa que lo lleva a la circulacin; tambin induce la
produccin de la fosfatasa alcalina, la CaATPasa de baja afinidad, la actina del borde en cepillo, la
calmodulina y las protenas del borde en cepillo de 80 a 90 Kda. Otros efectos de menor importancia
fisiolgica- son los de inducir la expresin de osteocalcina y suprimir la sntesis de colgeno tipo I,
estimulando en cultivos celulares la diferenciacin de los osteoclastos. Tambin favorece la absorcin de
magnesio y de fosfato y la reabsorcin tubular de calcio y fosfato. En intoxicacin crnica -por ingesta
de dosis altas de suplementos- aumenta la reabsorcin sea en presencia de parathormona, tiene una
accin fosfatrica -al igual que la parathormona- y produce hipercalcemia e hipofosfatemia.
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Tabla 3
Diferencias principales entre vitamina D y PTH

Para un nivel dado de calcio plasmtico, el fosfato cae ms y la excrecin de calcio por la orina
aumenta menos con la PTH que con la vitamina D.

El tiempo de accin de la vitamina D es ms prolongado que el de la PTH.

La fosfaturia se acompaa con prdida de potasio con la PTH pero no con la vitamina D.
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Calcitonina

Es una hormona polipeptdica producida por las clulas intersticiales o para-foliculares de los acinis
tiroideos. Se segrega ante la hipercalcemia y su accin se realiza an en ausencia de PTH y vitamina D.
tiene accin a nivel de hueso con un efecto antiosteoltico. Baja la calcemia, la fosfatemia y disminuye
la excrecin urinaria de ambos minerales. Es producida patolgicamente en los carcinomas medulares de
tiroides. Aunque su efecto anti-reabsortivo est comprobado en su uso teraputico para ciertas
patologas, su papel fisiolgico es menor, si es que lo tiene.

Receptor sensor del calcio extracelular

El clonaje de los receptores de PTH y calcitriol ha ayudado a dilucidar mejor los mecanismos celulares
involucrados en la rama eferente de la regulacin del calcio extracelular. Precisamente fue de
paratiroides bovinas de donde se aisl la secuencia de ADN que codifica el receptor denominado sensor
del calcio extracelular. Con este receptor de membrana que pertenece a la familia de las protenas G,
interacta el calcio ionizado actuando como si fuera una hormona; al activarse activarse, genera los
segundos mensajeros DAG e IP3, inhibe la adenilciclasa y por consiguiente disminuye la concentracin
intracelular de AMPc. El clonaje del gen para este receptor ha mostrado un mecanismo que permite la
liberacin de PTH en respuesta al calcio por parte de la glndula paratiroides y la regulacin de la
reabsorcin tubular de calcio medida por el propio Ca ionizado, que juega importante papel en la
homeostasis normal del calcio. Afecta pues directamente la sntesis y secrecin de la PTH y de la
calcitonina. El receptor se expresa tambin en clulas del epitelio renal, en osteoblastos, en varias
clulas hematopoyticas, en la mucosa gastrointestinal que incluye curiosamente- su presencia en
clulas epiteliales escamosas del esfago.

METABOLISMO SEO

Anatoma e histologa del Hueso

El esqueleto es un sistema altamente especializado que de manera muy dinmica se regenera continuamente. Contiene
clulas osteoblastos, osteoclastos, osteocitos y clulas de lineamiento- matriz de tejido conjuntivo mineralizada y no
mineralizada, y varios espacios como el correspondiente a la medula sea, canales para los vasos sanguneos,
canalculos y lagunas. Un proceso de modelacin que con el fin de lograr su forma y tamao finales esculpe el hueso
removiendo tejido de un lado para depositarlo en otro- se realiza durante el crecimiento y desarrollo. La regeneracin
del esqueleto ya maduro se llama remodelacin, en el cual se reemplaza hueso viejo por nuevo, pero en el mismo sitio;
cada dcada disponemos de un esqueleto completamente regenerado. El 70% del tejido seo est constituido por
cristales inorgnicos de hidroxi-apatita y el 30% por matriz orgnica u osteoide, constituido fundamentalmente por
colgeno
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(rico en hidro-prolina, prolina y glicina).


La estructura macroscpica del hueso se divide en esponjosa localizada en las metfisis de los huesos largos-
constituida por finas espculas seas denominadas trabculas y cortical -hueso compacto- localizada en la corteza y
difisis de los huesos largos. El hueso est envuelto por el periostio (excepto la porcin intra-articular, que est cubierta
por la membrana sinovial o por cartlago), mientras que en la superficie interna se encuentra el endostio. La figura 1
muestra las espculas de un hueso vertebral y la medula sea.

El hueso compacto constituye la mayor parte de la difisis de los huesos largos as como de la parte externa de todos los
huesos, sirviendo de proteccin y soporte. A nivel de organizacin, la unidad estructural del hueso se llama ostin o
Sistema de Havers; esta es una estructura irregular , cilndrica, con ramificaciones; usualmente tiene la direccin del eje
largo del hueso y tiene un canal central o canal haversiano, alrededor del cual hay capas fibrilares concntricas, dentro
de la matriz fibrilar estn las lagunas, dentro de las que estn los osteocitos, comunicadas entre s por canalculos, a
travs de los cuales hay transporte de lquidos y que sirven de comunicacin entre el hueso y los lquidos corporales Los
canales de Havers estn conectados con otros llamados de Volkmann, que perforan el periostio. Ambos canales son
utilizados por los vasos sanguneos, linfticos y nervios para extenderse por el hueso. Las restantes lminas entre
ostiones se llaman lminas intersticiales. A diferencia del compacto, el hueso esponjoso no contiene ostiones, es el
principal constituyente de las epfisis de los huesos largos y del interior de muchos huesos. Las trabculas son la parte
ms activa metablicamente y estn recubiertas por una membrana endstica altamente celular compuesta de
osteoblastos, los cuales elaboran osteoide y la enzima fosfatasa alcalina; los osteoblastos son responsables de la
formacin de hueso, y al terminar esta funcin se convierten en osteocitos que se encargan del mantenimiento seo.
Durante la ostelisis, la membrana celular osteoblstica que cubre las trabculas se rompe y las clulas se agrupan
formando los osteoclastos, clulas multinucleadas. La membrana endstica regula el metabolismo seo y se encarga de
la nutricin del rgano.

Tipos de clulas seas

? Osteoprogenitoras. No especializadas derivadas del mesnquima, se encuentran en la capa interna del periostio, en el
endostio y en los canales del hueso que contienen los vasos sanguneos. A partir de ellas se generan los osteoblastos y
los osteocitos
? Osteoblastos. Clulas de forma cbica, citoplasma basfilo y ricas en una isoenzima especfica de la fosfatasa alcalina.
Los pre-osteoblastos son clulas madre mesenquimales multipotenciales, de donde tambin se originan las clulas del
estroma medular seo, condrocitos, miocitos y adipositos, y se hallan en contacto directo con las superficies seas
formando grupos compactos de una sola capa de espesor. Sintetizan el componente orgnico de la matriz sea
(colgeno tipo I, proteoglicanos, protenas implicadas en la adhesin celular, osteocalcina y factores de crecimiento) y
controlan el depsito de las sales minerales. El factor sistmico ms potente que induce la diferenciacin y proliferacin
de los osteoblastos es la hormona paratiroidea (PTH), pues poseen receptores para ella; sin embargo, algunos de los
efectos de la hormona son probablemente mediados por factores locales. Los osteoblastos pasan sucesivamente por tres
estadios funcionales:

? Proliferacin celular y sntesis de los componentes orgnicos de la matriz sea


? Maduracin de la matriz sea
? Depsito de mineral.
? A medida que segregan los materiales de la matriz sea, esta los va envolviendo, convirtindolos en osteocitos
?

Osteocitos. Son clulas seas maduras derivadas de los osteoblastos que constituyen la mayor parte del tejido seo. Al igual
que los osteoblastos han perdido la capacidad de dividirse. Los osteocitos no segregan materiales de la matriz sea y su
funcin es la mantener las actividades celulares del tejido seo como el intercambio de nutrientes y productos de
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desecho.
? Osteoclastos: son clulas multinucleadas de citoplasma acidfilo y ricas en anhidrasa carbnica y fosfatasa cida resistente
al tartrato; derivados de la clula madre hematopoytica de la lnea monocito/macrfago, se asientan sobre la superficie
del hueso y proceden a la destruccin de la matriz sea (reabsorcin sea). En el desarrollo de los osteoclastos
participan varias citoquinas, como IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, el factor inhibidor de la leucemia, oncostatina M, factor
neurotrpico ciliar, TNF, GM-CSF, M-CSF, siendo inhibido dicho desarrollo osteoclstico por la IL-4, IL-10, IL-18 e
interferon.Los osteoclastos reabsorben el hueso en dos fases. Primero solubilizan el mineral y luego digieren la matriz
orgnica y son activados por interacciones entre integrinas, selectinas y cadherinas y protenas transmembrana (Ver
figura 2).

Metabolismo seo

Durante la ostelisis o reabsorcin sea se forma una cavidad endocondrial o membranosa de la cual se remueve tanto
la matriz como la parte mineral seas. Despus de varios meses este proceso destructivo cesa y se empieza a formar
un nuevo ostin con la elaboracin de capas concntricas de osteoide, que crecen hacia adentro del ostin, haciendo el
canal haversiano cada vez ms estrecho; esta matriz sea es originalmente descalcificada y permanece as de cuatro a
ocho das. Luego, debido a un cambio en la matriz, esta empieza a calcificarse; al ser desplazada el agua del osteoide, la
rata de calcificacin disminuye. Una vez que el hueso se calcifica completamente, empieza de nuevo la ostelisis,
inicalmente llevada a cabo por osteocitos maduros y luego por osteoclastos.

Sabemos que la masa sea alcanza su mximo pico aproximadamente 10 aos despus que se ha terminado su
crecimiento lineal, inicia su cada alrededor de los 40 aos y alcanza su mximo pico de disminucin alrededor de los 80
aos. El pico de masa sea mximo se alcanza alrededor de los 30 aos y es menor en las mujeres que en los hombres
y de stos ms bajo en las personas de raza blanca, presentando una fase acelerada de prdida entre los primeros 5 a
10 aos despus de la menopausia, siendo ms rpida en las que han presentado una menopausia precoz, tanto en
forma espontnea como inducida. Se ha estimado que las mujeres perdern el 35% de su hueso cortical y el 50% del
trabecular, mientras que los hombres solamente dos tercios de estos valores. La mitad de estas prdidas de hueso
trabecular estara relacionada con la menopausia y el resto con factores inherentes al mismo proceso de envejecimiento.
An permanece controvertido identificar el momento en el cual se inicia la prdida sea, siendo similar para los dos tipos
de hueso (Figura 3).

El proceso de remodelamiento ocurre en paquetes pequeos (unidades multicelulares bsicas o BMU) en todo el
esqueleto, pero la que ocurre en cada paquete est anatmica y cronolgicamente separada una de otra, por control
local de factores autocrinos o paracrinos generados en el micro ambiente seo. La resorcin sea osteoclstica es
seguida por la formacin sea osteoblstica. La formacin del nuevo hueso - unidad sea estructural- se debe a seales
de estmulo producidas por clulas locales en el mismo ambiente del osteoclasto, que atraen osteoblastos al sitio de
reabsorcin e inician la reparacin (quemotaxis, proliferacin y diferenciacin de oteoblastos, mineralizacin del hueso y
finalizacin de la actividad osteoblstica). La interleucina-1 es responsable en la fase inicial estimuladora de la resorcin
osteoclstica, reaccin que es mediada en parte por prostaglandinas.
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Tabla 4
Estadsticas vitales de la remodelacin sea adulta
(Adaptado de Manolagas)

Vida media de la BMU: 6 a 9 meses


Volumen seo reemplazado por una BMU: 0.025 mm3
Vida media de un osteoclasto: dos semanas
Vida media de un osteoblasto: tres meses
Intervalo de tiempo entre dos remodelaciones del mismo sitio: dos a cinco aos
Regeneracin esqueltica: diez por ciento anual
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METABOLISMO MINERAL

Calcio.

El cuerpo de un adulto contiene aproximadamente un poco ms de un kilo de calcio, 99% dentro de los cristales de
hidroxi-apatita presentes en los huesos. Alrededor de un gramo se encuentra en los lquidos extra-celulares y a pesar
del enorme depsito de calcio en el tejido seo, de las amplias variaciones en ingesta y excrecin, la cantidad de calcio
ionizado se mantiene constante por el control logrado por sistemas hormonas calcio trficos.

El calcio en el plasma de presenta en tres estados, un 46% ligado a protena (principalmente albmina), que sube y baja
de acuerdo con la concentracin plasmtica de protenas totales y no tiene actividad biolgica. El 54% restante est
formado por el calcio ionizado biolgicamente activo- y una pequesima fraccin correspondiente a calcio ligado a
aniones monovalentes del tipo fosfato, citrato, etc. que adems de ser inactivo no es capaz de reabsorberse a nivel del
tbulo renal, por lo que se pierde en la orina. La absorcin del calcio es primordialmente en el duodeno y parte alta del
yeyuno; se aumenta por la vitamina D y tambin cuando hay hipocalcemia, se administra parathormona, cuando el
medio intestinal es cido, en presencia de hormona del crecimiento o de cantidades adecuadas de fosfato en la dieta; un
exceso de fosfato inorgnico no digerible, lcali, cortisol y exceso de cidos grasos, disminuyen su absorcin. Al ingerir
un gramo de calcio se segregan 600 mg en los jugos intestinales, se absorben 700 y se pierden en las heces 900 mg,
dando un ingreso neto de 100 mg de calcio. Despus de absorberse se incorpora al pool extra-celular, mantenind0se en
constante intercambio con el hueso, filtrado glomerular y lquido intra-celular. El filtrado glomerular excreta unos 10 g de
calcio, pero un 99% de este se reabsorbe, perdindose slo 100 mg en la orina de 24 horas; la excrecin e mayor si los
niveles plasmticos suben, pero aun en hipercalcemias severas, la calciuria rara vez pasa de 500 mg diarios.

Los efectos del calcio sobre los procesos celulares son por lo menos de dos clases. El primero, la disminucin de la
permeabilidad celular por reduccin en el flujo de sustancias inicas y no inicas a travs de las membranas; la
hiper-calcemia disminuye entonces el intercambio de sodio por potasio a nivel celular (como en la reabsorcin tubular de
sodio), lo mismo que la accin de la vasopresina; la hipo-calcemia aumenta la permeabilidad celular y la excitabilidad
neuro-muscular, dando lugar la tetania. Una segunda accin del calcio es la de unir la excitacin con la contraccin
muscular. Al despolarizarse la membrana por un aumento en el potasio extra-celular, hay una liberacin del calcio ligado
a la membrana, que activa el proceso de contraccin, accin que se antagoniza por el magnesio. El calcio sirve de
puente a la acetil-colina para unir el estmulo y la secrecin glandular, y esta a su vez entra a las clulas de la medula
suprarrenal para activar la secrecin de catecolaminas. El calcio aumenta la secrecin de cido clorhdrico en el
estmago, influye en las acciones del ACTH en la corteza suprarrenal y de la vasopresina en el tbulo contorneado
distal.

El potasio y magnesio antagonizan varios efectos del calcio sobre la membrana celular, alterando la hidrlisis del ATP, de
ah que la administracin de calcio endovenosos revierta los efectos electrocardiogrficos de la hipercalemia.

Fsforo

El plasma y los tejidos blandos contienen del 10 al 20% del fsforo en el organismo y el resto est en los huesos, en
forma de cristales de hidroxi-apatita (fosfato tri-clcico e hidrxido de calcio, combinados). Una tercera parte del fosfato
plasmtico es inorgnico y el resto son fosfolpidos. En los tejidos, la concentracin de steres fosfricos es mucho
mayor que en el plasma. La absorcin intestinal de fsforo se facilita con la absorcin de calcio, e indirectamente e
aumenta por la vitamina D.

La excrecin y depuracin de fosfato en el rin depende de factores como niveles sricos, rata de la filtracin
glomerular, reabsorcin tubular y posiblemente secrecin tubular., factores que pueden ser modificados por la
parathormona y la vitamina D.

Patologa

Los adenomas paratiroideos son la causa del hiperparatiroidismo primario (y de la osteitis fibrosa qustica generalizada
de von Recklinghausen) y la falla renal crnica, la del hiperparatiroidismo secundario. El hipoparatiroidismo primario es
una enfermedad familiar rara que cursa con hipocalcemia con PTH baja, y el secundario resulta de la remocin
quirrgica de las paratiroides, usualmente como una complicacin de la tiroidectoma. El pseudo-hipo (con anticuerpos a
los receptores de PTH) tienen hipocalcemia y PTH alta. El carcinoma medular de tiroides cursa con niveles altos de
calcitonina como marcador tumoral, pero sin hipocalcemia. El uso crnico de dosis altas de vitamina D lleva a un cuadro
de intoxicacin, con severa hipercalcemia. La deficiencia de vitamina D causa raquitismo en los nios y osteomalacia en
los adultos.

