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 SOMMAIRE

1. INTRODUCTION 3

1.1 Contexte et porte 3

1.2 Les principes de gestion des risques qualit 7

2. Le PROCESSUS QRM 12

2.1Amorcer un processus QRM       

2.2 Le personnel impliqu dans QRM 12

2.3 La connaissance du produit et processus 13

2.4 Lvaluation des risques 13

2.5 La matrise des risques 16

2.6 Examen du risque 17

2.7 Les Mthodologies et processus de vrification de QRM 18

2.8 La communication et la documentation des risques 19

3. La QRM DANS LUSAGE PHARMACEUTIQUE 21

3.1 Formation et ducation 21

3.2 Les responsabilits 22

3.3 Lapplication de la QRM pendant le dveloppement de produits 23

3.4 Lapplication de la QRM au cours de la validation

et de qualification 24

3.5 Lapplication de QRM au cours de la fabrication commerciale 26

4. LES CONSIDERATIONS DE LA QRM POUR LES AUTORITES

REGLEMENTAIRES DES MEDICAMENTS (2, 9) 29

4.1 Introduction 29

1
4.2 LA QRM appliqu la stratgie d'inspection 30

4.3 Les inspection de la QRM sur un site de production 33

4.4 La QRM appliqu lexamen de dossier (valuation) 35

5. Les OUTILS DE GESTION DES RISQUES 

6. GLOSSAIRE 47

7. RFRENCES 51

2
1. INTRODUCTION

1.1 Contexte et porte

Dans la plupart pays le respect des bonnes pratiques manufacturires (GMP)

(1, 2) (y compris la validation), les activits de rglementation pharmaceutique
et des inspections, ainsi que les contrles de chane d'approvisionnement tout
au long du cycle de vie produit, fournissent bonne assurance que les risques
sont matriss en grande partie. Toutefois, lorsque le contrle est moins
efficace, les patients peuvent tre mis en pril par la production de
mdicaments de qualit insuffisante. L'valuation des risques individuels lis
certains produits et matires premires et la reconnaissance des risques des
tapes spcifiques de production ou de distribution devrait permettre des
organismes de rglementation d'amliorer le contrle des mdicaments en
augmentant l'efficacit de leurs activits dans les limites des ressources
disponibles. La gestion des risques qualit (QRM) est un processus qui est
pertinent pour tous les pays et devrait fournir une justification pour
comprendre les risques et les attnuer par des contrles appropris et
robustes.

L'objectif de ce guide est d'aider l'laboration et la mise en uvre du QRM

efficace couvrant les activits telles que la recherche et dveloppement,
lapprovisionnement en matriels de fabrication, lemballage, les tests, le
stockage et la distribution. Dans le pass, lanalyse des risques et la
mthodologie de lanalyse des dangers -points critiques (HACCP),
traditionnellement un systme de gestion de scurit alimentaire mais par la
suite appliques d'autres industries, est la base des recommandations de
lorganisation mondiale de la sant (OMS) en matire de gestion des risques
pour lindustrie pharmaceutique (3). 

Depuis, des directives internationales ont vu le jour (2, 4-8) qui sont d'un
intrt particulier pour l'industrie pharmaceutique et qui porte sur toute
l'tendue de l'industrie pharmaceutique QRM plus efficacement que les
principes de l'HACCP, notamment sur la faon de structurer les documents
rglementaires en utilisant une approche axe sur le risque. Par consquent,

3
cette recommandation de l'OMS a t conue comme une mise jour des
conseils de lOMS l'industrie pharmaceutique, en tenant compte de cette
nouvelle orientation.

Afin de protger les patients, en termes de qualit, de scurit et d'efficacit,

les autorits de la rglementation des mdicaments internationaux (ARM)
prconisent aux fabricants de produits pharmaceutiques adopter une
approche axe sur les risques pour le cycle de vie d'un produit
pharmaceutique. Certains accords de la reconnaissance mutuelle exigent
l'adoption d'une approche axe sur le risque pour certaines zones spcifiques
dans le cycle de vie d'un produit pharmaceutique, par exemple pour la
surveillance de l'environnement pour la fabrication de produits striles. 

