problema clnico
Manejo actual de los
linfomas no hodgkinianos
B. Snchez Gonzlez y A. Salar Silvestre
Servicio de Hematologa Clnica. Hospital del Mar. Barcelona.
Puntos clave
l Los linfomas no hodgkinianos
(LNH) son neoplasias linfoides de
caractersticas muy diversas. Su
incidencia es de aproximadamente
9 casos por 100.000 habitantes/ao y
tiende a aumentar en los ltimos aos.
l La clasificacin REAL/OMS
proporciona una gran ayuda para el
manejo clnico y teraputico.
l El ndice pronstico internacional (IPI),
determinado por un diagnstico y
estadificacin correctos, es el ndice
pronstico utilizado en los LNH y
permite estimar la supervivencia tras
el tratamiento.
l El tratamiento de los LNH es variable,
pues depende del tipo histolgico
y de los factores pronsticos y de
las comorbilidades de los pacientes.
En los ltimos aos, ha habido
grandes avances teraputicos,
entre ellos el descubrimiento de los
anticuerpos monoclonales. Gracias a
la incorporacin de nuevos agentes
teraputicos, el pronstico de
los pacientes con LNH continuar
mejorando en los prximos aos.
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Descripcin del problema
Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo
heterogneo de neoplasias originadas en clulas
linfoides con diferentes caractersticas histolgicas,
inmunofenotpicas y genticas. Su incidencia es,
aproximadamente, de 9 casos por 100.000 habitantes/
ao. La clasificacin de REAL/OMS ha permitido mejorar
el abordaje clnico y teraputico de los linfomas.
Un correcto diagnstico y un estudio de extensin
completo contribuyen a determinar los factores
pronsticos que son imprescindibles para predecir la
respuesta al tratamiento y estimar la supervivencia. El
ndice pronstico internacional (IPI) es el ndice utilizado
en los linfomas agresivos pero tambin es til en los
indolentes.
El tratamiento de los LNH es extremadamente
variable dependiendo del subtipo histolgico y de los
factores pronsticos. En el caso de recada, resistencia o
progresin, la eleccin de una estrategia teraputica u
otra depender tanto de los factores pronsticos como
de los tratamientos utilizados previamente. La reciente
incorporacin de anticuerpos monoclonales, como el
anticuerpo anti-CD20, al tratamiento quimioterpico
estndar ha sido uno de los avances ms importantes
en el tratamiento de los LNH, aumentando las
respuestas e incluso la supervivencia global. Adems, el
descubrimiento de agentes teraputicos frente a nuevas
dianas de la clula tumoral o de su microambiente abre
buenas expectativas para los pacientes con LNH.
A continuacin, se expondr un resumen de las
pruebas necesarias para realizar el diagnstico, para
estudiar la extensin y determinar factores pronsticos
relevantes. Posteriormente, se expondrn las estrategias
de tratamiento ms empleadas en el tratamiento de
los subtipos ms frecuentes de LNH. Para concluir, se
mencionarn brevemente los nuevos frmacos que
estn demostrando actividad antilinfomatosa y que
sern, probablemente, integrantes del tratamiento de
los LNH en el futuro.
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Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos
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Clasificacin de las neoplasias
Tabla 1
linfoides (REAL/OMS)
Neoplasias de clulas B
Neoplasias de precursores de clulas B
Leucemia/linfoma linfoblstico B
Leucemia/linfoma linfoblstico B con alteraciones
genticas recurrentes
Neoplasias de clulas B maduras
Linfoma linfoctico de clulas pequeas/LLC
Leucemia prolinfoctica
Linfoma linfoplasmoctico
Linfoma marginal esplnico
Tricoleucemia
Mieloma/plasmocitoma
Linfoma de la zona marginal extranodular asociado
a mucosa (linfoma MALT)
Linfoma de la zona marginal ganglionar
Enfermedad de las cadenas pesadas
Linfoma folicular
Linfoma primario cutneo centrofolicular
Linfoma de clulas del manto
Linfoma difuso de clulas grandes (LDCGB)
LDCGB asociado a inflamacin crnica
Granulomatosis linfomatoide
Linfoma de clulas grandes B primariamente
mediastnico
Linfoma de clulas grandes B intravascular
Linfoma de clulas grandes B ALK positivo
Linfoma plasmablstico
Linfoma de clulas grandes B HHV8 asociado
a enfermedad de Castleman
Linfoma primario de cavidades
Linfoma de Burkitt
Linfoma B inclasificable
Neoplasias de clulas T y de clulas natural killer (NK)
Neoplasias de precursores de clulas T
Leucemia/linfoma linfoblstico T
Neoplasias de clulas T perifricas y clulas NK
Leucemia prolinfoctica T
Leucemia T de linfocitos grandes granulares
Sndrome linfoproliferativo T EBV+ de la infancia
Linfoma tipo Hidroa Vacciniforme
Leucemia agresiva de clulas NK
Leucemia/linfoma T del adulto
Linfoma NK/T extraganglionar de tipo nasal
Linfoma T asociado a enteropata
Linfoma T hepatoesplnico
Linfoma T panicultico subcutneo
Micosis fungoides/sndrome de Szary
Sndrome linfoproliferativo T CD30 cutneo primario
Linfoma cutneo primario T gamma-delta
Linfoma T perifrico
Linfoma angioinmunoblstico T
Linfoma de clulas grandes anaplsico ALK positivo
Linfoma de Hodgkin
En cursiva se sealan las entidades ms frecuentes.