Efectos clnicos de los trastornos de la calcemia

Hipocalcemia
? Tetania clnica, con espasmo carpo-pedal, convulsiones
? Tetania latente
* Parestesias
* Aumento de la irritabilidad neuro-muscular (signos de Chvostek y Trousseau positivos)
? Cataratas metablicas
? Prolongacin del espacio QT
? Acortamiento de los espacios RR
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? Disminucin de la contractilidad cardiaca


? Atenuacin de los efectos digitlicos
? Sntomas tetnicos atenuado por hipocalemia
? Tetania latente en alcalemia causada por hiperventilacin, por cada en el calcio ionizado
? En hipocalcemia total asociada con retencin de fosfatos (como se ve en la insuficiencia renal crnica) no hay tetania,
en parte tambin por la acidosis

Hipercalcemia
? Sntomas gastro-intestinales (anorexia, nuseas, vmito, dolor abdominal, estreimiento)
? Sntomas neuromusculares (hipotona, estupor, coma)
? Cambios electrocardiogrficos opuestos a los de la hipocalemia (acortamiento del QT, aumento en los espacios RR).
Enfermedades que cursan con hiperfosfatemia

Acromegalia

Falla renal

Coma diabtico no tratado

Hipo-paratiroidismo

Hipogonadismo
Enfermedades que cursan con hipofosfatemia

Hiper-paratiroidismo primario

Avitaminosis D (raquitismo y osteomalacia)

Disfunciones tubulares

Intoxicacin por vitamina D


Algunas causas de prdida sea y de aparicin de osteoporosis

Edad (disbalance entre reabsorcin y formacin de hueso)

Dficit de estrgenos

Exceso de glucocorticoides

Hipertiroidismo

Alcoholismo

Inmovilizacin prolongada

Hipercalciuria

Tabaquismo

Trastornos gastro-intestinales

Algunos cnceres

Exceso de cafena

Factores gentico-familiares

Estructura corporal

Raza blanca

Teraputica
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El manejo del hiperparatiroidismo primario es quirrgico, por reseccin del adenoma paratiroideo. El del hiperparatiroidimo
secundario de los renales crnicos es con calcitriol y el hipoparatiroidismo se trata con calcio y vitamina D. La enfermedad
de Paget se maneja con calcitonina, y la osteoporosis, con medidas preventivas, ejercicio, dieta, suplencia de calcio y
vitamina D, terapia hormonal de suplencia y bisfosfonatos (Figura 4. La radiografa muestra cuello de fmur
osteoportico).

Historia Desde que Courtial descubri en 1709 los cambios seos de la osteitis fibrosa qustica y Steinheim defini la
tetania por hipoparatiroidismo en 1830, muchos hallazgos clnicos y de laboratorio empezaron lentamente a observarse.
Erb, Trousseau y Chvostek describieron signos de la tetania hipocalcmica, Virchow encontr en el hombre las glndulas
paratiroides (1863), Erdheim (1906) describe hiperplasia de las paratiroides en casos de raquitismo y osteomalacia, JB
Collip llama parathormona a un extracto muy activo de tejido paratifoideo en 1925, Dubois un ao despus empieza a
estudiar el metabolismo del calcio del capitn de mar Charles Martell quien sufra hiperparatiroidismo primario- que Fue
sometido a la primera paratiroidectoma, y al ao siguiente Cushing y Davidoff describen un paciente con adenomas
endocrinos mltiples. Pero no fue sino hasta 1929 cuando la fisiologa paratiroidea empieza a hacer su aparicin con
estudios como los de Fuler Allbright quien

describi la teora renal de la accin fosfatrica- de la PTH y Koltz en 1933 usa el AT-10 (dihidrotaquisterol) para tratar la
tetania. Collip en 1934- muestra el efecto histolgico directo de los extractos paratifoideos sobre los huesos en los
animales nefrectomizados y Patt en 1942 demuestra que los niveles de calcio regulan la secrecin de PTH. En 1948
Barnicot mostr que el injerto de tejido paratifoideo adyacente al hueso tiene un efecto descalcificante local y directo y
tres aos ms tarde Chang comprende las relaciones entre el calcio, la PTH y la vitamina D. En 1962 Copp descubre la
calcitonina. Pearse estudioso del sistema APUD- acua el trmino de clulas C del tiroides, productoras de la anterior
hormona. Luego Neer estudia la calcio-cintica con mtodos radiactivos y Reiss mide PTH por radioinmuno-anlisis; en
1970 Brewer informa la secuencia de aminocidos de la PTH bovina, y Boyle y De Luca, la sntesis renal de la 1 alfa, 25,
dihidroxicolecalciferol, una nueva hormona y en 1971 Aus demuestra que la accin de la PTH se hace a travs del segundo
mensajero AMPc.

RESUMEN

La homeostasis del calcio ionizado es el efecto ms inmediato de las hormonas calcio-trficas


parathormona, vitamina D (que elevan su concentracin) y calcitonina (que lo disminuye). La PTH
promueve la ostelisis y es fosfatrica, la vitamina D favorece la absorcin de calcio y la calcitonina es
antiosteoltica. Estas hormonas contribuyen a la regeneracin fisiolgica del hueso. Avances de la ltima
dcada se relacionan con la vitamina D y su receptor, anlogos de PTH moduladores de su accin- con
utilidad teraputica en osteoporosis, y protenas relacionadas con la PTH (con importantes efectos
fisiolgicos adicionales a la homeostasis del calcio), mientras que la calcitonina ha perdido protagonismo
en su papel fisiolgico, aunque es clara su utilidad teraputica como anti-reabsortivo. Adems se ha
hecho evidente que el calcio mismo acta como una hormona, fijndose al receptor que contiene un
detector (o sensor) del calcio extracelular.
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Referencias
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Captulo 12

TESTCULO
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Anatoma e histologa. Al igual que el ovario, la gonada masculina desempea dos papeles, uno
reproductor (espermatognesis) y otro hormonal (produccin de testosterona). Los testculos (Figura 1)
estn fuera de la cavidad abdominal dentro del escroto. Son ovoides y cada uno mide aproximadamente
siete por trece centmetros, cuyas estructuras son:

? tnica vaginalis, capa de tejido conectivo duro cuya funcin es servir de soporte del parnquima
testicular.
? tnica albugnea, cpsula de tejido conectivo que tambin provee soporte al parenquima.
? parnquima testicular, compuesto de tbulos seminferos y clulas intersticiales
? tbulos seminferos, que producen los espermatozoides
? clulas intersticiales, esparcidas entre los tbulos seminferos
? mediastino testicular, ncleo de tejido conectivo dentro del testculo.
? red testicular -de tbulos colectores recogen los espermatozoides luego de que pasan por los tbulos
seminferos.

Figura 1. Corte transversal del testculo.

? vasos eferentes, aproximadamente quince tbulos que cargan los espermatozoides del testculo al
epiddimo.
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? tnica dartos, estructura tipo lmina hecha de msculo liso y tejido conectivo elstico, cuya funcin es
servir de termo-regulador del testculo.
? escroto, capa de piel gruesa velluda protectora del testculo.

Adicionalmente hay varias glndulas sexuales accesorias como las vesculas seminales -glndulas
secretoras en pares localizadas dorsalmente a la vejiga- la prstata con dos lbulos posteriores que se
pueden palpar por va rectal y uno medio, uretral- segrega un lquido grasoso que lubrica la uretra y
contribuye a una pequea porcin del semen, glndulas bulbo-uretrales y uretrales.

Histolgicamente se observan varias estructuras en el testculo del adulto. En su parenquima se observan


los tbulos seminferos (figura 2) en una red de conductos conectados con el epiddimo y que en total
suman cinco o seis metros. Comenzando en la cola del epiddimo se ve una estructura tubular de 30
centmetros llamada canal deferente, que termina en el conducto eyaculatorio, cerca de la prstata. El
semen se va madurando durante los doce das de trnsito a travs del epiddimo y los espermatozoides
all depositados hasta el momento de la eyaculacin- adquieren motilidad sostenida.

Tbulos seminferos. All se encuentran clulas reproductoras en diferentes etapas de maduracin; Dichas clulas
tubulares estn rodeadas de una membrana basal. La espermatognesis est regulada por la FSH/LH en
presencia de testosterona y por el sincitio de Sertoli.

Sincitio de Sertoli. Diseminadas entre las clulas germinales, se ven unas clulas multi-nucleadas muy ricas en
glicgeno, que se encargan de la nutricin de las espermatogonias.

Clulas intersticiales de Leydig. Ricas en citoplasma y con ncleo prominente, tambin estn esparcidas en el
espacio inter-tubular; se encargan de la produccin de andrgenos. Su funcin est regulada por la hormona
estimulante de las clulas intersticiales o ICSH, que es la misma LH.
Para la funcin reproductora normal se necesita que estos tres tipos de clulas se encuentren muy
prximas.

El epitelio germinal est dispuesto dentro de tbulos seminferos en varias hileras clasificadas de I a VI-
de acuerdo a los estados de maduracin. Cada paso de una clula por estas seis etapas se llama ciclo,
pero para que la espermatognesis de cmo resultado un espermatozoide maduro se necesita que la
clula haya pasado por cuatro ciclos, con una duracin aproximada de setenta y cinco das. La
espermatognesis comienza con las espermatogonias A y B, que luego pasan por diversas variedades de
esperamatocitos, espermtides y finalmente el espermatozoide maduro, clula haploide que lleva la mitad
de la carga cromosmica, veintids autosomas y un cromosoma sexual de tipo X o Y, que determinar el
sexo de los futuros hijos. La morfologa del espermatozide maduro est constituida por la cabeza (ncleo
y gorra acrosmica), parte media (mitocondrias) y cola. El espermatozoide pasa por un proceso final de
maduracin capacitacin- una vez liberado en el aparato reproductor femenino, llevndose a cabo la
fertilizacin generalmente en el tercio externo de la trompa de Falopio. La formacin de los tbulos como
se ven en el adulto se logra entre los nueve y diciesiseis aos, durante la pubertad.

Andrgenos. Las clulas intersticiales de Leydig producen andrgenos y una pequea cantidad de
estriol. El ms importante es la testosterona (Figura 3) un esteroide de 10 carbonos, hidroxilado en el
carbono 17. La suprarrenal, la prstata y el hgado tambin pueden producir nfimas cantidades de
testosterona. Las clulas intersticiales tambin producen la delta-4-androstenediona y la
dehidroepiandrosterona, pero la principal fuente de esta ltima es la corteza suprarrenal.
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La testosterona sufre una variacin diurna, con niveles algo ms alto en la maana. Es transportada por
protenas vectoras con una unin rpidamente reversible (
(albmina y globulina fijadora de testosterona); sufre metabolismo heptico rpido dando lugar a
androsterona, epiandrosterona y etiocolanolona, que conforman el 30% de los 17-cetosteroides urinarios
(el 70% corresponden a la DHEA-S suprarrenal). Precursores de la testosterona son la
delta-5-pregnenolona, la dehidroepiandrosterona, progesterona y androstenediona. Los andrgenos
includa la testosterona- pueden aromatizarse a estrgenos. Lo que no se metaboliza de la testosterona
se liga al cido glucurnico que la vuelve soluble y puede eliminarse por la orina.

Andrgenos y diferenciacin sexual. La relacin entre las hormonas y la conducta es compleja. Se sabe
por ejemplo que los andrgenos participan en la diferenciacin del sistema nervioso central in utero y que
en el ser humano adulto incrementan la lbido, independientemente del sexo y de la orientacin sexual. Son
muy conocidos las acciones de las hormonas del estrs, que son responsables de acciones ms
prolongadas, despus de la liberacin y rpida accin de los neurotransmisores. La hormonas sexuales
tienen efectos activadores caracteres sexuales secundarios y de conducta- en los adultos, pero tienen
efectos organizacionales sobre el sistema nervioso- en las etapas fetales. Durante el desarrollo fetal
temprano, los genitales y el hipotlamo son idnticos para ambos sexos, pero la diferenciacin se logra
ante la exposicin del sistema nervioso a la testosterona (entre el segundo y quinto mes del embarazo en
humanos). De no haber dicha exposicin los andrgenos, los mamferos se desarrollaran como hembras,
independientemente del sexo gentico. Estas hormonas inducen los cambios fsicos caractersticos y
activan circuitos neurales especficos que inducen conductas masculinas, ya sean sexuales (montaje de
rata macho sobre la hembra) como sociales (juego ms agresivo en los hombres). En ausencia de
testosterona, los estrgenos producen un desarrollo femenino, pero en su presencia, se generarn los
testculos, no importa cul sea el sexo gentico. Como los fetos masculinos sufren una masculinizacin en
presencia del andrgeno durante ciertos periodos prenatales, se han estudiado sus efectos en casos
clnicos especficos como la administracin de progestgenos para abortadoras habituales o en las nias
con hiperplasia suprarrenal congnita. Estas pacientes particularmente las que tienen un sndrome
adreno-genital- presentan masculinizacin parcial de sus genitales externos (como la hipertrofia
clitoridiana) y de su conducta femenina; ms frecuentemente son marimachas, prefieren los juegos de
nios, tienen conductas poco maternales y escasas fantasas maternales, sienten menos satisfaccin con
la asignacin de sexo femenino, son ms robustas y despliegan ms energa que nias que sirvieron de
controles; pero aunque no se ha encontrado una orientacin homosexual, ni falta de deseo de casarse y
tener hijos, posiblemente las ms masculinizadas que sienten menor atraccin heterosexual- tendran ms
posibilidades de una eventual conducta homosexual o bisexual. Por otro lado, las enfermas de sndrome de
Turner (X0) con ausencia congnita de ovario- presentan una conducta femenina normal. Las ratas
macho que han sido castradas al nacimiento e inyectadas con estrgenos, desarrollan conductas
femeninas; estos animales de experimentacin son escogidos para estos estudios, ya que su diferenciacin
sexual se logra diez das despus del nacimiento. El macho no castrado pero inyectado con estrgenos, no
cambia su conducta sexual masculina, adems de sus preferencias en el gusto y en su actitud agresiva.
Los andrgenos como organizadores biolgicos- promueven el desarrollo de las estructuras masculinas,
suprimiendo las femeninas. El enamoramiento causa cambios transitorios en algunas hormonas como un
aumento del cortisol en ambos sexos, niveles menores de FSH y testosterona en hombres, y niveles de
testosterona mayores en mujeres, reflejando una situacin de estrs aunque tambin un posible reflejo en
la conducta ante un ambiente de estimulacin sexual. Es de anotar sin embargo que no es posible
extrapolar los abundantes datos en animales de experimentacin a la conducta sexual de los humanos,
aunque siempre ha habido un inters en correlacionar el efecto de las hormonas y la orientacin sexual
hacia el mismo sexo, particularmente cuando aparecieron un estudios hace unas dcadas que mostraron
una proporcin anormal de androsterona/etiocolanolona y niveles ms bajos de testosterona en individuos
homosexuales, hallazgos que no han podido ser reproducidos en aos posteriores.

Los andrgenos regulan la liberacin de GnRH y a travs de ella, la LH y FSH, durante la diferenciacin sexual desarrollo
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del conducto de Wolff- forman el fenotipo masculino y promueven la maduracin sexual durante la pubertad. Por accin de
la 5-alfa-reductasa, la testosterona de transforma en 5-dihidro-testosterona en clulas blanco como en la prstata y folculo
piloso. Estos dos andrgenos actan a travs del mismo receptor, pero de manera diferente durante la diferenciacin
sexual. La testosterona se encarga de la diferenciacin de las estructuras derivadas del conducto de Wolff (epiddimo,
vasos deferentes, vesculas seminales y canales eyaculadores) mientras que la 5a-dihidrotestosterona metabolito de la
anterior- es el ligando activo en otros rganos blanco influenciados por los andrgenos como el seno y tubrculo
urogenitales y sus estructuras derivadas, como la prstata, el escroto, la uretra y el pene. La interaccin diferente con el
mismo receptor muestra que la testosterona es dos veces menos afn con l que la DHT, pero su disociacin de dicho
receptor es cinco veces ms rpida. La compensacin de esta actividad andrognica ms debil la compensa la testosterona
por medio de concentraciones locales ms altas debido a difusin de los cercanos testculos, aunque en los rganos ms
lejanos seno y tubrculo urogenitales- la amplificacin de la accin de la testosterona se hace a travs de la DHT, por
accin de la enzima 5a- reductasa.

Los andrgenos interactan con receptores nucleares que se encuentran en tejidos


andrgeno-dependientes como los rganos sexuales accesorios, y menor concentracin, en msculo,
hgado y corazn. Pocas semanas antes del nacimiento se produce la migracin de los testculos
localizados en el abdomen- al saco escrotal, pues los espermatozoides requieren una temperatura inferior
en 4oC a la del cuerpo para poder desarrollarse. Los niveles de testosterona suben en el primer semestre
de vida a la mitad de los de un adulto, luego descienden hacia el ao y permanecen bajos hasta la
pubertad. Permanecen constantes durante la adultez y descienden un 30% en la vejez (despus de los
setenta aos). El proceso puberal masculino (Tabla 1) se inicia hacia los siete aos con la produccin
suprarrenal de andrgenos adrenarquia- y algunos aos ms tarde se empiezan a presentar pulsos de
GnRH y de LH, y la esteroidognesis andrognica se activa, con efectos sobre los rganos sexuales
primarios y los accesorios, y con la presentacin progresiva de los caracteres sexuales secundarios que
se pueden describir de acuerdo a la clasificacin de Tanner.
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Tabla 1. Efectos de la testosterona


Genitales externos: aumento de tamao del pene y escroto, con pigmentacin y aparicin de pliegues rugosos en
este ltimo.

Crecimiento del cabello: aparece la barba y el bigote, el vello pbico toma la forma caracterstica de diamante y
aparecen los vellos axilar, del tronco, extremidades y anal.

Crecimiento linear: aumento del crecimiento durante la pubertad, que pasa de dos a tres pulgadas por ao.

rgano sexuales accesorios: la prstata se hace palpable, las vesculas seminales crecen y comienzan su
actividad secretora.

Voz: esta se hace gruesa, debido al crecimiento larngeo y engrosamiento de las cuerdas vocales.

Psiquis. Se producen actitudes ms agresivas y se desarrollan la lbido y la potencia sexual.


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Una vez que las caractersticas sexuales secundarias se han desarrollado a cabalidad, se requiere una
pequea cantidad de andrgenos para su mantenimiento, por ejemplo los producidos por la corteza
suprarrenal. Se necesitara diez a veinte aos despus de una castracin para que se observara algn
efecto sobre los caracteres sexuales secundarios. Los niveles de testosterona disminuyen con la edad.
La testosterona es tambin una potente hormona anablica, con efecto anti-osteoportico y produce
aumento de la masa muscular.