Alors que le choix des outils pour appuyer l'approche QRM est facultatif et
peut varier, ils doivent tre appropris l'utilisation prvue. 

En contrepartie de l'utilisation de cette approche, il y a des possibilits pour

les accords de reconnaissance mutuelle et les fabricants de produits
pharmaceutiques (9) qui sont rsumes dans les sections suivantes. 

Les principes de la Qualit risque management (QRM) peuvent tre appliqus

la fois aux ARM et aux fabricants de produits pharmaceutiques :

Les Accords de reconnaissance mutuelle la planification

systmatique et structure des examens et des inspections qui sont
axs sur le risque. Les programmes de contrle et d'inspection de
prsentation peuvent galement fonctionner de manire coordonne et
synergique.


Les Fabricants: la conception, le dveloppement, la fabrication et la

distribution, c'est--dire le cycle de vie d'un produit pharmaceutique.
La QRM devrait tre une partie intgrante du systme qualit
pharmaceutique (PQS).

b) La dcision base sur la science peut tre intgre dans les processus QRM :

4
 Les Accords de reconnaissance mutuelle dcisions concernant la
frquence de contrle, d'inspection ou frquence d'inspection
devraient envisager les risques de produit et de conformit du
fabricant. L'ARM accepte les risques rsiduels par la comprhension
des dcisions de QRM impliques. 


Les fabricants des dcisions de qualit et des engagements de

production peuvent tre bases sur la comprhension des processus
axs sur les sciences et les QRM (lorsqu'on utilise la qualit de
l'approche de conception). Son application effective devrait offrir aux
fabricants une plus grande libert sur la faon de rpondre aux
principes des BPM (bonnes pratiques manufacturires) et, par
consquent, elle devrait encourager l'innovation. 
La stratgie de lutte pour le processus met l'accent sur les qualits
essentielles et les paramtres critiques du procd. Lincertitude peut
tre rsolue explicitement.

c) Les ressources peuvent se concentrer sur les risques pour les patients :

Les Accords de reconnaissance mutuelle : QRM peut servir

dterminer la meilleure allocation des ressources de l'inspection, tant
en termes de types de produits que pour les domaines spcifiques
d'activit pour un contrle donn. Cela permet l'examen plus efficient
et efficace des risques plus importants pour la sant. Ces fabricants
ayant une mauvaise histoire de conformit aux BPM peuvent
galement plus troitement et frquemment tre values par une
inspection sur place que ces fabricants avec des enregistrements
meilleurs.


Les Fabricants: l'valuation des risques de qualit par le biais de

dcisions fondes sur la science peut tre relie en fin de compte la
protection du patient en assurant la qualit, l'innocuit et l'efficacit
du produit. Une culture d'entreprise est prise en charge pour produire

5
 des mdicaments rentables, sans compromettre la qualit, tout en
maintenant l'accent sur le patient comme un acteur principal dans
toutes les activits.


) Les pratiques inutiles peuvent tre vits :

Les Accords de reconnaissance mutuelle un examen rglementaire

adapts au niveau de risque pour les patients. Lamlioration et
linnovation par les fabricants devraient tre encourages.


Les fabricants au lieu d'avoir des systmes conus pour inhiber les
changements et minimiser les risques de l'entreprise, des
changements peuvent tre grs au sein du systme de gestion de
qualit de l'entreprise. L'innovation et l'adoption des dernires
avances scientifiques dans la fabrication et la technologie sont pris
en charge. Des essais inutiles peuvent tre limins, par exemple,
avec tests en temps rel.

e) La communication et la transparence sont facilites :

Les accords de reconnaissance mutuelle : faciliter le dialogue avec les

fabricants de produits pharmaceutiques et prciser l'industrie et le
public comment le programme d'inspection peut-tre tre ajust en
fonction du risque pour les patients. Lchange d'information entre les
accords de reconnaissance mutuelle contribuera une meilleure
approche de gestion des risques dans le monde.