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L
os LNH tienen una tasa de incidencia anual de
9 casos por 100.000 habitantes en nuestro medio
y representan aproximadamente el 3-5% de las
muertes por cncer en los pases desarrollados. Cons-
tituyen un grupo heterogneo de neoplasias linfoides
con diferente histologa, inmunofenotipo, alteraciones
genticas y moleculares, que condicionan una distinta
conducta clnica y evolutiva.
Uno de los avances ms importantes en el manejo cl-
nico de los pacientes con LNH durante la ltima dcada
ha sido el desarrollo de nuevos sistemas de clasificacin.
La clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud
(OMS), modificacin de la clasificacin REAL, se ha con-
solidado como la clasificacin de consenso para la cate-
gorizacin de los linfomas, y su aceptacin ha abarcado
a todos los grupos de profesionales implicados en el tra-
tamiento de estas neoplasias. El importante avance de
estas nuevas clasificaciones radica en que contemplan la
descripcin de las entidades clinicopatolgicas median-
te histologa, inmunohistoqumica, citogentica, biologa
molecular y caractersticas clnicas (tabla 1).
Diagnstico de los linfomas
no hodgkinianos
Debido a que la mayora de los pacientes con LNH se
presentan con poliadenopatas, la exresis ganglionar
siempre es preferible, porque posibilita la realizacin
de los imprescindibles estudios de morfologa e inmu-
nohistoqumica y, en muchos casos, la aplicacin adi-
cional de tcnicas complementarias de citogentica y
de biologa molecular. La discusin del diagnstico con
el patlogo y otros especialistas implicados (citologa
hematolgica, inmunofenotipo, citogentica, biologa
molecular, etc.) es imprescindible, y su integracin se
contempla actualmente en la clasificacin de la OMS.
Las tcnicas de inmunohistoqumica detectan antge-
nos de la superficie celular o intracitoplasmticos que
informan del origen inmunolgico del linfoma (B, T, NK)
y de su fase evolutiva. Tambin ayudan a evidenciar
la disposicin arquitectnica y topogrfica ganglionar
del tumor, as como de la expresin de determinadas
protenas que definen entidades concretas y del gra-
do de proliferacin celular (p. ej., Ki67), as como de
oncogenes con significado pronstico (p53, c-myc). El
anlisis citogentico y de biologa molecular tambin
es de gran utilidad diagnstica al poder correlacionar
alteraciones cromosmicas o moleculares especficas
con entidades clinicopatolgicas y, adems, permite
identificar alteraciones que tienen impacto evolutivo.
Estudio de extensin
El sistema de estadificacin clinicopatolgico de Ann Arbor,
diseado en 1971 para su utilizacin en el LNH, y modificado
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Tabla 2
Estadios de Ann Arbor
Estadio I
Afectacin de una nica regin ganglionar o una
nica estructura linfoide (bazo, timo, anillo de
Waldeyer) (I) o de una nica y limitada localizacin
extralinftica (IE)
Estadio II
Afectacin de 2 o ms regiones ganglionares en el
mismo lado del diafragma (II) o afectacin limitada
y por contigidad (a partir de una zona ganglionar
afectada) de una localizacin extralinftica y de una
o ms regiones ganglionares en el mismo lado del
diafragma (IIE)
Estadio III
Afectacin de regiones linfticas a ambos lados
del diafragma (III), que pueden ir acompaadas de
afectacin extralinftica localizada (IIIE)
Estadio IV
Afectacin diseminada de uno o ms rganos
extralinfticos, asociada o no con enfermedad
en ganglios linfticos
Criterio de masa voluminosa (bulky): aadir la letra X
Sntomas: A  : asintomtico
B: fiebre, sudoracin nocturna,
prdida de peso superior al 10% del
peso corporal en los 6 meses previos
en 1989 en la Conferencia de Costwold (tabla 2), todava
se sigue utilizando como sistema para determinar la ex-
tensin de los LNH.