Figura 4. Folculo piloso

Andrgenos y crecimiento del vello. Cada folculo piloso (Figura 4) se desarrolla entre las ocho y las
diez semanas de gestacin como un que prolifera desde la capa basal de la epidermis e invade la dermis.
Esta columna epitelial se elonga y envuelve un grupo de clulas mesodrmicas en su extremo del bulbo,
formando la papila drmica. Luego esta columna slida hace un hueco formando el aparato pilo-sebceo.
Las glndulas sebceas y los folculos pilosos sexuales constituyen una unidad funcional, la unidad
pilo-sebcea. El crecimiento del vello est marcado por la proliferacin de las clulas epiteliales en la base
de la columna que estn en contacto con la papila drmica. El lanugo que cubre al feto est ligeramente
pigmentado, su dimetro es delgado, de escasa longitud y alta fragilidad. Es importante recalcar que los
folculos pilosos estn ya formados en una etapa temprana del desarrollo, hacia las 22 semanas; de ah en
adelante no se producirn nuevos folculos. Aunque no hay diferencia en el nmero de folculos por unidad
de rea en la piel de la cara entre los sexos, s existen diferencias entre las razas. El patrn de
crecimiento del pelo est predeterminado genticamente. El crecimiento del pelo no se hace en forma
continua sino cclica, con fases alternativas de actividad e inactividad. Estas fases son:
v Angena o de crecimiento

v Catgena o de involucin rpida

v Telgena o de reposo
El vello sexual es aquel que responde a los esteroides sexuales. Crece hacia la lnea media del cuerpo en
la cara, el abdomen inferior, la cara anterior de los muslos, el tronco, los senos, el rea pbica y las
axilas. Las hormonas pueden actuar sobre la iniciacin de la fase angena, adelantndola o retrasndola
varias semanas. La piel y los folculos pilosos tienen receptores especficos para andrgenos y estrgenos.
La unidad pilo-sebcea posee la capacidad enzimtica de convertir la dehidroepiandrosterona, la
androstendiona y la testosterona en dihidrotestosterona y de transformar la androstendiona en estrona.
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La actividad de la unidad pilo-sebcea refleja el equilibrio de las acciones andrognicas y estrognicas y


puede diferenciarse hacia folculos pilosos terminales o en folculos sebceos en los cuales predomina el
componente sebceo y la textura del pelo contina siendo fina.

Una vez que los andrgenos han actuado sobre los folculos, hace que los vellos se vuelvan ms largos y
pigmentados. Estas caractersticas finales recurren en ciclos tpicos de actividad e inactividad, incluso en
ausencia de los andrgenos que las sostengan. Los andrgenos, especialmente la testosterona, inician el
crecimiento; incrementan el dimetro y la pigmentacin de la columna de queratina, probablemente
aumentan la tasa de mitosis en la matriz celular en todos los folculos, excepto en el cuero cabelludo. Los
estrgenos actan en forma opuesta a los andrgenos, retardando la tasa de crecimiento, produciendo
vello ms delgado y menos pigmentado. Los progestgenos tienen efecto mnimo sobre el folculo piloso. El
embarazo puede aumentar la sincrona del crecimiento del vello, llevando a la cada. El vello se ha dividido
de acuerdo a su respuesta a las hormonas en andrgeno-dependiente e independiente.
RESUMEN

El testculo o gonada masculina- tiene efectos reproductores (a travs de la formacin del gameto del
hombre el espermatozoide- producido en los tbulos seminferos. Las clulas intersticiales de Leydig por
otro lado, son la encargadas de producir el andrgeno ms potente el esteroide testosterona- bajo el
estmulo de la ICSH (o LH). La testosterona tiene un efecto diferenciador de los genitales en la etapa fetal
y es responsable de los caracteres sexuales secundarios en la pubertad. Estimula el creciminto linear, es
anablica, aumenta la lbido, produce voz gruesa y una conducta ms agresiva. Estimula adems el
crecimiento de los rganos sexuales accesorios como la prstata y las vesculas seminales.

Referencias.

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Captulo 13

Ciclo menstrual
GERMAN BARN-CASTAEDA, MD
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Desde el momento de la adolescencia hasta la menopausia cada mes el organismo de la mujer se prepara
para la procreacin y de esta manera poder perpetuar la especie. Para ello se prepara no slo un vulo
maduro que sea capaz de ser fecundado sino que todo el proceso est regulado y acompaado de una
serie de cambios hormonales. Para que el proceso sea exitoso se requiere de la integracin entre el
hipotlamo, la hipfisis, el ovario y el endometrio. Desde el punto de vista acadmico si se trata de
estudiar cada una de estas estructuras como un ente aislado es imposible su entendimiento. La
pretensin es lograr mostrar el eje hipotlamo hipfisis ovario como una estructura nica que
requiere del concurso de todas y cada una de las partes para su adecuado funcionamiento.

Desde la vida intrauterina se han formado los folculos que servirn para el proceso ovulatorio a lo largo
de la vida reproductiva, siendo tan solo unos pocos los que logran llegar a la madurez completa. Los
oocitos se han detenido en la primera fase de la divisin meitica y en conjunto con una capa nica de
clulas de la granulosa forman el folculo primordial. Este folculo se encuentra separado del estroma del
ovario por una membrana basal y las clulas del estroma adyacentes al folculo se denominan clulas de
la teca. La mayora de los folculos inician el crecimiento y van hacia la atresia o apoptosis por
mecanismos que no estn del todo dilucidados. Con respecto a la ovulacin existen dos teoras, una
que sugiere que el proceso necesario para llegar a la madurez de un folculo se hace en un solo ciclo,
mientras que la otra sostiene que el crecimiento folicular se hace por cohortes, de la cual un solo
folculo llega a su madurez en ciclos que duran alrededor de noventa das.
Quien toma el comando para la sincronizacin del ciclo es el hipotlamo a travs de la produccin de
hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH o LHRH). Su produccin es pulstil y de acuerdo a las
caractersticas de frecuencia y amplitud de los pulsos se logra la liberacin en la hipfisis anterior de FSH
o LH. Se sabe que el ncleo arcuado, regin del hipotlamo donde se encuentran las neuronas
productoras de GnRH, permanece en estado quiescente durante la infancia y al llegar la pubertad empieza
a exhibir pulsos que conducen a la liberacin de LH, inicialmente durante las horas de la noche. Algunos
de los interrogantes que permanecen sin respuesta adecuada es a travs de que va el hipotlamo se
vuelve insensible durante la niez y cual estmulo o sustancia es responsable de que adquiera nuevamente
su caracterstica de secrecin pulstil, siendo hasta el momento la leptina una de las hormonas
postuladas como responsable de este ltimo aspecto, dado al gran incremento que se observa en su
produccin antes de la pubertad.

Diversos neurotransmisores producidos en otras reas del hipotlamo contribuyen en el control de la


secrecin hipotalmica de GnRH y aunque se han descrito una gran cantidad de sustancias, los principales
son la noradrenalina que acta como estimulador, la dopamina y los opiodes endgenos que son
inhibidores y los catecolestrgenos. Estos ltimos representan una de las principales formas en que se
encuentran los estrgenos en el sistema nervioso central y pueden ser estimuladores o inhibidores de
acuerdo a la concentracin circulante de estrgenos que exista. Gracias al control mediado por estas
sustancias los pulsos pueden cambiar la intensidad y la frecuencia, hecho que se traduce en liberacin de
FSH, de LH o de ambas gonadotropinas. Tanto la FSH como la LH tienen acciones fundamentales en las
clulas ovricas y parte de su accin se traduce en produccin de estrgenos y progesterona.

Los sistemas endocrinos se encuentran diseados de tal manera que no solo existe comunicacin de
arriba hacia abajo, sino tambin de abajo hacia arriba, en este ltimo caso a travs de sistemas de
retroalimentacin. En el eje hipotlamo hipfisis ovario se han descrito tres diferentes formas de
retroalimentacin, conocidas como las asas larga, corta y ultracorta. La produccin hormonal del ovario
ayuda a regular las caractersticas de los pulsos de GnRH y de la secrecin de las gonadotropinas,
conformando la principal va de retroalimentacin que existe, el asa larga. Se sabe que cuando los niveles
circulantes de estrgenos son bajos, se logra que aumente la sntesis hipofisiaria de FSH. Cuando los
estrgenos se encuentran elevados el sistema de retroalimentacin hace que disminuya la produccin de
FSH y aumente la de LH. Los niveles elevados de progesterona logran frenar la sntesis y secrecin de las
dos gonadotropinas. En este sistema de retroalimentacin no slo intervienen los esteroides sexuales sino
otra serie de sustancias producidas por la clula de la granulosa en el ovario. Entre ellas se encuentran
las inhibinas y la folistatina que frenan la produccin de FSH y la activina que estimula esta
gonadotropina.

Las caractersticas de los pulsos de GnRH son fundamentales para que el ciclo ovrico pueda darse.
Cuando estos pulsos son de poca amplitud y mayor frecuencia la hipfisis libera FSH. Cuando se
caracterizan por menor frecuencia pero mayor amplitud el resultado es el incremento en la liberacin de
LH. Es por ello que en el control de la frecuencia y amplitud de los pulsos se encuentran implicados
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productos de secrecin ovrica, las gonadotropinas a travs del asa corta de retroalimentacin, la misma
GnRH a travs del asa ultracorta y los neurotransmisores mencionados previamente.

Ya en el interior del ovario la produccin hormonal que garantiza que el oocito pueda llegar a su madurez
depende de la interaccin entre la clula de la granulosa y la de la teca. Es un sistema especializado en
el cual la clula de la teca se encarga de la sntesis de andrgenos, androstenediona y testosterona,
gracias al estmulo de la LH. La clula de la granulosa est desprovista de vasos sanguneos y todo lo
que requiere le llega por difusin a travs de la clula de la teca. Eso sucede con los andrgenos, que ya
en el interior de la clula de la granulosa sern aromatizados a estrgenos, estrona y estradiol, ante la
presencia de FSH. Este sistema es conocido como el de las dos clulas, dos gonadotropinas y explica la
manera en que se lleva a cabo la esteroidognesis dentro del ovario. Para la sntesis de esteroides se
requiere de un complejo sistema de enzimas, todas relacionadas con el citocromo P450; la mayor parte de
estas enzimas se encuentran en las dos clulas del ovario y por ende, tanto teca como granulosa son
capaces de producir cualquier tipo de esteroide sexual, pero su especializacin hace que el sistema
funcione de manera ms precisa. No hay duda que una de las principales funciones que la FSH ejerce en
la clula de la granulosa es precisamente permitir la expresin de la enzima aromatasa (P450arom), de
esta manera siendo la responsable de que estrgenos puedan ser convertidos a partir de andrgenos.

Los folculos que se encuentran en el interior del ovario desde la vida intrauterina son en gran parte
folculos primordiales constituidos por el oocito detenido en el diplotene de la profase de la divisin
meiitica, rodeado de una capa nica de clulas de la granulosa y separado del resto del ovario por una
membrana basal. El folculo primordial sufre un cambio de manera que las clulas de la granulosa
aumentan de tamao y adquieren una apariencia cuboidal. Desde ese momento se llamar folculo
primario y este cambio es totalmente independiente de la concentracin de gonadotropinas. Es un
proceso continuo que sucede desde la vida intrauterina hasta que se agota la reserva folicular en la
menopausia. Este crecimiento inicial est presente durante la infancia, durante la gestacin e incluso en
mujeres que utilizan anticonceptivos orales. Es un proceso que inician entre 15 y 20 folculos durante
cada ciclo y al
parecer quien regula el nmero de ellos que comienza este cambio es la cantidad de folculos residuales
que hay en cada ovario.
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En este estado se inicia el ciclo ovrico, momento en el cual tanto los niveles de gonadotropinas como
los de esteroides se encuentran ms bajos. Los niveles bajos de estrgenos hacen que a travs del
sistema de retroalimentacin se aumente la produccin de FSH. Esta ltima empieza a actuar sobre la
clula de la granulosa en la cual ejerce diversas acciones: estimula factores de crecimiento que hacen
que aumente el nmero de clulas de la granulosa, estimula la sntesis de sus propios receptores, crea
puentes de unin intercelular que permiten paso de nutrientes hacia el oocito, pero el principal efecto es
el de estimular la enzima aromatasa (P450arom) que inicia la conversin de andrgenos a estrgenos.
Gracias a estas acciones de la FSH el folculo tiene un gran crecimiento y es transformado en preantral,
etapa en la cual el folculo no solo adquiere mayor
tamao, sino que el oocito es rodeado por una membrana, la zona pellucida. Cuando un folculo en este
estado es expuesto a concentraciones elevadas de andrgenos se frena la posibilidad de aromatizacin y
por ende es llevado a la atresia.

El incremento constante en la produccin no slo de estrgenos sino de mltiples sustancias por parte de
las clulas de la granulosa hace que empiece a acumularse lquido con todos los productos de secrecin
alrededor del oocito, convirtiendo el folculo en antral. Las principales caractersticas de este momento
del ciclo estn dadas por la secrecin creciente de estrgenos y de FSH. La aparicin del lquido folicular
le da propiedades endocrinas especiales tanto al folculo como al oocito, ya que en l se acumulan
polisacridos, pptidos, electrolitos, gonadotropinas y los mismos esteroides sexuales. Mientras haya FSH
presente en el lquido folicular predominan los estrgenos, mientras que cuando disminuyen los niveles de
gonadotropinas los principales esteroides presentes son los andrgenos.
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Una vez logrado este estado de crecimiento se seleccionar el folculo dominante. Esto
implica que a partir de este punto tan solo un folculo continuar el desarrollo y ser el nico capaz de
llegar a la madurez completa; los dems estarn condenados a la atresia. La seleccin del folculo
dominante depende del efecto de los estrgenos y de la FSH. Ya la produccin de estrgenos ha
aumentado lo suficiente como para lograr inhibir la produccin hipofisiaria de FSH y estimular la de LH. A
su vez la clula de la granulosa ha producido cantidades importantes de estrgenos y de inhibinas que
contribuyen a frenar la sntesis de FSH. Dentro de la clula de la granulosa hay un cambio importante,
dado por la aparicin de receptores para LH, fenmeno que conducir a la llamada luteinizacin de esta
clula. El folculo gracias a la accin de la FSH y en conjunto con el factor de crecimiento similar a la
insulina tipo II deja de sintetizar receptores para FSH y empieza a incrustar en la membrana receptores
para LH. Aquel folculo que ser el dominante, no es ms que aquel que ha sido capaz de adquirir el
mayor nmero de receptores para FSH y que posee una mejor vascularizacin. Gracias a estas
propiedades tendr la capacidad de utilizar de manera preferencia la poca FSH que se produce en este
momento para poder continuar con el proceso de aromatizacin. Poco a poco este folculo se
transformar en preovulatorio.

A medida que disminuyen las concentraciones de FSH los folculos van perdiendo su capacidad de
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aromatizacin y empiezan a acumular andrgenos. El exceso de andrgenos conduce el metabolismo


hacia productos 5-alfa-reducidos y en esta forma los andrgenos son los responsables que el folculo
vaya hacia la atresia. Este hecho conduce a que haya un pico de andrgenos que logra aumentar la
libido como mecanismo para lograr conservar la especie.

Cuando aumenta la concentracin de LH y que la clula de la granulosa ha logrado adquirir receptores


para esta gonadotropina, empieza a sintetizar adems de estrgenos, progesterona. En conjunto la LH y
la progesterona inducen la sntesis de una serie de pptidos y sustancias que preparan al folculo para la
ovulacin. En este momento el oocito reanuda y completa su primera divisin meitica, llegando a
expulsar el primer cuerpo polar. Dentro de las sustancias sintetizadas se encuentran algunas proteolticas
que poco a poco van digiriendo los puentes de unin intercelular hasta que logran separar el oocito de las
clulas de la granulosa y permiten que se produzca la ovulacin.

La secuencia de eventos que lleva finalmente a la ovulacin es un pico de estrgenos que la precede
alrededor de 48 horas. El pico de estrgenos aunado a una pequea produccin de progesterona induce
un pico de LH que aparece entre 24 y 36 horas antes de la ovulacin. Para que estos cambios ocurran y
se logre producir el pico de LH se requiere que la concentracin de estrgenos sea por lo menos de 200
pg/ml de estradiol y que este aumento se sostenga como mnimo por 50 horas.

PPTIDOS OVRICOS

La clula de la granulosa debe ser entendida como una gran fbrica que adems de estrgenos produce
una gran cantidad de sustancias. Entre ellas se encuentran las inhibinas, la activina y la folistatina,
responsables de colaborar en todo el proceso de retroalimentacin. Hay una produccin importante de
citoquinas, entre las que se pueden citar las prostaglandinas, algunas interleuquinas y el factor de
necrosis tumoral alfa. Tambin se sintetizan gran cantidad de factores de crecimiento como los similares
a la insulina, el epidrmico y el vascular angiognico. Adems de sustancias proteolticas se encuentra
presente el Factor Inhibidor de la Maduracin del Oocito (OMI). De todos estos pptidos poco a poco se
ha ido conociendo su funcin.

Las inhibinas, la activina y la folistatina juegan papel importante en todo el control del ciclo a travs de
los sistemas de retroalimentacin. Tanto la FSH como el IGF-I hacen que la clula de la granulosa
produzca de manera paralela estrgenos e inhibinas y el pico de ellas que se alcanza hace que a nivel
central se frene la produccin de FSH. La folistatina, pptido similar al factor de crecimiento epidrmico
ejerce una accin similar a la de las inhibinas, pero su potencia biolgica es menor. La secrecin de
activina es totalmente contraria y su mayor produccin se encuentra al final del ciclo y comienzo de uno
nuevo y sus papeles fundamentales son estimular la sntesis y secrecin de FSH en la hipfisis, as como
promover la unin de la FSH a sus receptores en las clulas de la granulosa.