Les fabricants : lapproche de matrice dquipe, les intervenants
informs par l'intermdiaire de dcisions fondes sur la science. La
culture de confiance et de la mentalit quipe en mettant l'accent
sur le produit et le patient.


6
La QRM est le processus global et continu de la gestion approprie des risques
pour la qualit des produits tout au long de son cycle de vie afin d'optimiser sa
balance bnfices/risques. C'est un processus systmatique d'valuation, de
contrle, de communication et de contrle des risques pour la qualit du
mdicament. Il peut tre appliqu tant activement que rtrospectivement. 

Cette ligne directrice s'alignera avec le cadre gnral dcrit dans les autres
directives internationales actuelles sur ce sujet. 

1.2 Les principes de gestion des risques qualit

Les deux principes primaires de QRM sont :

L valuation du risque qualit devrait tre fonde sur des

connaissances scientifiques et en fin de compte lie la protection
du patient; et 


Le niveau d'effort, de formalit et de documentation du processus

QRM devrait tre proportionnel au niveau de risque.


ct de ces principes suivants font galement partie de la mthodologie

QRM :

Lorsquil est appliqu, procds utilisant des mthodologies QRM

doit tre dynamique et itratif et sensible aux changements; et

La capacit d'amlioration continue doit tre incluse dans le
processus QRM.

Les directives dcrivent l'approche de lOMS en matire de QRM, en utilisant

7
les concepts dcrits dans ICH Q9 et illustr dans la Figure 1 (repris du ICH
Q9). L'accent sur chaque lment du cadre peut-tre diffrer d'un cas
l'autre, mais un processus robuste intgrera l'examen de tous les lments
un niveau de dtail qui est proportionnelle au risque spcifique.

8
La figure 1. Vue d'ensemble d'un processus de gestion du risque qualit
typique

Prises de rfrence 6: ICH Q9 : qualit gestion des risques. Ce chiffre est
galement disponible sur le site Web ICH www.ich.org. 

Les points de dcision ne sont pas affichs dans le diagramme ci-dessus

parce que les dcisions peuvent se produire sur n'importe quel point dans le
processus. Ces dcisions pourraient tre de retour l'tape prcdente et
rechercher d'autres informations, d'adapter les modles de risque ou mme
de clore le processus de gestion des risques fond sur des renseignements
qui prend en charge une telle dcision. Remarque: inacceptable dans
l'organigramme ne se rfre pas seulement aux exigences statutaires,
lgislatives ou rglementaires, mais indique galement que l'valuation des
risques devrait tre revisite.

9
 L'approche dcrite dans la prsente directive doit tre utilis pour :

analyser systmatiquement les produits et processus pour assurer que

la meilleure justification scientifique est en place pour amliorer les
chances de succs ;


identifier les lacunes importantes de connaissances associes aux
processus qui doivent tre comprises pour identifier correctement les
risques ;

fournir un processus de communication qui sera mieux en interface

avec toutes les parties impliques dans les activits QRM ;


faciliter le transfert du process de connaissance et l'histoire du
dveloppement du produit pour faciliter la progression du produit le
long du cycle de vie et de complter les connaissances dj disponibles
sur le produit ;


permettre l'industrie pharmaceutique d adopter une approche axe
sur le risque de dveloppement tel que dcrit dans les directives
rglementaires externes (4-7). Les sorties QRM servira ventuellement
comme documents de rfrence pour soutenir les discussions sur le
produit dveloppement et le contrle de la stratgie de dpts
rglementaires.