En la tabla 3 se detallan las exploraciones comple-
mentarias que en el estudio inicial de un LNH aportan
informacin de la extensin, del pronstico y tambin
parmetros mensurables susceptibles de la revaluacin
en un momento determinado y que permitirn determi-
nar el tipo de respuesta logrado.
Factores pronsticos
El conocimiento de los factores pronsticos en los pa-
cientes con LNH es muy importante, ya que de esta
manera se puede realizar un tratamiento cada vez ms
individualizado. Las caractersticas recomendables para
un ndice pronstico deben ser su facilidad de mane-
jo y que sea muy reproducible. El IPI es el ndice que
identifica los factores pronsticos que predicen la su-
pervivencia tras el tratamiento con quimioterapia que
se utiliza tanto en los linfomas agresivos como en los
indolentes (tabla 4).
Para los linfomas foliculares (LF) se ha diseado el Fo-
llicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)
(tabla 5) y tambin se han diseado otros ndices pro-
nsticos especficos para linfomas del manto y linfomas
de fenotipo T. En la ltima dcada, estamos asistiendo
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Exploraciones indispensables
Tabla 3
para el estudio de extensin
del linfoma no hodgkiniano
Historia clnica
Valoracin de los sntomas B
Sntomas de afectacin extraganglionar
Duracin y ritmo de crecimiento de las adenopatas
Antecedentes de inmunodeficiencias
Comorbilidades
Exposicin a txicos
Antecedentes familiares de enfermedades
hematolgicas
Exploracin fsica
Estado general (ECOG)
Exploracin de todos los territorios ganglionares
Exploracin de orofaringe
Exploracin de la piel
Valoracin de visceromegalias y masas
Estudios de laboratorio
Hemograma completo con morfologa de sangre
perifrica
VSG, LDH, 2 microglobulina
Serologa de VHC, VHB y VIH
Funcin renal y heptica
Proteinograma
Tcnicas de diagnstico por la imagen
Radiografa de trax posteroanterior y lateral
TC cervical, torcica, abdominal y plvica
Gammagrafa con galio 67 o PET, si masa
voluminosa
Biopsia de mdula sea
Estudios adicionales opcionales dependiendo
del paciente y del tipo de linfoma no hodgkiniano
LDH: lactato deshidrogenasa; PET: tomografa por emisin
de positrones; TC: tomografa computarizada; VHB: virus de
la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la
inmunodeficiencia humana; VSG: velocidad de sedimentacin
globular.
a la identificacin de gran nmero de factores genti-
cos que se relacionan con el impacto pronstico de los
linfomas (p53, etc.).
Tratamiento de los
linfomas no hodgkinianos
Con los conocimientos actuales, cada vez es ms com-
pleja la eleccin del tratamiento ms adecuado pero,
gracias a ello, la supervivencia en muchos de los pacien-
tes diagnosticados de linfoma en la ltima dcada ha
mejorado significativamente. El tratamiento de los LNH
es diferente segn sea linfoma indolente o linfoma agre-
sivo y si es estadio localizado (estadio I y II) o estadio
avanzado (III-IV). Adems, describiremos los tratamien-
tos de primera lnea y los tratamientos en recada, resis-
tencia o progresin (tratamientos de segunda lnea), as
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ndice pronstico internacional Tratamiento del linfoma folicular

Tabla 4 Estadios localizados: el primer aspecto que se debe con-
(IPI)
siderar en el tratamiento de los estadios I y II de los
Grupo de Nmero de RC
Supervivencia linfomas indolentes es precisamente su infrecuente
a los 5 aos presentacin clnica localizada (10-15% de los linfomas
riesgo variables (%)
(%)
foliculares). La radioterapia (RT) es un tratamiento po-
Bajo 0,1 87 73 tencialmente curativo para algunos pacientes con LNH
Bajo-
2 67 51 indolente, incluidos los linfomas foliculares.
intermedio Estadios avanzados: en el momento actual ningn tra-
Alto-
3 55 43 tamiento convencional, excepto el trasplante alognico
intermedio
Alto 4,5 44 26
de mdula sea, parece capaz de curar a estos pacien-
tes, por ello la indicacin fundamental del tratamiento
Variables adversas consiste en aliviar la sintomatologa.
