ACTUALIZACIN

Leucemias agudas
L. Garca, M. Cabrero y C. del Caizo*
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. Espaa.

Palabras Clave: Resumen

- Blastos Concepto. Las leucemias agudas son neoplasias caracterizadas por la proliferacin clonal de clulas he-
- Leucemias agudas matopoyticas inmaduras (blastos) que infiltran la mdula sea (MO), suponiendo un 20% de la celulari-
mieloblsticas dad total de este rgano (o en un porcentaje menor con la presencia de una alteracin gentica caracte-
rstica). La evolucin natural es rpidamente progresiva, con sntomas de insuficiencia medular e infiltra-
- Leucemias agudas cin de otros tejidos.
linfoblsticas
Clasificacin. Existen dos tipos en funcin de la estirpe celular que origina la proliferacin: las leuce-
- Quimioterapia mias agudas mieloblsticas (LAM), de predominio en el adulto, y las linfoblsticas (LAL), el tumor ms
frecuente en la infancia.
Diagnstico. Adems del examen clnico y morfolgico, es imprescindible la caracterizacin fenotpica,
gentica y molecular de las clulas tumorales, tanto al diagnstico como para evaluar respuesta al trata-
miento (deteccin de enfermedad mnima residual EMR), y durante el seguimiento, lo cual permite
optimizar la estrategia teraputica en funcin de los factores pronsticos.
Tratamiento. En pacientes jvenes candidatos a tratamiento intensivo, se utilizan esquemas de poliqui-
mioterapia de induccin para alcanzar la remisin completa (menos del 5% de blastos en MO), seguido
de terapia de consolidacin para eliminar la EMR, lo que puede incluir eventualmente un trasplante de
progenitores hematopoyticos.

Keywords: Abstract
- Blasts Acute leukemias
- Myeloblastic acute leukemias Concept. Acute leukemias are neoplasm characterized by a clonal proliferation of hematopoietic
immature precursors (blasts) infiltrating bone marrow (BO) in more than 20% of global cellularity (or less
- Lymphoblastic acute
than 20% with a characteristic genetic alteration). Natural evolution is rapidly progressive, producing
leukemias symptoms due to bone marrow failure and infiltration of non-hematopoietic tissues.
- Chemotherapy
Classification. They can be classified based on the origin of the clonal cells in myeloblastic acute
leukemias (AML), mainly present in adults, and lymphoblastic acute leukemias, the most common cancer
in children.
Diagnosis. Besides clinical and morphological exam, phenotypical and molecular characterizations are
mandatory at diagnosis, at the time of evaluating response (minimal residual disease MRD
assessment) and during the follow up, so the therapeutic strategy can be optimized based on prognostic
scores.
Treatment. In younger patients, treatment usually consist of an induction regimen containing intensive
chemotherapy in order to achieve complete response (less than 5% blasts in BM), followed by a
consolidation treatment to eliminate MRD that may include bone marrow transplantation.