Au dbut du dveloppement, le but du processus QRM est d'acqurir des
produits suffisamment et la connaissance des processus pour valuer les
risques associs au dveloppement de la formulation du produit
pharmaceutique fini (FPP) selon le profil de produit cible de qualit (QTPP).

10
En reconnaissant les risques et les lacunes dans les connaissances, le
processus QRM joue un rle important en permettant de faon proactive la
priorisation et l'attnuation des risques. L'objectif est de dvelopper le FPP
grce l'optimisation des produits et processus de connaissance et risque
d'attnuation.

mesure que progresse sur le dveloppement FPP, en plus d'appuyer ce que

dveloppement, le but du processus QRM doit dterminer et grer les risques
pour la biodisponibilit, la scurit, lefficacit et la qualit des produits. La
QRM en dveloppement doit diffrencier les paramtres du procd (PPs) et
qualit (QAs) des attributs de paramtres critiques du procd (CPPs) et les
attributs de qualit critique (CQA), ce qui contribue la dfinition et
raffinage de la stratgie de contrle. 

Le long processus de dveloppement de produits est invitablement complex

et ncessite l'change continu de donnes, de dcisions et de mises jour
tant l'interne au sein des entreprises et, le cas chant avec les
intervenants externes, tels que les accords de reconnaissance mutuelle. Un
aspect trs important du dveloppement de produits et de la QRM est le
maintien d'un systme de gestion et de documentation des connaissances
efficace et sr. Un tel systme doit faciliter la communication transparente et
la mise en exergue des principales questions aux intervenants et possdent
galement une archive bien structure. De toute vidence, la capacit
d'organiser efficacement les informations et les donnes diverses et puis le
rcuprer comme requis pour la mise jour et d'une valuation approfondie,
aux fins de validation de procd ainsi, serait extrmement bnfique.

Enfin, il est noter que les activits de la QRM sont axes sur le
dveloppement du produit/processus et de la fabrication de produits, en fin
de compte afin d'assurer un FPP robuste, sr et efficace. L'existence et
l'efficacit des aspects pertinents de bonnes pratiques cliniques (BPC), les

11
bonnes pratiques de laboratoire (BPL) et BPM devrait aussi tre apprci lors
de l'excution des activits QRM.

2. Le PROCESSUS QRM

2.1Amorcer un processus QRM

Les Activits QRM doivent tre effectues l'aide des processus

systmatiques visant coordonner, faciliter et amliorer la prise de dcisions
fondes sur la science en matire de risque. Les mesures possibles utilises
pour initier et planifier un processus QRM peuvent inclure les points
suivants (Rf. ICH Q9):

dfinir la question problme et/ou le risque, y compris des hypothses

pertinentes, identifier le potentiel de risque ; 

assembler des renseignements gnraux ou des donnes sur le risque

potentiel de dommage ou limpact sur la sant humaine pertinent
l'valuation des risques ; 

identifier un chef de file et des ressources ncessaires ; et

prciser un calendrier, rsultats attendus et un niveau appropri de

prise de dcisions concernant le processus de gestion des risques. 

2.2 Le personnel impliqu dans QRM

La partie excutante, c'est--dire fabricant de produits pharmaceutiques ou

organisme de rglementation, devrait s'assurer que le personnel ayant une
connaissance spcifique approprie et une expertise est disponibleafin
d'assurer une planification efficace et l'achvement des activits QRM. Cela
peut se faire de mieux en assemblant une quipe multidisciplinaire
conformment l'article 3.2. 

Le personnel doit tre capable de :

12
(a) procder une analyse de risque ;

(b) identifier et d'analyser les risques potentiels ;

(c) identifier, valuer les risques et dterminer celles qui devraient tre
contrls et quels sont ceux qui peut tre accepts ;

(d) recommander et mettre en uvre des mesures de contrle de risque

adquate;

(e) laborer des procdures pour lexamen du risque,  contrle et la

vrification.