Edad > 60 aos Debido a que no existe un tratamiento muy superior so-
Estadio Ann Arbor III/IV bre los dems, las diferentes estrategias teraputicas osci-
ECOG 2 lan desde la abstencin hasta la quimioterapia intensiva.
Nmero de localizaciones extraganglionares 2 Por tanto, en el tratamiento del linfoma folicular se debe
LDH > normal tener en cuenta: a) el prolongado curso clnico de la enfer-
medad se caracteriza por mltiples remisiones y recadas;
b) la enfermedad en estadios avanzados es probablemen-
LDH: lactato deshidrogenasa; RC: respuesta completa.
te incurable y la mayora de los pacientes mueren por lin-
foma; c) debe descartarse siempre en la recada la trans-
formacin histolgica, y d) la intensidad del tratamiento de
rescate debe ajustarse a las perspectivas de vida del pa-
como los nuevos tratamientos. En la tabla 6 se resumen ciente. Opciones de tratamiento en estadios avanzados:
los tratamientos quimioterpicos ms utilizados.
Tratamiento diferido
Tratamiento de los linfomas indolentes El tratamiento diferido es una opcin vlida en pacien-
tes muy seleccionados (edad avanzada, asintomtico),
Segn la clasificacin de la OMS, se consideran linfo- si se sigue una cuidadosa vigilancia clnica.
mas indolentes al linfoma folicular (15-22% del total
de LNH), el linfoma de linfocitos pequeos/leucemia
linftica crnica B (6-7%), el linfoma linfoplasmoctico Quimioterapia
(2-6%), el linfoma de la zona marginal ganglionar (1-2%) La monoquimioterapia con agentes alquilantes como
y los linfomas MALT (6-10%). clorambucilo o ciclofosfamida consigue hasta un 50-

Tabla 5
ndice pronstico internacional para linfomas foliculares (FLIPI)

Grupo Nmero de Supervivencia a los Supervivencia a los

de riesgo variables 5 aos (%) 10 aos (%)

Bajo 0,1 91 71

Intermedio 2 78 51

Alto 3 53 36

Variables adversas
Edad 60 aos
Estadio Ann Arbor III/IV
Hemoglobina 120 g/l
Nmero de reas ganglionares 5
LDH > normal

LDH: lactato deshidrogenasa.

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Tabla 6
Esquemas quimioterpicos ms frecuentes
CHOP FCM CVP
Ciclofosfamida Fludarabina Ciclofosfamida
Adriamicina Ciclofosfamida Vincristina
Vincristina Mitoxantrona Prednisona
Prednisona
Ara-C: arabinsido de citosina. En todos los esquemas teraputicos el prefijo R- delante del nombre significa que se aade rituximab.
79% de respuestas con buena tolerancia. La duracin
de la respuesta se sita entre los 18 y 24 meses.
L a poliquimioterapia es el tratamiento de eleccin en
pacientes con gran carga tumoral, sntomas B, creci-
miento ganglionar rpido o cuando se necesita una r-
pida respuesta. Consigue una mayor tasa de respuestas
(54-88%) con un 64% de respuestas completas (RC) con
una superior duracin de la respuesta, pero sin prolon-
gacin de la supervivencia. La combinacin de CVP,
CHOP o FCM son los tratamientos ms utilizados.
Anticuerpos monoclonales
La introduccin de anticuerpos monoclonales ha signi-
ficado uno de los avances ms importantes en el tra-
tamiento de los LNH. El anticuerpo monoclonal desa-
rrollado con ms xito hasta la fecha es el anticuerpo
monoclonal humanizado frente al antgeno CD20, de-
nominado rituximab. El antgeno CD20 es una excelen-
te diana, ya que se encuentra expresado en ms del
95% de los LNH de clulas B. La combinacin con qui-
mioterapia en primera lnea, tanto CVP como CHOP, ha
demostrado en varios ensayos multicntricos aumentar
de manera significativa el porcentaje de respuestas, la
supervivencia global y el tiempo para el fallo del tra-
tamiento. Recientemente, ibritumomab (anticuerpo
anti-CD20 unido a Ytrio) ha demostrado mejorar las
respuestas y prolongar la duracin de las mismas tras
la quimioterapia por lo que recientemente se ha autori-
zado su uso en primera lnea.