*Correspondencia
Correo electrnico: concarol@usal.es

Medicine. 2016;12(21):1201-12 1201

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
Introduccin
Las leucemias agudas (LA) son proliferaciones neoplsicas
de clulas hematopoyticas inmaduras (blastos) que se carac-
terizan por una alta tasa de replicacin y ocupan ms del
20% de la celularidad de la mdula sea (MO), desplazando
la hematopoyesis normal. Estas clulas pueden adems apa-
recer en sangre perifrica y otros tejidos1.
Los progenitores hematopoyticos normales son de es-
tirpe mieloide o linfoide. Aquellos progenitores mieloides
ms indiferenciados se encuentran en la MO normal en un
bajo porcentaje de la celularidad total, mientras que los lin-
foides se encuentran en los rganos linfticos (entre los que
tambin se incluye la MO). En funcin de la estirpe celular
de progenitores a la que pertenezca el clon neoplsico, po-
dremos distinguir entre leucemias agudas mieloblsticas
(LAM) y linfoblsticas (LAL). Estos grupos muestran dife-
rente epidemiologa, patogenia, pronstico y tratamiento,
que se desglosarn en cada uno de los apartados de esta ac-
tualizacin. Adems de estas dos entidades, existen casos de
LA con fenotipo mixto y caractersticas intermedias.
Epidemiologa
Las LA son enfermedades poco frecuentes, con una inciden-
cia aproximada de 2-3 casos por cada 100.000 habitantes y
ao. Suponen alrededor del 10% de todos los cnceres.
En la edad peditrica, la LAL representa el tumor ms
frecuente, con un pico de incidencia entre los tres y cinco
aos, siendo las LAM alrededor del 25% de las LA en esta
edad. En los adultos, por el contrario, predomina la LAM
(80% de los casos) y la incidencia aumenta con la edad, sobre
todo a partir de los 50 aos1.
Etiopatogenia
Las LA son enfermedades clonales que se originan debido a
alteraciones en el ADN que condicionan un aumento de proli-
feracin y una regulacin anmala de los mecanismos de con-
trol en la supervivencia de las clulas tumorales, menor apop-
tosis y escape a la reaccin inmune antitumoral endgena.
En funcin de la etiologa se diferencian: las LA de novo,
que se diagnostican en un paciente que no ha presentado con
anterioridad determinadas lesiones predisponentes, y las LA
secundarias, que surgen como evolucin de determinadas he-
mopatas crnicas, o bien como consecuencia de haber recibi-
do un tratamiento citotxico en el pasado. Estas ltimas pue-
den aparecer aos despus de haberse presentado el evento
desencadenante y generalmente presentan peor pronstico.
Factores etiolgicos
Factores constitucionales
Existen patologas congnitas y/o hereditarias que pueden
predisponer a la aparicin de alteraciones en el ADN, como
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el sndrome de Down (LAL), el de Noonan y el de Li-Frau-
meni (mutacin constitucional del gen TP53). Tambin los
sndromes de fragilidad cromosmica con fallo medular,
como el sndrome de Fanconi, el de Schwachman-Diamond,
la disqueratosis congnita, el sndrome de ataxia-telangiecta-
sia o la enfermedad de Kostmann asocian un riesgo elevado
de desarrollo de LA.
Asimismo, existe un incremento en la incidencia de LA
en pacientes con inmunodeficiencias congnitas (sndrome
de Wiskott-Aldrich, inmunodeficiencia asociada al cromoso-
ma X) y adquiridas, como en el sida o tras los tratamientos
inmunosupresores prolongados.
Factores ambientales
Entre los condicionantes exgenos que producen modifica-
ciones en el ADN, se encuentran agentes fisicoqumicos
como las radiaciones ionizantes, o carcingenos ambientales
como el benzeno. Otros agentes leucemognicos descritos
son virus, como el HTLV-1 (human T leukemia virus) poco
frecuente en nuestro medio1.
En el caso particular de la LA hay 2 circunstancias que
cobran especial importancia como factores etiolgicos:
1. La existencia de una hemopata clonal previa (como un
sndrome mielodisplsico) que sirva de base a la progresin a
LA mediante la adquisicin de nuevas alteraciones genticas
que aumenten el potencial proliferativo del clon.
2. El haber recibido previamente, por cualquier otro mo-
tivo, un tratamiento citotxico. Los inhibidores de la topoi-
somerasa II (como el etopsido) se asocian con LAM con
anomalas del gen MLL, mientras que los agentes alquilantes
(busulfn, melfaln, clorambucilo) provocan LAM con ano-
malas de los cromosomas 5 y 72.
Patogenia
Como ya hemos comentado, la clula tumoral de la LA, de-
nominada blasto, presenta alteraciones genticas que confie-
ren una ventaja para la supervivencia y proliferacin. El es-
tudio de estas mutaciones es la base que permite comprender
la patogenia de estas enfermedades. Igualmente es crucial
para clasificarlas de una forma racional, definir el pronstico
de las mismas y, en ltima instancia, adaptar el tratamiento
de la forma ms precisa posible para lograr los mejores resul-
tados.
Las mutaciones recurrentes en las LA conllevan cambios
en genes implicados en la proliferacin y diferenciacin ce-
lular que ejercen en el microambiente medular una presin
selectiva favorable a las clulas tumorales.
Esta adquisicin de mutaciones es un proceso dinmico3
que comienza en ocasiones con la aparicin de una mutacin
iniciadora en una clula progenitora a la que posteriormente
se asocian nuevas mutaciones que originarn finalmente una
poblacin clonal responsable de la LA. En estos casos, existi-
rn subpoblaciones con distinta capacidad de proliferacin y
supervivencia, una de las cuales representar el clon mayori-
tario al diagnstico. Posteriormente, incluso en el momento
de la remisin tras el tratamiento citotxico, pueden persistir
poblaciones minoritarias quimiorresistentes que sern las
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
2. Mutacin biallica de CEBPA (factor de transcripcin
implicado en la diferenciacin mieloide) confiere buen pro-
nstico.
3. Duplicacin en tndem del dominio tirosinquinasa
(TK) de FLT3 (Fms-like Tyrosine kinase) que es una protena
de sealizacin con actividad TK constitutivamente activada
que implica un aumento en la proliferacin y mal pronstico.
Otras proteinquinasas de sealizacin intracelular que pue-
den estar alteradas son JAK2, C-Kit o NRAS. Existen datos
que apoyan la introduccin de inhibidores de la TK (ITK) al
tratamiento de estas LAM de peor pronstico7.
Traslocacin t(9;22) (BCR-ABL). Se trata de otra prote-
na de fusin con actividad constitutiva TK aumentada, capaz
por s misma de iniciar el proceso leucemognico en torno a
un 3% de LMA. Esta alteracin tambin se encuentra en la
leucemia mieloide crnica y en algunas LAL (ver ms ade-
lante), y el tratamiento est mejorando sus resultados gracias
a la introduccin de los ITK.
Entre otras mutaciones de ms reciente descubrimiento
destaca la de RUNX1. Este es un factor de transcripcin fun-
damental en la hematopoyesis que acta sobre la heterodi-
merizacin de CBF beta. Puede actuar como un activador o
un represor de la transcripcin gnica en funcin de los fac-
tores de transcripcin coactivadores y correpresores presen-
tes. Regula la transcripcin de factores de crecimiento, mo-
lculas de superficie como FLT3, molculas de sealizacin
celular como BCL2 u otros factores de transcripcin como
STAT3. Se ha demostrado recientemente que las mutaciones
en este gen confieren pronstico adverso.
Por ltimo, estn adquiriendo importancia creciente las
alteraciones en genes relacionados con la regulacin epige-
ntica (cambios en la estructura del ADN y la condensacin
de la cromatina, tales como la metilacin de genes, la aceti-
lacin de histonas o el splicing alternativo del mRNA). Las
mutaciones en genes implicados en este proceso como DN-
MT3A, ASXL1, IDH2, SF3B1 y TET2 se encuentran a me-
nudo en clulas clonales preleucmicas y se han relacionado
con el desarrollo de LAM secundaria a mielodisplasia. El
presentar alteraciones en el gen ASXL1 se ha relacionado
con pronstico adverso en trabajos recientes.
Alteraciones citogenticas y moleculares en las leucemias
agudas linfoblsticas
El conocimiento de las caractersticas genticas y molecula-
res es tambin fundamental en las LAL a nivel diagnstico,
pronstico y teraputico1,5,8.
En la LAL-B, la t(12;21)/ETV6-RUNX1 (asociada fre-
cuentemente a alteraciones en el gen PAX-5) y la hiperdi-
ploidia, que aparecen en hasta el 25-30% de las LAL del
nio, constituyen un grupo de buen pronstico con altas ta-
sas de curacin con quimioterapia. Igualmente, la LAL de
precursores B maduros (LAL Burkitt), con presencia de la
t(8;14) o reordenamiento de c-myc, y las LAL-B con disregu-
lacin de ERG (afecta aproximadamente al 5-7% de LAL-B)
se asocian a pronstico favorable.
Las alteraciones en el gen MLL (mixed lineage leukemia),
la haploidia o la hipodiploidia son marcadores de alto riesgo.
En el caso del reordenamiento de MLL, se asocia a un pro-
nstico especialmente adverso cuando aparece en nios me-
1204 Medicine. 2016;12(21):1201-12
nores de 1 ao, en los que la alteracin se habra producido
intratero. En adultos suele asociarse a hiperleucocitosis e
infiltracin del sistema nervioso central (SNC).
Las t(1;19)/E2A-PBX1 o la t(17;19)/E2A-HLF, frecuen-
tes en nios, se han asociado clsicamente a pronstico ad-
verso, si bien este ha sido superado por los tratamientos qui-
mioterpicos intensivos.
Una alteracin de significado particular en la LAL-B es
la t(9;22) o cromosoma Filadelfia. En este caso, la formacin
de un gen de fusin BCR-ABL codifica una protena anor-
mal con actividad TK (p210, diferente de la que aparece ha-
bitualmente en la LMC). Esta alteracin, que aparece hasta
en un 30% de los adultos con LAL-B y es muy poco frecuen-
te en nios (menos de 5%), conlleva la necesidad de incluir
en el tratamiento frmacos ITK, con lo que se mejora sensi-
blemente el pronstico de este subgrupo. Sin embargo, la
existencia de mltiples subclones con eventual desarrollo de
resistencia a los ITK hace que esta entidad se considere aun
en el momento actual de mal pronstico debido a la alta tasa
de recadas. Recientes estudios de genmica han mostrado la
existencia de un subgrupo de LAL-B con un perfil de expre-
sin similar a las LAL con fusin BCR-ABL, pero sin mos-
trar esta alteracin. La denominada LAL-B Ph-like9 es una
entidad de peor pronstico debido a la menor respuesta a la
quimioterapia de induccin. Presenta frecuentes alteraciones
en IKZF1, as como en los genes CRLF2 (con aparicin de
reordenamientos de este gen en hasta el 50% de estas LAL-B),
ABL1, ABL2, PDGFRB, CSF1R, JAK2 o EPOR. Esto de-
termina un aumento de la actividad tirosn-kinasa, por lo que
podran igualmente beneficiarse de la adicin de ITK al tra-
tamiento.
En los ltimos aos la amplificacin intracromosmica
del cromosoma 21, iAMPR21, que se evidencia por la apari-
cin de 3 o ms copias de RUNX1 en dicho cromosoma, ha
sido descrita como un marcador de peor pronstico en LAL-B
en nios dada la baja tasa de respuestas con el tratamiento
convencional. Sin embargo, este pronstico mejora sensible-
mente cuando los pacientes reciben un tratamiento quimio-
terpico de mayor intensidad.
Otras alteraciones relevantes en LAL-B que aparecen de
manera caracterstica en las recadas son las mutaciones en el
gen CREBBP (que determinan resistencia a esteroides) en
NT5C2 (clones resistentes a anlogos de purinas) o p53 (re-
sistencia a tratamiento quimioterpico).
En cuanto a las LAL-T, las alteraciones citogenticas
afectan a factores de transcripcin, generalmente por reor-
denamientos en el receptor de clula T. Las ms frecuentes
son las t(1;7), t(1;14), t(11;14) y t(10;14) que aparecen en un
10-15% de casos y asocian pronstico favorable, y la t(5;14)
que se asocia a mal pronstico. Por otra parte, son frecuentes
las mutaciones que afectan a vas de sealizacin y desarrollo
linfoide T, siendo las ms relevantes las que afectan a NOTCH
1, que aparece alterado en ms del 60% de casos.
Recientemente se ha identificado como una entidad dife-
renciada y con peor pronstico la LAL de precursores T in-
maduros (early T-cell precursors). Este subtipo se caracteriza
por una menor expresin de antgenos T y una expresin
aberrante de marcadores mieloides y asocia frecuentes muta-
ciones en genes de la hematopoyesis y la diferenciacin lin-
 LEUCEMIAS AGUDAS