Les objectifs et la porte des activits QRM devraient tre clairement dfinis.
Le champ d'application doit dcrire le segment du processus.

2.3 La connaissance du produit et processus

Toute activit de QRM devra tre fonde sur la connaissance du produit ou

du processus concern, selon le stade du cycle de vie du produit. 

Le cas chant, un diagramme de flux peut tre utile, couvrant l'ensemble

des oprations et des contrles dans le processus en cours d'valuation.
Lorsque vous appliquez la QRM une opration donne, les tapes
prcdant et suivant cette opration envisage galement. Un diagramme de
bloc de type peut tre suffisamment descriptif. Les modifications apportes
l'organigramme peuvent tre faites, le cas chant et doivent tre
documentes.

2.4 Lvaluation des risques 

Lorsque de l'valuation des risques est effectue linnocuit et l'efficacit

doivent tre examine en plus les problmes de qualit. 

13
Lors de l'valuation devraient figurer tous les risques qui peuvent tre
raisonnablement se produire dans l'activit en cours d'valuation. Ceci est
gnralement appliqu au cours de son initiation lorsqu'il y a un
changement ou un sujet de proccupation et peut galement tre applique
aux processus existants. Une analyse devrait tre effectue afin de
dterminer quels risques sont d'une nature telle que leur limination ou la
rduction un niveau acceptable est essentielle. 

Une analyse approfondie des risques est ncessaire pour assurer un contrle
efficace des risques. Il devrait examiner les matriaux, activits, matriel, le
stockage, la distribution et lutilisation prvue du produit. Gnralement une
liste des risques potentiels (biologiques, chimiques et physiques) qui sont
introduite, ont augment ou contrl chaque tape doit tre tablie. Dans
l'analyse des risques devraient aborder les questions fondamentales
suivantes :

- Quelle est la nature des risques ventuels ?

- Quelle est la probabilit de leur occurrence et est-il facile de les
dtecter ?

- Quelles sont les consquences (la gravit) ?



Il devrait alors tre dcid quels risques potentiels doivent tre adresss par
les activits QRM et quelles mesures, le cas chant, devraient tre mises en
uvre pour chaque risque. Si un risque a t identifi une tape o le
contrle est ncessaire pour la scurit, et aucune mesure de contrle
n'existe cette tape, ou tout autre, le produit ou le procd doit tre
modifi cette tape, ou une tape antrieure ou ultrieure, pour inclure
une telle mesure de contrle. Plus d'une mesure de contrle peut tre
ncessaire pour matriser un risque spcifique et plus d'un risque peut tre
contrl par une mesure de contrle spcifi.

Pour les mthodes d'valuation des risques sont dcrites l'article 5. 

14
Lvaluation des risques peut tre facilite par l'utilisation d'un arbre de
dcision, qui facilite une approche logique. La faon dont un arbre
dcisionnel est utilis dpendra de l'opration concerne, par exemple la
production, lemballage, le retraitement, le stockage ou la distribution. La
meilleure utilisation des outils de la QRM est discute plus en dtail dans la
section 5 de cette directive.

Normalement, les risques potentiels par rapport ce qui suit devraient tenir
compte :

des matriaux et ingrdients

des caractristiques physiques et la composition du produit ;

du traitement des procdures ;

des limites microbiennes, le cas chant ;

des locaux ;

de lquipement ;

-de lemballage ;

-de lassainissement et hygine ;

-de lerreur humaine personnel ;

des services publics ;

de la chane d'approvisionnement.

La sortie d'une valuation des risques est une estimation quantitative du

risque (probabilit numrique) ou une description qualitative d'un ventail
de risques (par exemple haute/moyenne/basse) et peut tre lie une
matrice de risques (voir la section 5). Le systme de scoring et
dclenchements des points pour des mesures de l'attnuation est subjectif,
donc la justification pour la catgorisation de la partition doit tre dfinie
dans autant de dtails que possible. Sil est pris en charge par des lments
15
factuels, qu'il devrait tre plus vident quelles mesures attnuantes est
ncessaire l'action attnuante est aussi importante que le score attribu.
Le jugement professionnel doit tre utilis dans l'interprtation de la preuve
factuelle, mais doit faire l'objet de justification. 