Trasplante de progenitores hematopoyticos
Autotrasplante: varios estudios han analizado el papel
del autotrasplante en el tratamiento de primera lnea
del linfoma folicular, utilizando diferentes combinacio-
nes de quimioterapia o quimiorradioterapia. Con este
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problema clnico
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ESHAP DHAP Hyper-CVAD
Etopsido Cisplatino Ciclo 1
Cisplatino Ara-C Ciclofosfamida
Prednisona Dexametasona Adriamicina
Ara-C Vincristina
Prednisona
Ciclo 2
Metotrexato
Ara-C
procedimiento se consigue una elevada tasa de remisio-
nes completas junto con la prolongacin de la supervi-
vencia libre de progresin, pero no se obtiene beneficio
significativo en cuanto a supervivencia global. Adems,
recientemente, se ha observado que el empleo de ri-
tuximab con CHOP podra ofrecer el mismo beneficio
que el trasplante autlogo, por lo que no se considera
en general un tratamiento de primera lnea.
T
 rasplante alognico: es un tratamiento potencialmente
curativo en pacientes con linfoma folicular. Su principal
problema es la gran morbilidad y mortalidad asociada,
por lo que actualmente no es una opcin estndar que
se considere en el tratamiento de primera lnea, incluso
aunque se utilicen regmenes de intensidad reducida
(minialotrasplantes).
Tratamiento de otros linfomas indolentes
Linfoma de linfocitos pequeos tipo leucemia linftica
crnica y linfoma linfoplasmoctico: en el tratamiento
de estas 2 entidades se siguen, en general, las mismas
estrategias que en los linfomas foliculares, aunque las
tasas de remisiones son menores.
Linfoma esplnico de la zona marginal tiene un cur-
so clnico indolente: el tratamiento debe realizarse
cuando haya sntomas sistmicos, citopenias o gran
esplenomegalia, y la esplenectoma es la primera op-
cin teraputica. Si el linfoma progresa a pesar de la
esplenectoma, los alquilantes o la fludarabina pueden
controlar el curso de la enfermedad, as como los anti-
cuerpos monoclonales anti-CD20. En casos en que se
asocie el linfoma a la infeccin por el virus de la hepa-
titis C, se han comunicado varios casos de regresin
del linfoma con el tratamiento frente al virus (interfern
alfa con o sin ribavirina).
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Los linfomas de tipo MALT (tejido linfoide asociado a
mucosas) con origen extraganglionar tienen un manejo
especfico en funcin de la localizacin del tejido en el
que se originan y de su asociacin a factores etiopa-
tolgicos especficos. Por ejemplo, los linfomas MALT
de origen gstrico representan aproximadamente la mi-
tad de los linfomas MALT y se asocian en el 90% de los
casos a infeccin por Helicobacter pylori. El tratamien-
to erradicador frente a H. pylori cura el 75% de estos
linfomas. En situaciones de resistencia al tratamiento
erradicador o de enfermedad avanzada el tratamiento es
similar al de otros linfomas indolentes, e incluye trata-
miento con radioterapia, quimioterapia o anticuerpos
monoclonales anti-CD20, solos o en combinacin, pero
no hay guas consensuadas en cuanto a los regmenes
que se deben utilizar.
Tratamiento de las recadas
Nos centraremos en el linfoma folicular. Como se ha
comentado previamente, los linfomas foliculares se ca-
racterizan por un curso clnico con mltiples recadas y
remisiones, stas cada vez de menor duracin. Siempre
que se produzca una recada debera practicarse una
nueva biopsia para descartar la posibilidad de una trans-
formacin histolgica a un linfoma de clulas grandes. La
transformacin histolgica determina generalmente una
evolucin desfavorable pese a la utilizacin de tratamien-
tos agresivos. En esta situacin, el trasplante autlogo
es la posibilidad teraputica ms razonable porque con-
sigue supervivencias globales del 45-70% a los 5 aos.
Por desgracia, esta opcin est indicada en pacientes
seleccionados. El resto de los pacientes no candidatos a
trasplante deberan entrar en ensayos clnicos.
En el grupo de pacientes en que la recada conti-
na siendo indolente, las opciones son varias y deben
adaptarse a la circunstancia clnica individual, a la edad
del paciente y a la presencia de factores pronsticos.