foide (RUNX1, IKZF1, GATA3), en vas de sealizacin TABLA 2

(NRAS, KRAS, ILR7, JAK1, JAK3, NF1, SH2B3) y prdida
de funcin de reguladores epigenticos. La implicacin de la
va JAK-STAT indica que la utilizacin de inhibidores podra
ser de utilidad en el tratamiento de este tipo de LAL-T, con-
siderada hasta el momento de mal pronstico.
Clasificacin de las leucemias agudas
El conocimiento relativamente reciente de estos mecanis-
mos moleculares de patognesis, as como la posibilidad de
estudiar el fenotipo de las clulas tumorales, ha supuesto una
revolucin en la clasificacin de estas patologas. Desde la
antigua clasificacin FAB (del grupo franco-americano-bri-
tnico) que se basaba en la morfologa de las clulas, las cla-
sificaciones actuales se fundamentan en caractersticas co-
munes, principalmente a nivel gentico-molecular y
fenotpico, que definen entidades clnicas con diferente pro-
Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) de las
leucemias agudas mieloblsticas y neoplasias mieloides relacionadas
I. Leucemias mieloides agudas con alteraciones genticas recurrentes
LAM con t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
LAM con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBB-MYH11
Leucemia aguda promieloctica con t(15;17)(q22;q12); PML-RARA (FAB: M3c y M3v)
LAM con afectacin MLL: t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLLa/ t(6;11) (q27;q23), MLLT4-
MLL/ LAM con t(11;19) (q23;p13.3) MLL-MLLT1/ LMA con t(11;19) (q23;p13.1);MLL-ELL;
LMA con t(10;11) (p12;q23), MLLT10-MLL
LAM con t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
LAM con inv(3)(q21q26.2) o t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1
LAM (megacarioblstica) con t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1
Entidades provisionales: LAM con NPM1 mutado y LAM con CEBPA mutado
II. Leucemia mieloide aguda con cambios relacionados con mielodisplasia
Las alteraciones citogenticas suficientes para diagnosticar LAM con cambios
relacionados con mielodisplasia son: cariotipo complejo (definido como 3 o ms
alteraciones cromosmicas) y alteraciones no balanceadas: -7 o del(7q);-5 o del(5q);
i(17q) o t(17p); -13 o del (13q); del(11q); del(12p) o t(12p); del (9q); idic(X)(q13).
III. Leucemias mieloides agudas relacionadas con tratamientos previos
Ms frecuentemente en relacin con: radiaciones ionizantes, alquilantes e
inhibidores de la topoisomerasa II

nstico y respuesta al tratamiento. No solamente se consigue IV. Leucemias mieloides agudas no especificadas (NOS, not otherwise especified)*

una clasificacin ms racional en base a los mecanismos etio- LAM mnimamente diferenciada (M0: MPO-)
LAM sin maduracin (M1)
patognicos, sino que determinadas molculas pueden inter-
LAM con maduracin (M2)
ferir en el funcionamiento de estos mecanismos y mejorar la
LA mielomonoctica (M4)
respuesta al tratamiento.
LA monoblstica y monoctica (M5a y M5b)
La clasificacin FAB, actualmente en desuso, distingue a
LA eritroide (M6: glicoforina A+, CD105, espectrina+, antgenos ABH+, DR+ y
las LA en mieloblsticas (M), con 7 subtipos en relacin con anhidrasa carbnica)
el porcentaje y aspecto morfolgico de las clulas leucmicas LA megacarioblstica (M7: CD34+, CD41+, CD42+, CD61+, antiFvW+)
en la MO (tabla 1), y linfoblsticas (L) distinguiendo entre LA basoflica (CD11b, CD13+, CD33+, DR+, CD123+, CD203+)
clulas pequeas, medianas o grandes (L1, L2 y L3). Panmielosis aguda con mielofibrosis
V. Sarcoma mieloide
VI. Proliferaciones mieloides relacionadas con el sndrome de Down
Leucemias agudas mielobsticas Mielopoyesis anormal transitoria
Leucemia mieloide asociada con sndrome de Down
En el caso de las LAM, la clasificacin ms ampliamente VII. Neoplasia de clula dendrtica plasmocitoide blstica* (CD123+, DR+, CD4+)
LA: leucemia aguda; LAM: leucemia aguda mieloblstica.
aceptada, actualmente en revisin, es la de la Organizacin *Entre parntesis contrapartida subtipo FAB y/o inmunofenotipo caracterstico.
Mundial de la Salud (OMS) 2008, que diferencia los siguien-
tes grupos (tabla 2):