El factor de crecimiento vascular angiognico es el responsable de que el folculo pueda adquirir la


vascularizacin adecuada. El factor de crecimiento similar a la insulina tipo II (IGF-II), adems de
estimular la mitosis se encarga de hacer que la clula de la granulosa sintetice receptores para LH y por
ende de l depende la luteinizacin de la granulosa.

El OMI se encarga de mantener al oocito detenido en su divisin meitica. Este factor es inhibido por los
niveles elevados de LH, por lo cual se explica que solo hasta poco tiempo antes de la ovulacin, cuando
aparece el pico de LH, el oocito reanude su divisin meitica.

El factor de crecimiento similar a la insulina tipo I (IGF-I) juega un papel fundamental en la


esteroidognesis. En primer lugar es capaz de actuar sobre el receptor de LH en la clula de la teca
sensibilizando, de manera que puede garantizar una mayor sntesis de andrgenos. Por otro lado es
fundamental en la clula de la granulosa para inducir la aromatasa, de esta manera permitiendo que haya
una mayor conversin de andrgenos a estrgenos. Cuando ya la clula de la granulosa ha adquirido
receptores para LH favorece la sntesis de progesterona.

FASE LTEA

Se considera la fase ms estable dentro del ciclo ovrico. Su duracin es bastante constante, cercana a
los 14 das. Luego de la ovulacin las clulas de la teca y de la granulosa que han quedado se
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compactan en una masa nica y acumulan gran cantidad de colesterol transportado por las LDL. Esta
masa es la que forma el cuerpo lteo siendo el colesterol el responsable de
la tonalidad amarilla que lo caracteriza y que en la antigedad se creyera que era producida por un
pigmento al cual se le dio el nombre de lutena. Su principal funcin es la produccin de progesterona.
Para la adecuada funcin del cuerpo lteo no solo es necesario que haya existido un buen desarrollo
folicular con una adecuada vascularizacin que permita un buen transporte de colesterol, sino que
depende de la secrecin tnica de LH. La misma LH garantiza que las clulas del cuerpo lteo adquieran
receptores para LDL. Si todo funciona adecuadamente se garantiza una produccin creciente de
progesterona que alcanza su pico hacia el da octavo postovulatorio.

De las fases menos conocidas del ciclo en este momento es la ltea. No se sabe realmente la razn
precisa de por qu el cuerpo lteo est condenado a desaparecer en un tiempo tan corto. Se cree que la
produccin creciente de progesterona unida a una pequea sntesis de estrgenos es capaz de frenar la
produccin hipofisiaria de LH. En el momento en que esta gonadotropina cae se produce la involucin del
cuerpo lteo.

Se sabe que en ese momento hay una gran afluencia de clulas de la lnea blanca, especialmente de
macrfagos. Ellos producen cantidades grandes de prostaglandinas que conducen a la luteolisis. Una vez
deja de funcionar el cuerpo lteo, cae rpidamente la produccin de progesterona y estrgenos, hecho
que permite el ascenso en la liberacin de FSH y esto marca el comienzo de un nuevo ciclo. La nica
manera de prolongar la vida del cuerpo lteo es rescatarlo de la involucin en el momento en que aparece
una hormona similar a la LH, la gonadotropina corinica.

EL ENDOMETRIO

El endometrio es uno de los principales rganos blanco del efecto de las hormonas esteroideas. Est
compuesto por una capa basal que sirve de reserva y una capa funcional, encargada de prepararse cada
ciclo para recibir un embarazo. Sobre esta capa funcional actan los estrgenos y la progesterona.

El efecto de estas dos hormonas es diferente sobre las diversas estructuras del endometrio. Es as como
los estrgenos inducen la proliferacin glandular y de los vasos sanguneos, mientras que la progesterona
estimula de manera preferencial el estroma.

La fase inicial o proliferativa est marcada por la produccin creciente de estrgenos en el ovario. Se
caracteriza por la proliferacin de las glndulas, en las cuales se observa una gran cantidad de mitosis.
Adems de este efecto, los estrgenos son fundamentales, ya que inducen la aparicin de receptores
para progesterona en las clulas endometriales.

Posterior a la ovulacin empieza a funcionar el cuerpo lteo, produciendo gran cantidad de progesterona.
Este hecho induce cambios secretores en las glndulas endometriales y permite el crecimiento del
estroma. La progesterona juega un papel fundamental en la regulacin del endometrio ya que es capaz
de inhibir el efecto mitognico de los estrgenos a travs de dos vas. En primer trmino, disminuye el
nmero de receptores para estrgenos en el endometrio y en segundo lugar activa pasos enzimticos que
conjugan los estrgenos con grupos sulfato o glucornido, hacindolos biolgicamente inactivos. Adems
la progesterona es capaz de mantener la estabilidad de la membrana de los lisosomas en las clulas del
endometrio.

En caso de que haya embarazo hay comunicacin entre el huevo fecundado y el endometrio, haciendo
que se presente una serie de cambios morfolgicos conocidos como la ventana de implantacin y
caracterizados por la aparicin de podocitos en las clulas endometriales. La expresin de algunas
molculas de adhesin llamadas integrinas, es la responsable de la apertura y el cierre de la ventana de
implantacin.

Dado el caso que no haya embarazo y cese la funcin del cuerpo lteo, el resultado es la cada en los
niveles de estrgenos y progesterona. La disminucin en la progesterona hace que se pierda la
estabilidad de la membrana de los lisosomas y conduce a liberacin de prostaglandinas. Estas citoquinas
inducen episodios de vasoespasmo y vasodilatacin, cada vez ms sostenidos y prolongados que
conducen a la ruptura de las glndulas y del estroma, fragmentacin, diapdesis hemorrgica y
transudacin de clulas de la lnea blanca. Este tejido empieza a descamarse y aparece al exterior en la
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forma de menstruacin.

Al iniciar un nuevo ciclo, la produccin de estrgenos induce nuevamente la proliferacin, permitiendo que
en el endometrio tambin se inicie un nuevo ciclo.

RESUMEN

La gonada femenina u ovario- tiene funciones reproductoras (la liberacin del vulo maduro o gameto
femenino) y endocrinas la produccin de hormonas femeninas y precursores andrognicos. En la mujer en
edad frtil se produce un ciclo aproximadamente mensual que implica un compromiso
hipotlamo-hipfisis-ovarios-endometrio-cuello uterino- vagina, es decir, que de acuerdo con el momento
en que se encuentre este ciclo ovrico o ciclo menstrual, as sern los cambios en cada uno de estos
rganos. Si consideramos el da que se presenta la menstruacin como el primer da del ciclo de veintiocho
das, encontraremos que por medio de la GnRH se irn incrementando los niveles de FSH y poco despus
los de LH- hasta aproximadamente la mitad del ciclo. Esto ir madurando el folculo primordial hasta
transformarlo en el maduro de De Graaf, produciendo cantidades crecientes de estradiol , lo que induce un
endometrio proliferativo que se encuentra listo a recibir el vulo si este llega a ser fecundado- para
iniciar un embarazo. En la mitad del ciclo hay un aumento brusco en los niveles estrognicos y se produce
una luteinizacin por el pico ovulatorio de la LH (que se encuentra aqu cinco veces ms alta que la FSH),
con cambios en el moco cervical que adquiere una elasticidad llamada filancia, que capacita al
espermatozoide para fecundar generalmente en el tercio externo de la trompa- al vulo liberado del
ovario. Existen tambin cambios hormonales en la vagina, cuyas clulas acumulan glicgeno para la fase
ovulatoria. Si no hay embarazo, caen nuevamente las gonadotropinas, el folculo roto se convierte en
cuerpo amarillo secretor de progesterona, que induce cambios en el endometrio ahora de tipo secretor-
hasta que la atrofia de dicho cuerpo lteo y la cada de los niveles de progesterona inducen el
desprendimiento del endometrio y la siguiente menstruacin. En la etapa prepuberal los niveles de
gonadotropinas son mnimos mientras que en la menopausia estos niveles aumentan al mximo, debido a
la atrofia de la corteza ovrica y la falta de produccin estrognica. El estrgeno de la vida frtil es el
estradiol, el del embarazo es el estriol placentario y el de la menopausia es la estrona, producida por una
aromatasa del adiposito, por accin de esta enzima sobre la androstenediona de la medula del ovario. Los
estrgenos tienen un efecto anablico, antiosteoportico y la progesterona aumenta la temperatura
corporal.

Referencias

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Captulo 14

Embarazo y lactancia
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Uno de los momentos de la vida que es un verdadero reto para el sistema endocrino es el embarazo. Del
adecuado funcionamiento de este sistema depende que pueda conservarse la especie. Es un momento
supremamente especial porque entran en juego tres componentes diferentes, interactuando entre s: la
madre, el feto y entre los dos la placenta como puente de unin. De la produccin hormonal dependen
cosas bsicas, como el adecuado transporte de glucosa hacia el feto, pero de este sistema dependen
otras acciones que permiten llevar a feliz trmino el embarazo, como lo es el papel inmuno-modulador que
jugarn algunas hormonas.

Desde el punto de vista hormonal el embarazo est caracterizado por un gran aumento en la produccin
de esteroides sexuales, principalmente de estriol y de progesterona. Muchos de los cambios observados
en la gestacin dependen precisamente de estas dos hormonas y aunque la placenta en gran parte es
responsable de su sntesis, no posee los mecanismos enzimticos completos necesarios para todos los
pasos de la esteroidognesis y por ende depende de precursores que en ocasiones provienen de la madre
y en otras del feto.

La placenta juega un papel fundamental en la comunicacin endocrina, no solo por la produccin de


estrgenos y de progesterona sino que se podra decir que en gran parte se convierte en un pequeo
sistema hipotlamo hipfisis rgano blanco en miniatura. En esta estructura se encuentran clulas
especializadas que producen gran cantidad de sustancias, muchas de ellas hormonas semejantes a las
que se encuentran en los organismos adultos.

Durante esta etapa de la vida en el feto aparecen y se desarrollan todos los sistemas endocrinos, pero la
descripcin de este
desarrollo es tan compleja que se sale por completo del alcance de este captulo. Es por ello que se
describir la sntesis, regulacin y acciones de los estrgenos, la progesterona y se ver algo con
respecto a la placenta como rgano endocrino. Finalmente se har un breve abordaje de cmo se
prepara la lactancia desde el punto de vista hormonal, como hecho final en el proceso reproductivo,
indispensable para la supervivencia del recin nacido.

PROGESTERONA

Como su nombre lo indica es una de las hormonas necesarias para el embarazo. En las etapas iniciales de
la gestacin su produccin depende de manera exclusiva del ovario, a travs de la sntesis en el cuerpo
lteo; pero para ello se requiere del estmulo de la placenta mediado por la produccin de gonadotropina
corinica (HCG), hormona que desde el punto de vista biolgico y estructural es muy parecida a la LH y
por lo tanto es capaz de reemplazar a la gonadotropina en esta funcin.

Entre las semanas 10 y 12 de gestacin la placenta asume el control y se encarga de producir


progesterona en cantidades importantes y crecientes que al final del embarazo se ha calculado llegan a
250 mg diarios llevando a concentraciones sricas que oscilan entre 100 y 250 ng/ml. La mayor parte de
la progesterona producida ingresa a la circulacin materna y su sntesis es independiente de la cantidad
de precursor disponible, de la perfusin tero-placentaria, el bienestar fetal e incluso de la presencia de
un feto vivo. Este hecho no es ms que el resultado que para su sntesis no se requiere de ningn
precursor fetal.

Para que la placenta pueda producir progesterona requiere de la presencia de colesterol, el cual llega
gracias al transporte realizado por las lipoprotenas de baja densidad (LDL). Ingresa a las clulas de la
placenta gracias a un proceso de endocitosis, en parte controlado y estimulado por los mismos
estrgenos. No es claro el papel que puedan jugar en este sentido las hormonas trficas, pero se ha
postulado que la presencia de la HCG es indispensable. Una vez el colesterol ingresa a las clulas
placentarias rpidamente es convertido a pregnenolona y luego a progesterona.

Pero la sntesis de progesterona no es exclusiva de la placenta. La decidua y las membranas fetales


tambin sintetizan y metabolizan la progesterona pero no a partir del colesterol sino posiblemente a partir
de sulfato de pregnenolona como precursor ms importante. Esta esteroidognesis local puede tener un
papel importante en la regulacin de la iniciacin del trabajo de parto. La concentracin de progesterona
en el lquido amnitico es mxima entre las 10 y las 20 semanas y luego disminuye en forma progresiva.
Los niveles en el miometrio son alrededor de tres veces superiores a los del plasma materno en el
embarazo temprano, llegando a concentraciones similares en el embarazo a trmino.
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Son diversas las acciones que se han descrito para la progesterona como hormona promotora del
embarazo, pero tal vez dentro de ellas son dos las que pueden considerarse fundamentales. La primera
es el efecto que ejerce sobre todo tipo de msculo liso, produciendo relajacin. Por ello es que la
progesterona es el tocoltico natural por excelencia, adems que la relajacin del msculo liso explica
algunos aspectos clnicos relacionados con la gestacin, como son la aparicin de estreimiento y la
mayor susceptibilidad a infecciones urinarias. La otra accin importante de la progesterona es como
sustancia inmunomoduladora.

Mucho se ha escrito sobre la forma como la progesterona interacta con el sistema inmune y en gran
parte recoge el pensamiento postulado ya hace varias dcadas, en el sentido de ser el tero un rgano
inmunologcamente privilegiado. No hay duda que durante la gestacin se requiere una tolerancia inmune
para evitar el rechazo del feto como del trofoblasto, ya que ambos poseen una gran cantidad de
antgenos extraos a la madre. Para lograr este control la progesterona juega un papel importante,
actuando a travs de citoquinas y factores paracrinos que alteran la expresin de linfocitos ayudadores y
supresores y activan la expresin de otros, llamados anticuerpos de bloqueo. Para ello estimula la sntesis
y secrecin de citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa.

Dentro de los interrogantes presentes en medicina se incluyen los mecanismos que desencadenan el
trabajo de parto, pero sin duda alguna dentro de ellos se encuentran presentes las variaciones en la
secrecin de progesterona. Al disminuir su produccin durante las ltimas semanas de embarazo se pierde
su efecto tocoltico, permitiendo adems que acten los estrgenos que por el contrario aumentan en ese
momento.

No slo la progesterona como tal acta sino que algunos de sus metabolitos pueden tener efectos
fisiolgicos. Hay dos metabolitos activos de la progesterona que aumentan en forma significativa durante
el embarazo: la 5-alfa-pregnano-3-20-diona, conocida como alopregnenolona, que aumenta 10 veces y
contribuye al estado refractario de la gestacin a la accin de la angiotensina II y la concentracin de
deoxicorticosterona que tambin aumenta 1200 veces respecto al estado no grvido, en parte debido a la
elevacin en la globulina transportadora de cortisol, pero en su mayora por incremento de la
21-hidroxilacin de la progesterona circulante en el rin; hasta el momento no hay ningn dato concreto
que explique la accin fisiolgica de este aumento.

ESTRGENOS

As como sucede con la progesterona, durante la gestacin hay un incremento importante en la


produccin de estrgenos, pero el tipo de estrgenos secretados difiere de los producidos normalmente
en el ovario, predominando la secrecin de estriol, estrgeno considerado dbil en cuanto a su actividad
biolgica. La concentracin de estriol aumenta a lo largo de la gestacin y vara desde aproximadamente
2 mg diarios en la semana 26 hasta 35 o 45 mg diarios en el embarazo a trmino. Se encuentran niveles
elevados de estriol tanto en el lquido amnitico como en la circulacin materna. En el suero materno su
concentracin es de 8 a 13 ng/dl.

En el ovario la sntesis de estrgenos se hace por aromatizacin de precursores andrognicos. De igual


manera en la placenta esto es posible, gracias a que posee una cantidad importante de la enzima
necesaria, la aromatasa (P450 arom). Pero para la sntesis de andrgenos se requiere de la 17
hidroxilacin y la actividad de 17,20 desmolasa, amabas mediadas por la enzima P450c17 y de ella hay
muy poca cantidad en la placenta. Es por ello que para la sntesis de estrgenos en la gestacin la
placenta depende de precursores derivados de tejidos maternos y fetales. Durante la primera mitad del
embarazo la mayor parte de precursores es tomada de la circulacin materna mientras que en la segunda
mitad la sntesis depende del aporte de sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) que proviene de las
glndulas suprarrenales fetales.

Aunque la DHEAS en la placenta inicialmente es convertida hacia estrona y estradiol, es muy pequea la
cantidad de estos estrgenos que es convertida a estriol. Estos ingresan nuevamente a la circulacin
fetal y parte son 16 alfa - hidroxilados en el hgado fetal y en cantidad limitada en las suprarrenales. El
sulfato de 16 - alfa - DHEA as formado llega nuevamente a la placenta, donde gracias a la accin de la
sulfatasa es aromatizado para formar estriol que es secretado hacia la circulacin materna. En el hgado
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es conjugado para formar sulfato de estriol, glucosiduronato de estriol y un conjugado mixto, el


sulfo-glucosiduronato de estriol, forma en la cual es excretado en la orina materna.

Uno de los interrogantes que se ha planteado es que el exceso de estrgenos podra tener un efecto
deletreo sobre el feto, especialmente si este es del sexo masculino. Es por ello que se cree que es
indispensable que estos esteroides en la circulacin fetal se encuentren ligados a protenas
transportadoras y que en este caso especial la unin ms que a la globulina transportadora de esteroides
sexuales (SHBG), es a la alfa - fetoprotena. Se sabe que esta protena va aumentado en cantidad a lo
largo de la gestacin y que desde el punto de vista clnico ha sido til en la prctica diaria como mtodo
no invasivo para deteccin de malformaciones del tubo neural y de la pared abdominal.