Adems, la duracin de la primera respuesta tiene un
valor pronstico elevado. Las combinaciones clsicas
de poliquimioterapia (DHAP, ESHAP) consiguen hasta
el 50-69% de respuestas globales, con 35-48% de RC
y una mediana de supervivencia de 24 meses. Adems
la utilizacin de fludarabina en monoterapia o en com-
binacin (FC y FCM) ha demostrado ser una buena op-
cin teraputica.
La combinacin de rituximab asociado a cualquier
poliquimioterapia de rescate consigue mayores tasas
de respuestas y la administracin de rituximab de man-
tenimiento respecto a la observacin proporciona una
mayor duracin de las respuestas, mayor supervivencia
libre de progresin y mayor supervivencia global. El tra-
tamiento autlogo en los linfomas foliculares en recada
ha sido un tema de controversia, y ms an tras la intro-
duccin del rituximab.
El trasplante alognico es un procedimiento po-
tencialmente curativo, como hemos comentado pre-
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viamente, pero con una mortalidad elevada. Por este
motivo, el trasplante alognico con regmenes de in-
tensidad reducida (minialotrasplante), que disminuyen
la mortalidad relacionada con el procedimiento, es una
estrategia adecuada en pacientes seleccionados. Re-
cientemente, la utilizacin de anticuerpos monoclona-
les anti-CD20 unidos a radionclidos (ibritumomab) en
linfoma folicular en recada ha demostrado muy buenos
resultados, por lo que tambin es una estrategia tera-
putica razonable en estos casos.
Tratamiento de los linfomas agresivos
Los linfomas clnicamente agresivos comprenden el
40-50% del total de LNH y, segn la clasificacin REAL/
OMS, estn representados en su gran mayora por los
linfomas de clulas grandes B, y en menor proporcin
por los linfomas T perifricos. El linfoma del manto,
aunque clsicamente se incluye en el grupo de linfo-
mas indolentes, tiene un comportamiento agresivo, por
lo que creemos ms oportuno su descripcin en esta
seccin.
Tratamiento de los linfomas difusos
de clulas grandes B
Constituyen el grupo ms frecuente en nuestro medio,
agrupan hasta casi un tercio de los LNH.
Estadios localizados. El 30% de los pacientes con
linfomas difusos de clulas grandes B se presenta en
estadios I y II. El tratamiento quimioterpico combina-
do tipo CHOP asociado a rituximab es el tratamiento
estndar de los LNH agresivos, asociado o no a radio-
terapia local.
Estadios avanzados. El tratamiento CHOP ha sido des-
de 1976 el tratamiento estndar de los LNH agresivos y
ningn otro esquema quimioterpico ha mejorado los
resultados alcanzados con CHOP. En la ltima dcada
se han realizado fundamentalmente 4 estrategias con la
intencin de mejorar la supervivencia:
Aumentar la intensidad de dosis (esquemas tipo mega-
CHOP). Los esquemas tipo mega-CHOP, pese a obte-
ner tasas de respuestas completas elevadas, no se han
traducido en un aumento de la supervivencia.
Aumentar la intensidad y densidad de dosis (esquemas
tipo EPOCH o CHOP14). El incremento de intensidad y
densidad de dosis con esquemas tipo EPOCH (CHOEP)
o CHOP cada 14 das ha demostrado aumentar la tasa
de remisiones en pacientes determinados (edad avan-
zada, jvenes con IPI bajo/intermedio).
Combinacin de quimioterapia con anticuerpos mono-
clonales anti-CD20 (rituximab). La adicin de rituximab
al esquema teraputico CHOP (R-CHOP) ha sido, nue-
vamente, el avance ms importante en la mejora de los
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resultados alcanzados con la poliquimioterapia en la
ltima dcada, aumentando la supervivencia global en
todas las edades sin aumento significativo de la toxici-
dad.
A
 utotrasplante de mdula sea. El trasplante aut-
logo en primera lnea no puede ser considerado un
procedimiento estndar en el LNH agresivo, aunque
algunos pacientes con factores pronsticos adversos,
y si alcanzan remisin completa tras la quimioterapia,
podran beneficiarse de esta estrategia, por lo tanto,
la actitud ms recomendable en estos pacientes es
incluirlos en ensayos clnicos prospectivos.