TABLA 1
Clasificacin FAB de las leucemias agudas mieloblsticas 1. LAM con alteraciones genticas recurrentes: presen-
tan caractersticas moleculares definitorias, con implicacio-
Frecuencia
Subtipo FAB Morfologa nes pronsticas y teraputicas, favorables y desfavorables,
(%)
M0 indiferenciada 5 Blastos indiferenciados como hemos indicado.
M1 LMA sin 15 Granulacin en bajo porcentaje de blastos 2. LAM con cambios displsicos: criterio morfolgico,
maduracin
rasgos displsicos en la mayora de la mielopoyesis, sugiere
M2 LMA con 30 Blastos con granulacin y ocasionales
maduracin bastones de Auer transformacin de un sndrome mielodisplsico (SMD) y tie-
M3 Leucemia 10 Promielocitos hipergranulares ne mal pronstico.
promieloctica 3. LAM relacionadas con tratamientos previos: aquellas
Abundantes bastones de Auer
Existe una variante microgranular en las que existen antecendentes de haber recibido trata-
M4 Leucemia 25 Diferenciacin granuloctica y monoctica miento quimio o radioterpico previo.
mielomonoctica
aguda M4Eo: variante eosinfila 4. LAM no especificadas: incluye los anteriores grupos
M5 Leucemia 10 M5a: > 80% monoblastos de la FAB, que no cumplen los criterios de otros grupos;
monoctica adems de la leucemia basoflica y la panmielosis aguda con
M5b: presencia de abundantes promielo y
promonocitos mielofibrosis.
M6 Eritroleucemia 3 > 50% eritroblastos displsicos 5. Sarcoma mieloide: consiste en un tumor slido de c-
> 20% de mieloblastos en el resto de
celularidad lulas de estirpe mieloide.
M7 Leucemia 1 Megacarioblastos anticuerpos antiplaqueta 6. Neoplasias mieloides relacionadas con el sndrome de
megacarioblstica positivos (CD41/CD61+) Down.
Mielofibrosis asociada 7. Neoplasia de clulas dendrtica plasmocitoide blstica.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
Leucemias agudas linfoblsticas
En la LAL existe un patrn similar, con una divisin prima-
ria entre LAL-B (ms frecuentes) o LAL-T, y tambin en
base a caractersticas citogenticas definitorias (tabla 3). En
estas leucemias, adems, el repertorio de molculas que ex-
presan los blastos remeda a la clula normal en un estadio
de maduracin determinado, pudindose adems de carac-
terizar la estirpe B o T, diferenciar distintos tipos en base al
estadio de maduracin de la clula transformada. Esta in-
formacin inmunofenotpica es primordial en la clasifica-
cin de las LAL ms ampliamente utilizada: la clasificacin
EGIL (tabla 4).
Adems de estas, las neoplasias ms indiferenciadas pue-
den presentar fenotipo mixto, con antgenos mieloides y lin-
foides (tabla 5), algunas de ellas caracterizadas por alteracio-
nes genticas que afectan a la clula madre pluripotencial, de
alto poder leucemognico como hemos visto para la t(9;22)
o las alteraciones 11q23 (MLL).
Manifestaciones clnicas
Las LA producen sntomas derivados de la infiltracin de la
MO y de otros tejidos (tabla 6). La infiltracin orgnica no
ocurre necesariamente en todos los casos de LA, pero debe
TABLA 3
Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de las neoplasias
de precursores linfoides
I. Leucemia/linfoma linfoblstico B
Leucemia/linfoma linfoblstico B inclasificable
Leucemia/linfoma linfoblstico B con anormalidades genticas recurrentes
Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1
Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(v;11q23); reordenamiento MLL
Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1)
leucemia/linfoma linfoblstico B con hiperdiploida
Leucemia/linfoma linfoblstico B con hipodoploida (LAL hipodiploide)
Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH
Leucemia/linfoma linfoblstico B con t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1)
II. Leucemia/linfoma linfoblstico T
TABLA 4
Clasificacin EGIL de las leucemias agudas linfoblsticas
LLA de lnea B
1. LAL pro-B (B-I): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10-, Igcit-, Igmem-, CD38+
2. LAL comn (B-II): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+, Igcit-, Igmem-,
CD38+
3. LAL pre B (B-III): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, TdT+, CD10+/-, Igcit(u)+, Igmem-,
CD38+/
4. LAL B madura (B-IV): CD22+ y/o CD79a+ y/o CD19+, CD20+, TdT-, CD10-, Igcit,
cadenas ligeras + de superficie o intracitoplasmticas, CD38-
LLA de lnea T
1. LAL pro-T (T-I): CD3+, CD7+
2. LAL pre-T (T-II): CD3+, CD2+ y/o CD5+ y/o CD8+, CD71+
3. LAL T cortical (timocito cortical): CD3+ (puede ser negativo en membrana), CD1a+
(indiferente la presencia de otros marcadores), CD71-
4. LAL T madura (timocito medular): CD3+ en membrana, CD1a-,CD2+, CD5+, CD4/8+
LAL: leucemia aguda linfoblstica.
1206 Medicine. 2016;12(21):1201-12
ser valorada siempre la posible infiltracin y el riesgo de que
esta suceda al diagnstico o en una eventual recada1,4.
Adems, es frecuente la presencia de sntomas constitu-
cionales como debilidad, prdida de peso, astenia, dolores
seos, etc.
Insuficiencia medular
La MO es el nicho donde se generan los progenitores de la
serie mieloide, eritroides, granulomonocticos y plaqueta-
rios, por lo que su infiltracin masiva por clulas tumorales
determina un dficit cuantitativo en estas series. Las clulas
leucmicas implican modificaciones paracrinas en el mi-
croambiente medular que impiden la correcta proliferacin
y maduracin de las clulas sanas, a costa de promover su
propia replicacin.
El descenso en la produccin y maduracin de eritro-
blastos (precursores eritroides normales) implica un descen-
so en la cifra de glbulos rojos en sangre perifrica, con los
consiguientes sntomas de anemia: astenia, palidez, frialdad o
fatigabilidad.
La afectacin de la serie mieloide implica un dficit de la
inmunidad innata por descenso en la cifra de neutrfilos. Se
considera neutropenia grave la presencia de menos de 500
granulocitos/microlitro de sangre perifrica, lo cual conlleva
un alto riesgo de infecciones por grmenes como bacterias y
TABLA 5
Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud para las leucemias
agudas de linaje ambiguo
Leucemia aguda indiferenciada
Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(9;22) (q34;q11.2); BCR-ABL
Leucemia aguda con fenotipo mixto con t(v;11q23); MLL reordenad
Leucemia aguda con fenotipo mixto linfoide B/mieloide, (NOS)
Leucemia aguda con fenotipo mixto linfoideT/mieloide, (NOS)
Entidad provisional: leucemia/linfoma linfoblstica de clulas
natural killer (NK)
TABLA 6
Manifestaciones clnicas en la leucemia aguda mieloblstica
Sntomas generales Sndrome constitucional (debilidad, astenia,
prdida de peso)
Coagulopata (especialmente LAM M3)
Sndrome de hiperviscosidad (hiperleucocitosis
>100.000/mcl)- (bradipsiquia, cefalea, tinnitus,
disnea)
Infiltracin de MO Anemia: palidez, disnea, taquicardia, falta de
concentracin
Neutropenia: propensin a infecciones
(bacterianas, vricas o fngicas)
Trombopenia: petequias, equimosis, sangrado
cutneo-mucoso
Infiltracin de otros tejidos SNC: cefalea, sntomas menngeos, focalidad
neurolgica
Sntomas compresivos:
Adenopatas (en LAL) que pueden aparecer
como masa mediastnica
Sarcoma granulocito (en LMA)
MO: mdula sea; SNC: sistema nervioso central; LAL: leucemia aguda linfobstica; LAM:
leucemia aguda mieloblstica.