Muchas acciones se han propuesto para los estrgenos durante el embarazo, pero realmente son poco
dilucidadas en el momento. Hay una que sin duda tiene un papel importante y es la de interactuar con los
mecanismos de retroalimentacin del sistema hipotlamo hipofisiario para frenar la sntesis de
gondadotropinas, de manera que al bloquear la FSH impide que haya ovulacin.

Con respecto al estriol su papel durante la gestacin es bastante discutido, ya que es un estrgeno dbil,
con aproximadamente 0.01 veces la potencia biolgica del estradiol. Parece ser muy efectivo en la
capacidad de aumentar el flujo sanguneo tero-placentario y este efecto a su vez parece depender de la
estimulacin de prostaglandinas.

El hecho que la sntesis de estrgenos depende en gran parte de precursores fetales ha sido utilizado
como una medida de bienestar fetal y de funcin placentaria. Es as como durante varios aos la
medicin seriada de estriol urinario fue til en este sentido, pero hoy sabemos que desafortunadamente su
alteracin es tarda, cuando ya el feto se encuentra muy comprometido. Hoy la medicin de estriol srico
se utiliza como parte de los marcadores bioqumicos para deteccin de malformaciones fetales.

LA PLACENTA COMO UN RGANO ENDOCRINO

Un concepto de reciente aparicin pero que cada vez toma mayor fuerza es que la placenta no slo acta
como u rgano que permite paso de sustancias de la madre la feto y viceversa, sino que es un rgano
neuroendocrino, ya que muestra la produccin local de diferentes sustancias similares a neurohormonas
que son capaces de actuar de manera endocrina, paracrina y autocrina y contribuyen en la regulacin de
la secrecin de otras sustancias, incluyendo hormonas hipofisiarias de la madre y el feto.

El trofoblasto es el tejido funcional de la placenta, ya que es el principal sitio de produccin de hormonas


y protenas y posee dos tipos de clulas especializadas, el citrofoblasto y el sincitiotrofoblasto. El
proceso de diferenciacin celular del citotrofoblasto a sincitiotrofoblasto no es bien conocido, pero se
cree que es mediado por la HCG y una variedad de factores de crecimiento. La superficie del
sincitiotrofoblasto est en contacto con la circulacin materna, mientras que el citotrofoblasto mira hacia
el lado fetal de la placentea..

La produccin placentaria de hormonas proteicas ya no se considera autnoma; los estudios in vitro han
demostrado que existe una regulacin endgena de sus productos hormonales, simulando una unidad
hipotlamo-hipfisis-rgano blanco en miniatura. Los substratos que llegan a la placenta pueden regular
la produccin hormonal.

La mayora de anlogos de las hormonas hipotalmicas se producen en la capa citotrofoblstica de la


placenta. Entre ellos se encuentran la GnRH y su precursor el pptido asociado a la GnRH (GAP), el factor
inhibidor de la liberacin de somatotropina, la CRH, la TRH y los opioides endgenos. En ratas se ha
demostrado la presencia de hormona liberadora de hormona de crecimiento, hallazgo que no ha sido
corroborado en humanos.

El eje gonadotrpico est representado en la placenta por la GnRH y la gonadotropina corinica, HCG. La
presencia de GnRH en la placenta humana fue reportada por primera vez en 1975 por el grupo de Gibbons.
Este pptido similar a la GnRH aumenta la secrecin de HCG a travs del estmulo en la produccin de las
subunidades alfa y beta. Su liberacin est bajo el control de las prostaglandinas E2 y F2 y la adrenalina
que la aumentan, probablemente actuando a travs del AMPc. La insulina y el pptido intestinal
vasoactivo tambin pueden estimular la GnRH placentaria en forma dependiente de la dosis. A su vez, la
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GnRH regula la esteroidognesis placentaria y la liberacin de prostaglandinas.

La HCG fue la primera hormona proteica placentaria descrita. En 1927 Ascheim y Zondek hallaron una
sustancia en la orina de mujeres embarazadas que inicialmente se crey era producto de la hipfisis
materna, pero estudios posteriores demostraron su origen placentario. Biolgica e inmunolgicamente es
similar a la LH hipofisiaria. Se cree que es producida por la capa del sincitiotrofoblasto ms que del
citotrofoblasto. Durante el embarazo normal el trofoblasto primitivo produce HCG en un estado muy
temprano. Puede ser detectada entre 8 y 10 das despus de la ovulacin tan pronto se ha producido la
implantacin. La concentracin de HCG aumenta hasta los 80 o 90 das de gestacin y a partir de
entonces disminuye hasta una meseta que se mantiene durante el resto del embarazo.

Se sabe que uno de los papeles ms importantes que juega esta hormona es el luteotrpico, logrando
mantener el cuerpo lteo lo cual posibilita la produccin de progesterona necesaria para el desarrollo
decidual hasta que la placenta asume el control. Puede contribuir tambin en la regulacin de la
produccin de otros esteroides en el feto, especialmente la DHEAS y la testosterona. Estudios in vitro
han demostrado que la HCG puede inhibir la funcin de los linfocitos, por lo cual puede intervenir en la
modulacin de la respuesta inmune durante el embarazo.

Interviene tambin en la sntesis y secrecin de otras hormonas peptdicas. Se sabe que gran parte del
aumento observado de la actividad tiroidea durante el embarazo es el resultado de la estimulacin de la
HCG, responsable del hipertiroidismo transitorio observado durante el primer trimestre, especialmente en
embarazos gemelares y molas hidatiformes. Se especula sobre su papel en la autorregulacin de las
clulas del sincitiotrofoblasto para la sntesis de las otras hormonas.

La liberacin placentaria de GnRH y HCG en parte es regulada por la secrecin de inhibinas, activina y
folistatina. Se sabe, por lo menos en cultivos celulares, que mientras la activina estimula, las inhibinas
disminuyen la secrecin de estas dos hormonas placentarias. A su vez la GnRH y la HCG estimulan la
sntesis de inhibinas. Tanto inhibinas como activina tambin se encuentran presentes en el lquido
amnitico y aunque se desconoce su funcin se ha visto como la activina A se eleva de manera
importante en embarazos complicados con preeclampsia, parto pretrmino y diabetes gestacional.

En la placenta tambin se encuentra produccin de la hormona liberadora de corticotropina (CRH). La


estructura de la hormona producida en la placenta es exactamente igual a la hipotalmica. Su RNA
mensajero aumenta en forma importante en las ltimas cinco semanas del embarazo y es paralelo al
aumento en los niveles de CRH en la circulacin materna. Los glucocorticoides aumentan su sntesis en la
placenta. Aunque se puede encontrar tanto en el citotrofoblasto como en el sincitiotrofoblasto, su
principal localizacin es en la capa del sincitio. Su liberacin puede ser estimulada por las
prostaglandinas, los neurotransmisores como la acetilcolina y la noradrenalina y pptidos como la arginina,
la vasopresina, la angiotensina II y la oxitocina. Se ha sugerido que el aumento de la CRH placentaria que
precede al parto puede ser el resultado del incremento de los corticoides fetales que ocurre en ese
momento. A travs del estmulo de la ACTH fetal se produce un aumento de los corticoides fetales, lo
cual completara un asa de retroalimentacin positiva que llevara al comienzo del trabajo de parto.

Como derivado de la proopiomelanocortina (POMC) en la placenta se encuentra ACTH, cuya estructura es


idntica a la encontrada en la hipfisis. Su accin no es conocida pero se ha postulado que podra
contribuir al estmulo de la esteroidognesis y a reducir la resistencia vascular.
Recientemente se ha descrito otro pptido producido por la placenta y que est relacionado con la CRH,
pptido que se ha llamado urocortina. Hasta el momento los estudios realizados in vitro han mostrado que
esta sustancia estimula la produccin de ACTH y prostaglandinas. En conjunto con la ACTH tiene un
potente efecto vasodilatador sobre la circulacin feto placentaria.

El eje tirotrpico tambin est representado en la placenta y se encuentra una sustancia similar a la TRH,
localizada principalmente en el sincitiotrofoblasto. Se libera tanto hacia la circulacin materna como fetal.
Puede estimular la liberacin de TSH hipofisiaria, pero especialmente en el feto, ya que en l es en el que
se encuentran concentraciones ms elevadas. Aunque tambin se encuentra un pptido similar a la TSH,
su efecto biolgico es bastante dbil, razn por la cual se desconoce su accin en el embarazo, aunque
se postula que en algo podra contribuir a la incorporacin de yodo inorgnico en la glndula tiroides fetal.

El lactgeno placentario, llamado tambin somatomamotrofina corinica es una hormona proteica similar a
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la hormona de crecimiento. Fue aislada de la placenta a comienzos de la dcada de los 60 por Josimovic
y MacLaren. Es sintetizada al parecer por el sincitiotrofoblasto. Puede hallarse en el suero y la orina de
mujeres que cursan con embarazos normales y con mola hidatiforme y desaparece rpidamente despus
del alumbramiento. Su concentracin en la circulacin materna se correlaciona en forma directa con el
peso del feto y de la placenta, sin tener variacin circadiana; slo cantidades muy pequeas de esta
hormona ingresan a la circulacin fetal.

Experimentalmente se ha demostrado que puede tener efectos promotores del crecimiento; sobre el
metabolismo de lpidos y carbohidratos sus efectos son similares a los de la hormona del crecimiento,
incluyendo la inhibicin de la captacin perifrica de glucosa y la estimulacin de la liberacin de insulina.
Produce un aumento de los cidos grasos libres plasmticos luego de su administracin.

Su concentracin va aumentando en forma progresiva durante la gestacin, llegando a un nivel mximo


en las ltimas cuatro semanas. Su secrecin no es alterada por los mismos factores que intervienen en
la secrecin de hormona de crecimiento hipofisiaria, pero se ha visto que el ayuno prolongado en el
segundo trimestre de embarazo y la hipoglicemia inducida por insulina aumentan la concentracin de
lactgeno placentario, mientras que su nivel disminuye en forma rpida ante la presencia de
prostaglandina F2alfa.

Se ha sugerido que el principal efecto metablico lo ejerce sobre la madre, asegurando que los
requerimientos nutricionales del feto se hallen cubiertos. Adems del efecto que ejerce sobre la
secrecin de IGF-I tambin tiene accin lactognica.

Aunque se ha descrito la presencia de un pptido similar a la hormona liberadora de hormona de


crecimiento GHRH, no tiene el control sobre la produccin de hormona de crecimiento y se desconoce su
verdadera accin.

Muchos otros pptidos han sido tambin localizados en las clulas de la placenta. Entre ellos se pueden
citar el neuropptido Y, la galanina, la somatostatina, la sustancia P, la oxitocina y la leptina. El
neuropptido Y se encuentra especialmente en el citotrofoblasto y el trofoblasto intermedio. Su nivel
materno se encuentra por encima del presente en mujeres no embarazadas desde el comienzo de la
gestacin; permanece elevado hasta el trmino y aumenta durante el trabajo de parto, llegando a un
pico mximo con la dilatacin cervical y el parto. Las concentraciones en el lquido amnitico tambin
son elevadas y se cree que puede estimular la liberacin de CRH en las clulas placentarias.

La leptina se produce de manera creciente durante el embarazo, alcanzando un pico hacia la semana 30.
Su produccin cae rpidamente despus del parto. Aunque no se conoce an su papel exacto durante
la gestacin se ha visto implicado un aumento en su sntesis en preeclampsia severa. Se ha
correlacionado con el peso fetal, siendo ms baja su produccin en fetos con retardo del crecimiento
intrauterino.

No hay duda que gran parte de los misterios que la naturaleza ha encerrado en torno a la gestacin se
encuentran en la endocrinologa del embarazo, especialmente en ese papel productor de hormonas que
tiene la placenta. Es uno de los campos promisorios para la investigacin en un futuro.

REGULACIN ENDOCRINA DE LA LACTANCIA

La lactancia es fundamental para la conservacin de la especie, ya que de ella depende que el recin
nacido reciba la cantidad necesaria de nutrientes para poder continuar con su crecimiento y desarrollo.
Parte de los requisitos necesarios para garantizar una lactancia adecuada dependen de la produccin
hormonal, especialmente en lo que tiene que ver con prolactina.

Para que la lactancia pueda ser iniciada se hace indispensable el crecimiento del tejido mamario, hecho
que ha recibido el apelativo de mamognesis. Durante la gestacin las clulas epiteliales secretoras
pasan por un perodo de diferenciacin, conocido como lactognesis I. El proceso culmina despus del
parto, cuando aparece la produccin abundante de leche, llamada lactognesis II; este ltimo paso se
encuentra directamente ligado a los diferentes procesos que gobiernan el comienzo del trabajo de parto.
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Figura 1. Sntesis de esteroides sexuales en la placenta


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Desde las primeras semanas de gestacin el seno empieza a crecer y prepararse para la lactancia,
gracias a los cambios hormonales observados, especialmente la elevacin de la prolactina. Esta
hormona es producida por los lactotropos de la hipfisis anterior. La prolactina es un polipptido que
contiene 198 residuos de aminocidos con un peso molecular de aproximadamente 22.000. Su
estructura est plegada para adoptar una forma globular y los pliegues estn conectados por tres
uniones disulfuro. Su secuencia es homloga a la de la hormona de crecimiento y al lactgeno
placentario. Durante el embarazo aumenta la prolactina circulante y en forma simultnea el nmero y el
tamao de las clulas lactotropas en la hipfisis anterior. Este aumento de la funcin lactotropa se
produce como resultado del incremento en los niveles de estrgenos. En el feto la prolactina plasmtica
sigue cambios similares paralelos a los niveles de estrgenos. Los estrgenos intervienen en el
metabolismo de la dopamina, de modo que el tono dopaminrgico se encuentra disminuido en la
eminencia media. Existe un efecto directo de los estrgenos sobre la clula lactotropa incrementando
su capacidad de sntesis y su respuesta a los estmulos liberadores. Es por ello que los niveles sricos
ascienden progresivamente hasta alcanzar valores que oscilan entre 200 y 400 ng/ml. Gracias a este
efecto de la prolactina hay un incremento de los racimos alveolares, los alvolos diferenciados se
vuelven ms evidentes y hay hipertrofia celular.

Durante la lactognesis I se adquiere la posibilidad de empezar a secretar sustancias de la leche como


lactosa, casena y lactalbmina, las cuales son nuevamente reabsorbidas. Este cambio en la glndula
mamaria puede observarse entre las 10 y las 22 semanas de embarazo y es secundario a la presencia de
prolactina.

Durante el embarazo los niveles de prolactina aumentan desde su valor normal hasta 200 o 400 ng/ml al
trmino; este aumento empieza hacia las 8 semanas en forma simultnea con el incremento en los
estrgenos. Se cree que el aumento en la secrecin de prolactina es debido a la supresin que los
estrgenos producen sobre la dopamina y por estimulacin directa de la transcripcin del gen de la
prolactina en la hipfisis.

Aunque la prolactina estimula el crecimiento del seno y est disponible para iniciar la lactancia, durante
el embarazo solo se produce calostro compuesto por clulas epiteliales descamadas. La lactancia como
tal se encuentra inhibida por la progesterona que interfiere con la accin de la prolactina sobre su
receptor. Tanto los estrgenos como la progesterona son necesarios para la expresin del receptor
lactognico. Se cree que los niveles elevados de estrgenos pueden bloquear la accin de la prolactina.
Al parecer el IGF-I puede jugar algn papel a travs de la induccin en la sntesis de casena.

En ausencia de la prolactina no hay sntesis de casena, protena indispensable en la leche. El gatillo


que dispara la produccin de leche dentro de la clula alveolar es la supresin rpida de los estrgenos y
progesterona despus del parto, llevando a la aparicin de la lactognesis II. La depuracin de
prolactina es mucho ms corta en este momento, necesitando hasta 7 das para llegar a los niveles
previos al embarazo cuando no hay lactancia. En los casos en los cuales hay lactancia, en la primera
semana postparto los niveles disminuyen ms o menos a la mitad. La succin produce un aumento en la
concentracin de prolactina, estmulo indispensable para iniciar la produccin de leche. Dos a tres
meses postparto los valores basales pueden estar alrededor de 40 o 50 ng/ml, con aumentos de 10 a 20
veces despus de la succin. El mantenimiento de la produccin de leche en niveles elevados es
dependiente de la accin conjunta de la hipfisis anterior y la posterior; la succin induce la liberacin
de prolactina, oxitocina y TSH. La prolactina a su vez sostiene la sntesis de casena, cidos grasos y
lactosa, adems de mantener el volumen de secrecin; la oxitocina hace contraer las clulas
mioepiteliales y desocupa la luz alveolar, estimulando una mayor secrecin de leche. El aumento de la
TSH sugiere que la TRH puede jugar papel en la respuesta de la prolactina a la succin.

Las mujeres que lactan en forma regular, incluyendo la noche, tienen una proteccin anticonceptiva por
tres a seis meses. Cuando estn aumentados los niveles de prolactina por el efecto de la succin, se
encuentran niveles de FSH en el rango normal pero abolicin de los picos de LH. La secrecin de
estrgenos en el aparato folicular es muy baja. El efecto puede no solo ser central sino ovrico,
afectando la funcin de las clulas de la granulosa disminuyendo la sntesis de progesterona. Tambin
puede alterar la relacin testosterona/dihidrotestosterona, disminuyendo el sustrato andrognico para la
aromatizacin. En todo caso, parece que la accin central es la ms importante; los niveles elevados
de prolactina inhiben la secrecin pulstil de GnRH, por el asa corta de retroalimentacin sobre la
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dopamina.