Les dossiers d'valuation des risques devraient tre maintenus selon le

systme de gestion de document (voir aussi 2.8). 

L'attente de la QRM consiste valuer les risques pour la qualit du produit

et le patient et puis grer ces risques un niveau acceptable. Il est appropri
pour les entreprises valuer leurs systmes de contrle mettre en uvre
les contrles optimaux afin d'assurer la scurit des patients et la qualit
des produits. Lvaluation et lattnuation des risques afin de raliser des
conomies, mais qui pourrait se faire au dtriment du patient est une
pratique inacceptable (10). 

2.5 La matrise des risques

La matrise des risques est une activit de prise de dcisions visant rduire ou
accepter les risques. Il se produit gnralement aprs lvaluation des risques
et un et un niveau fondamental vise rduire le risque un niveau acceptable. 

Au cours des activits de contrle des risques on devraient demandera les

questions cls suivantes :

Que peut-on faire pour rduire ou liminer les risques?

Quel est le juste quilibre entre les ressources, les risques et les
avantages?
Est-ce que ils Sont contrles nouveaux risques introduits la suite les
risques identifis?


16
Les activits de contrle des risques impliquent habituellement didentifier
les contrles et les mesures qui peuvent rduire ou contrler le risque
associ un mode de dfaillance ou un vnement ngatif. Les activits de
contrle de risque peuvent servir dterminer les paramtres de procd
critiques pour certains contrles, comment ils seront fait et le niveau de
qualification et de validation qui peut-tre tre ncessaire, s'il en est, pour
ces contrles.

Si les valuations des risques sont menes et le contrle des risques est
employs qu'ils doivent tre documentes, sous rserve de changement de
contrle. Sil est ralis pour une activit en cours, il devrait tre soumis
l'examen priodique et la frquence de contrle doit tre adapte la nature de
l'activit. 

Les actions correctives spcifiques devraient tre labores pour prvenir la

rcurrence des cas o il y a eu risque tabli des dviations mesures,
notamment pour les risques levs de contrle. Ces actions devraient
s'assurer que le risque est matris ds que possible dans le respect de la
dviation tablie des procdures de manutention. 

Les actions correctives spcifiques devraient tre labores l'avance pour

chaque risque identifi, y compris ce qui doit tre fait lorsque survient une
dviation, qui est charg d'appliquer les mesures correctives, et qu'un
enregistrement sera conserv et maintenu des mesures prises.

2.6 Examen du risque

Les systmes appropris doivent tre mise en place pour faire en sorte que la
sortie du processus de la QRM est priodiquement contrle et rvis, le cas
chant, d'valuer de nouvelles informations susceptibles d'influer sur la

17
dcision initiale de la QRM. Des exemples de tels changements aux systmes
de contrle, les changements quipements et procds, les changements de
fournisseurs ou de sous-traitants et de restructuration organisationnelle.

La surveillance est la mesure prvue ou l'observation d'une mesure de

contrle de risque spcifique par rapport ses limites d'acceptation. La
surveillance doit tre enregistre.

Tous les dossiers et les documents relatifs l'examen des risques doivent
tre signes et dates par la personne effectuant l'examen et par un
reprsentant responsable de l'unit de la qualit de l'entreprise.

2.7 Les Mthodologies et processus de vrification de QRM

Le processus tabli de la QRM et des mthodologies besoin d'tre vrifi.

Vrification et audit des mthodes, des procdures et des tests, y compris
l'chantillonnage alatoire et l'analyse, peuvent servir dterminer si le QRM
fonctionne correctement. La frquence de vrification devrait tre suffisante
pour confirmer le bon fonctionnement du processus QRM.