hongos, con alto riesgo de desarrollar diseminacin hemat-
gena y shock sptico. Entre las localizaciones ms comunes de
las infecciones en el momento del diagnstico se encuentran
la piel, la faringe, las vas urinarias y los tejidos perirrectales.
Los microorganismos causantes pueden provenir de la flora
habitual, como los grampositivos de la piel (Staphylococcus epi-
dermidis, S. aureus) o los gramnegativos de la flora intestinal
(E. coli, Klebsiella, Pseudomonas). Con el inicio del tratamiento,
estas bacterias ven favorecida su incursin al medio interno
por lesiones en las barreras naturales debido a los catteres
centrales y la inflamacin tisular producida por la quimiote-
rapia en las mucosas. Los tratamientos antibiticos que pre-
cisan estos enfermos alteran a su vez la flora bacteriana, lo
que, unido a la persistencia de la inmunosupresin, conlleva
alto riesgo de infecciones fngicas como las producidas por
C. albicans o especies de Aspergillus.
El sangrado es otro sntoma fundamental de las LA debi-
do al descenso en el nmero de plaquetas por dficit de me-
gacariocitos medulares. Cifras de plaquetas en sangre perif-
rica por debajo de 50.000/microlitro predisponen a
hemorragias ante mnimos traumatismos, y por debajo de
20.000/microlitro pueden incluso producirse sangrados es-
pontneos. Usualmente, los primeros sntomas son epistaxis,
petequias y equimosis ante mnimos traumatismos, llegando
a desarrollarse hemorragias intracraneales o digestivas en ca-
sos graves.
Infiltracin de otros rganos
Las clulas leucmicas raramente lesionan la estructura de
los huesos aunque, en ocasiones, especialmente en nios,
pueden provocar dolores seos.
Debido a su naturaleza linfoide, las LAL tienden a pro-
ducir adenopatas y el 80% de los pacientes con LAL tiene
algn grado de hepato o esplenomegalia. En las LAL-T es
caracterstica la aparicin de una masa mediastnica (sarcoma
de Sternberg) y la infiltracin cutnea. Adems, es tpica de
las LAL la tendencia a invadir el SNC y los testculos, y es
necesario descartar esta afectacin en el momento del diag-
nstico. Las clulas neoplsicas invaden el espacio subarac-
noideo originando un sndrome menngeo con cefaleas, nu-
seas, vmitos y papiledema, o ms raramente el parnquima
cerebral, dando lugar a sndromes deficitarios neurolgicos y
alteracin mental. Estas zonas son santuarios, lugares
donde la quimioterapia sistmica es menos activa, por lo que
ante el mayor riesgo de recada se debe realizar profilaxis y/o
tratamiento de su afectacin con medidas locales como la
quimioterapia intratecal en el caso del SNC o la radioterapia
testicular.
En las LAM, la infiltracin del SNC es menos frecuen-
te; aparece sobre todo en leucemias con componente mo-
noctico y es fundamental de igual manera la sospecha cl-
nica, el estudio y tratamiento del lquido cefalorraqudeo.
La hipertrofia gingival e infiltracin de la piel, con lceras
drmicas y anorrectales, son asimismo tpicas de las LAM
con componente monoctico. Los blastos mieloides, por l-
timo, raramente pueden infiltrar otros tejidos como el pul-
mn, ojo, nasofaringe, hueso o riones, a veces en forma de
LEUCEMIAS AGUDAS
tumoraciones que se denominan sarcomas mieloides o sar-
comas granulocticos que pueden preceder a la infiltracin
medular.
Otras manifestaciones clnicas
Sndrome de hiperviscosidad
Aparece en LA hiperleucocitsicas, con un nmero de leuco-
citos muy superior al lmite normal (generalmente por enci-
ma de 100.000 clulas blancas/+l, que en su mayor parte se-
rn clulas leucmicas). Las manifestaciones de este sndrome
incluyen desde sntomas inespecficos como cefalea, mareo o
tinnitus hasta dificultad respiratoria, focalidad neurolgica o
coma por la estasis de los blastos en la microcirculacin del
pulmn y del SNC. El sndrome de hiperviscosidad por leu-
costasis constituye una urgencia mdica que requiere un tra-
tamiento inmediato con leucoafresis y/o hidroxiurea (prefe-
rible en LAM) o esteroides (de eleccin en LAL)10,11.
Coagulopata
Algunos tipos de LAM, como ocurre de forma caracterstica
con la LAM promieloctica, presentan blastos con grnulos
cargados de enzimas que pueden iniciar con su degranula-
cin la cascada de la coagulacin de una manera desorgani-
zada, dando lugar a un cuadro de extrema gravedad, la coa-
gulacin intravascular diseminada, en la que se producen
tanto trombosis como hemorragias por consumo de factores
de la coagulacin10,12.
Diagnstico
El diagnstico de una LA se debe sospechar ante el descubri-
miento de determinadas alteraciones analticas en un pacien-
te con un cuadro clnico compatible. Cualquier mdico debe
ser capaz de elaborar un diagnstico de sospecha y remitir al
paciente a un hematlogo.
De esta forma, ante un cuadro de sndrome anmico, in-
fecciones de resolucin trpida y/o ditesis hemorrgica, se
debe realizar un hemograma. La aparicin de anemia y
trombopenia asociada a leucocitosis es caracterstica de la
LA, pudiendo faltar esta ltima o incluso aparecer leucope-
nia cuando no hay expresin de la enfermedad en sangre pe-
rifrica. En estos casos, se debe solicitar la realizacin de un
frotis de sangre perifrica, en el que en la mayora de los
casos de LA se pueden observar blastos. La anemia de estos
procesos es normocrmica, normoctica y arregenerativa, y
la trombopenia asociar generalmente un ndice de plaquetas
inmaduras bajo; es caracterstico el hiato leucmico, o coexis-
tencia de formas inmaduras (blastos) con escasas formas ma-
duras, sin elementos de maduracin intermedia. Todas estas
alteraciones estn en relacin con el descenso de precursores
normales en la MO. Adems, es frecuente la elevacin de la
enzima lactato deshidrogenasa y del urato sricos, reflejo del
acelerado ndice de proliferacin celular y, en ocasiones, la
aparicin de coagulopata asociada, con alteracin de los
tiempos de protrombina y tromboplastina parcial activada
y/o hipofibrinogenemia1.
Medicine. 2016;12(21):1201-12 1207
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Estudio de mdula sea

Ante un diagnstico de sospecha de LA, deber realizarse un

estudio de MO lo antes posible, para alcanzar el diagnstico
definitivo. El aspirado de MO consiste en la extraccin, con
un trocar diseado a tal efecto, de unos centmetros cbicos
de sangre medular, mediante la puncin en una de las espinas
ilacas pstero-superiores o en el esternn (huesos superfi-
ciales con cortical delgada y MO roja en su interior). En oca-
siones, existe fibrosis medular o hay una gran adhesin entre
las clulas leucmicas cuando son muy numerosas (empaque-
tamiento), lo que impide su aspiracin y hace preciso la ex-
traccin de un pequeo fragmento de hueso o biopsia sea.
A partir de la sangre medular extrada, se realizan diver-
sas tcnicas diagnsticas4 que enumeramos a continuacin.