Las concentraciones de prolactina en el lquido amnitico aumentan en forma paralela a los niveles
sanguneos maternos hasta la dcima semana de embarazo; se incrementan en forma marcada hasta la
semana 20 y luego disminuyen. La prolactina materna no pasa al feto en cantidad significativa. Esta
prolactina del lquido amnitico es un producto decidual, transferido por receptores en el amnios hacia el
lquido amnitico, para lo cual se requiere la integridad del amnios, el corion y la decidua. La sntesis
decidual de prolactina es iniciada por la progesterona, pero una vez que se ha establecido la
decidualizacin, su sntesis contina incluso en ausencia de los esteroides sexuales. Hay varios factores
deciduales comprometidos en la regulacin de la prolactina, incluyendo la relaxina, la insulina y el IGF-I.
Se postula que el papel que juega la prolactina en el lquido amnitico es regular el transporte de sodio y
agua evitando la deshidratacin del feto.

La prolactina interviene en muchos eventos bioqumicos durante el embarazo. En el feto influye sobre la
sntesis del surfactante pulmonar y la prolactina decidual modula la contractilidad del msculo liso
uterino mediada por prostaglandinas. Tambin contribuye a evitar el rechazo inmunolgico del
concepto, suprimiendo la respuesta inmune materna.

RESUMEN

Este capitulo se refiere a los cambios hormonales que sufre la mujer durante el embarazo, donde hay un
medio interno con niveles hormonales muy altos, inicialmente dirgidos desde el cuerpo lteo por accin
de la progesterona, y luego por la gonadotropina corinica. Se discuten tambin los mecanismos y
cambios hormonales durante el trabajo de parto y posparto, adems de los efectos hormonales sobre la
glndula mamaria y la lactancia. En cuanto a esto ltimo, los estrgenos aumentan el tejido adiposo, la
progesterona los alvolos secretores, la prolactina la produccin de leche materna y la ocitocina es la
hormona eyecto-lctea.

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El profesor Germn Barn Castaeda es Mdico Gineclogo Endocrinlogo de la Universidad del Rosario,
Profesor Distinguido de la Universidad del Rosario y Profesor de la Universidad del Bosque. Jefe de
Educacin Mdica del Hospital Universitario de la Samaritana. Es autor del libro FUNDAMENTOS DE
ENDOCRINOLOGA GINECOLGICA (www.encolombia.com Librera Digital). Dirigi por diez aos la seccin
de endocrinologa ginecolgica del Hospital Infantil Lorencita Villegas de Santos en Bogot, Colombia.
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Captulo 15

EL TIMO
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El timo es un rgano hemato-poytico y endocrino de carcter temporal, que deja de crecer durante la
pubertad y luego empieza a disminuir de tamao; pesa 15 g al nacimiento, 35 g a la pubertad, 25 g a los
veinticinco aos, menos de 15 g a los sesenta aos y 6 g a los setenta. Morfolgicamente tiene durante
la poca en que es ms activo- dos lbulos lateral en estrecho contacto con la lnea media, situado en
parte en el trax y en parte en el cuello, y se extiende desde el cuarto cartlago costal hacia arriba,
hasta el borde inferior de la glndula tiroides. Est detrs del esternn y arriba del pericardio, separado
del artico y de los grandes vasos por una fascia. Es de color gris rosado, blando y de superficie lobulada
y estructura aplanada. Cada lbulo lateral se compone de numerosos lbulos unidos entre s por un tejido
fino, encontrndose toda la glndula envuelta en una cpsula un poco ms densa. Los lbulos de
diferentes tamaos- estn constituidos por nodulitos o folculos de uno a dos milmetros de dimetro, que
tienen una porcin cortical conformada por clulas linfoides y otra medular, con menos clulas linfoides y
los corpsculos concntricos de Hassall. Cada folculo est rodeado de un plejo vascular.
Los linfocitos que pasan por el timo se transforman en clulas T, cuyo desarrollo y diferenciacin son
estimulados por las hormonas tmicas o timosinas; entre estas se conocen la fraccin 5 de la limosina
(TF5) un extracto del timo que contiene cuarenta o ms pptidos relacionados que son las llamadas
timosinas, la timopentina (TP5), la protimosina 1 (ProT1), la timosina 1 (T1), las timosinas 7, 3 y 4 (T4),
gen de la timosina 10, la timosina 10 y la 15, y el factor humoral tmico gama 2 (THF-2). Otra es la
timopoyetina, que tiene un fragmento activo llamado timopentina, que baja los niveles del anterior pptido
y reduce las respuestas endocrinas y de conducta durante el estrs experimental;

el estrs contribuye a la depresin y durante esta enfermedad hay una hiperactividad del eje
hipotlamo-hipfisis-suprarrenales.
En las ltimas dcadas se ha conformado un concepto fisiolgico unificado de la regulacin hormonal de la
respuesta inmunitaria. A partir de las clulas madre hematopoyticas, los linfocitos T inmuno-competentes
se produce en el timo. Este proceso es complejo requiere interacciones directas clula a clula,
mediadas por receptores- e informacin paracrina a travs de citoquinas y de hormonas tmicas. Estas
son polipptidos localizados en las clulas retculo-epiteliales e in situ inducen la diferenciacin de las
clulas T, su expresin y funciones. Varios factores tmicos especficos y otras molculas intervienen en
dicha maduracin; la fraccin 5 de la timosina y sus pptidos constituyentes influencian varias
propiedades de los linfocitos como los niveles de nucletidos cclicos, la produccin de factor inhibitorio de
la migracin, la produccin de anticuerpos T-dependientes y la expresin de varios marcadores de
superficie celular, de maduracin y de diferenciacin. Varias neoplasias producen limosinas, cuya
medicin sirve para la deteccin del tumor. En estudios clnicos se ha visto que las hormonas tmicas
fortalecen los efectos de los inmuno-moduladores en la inmuno-deficiencia, enfermedades auto-inmunes y
en cnceres. Los tratamientos oncolgicos quimo-inmuno-teraputicos combinados parecen ser ms
efectivos que la simple quimoterapia, reducindose tambin de esta manera la toxicidad hematopoytica.
Las hormonas tmicas aumentan las linfoquinas, seales inmunolgicas clave que incluyen la interleukina 2
(IL-2), interferones, factores estimulantes de colonias y otros. Las limosinas logran que los linfocitos T
desarrollen ms rpidamente receptores para IL-2, lo que permite una rpida proliferacin y activacin de
las clulas blancas para combatir grmenes invasores. Pueden prevenir la prdida catablica de tejido,
como ocurre en el Sida y reducir reacciones auto-inmunes como las que ocurren en la artritis reumatoide,
previenen la lesin medular txica causada por la radioterapia y quimioterapia del cncer, pueden
aumentar ciertos anticuerpos necesarios para combatir algunas enfermedades pero tambin reducir los
niveles de la IgE en pacientes con rinitis alrgica, asma y dermatitis atpica. Con la mayor edad hay
disminucin de las hormonas tmicas; por ejemplo, entre los veinte y los cuarenta aos caen los niveles de
timosina y los de timulina una hormona tmica activada por zinc- caen tambin en personas sanas que
envejecen y en pacientes hipotiroideos. Es interesante observar que hay un cierto paralelismo de las
hormonas tmicas con la hormona del crecimiento, a travs de las clulas T que segregan tanto esta
hormona como la GH-RH, y en experimentos en los que se remueve el timo se produce una degeneracin
de los somatotrofos hipofisiarios.
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RESUMEN
Los linfocitos que pasan por el timo se transforman en clulas T, cuyo desarrollo y diferenciacin
son estimulados por las hormonas tmicas o timosinas; entre estas se conocen la fraccin 5 de
la limosina (TF5) un extracto del timo que contiene cuarenta o ms pptidos relacionados que
son las llamadas timosinas, la timopentina (TP5), la protimosina 1 (ProT1), la timosina 1 (T1),
las timosinas 7, 3 y 4 (T4), gen de la timosina 10, la timosina 10 y la 15, y el factor humoral
tmico gama 2 (THF-2). Otra es la timopoyetina, que tiene un fragmento activo llamado
timopentina, que baja los niveles del anterior pptido y reduce las respuestas endocrinas y de
conducta durante el estrs experimental.

REFERENCIAS
Bela-Bodey A et al. Review of thymic hormones in cancer diagnosis and treatment. Int J Immunopharmacol 2000; 22: 261-273.
Goldstein G et al. Elevated plasma thymopoietin associated with therapeutic non-responsiveness in major depression. Biol
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Anexo
GLOSARIO

Algunos trminos usados en endocrinologa, gentica, bioqumica y biologa molecular

Acrocntrico
Estructura cromosmica en la que el centrmero est ms cerca de un extremo.
Acromegalia
Enfermedad resultante de la hipersecrecin de hormona del crecimiento en la edad adulta, que resulta en crecimiento
acral, cambios faciales como prognatismo- crecimiento de algunas vsceras, diabetes, hipertensin, osteoartritis, etc.
Acrosmica, reaccin
Un evento de fusin de membrana que libera enzimas de la cabeza del espermatozoide, para facilitar la fertilizacin.
ACTH
Hormona Adrenocorticotrfica un pptido segregado por la adenohipfisis- que estimula la secrecin de
glucococorticoides adrenales. Tambin se denomina crtico-trofina.
Acuaporinas
Familia de protenas que funcionan como canales de agua en las membranas celulares, ntimamente relacionadas con la
funcin de la ADH.
Addison, enfermedad
Insuficiencia suprarrenal crnica caracterizada por hipotensin, hiperpigmentacin, deshidratacin, hiponatremia,
hiperkalemia e hipoglicemia; la principal hormona responsable de estos cambios es la aldosterona y en segundo lugar
el cortisol. Puede ser de origen tuberculoso o auto-inmune.
Adenohipfsis
La parte anterior y ms grande de la glndula pituitaria.
Adenil ciclasa
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Enzima y protena integral de la membrana que convierte ATP en AMPc.


ADN
cido desoxi-ribonucleico, ADN (cido desoxirribonucleico) compuesto de dos cadenas polinucleotdicas que se
disponen alrededor de un eje central formando una doble hlice, capaz de autor replicarse y codificar la sntesis de
ARN. Es el lugar donde esta "depositada" la informacin gentica. Su unidad bsica, el nucletido, consiste en una
molcula del azcar desoxirribosa, un grupo fosfato, y una de estas cuatro bases nitrogenadas: adenina, timina, citosina
y guanina.
Adipocito
Clula grasa que sirve de depsito de sustratos energticos llamados triglicridos y que produce hormonas como la
leptina.
Adrenalina
Marca original de la epinefrina.
Aerbico
Que requiere oxgeno. Por ejemplo el ciclo de Krebs mitocondrial, bacterias aerbicas, ejercicios aerbicos.
Aferente
Que lleva a un centro, es lo contrario de eferente.
Agonista
En las interacciones de un ligando con un receptor, el agonista es la molcula que al fijarse induce de manera completa
las cascadas de eventos post-receptor.
Aldosterona
Hormona mineralocorticoide producida en la zona glomerulosa de la corteza suprarrenal por la accin del sistema
renina-angiotensina- que retiene sodio en el tbulo contorneado distal a cambio de potasio e hidrgeno.
Alfa, clula
Clula de los islotes pancraticos que segregan glucagn.
Amino-cidos
Componentes ms sencillos de las protenas; los ms comunes son alrededor de veinte. Muchos son esenciales, es
decir, deben adquirirse en la dieta.
Aminas (hormonales)
Derivadas de aminocidos, tienen algunas caractersticas parecidas a los pptidos o en otros casos a los esteroides.
Ejemplos son las hormonas tiroideas, catecolaminas, melatonina, histamina (hormona de accin local).
Amino terminal
Extremo de un polipptido que lleva un grupo aminado libre y se llama el terminal N.
Anfiptico
Que tiene propiedades tanto hidroflicas como hidrofbicas en la misma molcula, como por ejemplo los fosfolpidos y
las sales biliares. La bicapa lipdica de la membrana celular es anfiptica.
Anabolismo (anablico)
Proceso en que los organismos construyen molculas complejas a partir de otras simples, por medio del gasto de
energa.
Anaerbico
Proceso que se realize en ausencia de oxgeno. Por ejemplo, la gliclisis anaerbica, bacterias anaerbicas.
Anaplasia
Prdida de diferenciacin de la clula frecuentemente vista en cnceres- que hace que recuerde clulas primitivas.
Aneuploide (aneuploidia)
Anormalidad citognetica comn en la que existe un nmero menor o mayor de cromosomas diploides, como en los
sndromes de Turner monosmico- (45-XO) y de Down (trisoma del cromosoma 21).
Antagonista
Bloquea la insercin del ligando en el receptor, impidiendo la cascada subsiguiente de eventos.
Antidiurtica, hormona
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Pptido neuro-hipofisiario llamado tambin vasopresina o ADH- que por su efecto sobre el tbulo contorneado
distal, retiene agua libre. Tiene adems accin vasoconstrictora.
Aparato de Golgi
Organela citoplasmtica que procesa los productos del retculo endoplsmico para su translocacin final a la
membrana plasmtica. Es un sistema mixto de cisternas apiladas y de vesculas.
Apoptosis
Muerte celular programada.
ATPasa: Na(+)-K(+)
Esta bomba de sodio es una protena de membrana que bombea iones de sodio hacia el exterior de las clulas,
intercambindolas por potasio, con hidrlisis de ATP. Es necesaria para mantener bajo el contenido intracelular de
sodio y por consiguiente conseguir el potencial de membrana en reposo.
Autocrino
Actividad hormonal o de factores de crecimiento que se fija y afecta a la misma clula que ha segregado estos
mensajeros.
Beta, clula
Clula de los islotes pancreticos que segrega insulina.
Blastocisto
Etapa de la embriognesis temprana de los mamferos en la cual el embrin desarrolla una cavidad llena de lquido y lo
segrega al trofoblasto y a la masa del interior de la clula.
Bocio
Crecimiento (patolgico) de la glndula tiroides, que puede asociarse con una funcin tiroidea normal o anormal.
Bomba de yodo o de atrapamiento
Sinnimos del symporter sodio-yodo, que concentra yodo dentro de la clula epitelial tiroidea, para la
tiroxino-gnesis.
Bomba de sodio
La ATPasa de Na(+)-K(+) de membrana que bombea sodio de las clulas, intercambindolas por potasio.
Calcio
Elemento que se encuentra en cantidad de 1200 g en el organismo, ms que todo en hueso en forma de cristales de
hidroxiapatita. Slo un diez por ciento de las sales de calcio ingeridas se absorben, y el calcio seo- particularmente
en las regiones metabolitamente ms activas- se moviliza a la sangre donde se encuentra aproximadamente por
mitades en forma ionizada biolgicamente activa- o ligada a albmina (como reservorio), ms un pequea fraccin
ligada a iones monovalentes. El calcio ingresa a la clula por canales especiales, tambin se libera intracelularmente, y
su mayor concentracin favorece la contraccin muscular y la vasoconstriccin. El Ca2+ es utilizado como una seal
intracelular para el control de diferentes procesos, entre los cuales se encuentran la contraccin muscular, la secrecin,
el metabolismo, la excitabilidad y la proliferacin celular. En la regulacin de su concentracin participan algunas
molculas como la calmodulina, la calsecuestrina, la calreticulina, la calbindina, etc.
Calcio-sensor, receptor
Protena de membrana que sirve de sensor de la concentracin de calcio extra-celular.
Calcitonina
Hormona proteica que se produce en las clulas C o parafoliculares de la tiroides, que hace parte del sistema APUD y
que tiene una accin antiosteoltica e hipocalcemiante.
Calcitriol
Vitamina D3 (1-alfa-25) fisiolgicamente activa que se produce en el rin por alfa-hidroxilacin del precursor 24,25
dihidroxi-colecalciferol.
Calmodulina
Protena fijadora de calcio que media los efectos de sus iones en numerosos sistemas biolgicos. Se encuentra en
todas las clulas eucariotas y lleva a cabo su accin a travs de una serie de protenas quinasas dependientes de ella.
Calora
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Cantidad de energa calrica requerida para aumentar la temperatura de un gramo de agua, un grado centgrado. Es
equivalente a la cantidad de energa liberada cuando la misma cantidad de agua se enfra un grado centgrado. En
nutricin se usa el trmino kilocalora (Kcal.) o Calora con mayscula- que equivale a mil caloras.
Calsecuestrina
Principal tampn de Ca2+ en el retculo sarcoplasmtico de los msculos estriados, cuya funcin principal es el
almacenamiento de Ca2+ en esta organela. La protena homloga de la calsecuestrina en clulas no musculares se
denomina calreticulina.
Capacitacin
Cambios en los espermatozoides debidos a la accin del moco cervical que los prepara para fertilizar el huevo.
Carboxi-terminal
Sinnimo de C-terminal, parte final de un polipptido que lleva un grupo carboxilo libre.
Cariotipo
Disposicin sistematizada de los cromosomas celulares, que tiene utilidad diagnstica.
Catabolismo (catablico)
Proceso por medio del cual un organismo da lugar a formas simples a partir de molculas complejas.
Catecolamina
Grupo de compuestos (dopamina, nor-epinefrina y epinefrina) que tienen un grupo catecol y que median las seales
del simptico, siendo sintetizadas por neuronas simpticas y la medula suprarrenal.
Clula blanco
(Target cell). La que responde a una hormona en particular, de acuerdo al contenido de receptores para dicha
hormona.
Celulosa
Polisacrido estructural de las plantas, compuesto de cadenas lineares de glucosa. Est presente en la dieta rica en
fibra- de los humanos y de muchos animales. Los vertebrados no poseen celulasas en sus clulas, pero los herbvoros
las tienen en su aparato digestivo, favoreciendo su digestin.
Clulas hipofisiarias
Se llaman de acuerdo a las hormonas que produce: tirotropos, lactotropos, somatotropos, gonadotropos y
crticotropos.
Clulas principales
Las clulas de las glndulas paratiroides que producen PTH, pero tambin las gstricas que producen pepsingeno.
Citoesqueleto
Constituido por protenas del citoplasma que polimerizan en estructuras filamentosas. El citoesqueleto es responsable
de la forma de la clula, de su movimiento en conjunto y del movimiento de organelas. Consta de microtbulos
.huecos y de forma cilndrica- (dmeros de tubulina) y filamentos intermedios, con protenas como queratinas,
neurofilamentos, nestina, etc.
Cclico AMP
3'-5' adenosina monofosfato cclico- nucletido derivado de ATP por accin de la adenil-ciclasa. Las hormonas de
naturaleza peptdica lo utilizan como segundo mensajero. Su sigla es AMPc.
Proteino-kinasa (A). Enzima que modifica las protenas al aadirles un grupo fosfato a aminocidos especficos, siendo
su accin regulada por el AMPc.
Citogentica
El estudio de los cromosomas (normales y anormales).
Citologa
El estudio de las clulas, de su origen, estructura y funcin. En clnica, se llama tambin as al estudio de las clulas
obtenidas de secreciones, de frotis o de biopsias por aspiracin, como la citologa vaginal.
Citoplasma
Contenido celular entre la membrana plasmtica y el ncleo; de apariencia granulosa -debido a la abundancia de los
ribosomas y otras organelas, en el citoplasma se encuentra el citosol, solucin principalmente constituida por agua y
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enzimas, en la que se realizan numerosas reacciones metablicas de la clula.