Tratamiento del linfoma del manto
El linfoma del manto (LM), aunque por su histologa y
caractersticas clnicas iniciales se incluye en el grupo de
linfomas indolentes, es probablemente el LNH de clu-
las B ms resistente al tratamiento. Los esquemas qui-
mioterpicos con o sin antraciclinas (COP, CHOP) con-
siguen menos del 50% de RC, independientemente del
tratamiento utilizado, la mediana de supervivencia es de
unos 3 aos. El rgimen de primera lnea Hyper-CVAD y
dosis elevadas de metotrexato y citarabina seguido de
trasplante autlogo ha conseguido resultados muy pro-
metedores, con una supervivencia global del 72% a los
3 aos. Nuevamente la adicin de rituximab a cualquier
quimioterapia utilizada ha obtenido unos resultados muy
esperanzadores, aumentando tanto el nmero de res-
puestas completas como la supervivencia global.
Tratamiento de los linfomas T
Las neoplasias linfoides de clula T son un grupo hete-
rogneo de entidades malignas poco frecuentes en los
pases occidentales. Dentro de los linfomas T perifri-
cos, la clasificacin REAL/OMS reconoce varios subti-
pos con entidad histolgica clnica distinta. En general,
presentan un comportamiento clnicamente agresivo y
tienen peor respuesta al tratamiento y menor supervi-
vencia que los linfomas con origen en clulas B. El abor-
daje teraputico de estos linfomas no est bien defi-
nido en la actualidad, y los resultados con diferentes
regmenes de quimioterapia con o sin adriamicina son
poco satisfactorios, por lo que los pacientes deberan
incluirse en ensayos clnicos. Los linfomas anaplsicos
T con positividad para ALK son una excepcin, ya que
tienen una mejor tasa de remisiones y curaciones.
Tratamiento del linfoma de Burkitt
El linfoma Burkitt representa el 1-2% de todos los LNH del
adulto. Tambin aparece con mayor frecuencia en pacien-
tes con inmunodeficiencias, incluida la infeccin por virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las formas end-
micas (africanas) se relacionan con el virus de Epstein-Barr
(VEB) en el 95% de los casos. Las formas espordicas son
las observadas en Europa y Estados Unidos.
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problema clnico
Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos
B. Snchez Gonzlez y A. Salar Silvestre
La literatura mdica sobre el tratamiento del linfoma Bur-
kitt en adultos es escasa. Se utilizan dosis incrementadas
de citostticos (que incluyen ciclofosfamida, metotrexato,
citarabina, etc.) o en intervalos acortados entre ciclos, con
la intencin de sobrepasar la resistencia a los frmacos y
maximizar la eficacia de la quimioterapia. La profilaxis del
sistema nervioso central (SNC) con tratamiento intratecal
es obligada. Todos los regmenes publicados siguen estra-
tegias similares. En general, consiguen muy buenas tasas
de RC que oscilan entre el 75 y el 100%, y la supervivencia
global es del 50-70% a largo plazo. Sin embargo, si exis-
te infiltracin de mdula sea o del SNC al diagnstico la
supervivencia baja al 0-30% a largo plazo. Parece que la
adicin de rituximab a estas quimioterapias puede aumen-
tar la tasa de RC. En general, todos los pacientes que no
alcanzan la RC con estos regmenes intensivos tienen un
pronstico infausto. Actualmente, el trasplante en primera
remisin completa no aporta beneficio en trminos de su-
pervivencia global.
Tratamiento del linfoma linfoblstico
El linfoma linfoblstico (LL) constituye el 2-4% de los
LNH del adulto. Al igual que el linfoma de Burkitt, su
agresividad clnica exige un tratamiento especialmente
intensivo. Arbitrariamente, se separa el LL de la leuce-
mia aguda linfoblstica, segn el porcentaje de linfo-
blastos en la mdula sea. Los regmenes ms intensi-
vos, semejantes a los de la leucemia aguda, obtienen
unas RC en torno al 90% con una supervivencia libre de
progresin del 62%. De igual forma al linfoma Burkitt,
no se han obtenido beneficios con el trasplante autlo-
go en la primera remisin completa.
Tratamiento de las recadas
El 15-50% de los pacientes con linfoma agresivo sufren
una recada despus de haber conseguido una RC. El
perodo transcurrido hasta la recada y el IPI en el mo-
mento de esta pueden ser tiles para la prediccin de la
supervivencia. La supervivencia a largo plazo con estos
regmenes es inferior al 10-15%. Actualmente, la adicin
de rituximab a los tratamientos de rescate aumenta la
tasa de respuestas, sin aumentar la toxicidad, pero se
desconoce el impacto en la supervivencia.