Citomorfologa
Fig. 2. Extensin a partir de un aspirado de mdula sea en el que se observan
Proporciona el diagnstico, que se har ante la observacin blastos de leucemia aguda mieloblstica con granulacin citoplasmtica (ima-
por microscopa ptica de ms de un 20% de clulas blsticas gen cedida por las Dras. S. Woessner y L. Florensa).
en el recuento realizado por un hemopatlogo experimenta-
do (fig. 2). Adems de definir el porcentaje de infiltracin,
orienta hacia la lnea celular implicada mediante la combina-
cin con tcnicas de inmunohistoqumica (que en la actuali-
dad han sido desplazadas como estndar por otras tcnicas
ms sensibles y especficas). Por ejemplo, las clulas mieloi-
des pueden presentar granulacin en el citoplasma que en
ocasiones se dispone en forma de astillas (fig. 3) (bastones de
Auer) de forma caracterstica, mientras que es tpico de la
LAL con t (8;14) la aparicin de abundantes vacuolas cito-
plasmticas (fig. 4).

Citometra de flujo
La citometra de flujo (CMF) permite la caracterizacin fe-
notpica de la LA gracias a la diferente dispersin de la luz
polarizada por las clulas tumorales y fundamentalmente a la
identificacin, mediante anticuerpos marcados con fluoro-
cromos, del repertorio de antgenos que expresan. De esta
Fig. 3. Astillas citoplasmticas en una leucemia aguda mieloblstica promielo-
manera se determina la lnea celular (linfoide, mieloide o ctica (imagen cedida por las Dras. S. Woessner y L. Florensa).
mixta) a la que pertenece el clon tumoral y se puede seleccio-
nar un conjunto de antgenos (de expresin aberrante) que
permita la identificacin de estas clulas con una gran sensi-
bilidad para su posterior seguimiento tras el tratamiento y la
la recada.

Citogentica
Mediante el cariotipado se puede estudiar el conjunto de
cromosomas de la clula tumoral y detectar aneuploidas,
traslocaciones y deleciones, como hemos visto trascendenta-
les a la hora de clasificar las LA. Esta tcnica tiene como li-
mitacin fundamental la necesidad de obtener metafases in
vitro, cosa que no siempre es posible, y la sensibilidad limita-
da para reconocer defectos relativamente pequeos en el ge-
noma. Estas limitaciones se solventan parcialmente utilizan-
do la hibridacin in situ fluorescente (FISH), que permite la
identificacin de alteraciones concretas en el ADN gracias a
sondas complementarias que marcan un gen determinado
(de modo que, por ejemplo, si falta en una clula alguna de Fig. 4. Extensin a partir de una aspirado de mdula sea en una leucemia aguda
linfoblstica con t(8;14), en la que se observan vacuolas citoplasmticas (imagen
las dos seales correspondientes a cada una de las copias de cedida por las Dras. S. Woessner y L. Florensa).