Circadiano, ritmo
Eventos que se repiten cada da a la misma hora. El ACTH, el cortisol y la testosterona tienen ritmos circadianos.
Clivaje
Hay varias definiciones como la de los embrilogos que se refieren a las etapas del desarrollo embrionario, de una a
dos, a cuatro clulas y as sucesivamente. Tambin se usa para referirse a la ruptura de polipptidos, a nivel de las
uniones de aminocidos.
Co-enzima
Cofactor enzimtico, como el NAD, NADP, FAD, PLP, coenzima A, etc.
Colecalciferol
Vitamina D3.
Colecistokinina
hormona peptdica segregada en el intestino delgado que estimula la contraccin de la vesicular biliar y la secrecin de
enzimas pancreticas.
Coloide
Producto proteinceo y gomoso generado en las clulas epiteliales tiroideas, que contiene tiroglobulina. Se encuentra
abundantemente en los bocios coloides. En qumica, coloide es la suspensin de partculas diminutas de una sustancia,
llamada fase dispersada, en otra fase, llamada fase continua, o medio de dispersin.
Corticosteroide
Esteroide segregado por la corteza suprarrenal; generalmente se refiere al cortisol, y por extensin- a los frmacos
con accin glucocorticoide.
Corticosterona
El principal corticosteroide de los roedores, en lugar del cortisol que es el principal glucocorticorticoide de los
humanos.
Cortisol
Glucocorticoide principal en el plasma de los humanos, que se intercambia libremente en suero a cortisona.
Cretinismo
Enanismo y retardo mental debido a deficiencia congnita de tiroxina.
Cromafinas, clulas
Las clulas predominantes en la medula suprarrenal que segregan sus catecolaminas.
Cromatina
Material nuclear birrefringente que contiene DNA.
CRH (corticotropin-releasing hormone).
Hormona peptdica hipotalmica que promueve la liberacin de ACTH hipofisiaria, principalmente ante la cada de los
niveles de cortisol plasmtico, pero tambin en situaciones de estrs.
Cromosomas Partes nucleares donde se ubica el DNA, que contiene el material gentico. La frmula cromosmica
normal del ser humano es 46 XY, pero pueden existir monosomas como la 45 XO, o trisomas como las del 21 en el
sndrome de Down.
Cushing, Enfermedad
Se refiere al hipercortisolismo generado por un adenoma basfilo en el centro de la adenohipfisis que hipersegrega
ACTH y produce hiperplasia suprarrenal bilateral, caracterizado por obesidad centrpeta, hipertensin, hirsutismo,
amenorrea, osteoporosis, poliglobulia, hiperglicemia, morro de bfalo y fascies caracterstica. Otros tipos de
hipercortisolismo (como el de origen suprarrenal adenoma, carcinoma- , el ectpico o la administracin crnica de
corticoides) se llaman sndrome de Cushing.
Dalton
Unidad de masa molecular equivalente a un tomo de hidrgeno o a 1.66 x 10-24 gramos. Alternativamente decimos
que hay aproximadamente un mol de daltons por gramo. Cuando de hablamos del peso de una protena lo
expresamos en daltons. Dalton tambin es el nombre del mdico que describi la enfermedad en que los colores no
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pueden diferenciarse.
Delta, clula
Clula de los islotes pancreticos que segrega somatostatina.
Dentina
Sustancia del diente que rodea la pulpa y est cubierta por el esmalte en la corona y por cemento en la raz.
Diabetes inspida
Enfermedad por deficiencia o resistencia -congnita o transitoria- de hormona antidiurtica que produce grandes
volmenes urinarios (cinco a diez litros diarios) que slo lleva a deshidratacin cuando no puede ser compensada la
polidipsia por el mecanismo de la sed. Puede ser de origen central o nefrognica.
Diabetes mellitus
El sndrome metablico ms frecuente que existe, causado por una deficiencia absoluta o relativa de insulina, por
atrofia insular en los nios y por resistencia perifrica en los adultos en los que se asocia a obesidad- y que se
caracteriza por hiperglicemia, poliuria, polidipsia, y complicaciones crnicas de tipo micro y macro vasculares.
Dmero
Complejo de dos protenas, las cuales si son idnticas- son un homo dmero, o si son diferentes- un heterodmero.
Diploide
Clula que contiene dos pares de cromosomas homlogos es decir, dos copias de cada gene- como las clulas
somticas en general; los gametos por otro lado son haploides, pues contienen la mitad de la carga cromosmica.
Disfuncin endocrina
Las glndulas endocrinas pueden producir de forma autnoma hormonas en exceso (enfermedades que comienzan
con la palabra hiper, como el hipercortisolismo, hiperparatiroidismo, etc.) o ser deficientes en su produccin hormonal
(lo que se conoce como hipo, seguida de la palabra que denomina el rgano, como hipotiroidismo, hipogonadismo,
etc.)
Diuresis
Trmino que en clnica se refiere a la produccin de orina, mientras que un agente diurtico generalmente un
natriurtico- promueve la excrecin de sodio y agua. La produccin excesiva de orina se llama poliuria, y la disminua
o ausente, oliguria y anuria respectivamente.
DNA, o prueba de ADN
Tecnologa que usa el ADN para diferenciar un individuo de otro, generalmente utilizada en los casos de adjudicacin
de paternidad, o en criminalstica.
Dopamina
Monoamina que funge como neurotransmisor y como PIF. Su deficiencia genera la enfermedad de Parkinson.
Ectpico
Localizado por fuera de su posicin normal.
Eferente
Que parte del centro hacia la periferia, o alejndose de un sitio dado.
Eicosanoides
Familia de hormonas en el sentido amplio, pues son de accin local- derivadas del cido araquidnico de las
membranas celulares, que participan fundamentalmente en procesos inflamatorios pero que tienen otras acciones, Vg.
vasodilatadoras, abortivas, broncodilatadoras, etc. Aqu se incluyen las prostaglandinas, las prostaciclinas, leucotrienos
y tromboxanos.
Elemento que responde a hormonas
Secuencia especfica del DNA, de gran afinidad hacia el dominio fijador del DNA del receptor intra-citoslico que se
ha fijado a una hormona esteroide o tiroidea.
Endocitosis
Mecanismo de formacin de vesculas en la membrana plasmtica, que se cargan con un contenido extracelular.
Endocrinologa
Estudio del sistema endocrino que se encarga de la comunicacin qumica entre las clulas por medio de las hormonas,
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de sus receptores y de las seales intracelulares que generan para modificar procesos fisiolgicos en las clulas blanco.
Muchas hormonas se vierten a la sangre para ejercer acciones a distancia accin endocrina propiamente dicha- pero
tambin pueden tener accin local. Junto con el sistema nervioso y el inmune, regulan los procesos fisiolgicos,
constituyendo una signaloga. Las seales nerviosas son elctricas, rpidas, viajan a travs de los nervios generando
neurotransmisores (qumicos) en las sinapsis.
Endotelio
Clulas planas (escamosas) que cubren el corazn, grandes vasos y linfticos.
Endocrino entrico, Sistema
Clulas endocrinas del aparato digestivo que producen hormonas generalmente neuropptidos- y que frecuentemente
afectan la funcin gastrointestinal.
Enterogastrona
Como se llamaba antiguamente a la accin inhibidora de la secrecin gstrica y la motilidad intestinal, llevada a cabo
por la colecistokinina y el pptido inhibidor gstrico o GIP.
Enteroglucagn
Pptidos derivados del proglucagn intestinal. De all se derivan tambin los pptidos similares al glucagn (GLP-1 y
GLP-2).
Enterokinasa
Enzima presente en la membrana de las clulas intestinales que da hacia el lumen- y que activa el tripsingeno
pancretico para producir tripsina.
Enzima
Protena que cataliza una reaccin qumica.
Epinefrina
Catecolamina producida en la medula suprarrenal o en el rgano de Zuckerkland. Otra catecolamina es la
nor-epinefrina, que se produce en la medula pero que acta como neurotransmisor en el sistema nervioso central.
Epfisis
Glndula pineal. Tambin, parte distal de los huesos largos, donde se localizan los centros de osificacin.
Epitelio
Capa celular que cubre las superficies o las cavidades corporales. Puede ser escamoso o glandular. Se diferencia del
endotelio y del mesotelio.
Esteroides
Molculas hidrofbicas, lipoflicas a menudo con accin hormonal- derivadas del colesterol; una vez sintetizadas son
rpidamente segregadas y transportadas por protenas para permitir su solubilidad. Actan por interaccin con
receptores intracelulares. Los corticosteroides y las hormonas gonadales tienen un anillo bsico de
ciclo-pentano-perhidro-fenantreno.
Esteroidognesis
Sntesis de los esteroides que se lleva cabo generalmente en la corteza suprarrenal y en las gnadas.
Estructura hormonal
La hormonas pueden ser pptidos o protenas tales como las hipotlamo-hipofisiarias, las de los islotes, las
cerebro-intestinales- o esteroides como las de la corteza adrenal, gnadas, vitamina D- y tambin pueden derivarse
de aminocidos; tal es el caso de las derivadas de la tirosina (hormonas tiroideas, catecolaminas), la histamina (del
cido glutmico) y la melatonina (de la serotonina y esta del triptfano). Los eicosanoides se derivan del cido
araquidnico, un cido graso.
Esmalte
Sustancia dura, translcida, delgada compuesta de sales de calcio- que cubre la corona de dientes y molares.
Euploide (euploidia)
Nmero diploide normal de cromosomas, opuesto a aneuploidia.
Exocitosis
Proceso por el que las vesculas formadas en la clula se fusionan con la membrana plasmtica y descargan su
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contenido al exterior.
Exocrino
Secreciones externas (digestivas, salivares).
Factores insulino-smiles de crecimiento
Hormonas polipeptdicas sintetizadas en muchos tejidos. Por ejemplo, la hormona del crecimiento estimula la
formacin heptica del IGF-1.
Fertilizacin
Fusin de un vulo y un espermatozoide para formar el huevo, primera etapa de la generacin de un nuevo organismo.
En sentido amplio se usa para indicar germinacin o su estmulo.
Fisiologa
Ciencia que estudia los procesos vitales normales de los organismos animales y vegetales, es decir la funcin normal
de sus clulas y rganos.
Fosfatasa
Enzima que remueve un grupo fosfato de una molcula.
Fosforilacin
Reaccin qumica en la que un grupo fosfato se liga a otra molcula de manera co-valente.
Folculo-estimulante, hormona
Hormona glicoproteica adenohipofisiaria que controla la maduracin del folculo en la mujer, o estimula las clulas de
Sertoli en el hombre favoreciendo la espermatognesis- y de esta manera controla la funcin reproductiva.
Gametos
vulos y espermatozoides. Hacen parte de las clulas germinales que incluyen sus clulas progenitoras.
Gastrina
Hormona peptdica producida por clulas gstricas que estimula la secrecin de cido clorhdrico estomacal.
Gen. La secuencia ms pequea de una molcula de DNA capaz de dirigir la sntesis de una protena o llevar a cabo
una funcin reguladora. Los genes se clasifican segn la molcula que codifican, como las adaptadoras, de adhesin,
antgenos, anti y proto-oncogenes, asociados con DNA o RNA, enzimas, inmunidad, contractilidad, chaperonas,
estrs, receptores nucleares o de membrana, reguladoras o secretoras. La localizacin del gen se refiere al sitio del
brazo (Vg. 9q), nmero del cromosoma, y una sigla que se refiere a su nombre o accin, Vg. INS, para el gen que
codifica la insulina. Los genes pueden sufrir cambios como supresiones, inversiones o translocaciones que vienen
desde la fecundacin o son adquiridas por acciones de radiaciones ionizantes, txicos, infecciones, drogas, etc.
Ghrelina
Nueva hormona peptdica que se produce predominantemente en el estmago, controla el hambre y se encuentra
elevada en los obesos y en los pacientes con caquexia por cncer, pero tambin normalmente desde la media noche
hasta el amanecer. Aunque interacta con los receptores secretagogos de la hormona del crecimiento, no debe
confundirse con la GHRH con maysculas- que es la hormona liberadora de la hormona del crecimiento que se
produce en el hipotlamo, ni con la GnRH, liberadora de las gonadotrofinas.
Gigantismo
Enfermedad causada por exceso de somatotrofina presente antes de la pubertad. Durante esta, la hiperproduccin de
esta hormona puede producir una mezcla con la acromegalia de los adultos, conocida como giganto-acromegalia.
Glndulas endocrinas clsicas
Son las que producen las hormonas clsicas de accin endocrina propiamente dicha- como la hipfisis, tiroides,
paratiroides, islotes pancreticos, suprarrenales y gonadas. Sin embargo muchos otros tejidos segregan hormonas con
funcin endocrina, o con funcin local, paracrina, autocrina, yuxtacrina, etc.
Glicentina
Pptido biolgicamente inactivo que procede del proglucagn intestinal.
Glicoprotenas (hormonales)
Hormonas con estructuras combinadas de carbohidratos y protenas, como las adenohipofisiarias TSH, FSH y LH,
que tienen una sub-unidad alfa que es idntica a todas, pero una beta que es diferente.
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Glucagn
Protena hiperglicemiante y glicgeno-ltica que se produce en las clulas alfa de los islotes pancreticos.
Glucocorticoide
Esteroide de la corteza suprarrenal que aumenta la glicemia, cortisol en el hombre, corticosterona en los roedores, y
en general los frmacos antiinflamatorios de tipo esteroide.
Gluconeognesis
Produccin de glucosa a partir de sustratos no hidrocarbonados aminocidos, glicerol, lactato- que se lleva a cabo
fundamentalmente en el hgado pero tambin en el rin.
Glucosa
Monosacrido o azcar simple- que es el principal sustrato energtico celular. Su acmulo como reserva se llama
glicgeno en los animales y almidn en las plantas.
Glucosa. transportadores
Protenas de membrana que sacan la glucosa y otras hexosas de las clulas.
GLUT1, 2
Familia de transportadores facultativos de hexosas.
Gonadotrofina
Describe en general tanto la FSH como la LH. Tambin existe la corinica, que desde la placenta- controla el
embarazo. Las dos gonadotropinas hipofisiarias son reguladas por una sola hormona hipotalmica, la Gn-RH.
Grasa parda
Un tipo de tejido graso generador de calor, particularmente en los animales que hibernan.
Graves, enfermedad
Hipertiroidismo asociado con bocio difuso y exoftalmos, de origen auto-inmune.
Haploide
Clula con la mitad de la carga cromosmica, como los gametos y bacterias.
Hexosa
Monosacrido con seis tomos de carbono, como la glucosa, fructosa y galactosa.
Hidrocortisona
Sinnimo de cortisol.
Hidrlisis
Reaccin qumica en la cual un puente covalente se rompe con la adicin acompaante de agua. Un extremo recibe
hidrgeno (H+) y el otro recibe un grupo hidroxilo (OH-).
Hidrosttica, presin
Presin del lquido en un sistema (como el vascular o el extra-celular), que cuando se refiere al flujo de agua a travs
de las membranas se considera equivalente a presin osmtica.
Hiperglicemia, hiperkalemia, hipernatremia
Concentraciones anormalmente altas de glucosa, potasio o sodio plasmticos. Lo contrario lleva el prefijo de hipo.
Hiperplasia
Aumento en el nmero de clulas que se asocial generalmente con crecimiento del rgano.
Hiperplasia suprarrenal congnita
Enfermedades hereditarias caracterizadas por deficiencia de cortisol, eventualmente de aldosterona y signos de
virilizacin por exceso de DHEA-S; este cuadro se debe a deficiencias enzimticas, de las cuales la ms comn es la
deficiencia de 21-hidroxilasa.
Hipertrofia
Aumento en el tamao de las clulas, que generalmente se asocia con crecimiento del rgano.
Homeostasis
Mantenimiento estable del medio interno corporal, como la del calcio o de la glucosa.
Hormonas
Mensajeros qumicos que vertidos a la sangre o al lquido extracelular- se ligan a los receptores de las clulas blanco,
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generando efectos post-receptor que cambian la funcin celular. Las hormonas clsicas actan a distancia, mientras
que hay otras que actan localmente. Generalmente nos referimos a las hormonas animales principalmente de los
vertebrados- pero en las plantas tambin hay fito-hormonas.
Hormona estimulante de las clulas intersticiales
La misma LH, pero con funciones sobre el testculo. Se usan las siglas ICSH.
Hormona luteinizante
Glicoprotena adenohipofisiaria que controla la ovulacin y en el hombre- la produccin de testosterona. Esta LH es
la misma ICSH.
Hormona liberadora de tirotrofina
Pptido pequeo que al ser segregado por el hipotlamo- libera TSH; su sigla es TRH y farmacolgicamente tambin
aumenta la prolactina.
Hormona tiroestimulante o TSH
Tambin llamada tirotrofina, es una glicoprotena adenohipofisiaria que estimula la produccin de hormonas tiroideas.
Hormona del crecimiento
Hormona proteica adenohipofisiaria, que tiene potentes funciones anablicas sntesis de protenas- y catablicas
hiperglicemiante y lipoltica- con estmulo del crecimiento linear.
Hormona liberadora del ACTH
Tambin llamada crtico-relina o CRH.
Idioptico
De causa desconocida.
in situ
En el sitio normal o natural.
in vitro
Por fuera de un sistema vivo. Se refiere a los tubos de laboratorio que antes eran de vidrio- ahora son de plstico.
in vivo
Dentro de un sistema vivo.
Insulina
Hormona proteica hipoglicemiante que se segrega en las clulas beta de los islotes de Langerhans.
Intersticial
Localizado en los espacios que dejan los tejidos, generalmente entre estructuras mayores.
Islotes de Langerhans
Racimos celulares dentro del epitelio glandular pancretico que segrega hormonas como la insulina y el glucagn.
Leptina
Hormona del adipocito que controla la ingesta calrica, por seales que recibe el centro de la saciedad del hipotlamo
Ligando
Usualmente el ligando es una hormona que se fija a un receptor especfico, pero tambin puede ser un anlogo u otra
droga.
Lisis
Proceso de desintegracin
Lisosomas
Organelas citoplasmticas esfricas u ovaladas. Cuando se forman, los lisosomas primarios- se cargan con enzimas
de funcin hidroltica y se encarga de catabolizar la mayora de los tipos de molculas bioqumicas que hay en la clula.
Los lisosomas secundarios se producen por efecto del almacenamiento en su lumen de sustancias que no pueden
degradarse ms o por la transformacin de autofagosomas y endosomas.
Melatonina
Hormona de la pineal relacionada con el sueo y la oscuridad. Tiene efecto antigonadotrfico.
Membrana plasmtica
Componente que establece la comunicacin entre la clula y el entorno. En la membrana se realiza un transporte de
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molculas del exterior de la clula y viceversa, por endocitosis y exocitosis. La membrana est constituida por una
bicapa lipdica con una superficie interna y externa hidroflica constituda por el glicerol fosforilado del triglicrido, y
otra hidrofbica, de los extremos de cido graso unidos por enlaces de ster hacia el interior de la bicapa. En la
membrana se encuentran insertados receptores, molculas de colesterol y canales de intercambio inico.
Mesnquima
Precursor embrionario de todos los tejidos conectivos. Las clulas mesenquimales se diferencian en fibroblastos,
adipocitos, clulas endoteliales, etc.
Metacntrico
Estructura cromosmica en la que el centrmero es equidistante entre sus dos extremos.
Metaplasia
Cambio de un tipo de clula en otra, como la metaplasia de tejido conectivo para formar cartlago o hueso. La
irritacin crnica de un tejido por trauma mecnico o por un txico- causa una metaplasia escamosa que
generalmente es pre-maligna.
Mineralocorticoide
Esteroide cortical que regula el metabolismo del sodio, como la aldosterona o la DOCA.
Mitocondria
Organela citoplasmtica donde se lleva a cabo la fosforilacin oxidativa anexa al ciclo de Krebs, donde en un medio
aerbico se genera la mayora de los fosfatos de alta energa, como el ATP. Constan de una membrana externa y una
membrana interna que se pliega formando crestas.
Mixedema
Forma severa del hipotiroidismo del adulto con o si bocio- que se manifiesta por signos de hipotermia, reflejo
aquiliano lento, piel seca, apergaminada, ideacin lenta, estreimiento, bradicardia, metrorragias, infertilidad, etc.
Puede tener causa auto-inmune o ser post-ablativo, despus de tiroidectoma o de tratamiento con yodo radiactivo.
Mrula
Etapa de la embriognesis temprana en la que el producto de la concepcin recuerda una mora, y tiene
aproximadamente entre diecisis y treinta y dos clulas.
Mosaico (mosaicismo)
Las diferentes poblaciones celulares tienen diferentes nmeros de cromosomas. Es decir, tiene ms de una poblacin
celular genticamente distinta.
Motilina
Pptido hormonal del intestino delgado que estimula las contracciones de la musculatura lisa en los periodos entre las
comidas.
Neurohipfisis
Pituitaria posterior, que hace parte del hipotlamo, donde se depositan la hormona antidiurtica y la ocitocina.
Neuropptido Y
Hormona peptdica, muy abundante en el cerebro, que ayuda en el control de la ingesta calrica.
Neurofisina
Protena transportadora de las hormonas anti-diurtica y ocitocina, co-expresada al mismo tiempo que ellas por el
hipotlamo.
Ncleo (celular)
Al interior del citoplasma, contiene la cromatina, donde estn los cromosomas y el material gentica del DNA.
Ocitocina
Hormona eyectolctea neurohipofisiaria, involucrada tambin en el trabajo del parto.
Oligosacridos
Cadena corta de monmeros de carbohidratos.
Osmolaridad
Medida de concentraciones de solutos en una solucin acuosa. Una solucin de un mol (1 M) de un soluto simple no
disociativo tiene una osmolaridad de un osmol. La osmolaridad fisiolgica es de aproximadamente 300 mOs,
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equivalente a cerca de 150 mM NaCl (NaCl se disocia en Na+ y Cl-, contribuyendo ambos a la osmolaridad).
Osmosis y presin osmtica
smosis es el movimiento de agua a travs de una membrana selectivamente permeable (por la que atraviesa el agua,
mas no los solutos), causada por una diferente concentracin de agua a los dos lados de la membrana. El agua migra
al compartimento con mayor concentracin de soluto y el proceso genera la presin osmtica.
Pancreozimina
Otro nombre que se le da a la colecistokinina.
Paracrina
Actividad de una hormona o factor de crecimiento que se liga y afecta- a una clula vecina.
Paratiroides, glndulas
Glndulas endocrinas cercanas a la tiroides, que segregan parathormona (PTH) en respuesta a la hipocalcemia
ionizada.
Pptidos (y protenas) hormonales
Son hormonas hidroflicas que se producen en el retculo endoplsmico, y luego de ser transferidas al aparato de
Golgi, son empacadas en vesculas secretorias para su posterior exportacin a la sangre. Actan a travs de un
segundo mensajero.
Pentagastrina
Los cinco aminocidos del terminal C de la gastrina.
Pptido inhibitorio gstrico
Hormona intestinal con la funcin que su nombre indica. (GIP).
Pptido intestinal vasoactivo
Hormona que adems se encuentra en el sistema nervioso central (sigla VIP), haciendo parte de las hormonas
cerebro-intestinales del sistema endocrino difuso.
Peroxisomas
Organelas formadas por una membrana que contiene un lumen, en el que se suele encontrar una estructura cristalina,
polidrica que se debe a la cristalizacin de protenas; como la mitocondria, consumen oxgeno para realizar
reacciones metablicas de oxidacin en su interior.
PIF
Prolactin-inhibiting factor o dopamina.
Placenta
rgano formado de clulas de la madre y del feto, que forma una interfase entre los sistemas vasculares de ambos.
Protena
Elemento nutricional formado por aminocidos, que tienen una estructura primaria la secuencia de aminocidos-
secundaria, regiones de la estructura como la hlice, la capa, etc., terciaria forma tridimensional y dobleces-
cuaternaria, interaccin de las sub-unidades proteicas.
Protena relacionada con la PTH
Familia de hormonas proteicas que tienen una secuencia significativamente idntica a la PTH, pero con acciones
mucho ms diversas.
Pro-hormona
Molcula proteica grande que sirve de precursor hormonal (pro-insulina, proglucagn, POMC,etc.)
Prolactina
Hormona proteica de la adenohipfisis que se segrega en respuesta a estmulos como la succin mamaria, que estimula
la produccin de leche, y que se inhibe por la dopamina o PIF.
Proopiomelanocortina (POMC)
Macromolcula proteica sintetizada en la adeno-hipfisis, cuyo clivaje produce ACTH, beta-lipotropina,
beta-endorfina y alfa-MSH.
Proteasa
Enzima que digiere las protenas por clivaje.
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Procesos fisiolgicos regulados por hormonas