Les activits de vrification comprennent :

(a) Lexamen du processus QRM et ses dossiers ;

(b) Lexamen des dviations et lalination du produit ; 

(c) La confirmation que les risques identifis est maintenue sous contrle.

La vrification primitive des activits planifies QRM est ncessaire pour

dterminer s'il est scientifiquement et techniquement sonore, que tous les
risques ont t identifis et que, si les activits QRM sont remplies
correctement, ces risques seront effectivement contrls.

Lexamen des renseignements afin de vrifier que le processus QRM devrait

inclure :

18
 (a) Lexpertise et tudes scientifiques ; 

(b) En usine observations, des mesures et des valuations.

Le contrle a posteriori doit tre excut et document par une quipe QRM
ou un expert indpendant, selon les besoins. Par exemple, des vrifications
peuvent tre effectues lorsqu'il y a une panne inexplique, un changement
significatif dans le produit, le processus ou emballage se produit ou de
nouveaux risques sont reconnus. O une ventuelle vrification devrait
inclure des mesures pour confirmer l'efficacit de tous les lments des
activits de la QRM.

En outre, un examen complet du processus de la QRM et des instances

spcifiques d'application de la QRM par une tierce partie indpendante peut
tre utile. Cela comprend une valuation technique de l'analyse des risques
et chaque lment du processus de la QRM et son application, ainsi qu'un
examen sur place de tous les diagrammes de flux et des registres appropris
de l'exploitation de l'activit de la QRM. Une telle vrification complte est
indpendante des autres procdures de vrification et doit tre effectue afin
de s'assurer que le processus de la QRM se traduit par la matrise des
risques. Si les rsultats de la vrification complte identifient les lacunes le
processus de la QRM devrait tre modifi au besoin.

Les individus faisant la vrification devraient avoir les comptences

techniques appropries pour exercer cette fonction.

2.8 La communication et la documentation des risques 

La communication du processus QRM devrait inclure des parties prenantes. En

veillant ce que les parties prenantes sont engags dans les deux le processus
de collecte de donnes pour l'valuation des risques et la prise de dcision pour
la matrise des risques, cela garantira lengagement et le soutien pour la QRM.
La sortie du processus de la QRM et lanalyse de risque justifiant l'approche
doit tre documente et approuve par l'unit de la qualit de l'organisation et

19
la gestion. En outre, ces informations devraient tre communiques aux parties
prenantes pour leur information et pour assurer leur soutien.

Il devrait y avoir un rapport pour chaque valuation des risques, mais le niveau
d'effort, de formalit et de documentation sera proportionnel au niveau de
risque (2). 

En ce qui concerne les conclusions d'une valuation des risques, les contrles
d'attnuation devraient rduire au minimum la probabilit de risque pour la
scurit du patient un niveau acceptable de l'assurance, tant entendu
qu'aucun risque que ce soit n'est peu probable en ralit. Le degr de risque
tolr dpend beaucoup des circonstances, de la proximit avec le patient et les
autres contrles qui pourraient suivre le processus valu avant que le produit
atteigne le patient (2). Il est prvu que les plans d'attnuation des risques sont
identifis et mis en place o aucun risque pour la scurit des patients nest
pos. Les entreprises devraient prendre la vision holistique et garder l'esprit
que des questions essentielles se posent souvent o plusieurs dfaillances dans
les systmes cohabitent donc des plans d'attnuation devraient tre
suffisamment robustes pour couvrir ce scnario. Les inspecteurs permettront
d'valuer si des valuations des risques sous-estime la probabilit d'occurrence
et les consquences de surestimer la dtection telle que le risque patient est
sous-estim. La preuve factuelle derrire les dclarations doit tre robuste
dfier par les inspecteurs.