1208 Medicine. 2016;12(21):1201-12


un gen indicar delecin, y si dos seales de distinto color,
que han de estar separadas, estn juntas, significara que se
han yuxtapuesto dos genes, es decir, ha habido una trasloca-
cin). Cabe destacar que la aparicin de alteraciones citoge-
nticas caractersticas de una LA en presencia de un porcen-
taje de blastos inferior al 20% en la MO llevara al
diagnstico an sin cumplirse el criterio morfolgico clsico.
Biologa molecular
El estudio de mutaciones puntuales, amplificaciones o mi-
crodeleciones, ha de hacerse por tcnicas de reaccin en ca-
dena de la polimerasa (PCR) con primers especficos para un
gen determinado que se quiere estudiar (como en el caso de
FLT3 o NPM1).
Recientemente, se estn comenzando a utilizar a gran
escala en investigacin tcnicas muy potentes (NGS, next ge-
neration sequencing) que permiten estudiar al mismo tiempo
grandes regiones del ADN con una resolucin que puede
llegar a un nico par de bases nitrogenadas, lo que permite
generar gran cantidad de datos y buscar caractersticas gen-
ticas comunes, con una posible implicacin patognica.
Estudio de extensin
Tras el diagnstico de la enfermedad se ha de hacer un estu-
dio de extensin, para valorar la afectacin de otros rganos,
de modo que en las leucemias linfoblsticas ser necesario
hacer una puncin lumbar para descartar la afectacin del
lquido cefalorraqudeo. Si bien habitualmente se estudia la
infiltracin por citologa, la tcnica ms sensible para detec-
tar infiltracin en los lquidos es la CMF, pues permite de-
tectar clulas que expresen el repertorio de antgenos del
clon tumoral para determinar afectacin.
Como regla general, cualquier localizacin que se sospe-
che que est infiltrada por una LA es susceptible de estudio
anatomopatolgico y citolgico, ya que con el diagnstico de
infiltracin podra cambiar la actitud teraputica.
Diagnstico diferencial
Las LA pueden ser similares en cuanto a los hallazgos del he-
mograma a cuadros como la aplasia medular, cuyo diagnstico
tambin requiere aspirado de MO; en este caso la MO ser
hipocelular y sin evidencia de clonalidad. Tambin existen
reacciones leucemoides con leucocitosis importante, que estn
presididas por clulas maduras, y que son reactivas a otras en-
fermedades (infecciosas, autoinmunes, paraneoplsica). Por
ltimo, entidades clonales, como son los SMD o los sndromes
mieloproliferativos, pueden presentar clulas blsticas en me-
nor porcentaje en la MO y presentan criterios definidos que
se explican en otras partes de esta unidad temtica.
Pronstico
El pronstico de las LA se basa en dos factores: los derivados
del paciente, que determinan la intensidad de tratamiento
LEUCEMIAS AGUDAS
admisible; y las caractersticas de la propia enfermedad, que
dependen de su extensin y principalmente de sus mutacio-
nes especficas. De estos dos factores depende la probabili-
dad de alcanzar respuesta completa tras el tratamiento de
induccin (ver ms adelante). Si no se alcanza una respuesta
completa el pronstico empeora considerablemente1,2,8.
Caractersticas del paciente
En funcin de este factor se distinguen dos situaciones:
aquella en la que el paciente es candidato a terapia intensiva,
para lo que debe tener menos de 65-70 aos y buen estado
general; y aquella en la que el paciente no es candidato a
terapia intensiva, debido a que su condicin fsica o comor-
bilidades le impiden tolerar altas dosis de quimioterapia.
La base del tratamiento de las LA consiste en quimiote-
rapia citotxica, responsable de una destruccin celular no
selectiva, de modo que una limitacin fundamental es el
dao producido a tejidos cuya fisiologa depende de un re-
cambio celular relativamente frecuente, como son las muco-
sas y sobre todo las clulas hematopoyticas normales. La
aplasia medular que sigue al tratamiento intensivo de las LA
conlleva un riesgo inasumible de complicaciones y de muer-
te en pacientes frgiles. Adems, algunos agentes producen
dao de forma especfica sobre ciertos sistemas orgnicos,
como la toxicidad cardiolgica de las antraciclinas. Todos es-
tos factores limitan la aplicabilidad del tratamiento, haciendo
necesario utilizar estrategias menos intensivas y, por tanto,
menos efectivas, en la poblacin de mayor edad o ms frgil.
Caractersticas de la enfermedad
Hemos explicado los factores de buen y mal pronstico de
las LAM y LAL en funcin de su genotipo, que resumimos
en las tablas 7 y 8.
Otros factores de mal pronstico relacionados con la en-
fermedad son la hiperleucocitosis definida como un nmero
de leucocitos en sangre perifrica mayor de 100.000/micro-
TABLA 7
Factores pronsticos citogenticos y moleculares en la leucemia aguda
mieloblstica
Pronstico favorable t(15;17)(q22;q12); PML-RARA
t(8;21) (q22;q22); RUNX1-RUNCX1T1
inv(16) (p13.1q22) t(16;16) (p13.1q22) CBF-MYH11
NPM1 mutado sin FLT3-ITD (cariotipo normal)
Mutacin biallica de CEBPA
Intermedio-I NPM1 mutado y FLT3-ITD (cariotipo normal)
NPM1 no mutado y FLT3-ITD (cariotipo normal)
NPM1 no mutado sin FLT3-ITD (cariotipo normal)
Intermedio-II t(9;11)(p22;q23); MLLT3-KMT2A
Anomalas no clasificadas como de pronstico
favorable ni adverso
Adverso inv(3) t(3;3) (q21;q26.2): GATA2-EVI1
t(6;9) (p23;q34); DEK-NUP214
t(v;11)(v;q23) reordenamiento MLL
-5 o del(5q); -7; alt(17p); cariotipo complejo
Medicine. 2016;12(21):1201-12 1209
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
TABLA 8
Factores pronsticos citogenticos y moleculares en la leucemia aguda
linfoblstica
Favorable LLA-B Hiperdiploida
t(12;21)(p13;q22) ETV6-RUNX1
Reordenamiento de MYC t(8;14), t(2;8), t(2;8)
t(1;19)(q23;p13) TCF3-PBX1
LAL con desregulacin de ERG
LLA-T Alteracin en el receptor de clula T: t(1;14), t(11;14) y
t(10;14)
Adverso LLA-B Hipodiploida
t(9;22)(q34;q11.2 BCR-ABL (mejora de pronstico con ITK)
(4;11)(q21;q23) MLL-AF4
Reordenamiento de PAX5: t(7;9), t(9;20) t(9;12)
LLA-T t(5;14) desregulacin TLX3
LAL de precursores T inmaduros (early T-cell precursors)
t(10;11) (p13;q14) PICALM-MLLT10
litro y, en el caso de las LAM, el hecho de ser secundarias a
un SMD (o tener cambios relacionados con displasia) y el
estar relacionadas con tratamientos previos (ver OMS 2008)5.
Respuesta al tratamiento
Independientemente de su clasificacin, si una LA no alcan-
za la respuesta completa tras la quimioterapia de induccin,
de modo que se detectan ms de un 5% de blastos en MO
tras la recuperacin hemoperifrica, es un factor que implica
mal pronstico, y hace preciso buscar otras lneas de trata-
miento ms intensivo, seguido de trasplante alognico de
progenitores hematopoyticos.
Adems, si se produce una recada en cualquier momento,
el pronstico es peor que al diagnstico en todos los casos.
Tratamiento
Tratamiento de soporte
El manejo del paciente con una LA incluye una serie de me-
didas generales de soporte similares a las empleadas en otros
casos de insuficiencia medular. Se realiza la transfusin de he-
moderivados en caso de anemia sintomtica, trombopenia gra-
ve o clnica hemorrgica. Es importante resear que la trans-
fusin plaquetaria se har de forma profilctica siempre que
la trombopenia implique alto riesgo de sangrado.
En necesario adems el tratamiento de las infecciones
con antibiticos de amplio espectro al tratarse de pacientes
inmunodeprimidos, as como la profilaxis antiinfecciosa en
funcin de los factores de riesgo individuales (que vendrn
dados por factores del paciente y del tratamiento que deba
recibir). De esta forma, deberemos instaurar profilaxis para
infeccin por Pneumocystis jirovecii en todos aquellos pacien-
tes que vayan a recibir un tratamiento intensivo para LAL, o
profilaxis antifngica en aquellos pacientes en los que pre-
veamos una neutropenia grave y prolongada como es el caso
de los tratamientos de induccin de una LAM.
1210 Medicine. 2016;12(21):1201-12
En el caso de existir coagulopata podr ser necesaria la
administracin de factores de coagulacin a travs de prepa-
rados comerciales de concentrado de factores, plasma fresco
o crioprecipitados, adems de la transfusin de plaquetas.
Eventualmente, tras una evaluacin individualizada, puede
ser necesaria la administracin de inhibidores de la coagula-
cin como antitrombina III, mientras que el uso de anticoa-
gulantes es muy controvertido en estas situaciones dado el
alto riesgo hemorrgico existente12.
Dado que se trata de enfermedades con alta carga tumo-
ral y elevado ndice replicativo, existe riesgo de que, al inicio
del tratamiento, se produzca un sndrome de lisis tumoral
tras liberarse al torrente sanguneo productos derivados de la
destruccin rpida de gran nmero de clulas tumorales.
Este sndrome, caracterizado por alteraciones electrolticas
(hiperpotasemia, hiperuricemia, hiperfosfatemia e hipocalce-
mia) y fracaso renal agudo, debe prevenirse siempre en las
LA con adecuada hidratacin y administracin de alopurinol
o rasburicasa10,11.
Tratamiento quimioterpico especfico
El tratamiento quimioterpico especfico de las LA puede
dividirse en 3 fases: induccin a la remisin y consolidacin-
intensificacin, que son comunes a todos los subtipos de LA,
y mantenimiento que forma parte del tratamiento en algunas
LA1,2,13,14.
Induccin de la remisin
Se incluye en esta fase del tratamiento la administracin de
quimioterapia intensiva que permita reducir la carga tumoral
a niveles por debajo del umbral de deteccin de las tcnicas
morfolgicas (menos del 5% de blastos en MO y sin blastos
en sangre perifrica) permitiendo la recuperacin de la he-
matopoyesis del paciente (recuperacin hemoperifrica de
hemoglobina, neutrfilos y plaquetas). Esta situacin se de-
nomina remisin completa (RC), pero no es equivalente a la
curacin, ya que de no continuar el tratamiento la recada
sera la norma.
Leucemias agudas mieloblsticas. La induccin a la remi-
sin completa en las LAM se basa en la administracin de
altas dosis de citarabina junto a una antraciclina (daunorru-
bicina, idarrubicina, mitoxantrone). Existen asimismo reg-
menes que incluyen 3 frmacos antineoplsicos, si bien no
existe clara evidencia de que aporten mejores resultados. En
caso de no conseguir la remisin con un primer ciclo, se ad-
ministrara una reinduccin con los mismos frmacos o un
tratamiento de rescate con frmacos alternativos que el pa-
ciente no hubiera recibido, como etoposido, fludarabina o
derivados del platino.
En la actualidad, debido al avance en el conocimiento de
las alteraciones genticas y moleculares en el campo de las
LAM, se ha propuesto la introduccin de frmacos contra
determinadas dianas teraputicas (ver seccin patogenia-al-
teraciones genticas y moleculares), si bien ninguno de estos
frmacos ha sido hasta el momento incorporado en la prc-
tica clnica habitual.