Crecimiento y desarrollo, metabolismo, reproduccin y homeostasis.
Proteinas de desacoplamiento
Se encuentran en la membrana interna de algunas mitocondrias incluso en las de la grasa parda- que la hacen
fcilmente filtrable a los protones, lo que disminuye la produccin de ATP y aumentan la termognesis. Son esenciales
como mecanismo de hibernacin, para producir calor con poco gasto energtico. La grasa parda se considera un
factor comprometido en ciertas clases de obesidad.
Quimera (quimerismo)
Un animal que posee ms de un poblacin celular genticamente distinta, derivada de ms de un zigoto.
Experimentalmente se producen al agregar o mezcla de mltiples embriones muy jvenes; tambin de manera natural
se ve en procesos tales como el intercambio de sangre entre los fetos gemelos.
Radical libre
tomo o grupo de tomos que tienen un electrn libre.
Receptor
Protena celular que fija hormonas o neurotransmisores y que inicia una respuesta fisiolgica durante el proceso. Los
hay de membrana o intra-citoslicos y nucleares; en el primer caso, una hormona proteica genera un segundo
mensajero como el AMPc- para lograr su accin intracelular; en el segundo, un esteroide genera una respuesta de
transcripcin nuclear para la produccin de una protena especfica por el ribosoma. En la membrana hay receptores
ligados a una protena 7-G, a protenas catalticas o en forma de canal.
Reduccin
Adicin de un hidrgeno o remocin de un oxgeno de una molcula, lo opuesto de oxidacin, que consiste en la
incorporacin de un tomo de oxgeno a una molcula.
Regulacin hormonal
La hormona se segrega un estmulo otra hormona, un sustrato, evento fisiolgico, estrs o estimulacin nerviosa-
pero frecuentemente a travs del mecanismo de feed-back negativo, como en el caso de las que pertenecen al eje
hipotlamo-hipfisis-glndula perifrica. En algunos casos el feed-back puede ser con un sustrato glucosa, calcio,
sodio- para las hormonas que regulan su homeostasis, pero pueden liberarse en respuesta a estmulos externos como
el estrs, dolor, ingesta de alimentos, estmulos sensoriales, etc.
Renina
Hormona proteica que se produce en el aparato yuxta-glomerular del rin y que por accin del angiotensingeno
heptico- genera la angiotensina I, la que se transforma en angiotensina II por accin de la enzima convertidota o
ECA. La angiotensina II que puede ser bloqueada por compuestos denominados ARA II- estimula la produccin
suprarrenal de aldosterona.
Retculo endoplsmico
Sistema de cisternas (cavidades limitadas por membranas), apiladas en paralelo, que puede ser rugoso asociada a
ribosomas- donde se comienza la traduccin de una serie de protenas destinadas al propio retculo endoplsmico, al
aparato de Golgi, a los lisosomas, a la membrana plasmtica y al exterior de la clula. En su interior se producen los
lpidos de la membrana. Otro retculo endoplsmico es liso, y no tiene asociacin con ribosomas.
Ribosomas
Organelas citoslicas que sintetizan protenas por accin del RNAm. Entre estas protenas estn las encargadas de
sealizar como las hormonas, neurotransmisores, citoquinas, factores de crecimiento, de transcripcin o
transportadores. Tambin producen enzimas, protenas estructurales, receptores, etc.
RNA
Otro nucletido que tiene como bases nitrogenadas la adenina, uracilo, citosina y guanina.
Secretina
La primera hormona que se descubri hace ms de un siglo, que se sintetiza en el intestino delgado y en el cerebro,
que estimula la secrecin de bicarbonato en el pncreas.
Segundo mensajero
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Pequea molcula generada al interior de las clulas que se produce en respuesta a la interaccin de ligando y
receptor, para desencadenar acciones intracelulares. Ejemplos son el AMPc, GMPc, actividad protena kinasa (que
fosforila tirosinas), el IP3 y el calcio.
Seales intercelulares
Las hay endocrinas, sinpticas, autocrinas, paracrinas, yuxtacrinas e intracrinas.
Servo regulacin (feedback) negativo (o positivo)
Mecanismo de control de la secrecin hormonal que consiste en la produccin de la hormona trfica y de la
liberadora- para compensar la disminucin del nivel plasmtico de la hormona del rgano blanco perifrico. Puede
tambin se positivo en el caso del estradiol, cuyos niveles al aumentar progresivamente- favorecen la secrecin
ovulatoria de la LH en la mitad del ciclo.
SGLUT1
Transportador de membrana que co-transporta sodio y una hexosa (glucosa o galactosa) al interior de la clula. Es
importante en la absorcin de estos azcares en el intestino delgado y en el rin.
Sincitio
Clula multinucleada como la de Sertoli- que resulta, bien de la fusin de dos o ms clulas o de una divisin celular
incompleta donde los ncleos se dividen, mas no la clula en s.
Sistema nervioso autnomo
Parte del tejido nervioso que regula las funciones neurovegetativas de vsceras y glndulas. Se divide en simptico o
adrenrgico que libera catecolaminas- y parasimptico o colinrgico que libera acetil-colina- aunque las neuronas
preganglionares simpticas y las fibras simpticas que van a las glndulas sudorparas, tambin liberan acetilcolina.
Sistema porta hipofisiario
Sistema venoso interno que transporta las hormonas hipotalmicas para que acten en la hipfisis.
Symporter de yoduro de sodio
Protena de membrana localizada en el epitelio acinar tiroideo, que bombea sodio y yodo al interior de la clula
aumentando veinticinco veces y en ocasiones mucho ms, cuando haya yodo deficiencia- las concentraciones
intra-tiroideas de yodo, fenmeno conocido como atropamiento. El yodo para luego al interior de la clula, al coloide
acinar, y el sodio vuelve a salir de la clula por accin de la bomba de sodio.
Somatostatina
Hormona peptdica segregada por muchos tejidos como la adenohipfisis y las clulas delta de los islotes- y que
tiende a suprimir una serie de hormonas como la del crecimiento, la gastrina, etc.
Suprarrenales, cpsulas
rganos endocrinos que se encuentran sobre ambos riones, constan de corteza productora de esteroides- y
medula, que produce catecolaminas.
Superfamilias
Grandes nmeros de factores de transcripcin de origen gentico relacionado, como receptores de membrana o
intracelulares.
Tetania
Movimientos involuntarios asociados con hipocalcemia ionizada- espontneos o provocados por percusin del
masetero (signo de Chvostek) o por insuflacin del tensimetro a presin media por algunos minutos (signo de
Trousseau), generando mioclonias faciales en el primero o espasmos del carpo en el segundo. La tetania clsica se
asocia con espasmo carpo-pedal y puede llevar a convulsiones francas.
T3
Abreviatura de la triyodo-tironina, una hormona tiroidea que en ltimas es la que ejerce la funcin biolgica, y cuya
fijacin a la protena transportadora se hace en forma ms laxa. Es varias veces ms potente que la T4. Aumenta la
termognesis, el crecimiento linear y es permisiva para la produccin de otras hormonas como la del crecimiento.
T4
Abreviatura de la levo-tiroxina, principal hormona producida por la glndula tiroides, que circula ligada a protenas
transportadoras como la TBG y la TBPA, pero tambin en forma libre en cantidad de uno entre dos mil quinientas
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molculas de tiroxina total. Perifricamente se metaboliza a T3, en cantidades proporcionalmente a los requerimientos.
Tambin se llama 3,5,3',5'-tetrayodotironina.
Tiroglobulina
Protena grande y dimrica que se sintetiza en el epitelio tiroideo y que sirve como precursor de la sntesis de las
hormonas tiroideas por tiroxino-gnesis.
Tiroides, glndula
El rgano endocrino ms grande, que se localiza en la parte infero-anterior del cuello, cabalgando sobre la trquea y
que produce T4, T3 y calcitonina. Su agrandamiento se denomina bocio.
Tirotoxicosis
Sinnimo de hipertiroidismo (Enfermedad de Graves, bocio nodular txico, ingesta excesiva de hormonas tiroideas,
etc).
Transcripcin, factor
Trmino que describe cualquier protena que participe en la iniciacin de la transcripcin nuclear, al ligarse al ADN o a
otras protenas que a su vez se ligan al ADN.
Translocacin
Anormalidad cromosmica que ocurre cuando los cromosomas se rompen y sus fragmentos se unen a otros
cromosomas.
Triglicrido
Tipo de lpido conocido como grasa neutra. El triglicrido grasa depositada en el adipocito y que circula en la
sangre- se hidroliza en glicerol y cidos grasos libres, que pueden ser de cadena corta., media o larga.
Turner, sndrome
Monosoma del cromosoma X (45-XO), que se presenta en mujeres de corta estatura, cuello palmeado y amenorrea
primaria, debido a disgenesia ovrica.
Vesculas
Pequeas vacuolas citoplasmticas que se encargan del transporte intracelular.
Vitamina D
Hormona esteroide que favorece la absorcin de calcio.
Vitaminas
un grupo diverso de molculas orgnicas que son necesarias para el metabolismo normal y que son esenciales para la
dieta ya que, o bien no se sintetizan en el organismo, o se sintetizan en cantidades inadecuadas. Se denominan por las
letras maysculas del alfabeto.
Zonas fasciculada y reticular
Capas celulares de la corteza suprarrenal, que producen cortisol y DHEA-S.
Zona glomerulosa
Capa celular de la corteza suprarrenal adyacente a la medula- que produce el mineralocorticoide aldosterona.