El procedimiento potencialmente curativo en la recada
de un linfoma agresivo es el trasplante. El autotrasplan-
te precedido de un tratamiento de rescate tipo DHAP o
ESHAP ha demostrado aumentar la supervivencia libre
de enfermedad y la global con respecto a utilizacin de
quimioterapia sola. Cuando un paciente recae tras un
autotrasplante, el pronstico es infausto, y son pocas las
opciones teraputicas potencialmente curativas. La rea-
lizacin de un trasplante alognico puede proporcionar
el control de la enfermedad durante un tiempo, pero las
posibilidades de supervivencia a los 5 aos son bajas,
y adems es una posibilidad teraputica limitada a pa-
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Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos
B. Snchez Gonzlez y A. Salar Silvestre
cientes seleccionados. Por tanto, para los pacientes en
recada tras autotrasplante, el ensayo clnico es la mejor
opcin teraputica.
Nuevos tratamientos
Lenalidomida
Es un anlogo de la talidomida, con actividad inmuno-
moduladora y antiangiognica, y que, a diferencia de
talidomida, carece de toxicidad neuroptica. Se trata de
un nuevo frmaco con buenas expectativas para el trata-
miento de las recadas de los LNH recados o resistentes
a tratamientos poliquimioterpicos convencionales. Es-
tudios realizados con lenalidomida en monoterapia en
pacientes con LNH, tanto linfomas agresivos como lin-
fomas indolentes, por recada o resistentes han conse-
guido hasta un 35% de respuestas con poca toxicidad.
Actualmente, se estn investigando diferentes combina-
ciones con hipottico efecto sinrgico con lenalidomida,
por ejemplo con otros quimioterpicos o con rituximab.
Bortezomib
Es un agente inhibidor del proteosoma ampliamente
utilizado en el tratamiento del mieloma mltiple. En la
actualidad se est investigando su uso en los linfomas.
Su utilizacin en monoterapia, en ensayos clnicos, ha
obtenido resultados esperanzadores con una tasa de
respuestas en torno al 45% en linfomas del manto, por
lo que su utilizacin en combinacin con otros agentes
quimioterpicos est en estudio.
Bendamustina
Es un hbrido entre un agente alquilante y un anlogo
de las purinas. Ha demostrado ser eficaz en pacientes
con linfoma folicular resistente o en recada, incluso en
pacientes que hayan utilizado anlogos de las purinas,
con muy poca toxicidad. Se est estudiando su efecti-
vidad en otro tipo de linfomas y su actividad sinrgica
con otros quimioterpicos. Resultados preliminares
han documentado unas tasas de respuestas completas
similares a CHOP y con un mejor perfil de toxicidad
en el tratamiento de primera lnea del linfoma folicu-
lar, de otros linfomas indolentes y de los linfomas del
manto.
Gemcitabina
Es un frmaco muy utilizado en diferentes tumores sli-
dos. La combinacin de gemcitabina con oxaliplatino ha
demostrado en diferentes ensayos clnicos tener actividad
en pacientes con linfoma recados o resistentes, y llegan a
alcanzar alrededor de un 70% de respuestas globales.
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Inhibidores de la desacetilasa de histonas
Estos frmacos estn demostrando actividad tanto
en leucemias agudas como en linfomas. El vorinostat
(SAHA) ha demostrado su efectividad en LNH T cut-
neos con buena tolerancia. Actualmente, se est inves-
tigando la actividad de otros agentes inhibidores de la
desacetilasa de histona en diferentes tipos de linfoma.
Vacunas antiidiotipo
La obtencin de vacunas desarrolladas a partir de antge-
nos especficos del tumor y, posteriormente, crear inmuni-
zacin del paciente frente al tumor est siendo estudiado
en la actualidad.
Inhibidores del mTOR
Son agentes con actividad inhibitoria de diferentes qui-
nasas que estn demostrando in vitro y en ensayos fase
I/II actividad antilinfomatosa.
Otros anticuerpos monoclonales
El anticuerpo antiCD80 (galiximab) ha demostrado, en
diferentes ensayos clnicos, cierta actividad en LNH.
Adems, actualmente hay mltiples anticuerpos frente
a varias dianas linfoides en fase de investigacin precl-
nica y tambin de desarrollo clnico.
J
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