En el caso de la LAM promieloctica con t(15;17), el tra-
tamiento difiere del resto de LAM dada la excelente respues-
ta a los derivados del cido retinoico. En el momento actual,
bajas dosis de quimioterapia (antraciclina y citarabina) junto
con la administracin de cido transretinoico (ATRA), con-
siguen la RC en la prctica totalidad de los pacientes. Re-
cientemente se han publicado incluso resultados de esque-
mas con ATRA y trixido de arsnico en los que se consigue
la RC en ms del 90% de los pacientes sin el uso de quimio-
terapia15.
Leucemias agudas linfoblsticas. En el caso de las LAL, la
quimioterapia de induccin incluye esquemas con altas dosis
de prednisona, vincristina y L-asparraginasa, generalmente
junto a una antraciclina en pacientes de alto riesgo. Existen
multitud de protocolos que combinan estos frmacos, consi-
guiendo altas tasas de RC (por encima del 90% en nios),
siendo la LAL una de las neoplasias hematolgicas en las que
mayor avance se ha conseguido a lo largo de la historia. La
terapia intratecal con metotrexato y/o citarabina, bien profi-
lctica o teraputica, debe formar parte del tratamiento des-
de la induccin.
En el caso particular de la LAL Ph positiva, los ITK (ini-
cialmente imatinib suele ser el ms usado) forman parte del
tratamiento desde la induccin, siendo en lneas generales
similares los esquemas de quimioterapia utilizados16.
Tratamiento de consolidacin-intensificacin
Una vez conseguida la RC, el objetivo es erradicar la enfer-
medad mnima residual (EMR), que corresponde a una pe-
quea cantidad de clulas no detectables por las tcnicas
morfolgicas que sern las responsables de la recada17.
Leucemias agudas mieloblsticas. La consolidacin en las
LAM consiste en la administracin de esquemas de quimio-
terapia similares a la induccin en nmero variable. Lo ms
importante en esta fase del tratamiento es decidir qu pa-
cientes debern recibir un trasplante alognico de progeni-
tores hematopoyticos como consolidacin. Esta decisin se
har en base a un balance entre el riesgo de mortalidad aso-
ciada al trasplante y el riesgo de recada. Por tanto, el tras-
plante se ofrecer en primera RC a pacientes jvenes, sin
comorbilidades relevantes, que tengan LAM de alto riesgo
segn criterios citogenticos y moleculares; o bien no hayan
presentado una respuesta adecuada al tratamiento de induc-
cin (tabla 6). El trasplante autlogo se puede usar en LAM
de riesgo bajo/intermedio como intensificacin con altas do-
sis de quimioterapia. En los casos de bajo riesgo citogentico,
el trasplante alognico solo se realizar en caso de haberse
producido una recada tras la quimioterapia. En el caso de la
LAM con t(15;17) el trasplante alognico se limita a casos
puntuales que hayan presentado recada tras varias lneas de
tratamiento.
Leucemias agudas linfoblsticas. En el caso de las LAL el
tratamiento de consolidacin incluye generalmente ciclofos-
famida, citarabina y metotrexato en diversos esquemas, y
debe continuarse el tratamiento intratecal y los inhibidores
de la TK (ITK) en el caso de las LAL Ph positivas. De igual
LEUCEMIAS AGUDAS
forma, en las LAL es crucial decidir qu pacientes deben re-
cibir un trasplante alognico. En esta patologa el principal
marcador de riesgo en la actualidad es la respuesta a trata-
miento de induccin (aclaramiento de los blastos). El se-
guimiento de la EMR por tcnicas sensibles como la CMF o
la PCR permite seleccionar a aquellos pacientes que negati-
vizan la EMR de forma rpida y, por tanto, tendrn muy bajo
riesgo de recada, frente a aquellos respondedores lentos
que necesitarn un trasplante alognico. Igualmente debe
valorarse a la hora de seleccionar a los candidatos, el riesgo
asociado al paciente, de manera que el trasplante no ser via-
ble en pacientes de edad avanzada o con comorbilidades re-
levantes.
Recientemente se ha desarrollado un anticuerpo mono-
clonal quimrico antiCD3-antiCD19 que basa su eficacia en
la provocacin de una reaccin inmune de los LT (CD3)
frente a los blastos CD19+ de la LAL. En la actualidad, este
anticuerpo denominado blinatumomab se usa como trata-
miento de consolidacin para erradicar la EMR en pacientes
en los que esta persista tras la induccin (como puente al
trasplante alognico), as como en casos de refractariedad a
quimioterapia, si bien su uso podra extenderse a otras indi-
caciones en el futuro18.
Tratamiento de mantenimiento
Consiste en la administracin prolongada, durante unos
2 aos, de tratamiento quimioterpico de menor intensidad
para conseguir la total erradicacin del clon leucmico. Se
realiza en aquellas LAL que no han recibido un trasplante
alognico y en la LAM con t(15;17) e incluye generalmente
tratamiento con metotrexate y 6-mercaptopurina.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
Responsabilidades ticas
Proteccin de personas y animales. Los autores declaran
que para esta investigacin no se han realizado experimentos
en seres humanos ni en animales.
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
este artculo no aparecen datos de pacientes.
Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los
autores declaran que en este artculo no aparecen datos de
pacientes.
Bibliografa
r Importante rr Muy importante
Metaanlisis Artculo de revisin
Ensayo clnico controlado Gua de prctica clnica
Epidemiologa
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