Toutes les valuations des risques effectues par une organisation doivent tre
documentes aux fins d'inspection. Cela devrait lister et suivre tous les
principaux risques tel que peru par l'organisme et rsumer comment ceux-ci
ont t attnus. Il devrait y avoir une rfrence claire aux valuations des
risques et une liste des analyses de risque effectues doit tre maintenue. Un

20
processus de gestion devrait tre en place pour examiner les QRM cela peut
tre incorpor dans le processus d'examen de gestion qualit.

3. La QRM DANS LUSAGE PHARMACEUTIQUE

3.1 Formation et ducation

La formation du personnel concern dans l'industrie, les accords de

reconnaissance mutuelle et les universits dans les principes et les
applications de la QRM est essentielle pour sa mise en uvre effective. Les
employs de l'industrie devrait comprendre ce qui est la QRM, et possder
les comptences ncessaires pour l'appliquer correctement et tre suffisantes
pour permettre la pratique effective des principes QRM.

En laborant le programme de formation pour soutenir les activits QRM, les

procdures et les instructions de travail convient clarifier la stratgie et
dfinir les tches de tous les participants ces activits. La formation
spcifique devrait tre fournie comme ncessaire pour amliorer la prise de
conscience. Le personnel qui est charg de la gestion et l'examen des risques
devrait recevoir une formation formelle dans les procdures pertinentes.

La coopration entre les producteurs, les commerants et les autorits

responsables est d'une importance vitale. Les possibilits de prvoir la
formation commune du personnel industriel et ARM pour encourager et
maintenir un dialogue continu et crer un climat de comprhension dans
l'application pratique de la QRM.

Le succs de la QRM repose sur l'ducation et la formation de la direction et

les employs l'importance de la QRM dans la production et la fourniture de
produits pharmaceutiques srs. 

21
3.2 Les responsabilits

Lapplication russie de la QRM repose sur une comprhension claire des

responsabilits pour tout le personnel impliqu dans les activits de la QRM.
Il est recommand qu'une matrice inter-fonctionnelle des responsabilits et
des obligations redditionnelles est labore et partage avec tout le personnel
pertinent. Par exemple, on peut considrer l'utilisation de techniques telles
que les grilles de RACI (responsabilit/accountibility/consult/clair) pour
illustrer un tableau plus complet des voies de communication.

Le fabricant de produits pharmaceutiques doit s'assurer que les

connaissances et les comptences sont disponibles pour la planification et la
ralisation dune QRM efficace. Les activits de la QRM sont habituellement,
mais pas toujours, menes par une matrice d'quipes interdisciplinaires.
Lorsque les quipes sont formes, ils devraient inclure des experts de
sections appropries (p. ex. unit qualit, dveloppement de produit,
ingnierie, affaires rglementaires, les oprations de production, les
statistiques, cliniques et d'autres, tels que vente, marketing ou juridiques, 
selon le cas), en plus de personnes qui connaissent le processus de la QRM.

cet gard, il est acceptable pour des consultants externes, de participer

l'quipe de la matrice de la QRM o ils peuvent fournir une expertise ou des
connaissances. Leur rle doit tre justifi et la responsabilisation clairement
dfinie et qui en rsulte doit tre comprise. Un accord technique ou autre
document quivalent avec le consultant peut tre appropri lorsque suppose
une responsabilit de la GMP.

De mme, les agents contractuels peuvent intervenir pour conduire ou

participer des valuations des risques, par exemple un contrat de la
personne autorise. L'tendue de la participation et la
responsabilit/accountibility doit figurer dans un accord technique ou autre

22
document quivalent entre l'individu et la socit pharmaceutique. Au sujet
de la personne autorise, il est important que les procdures internes de
l'entreprise sont clairs sur o se trouve la responsabilit pour l'approbation
finale des documents d'acceptation des risques.

Diriger une quipe efficace de matrice est ncessaire pour assumer la

responsabilit de coordonner les QRM divers ministres de leur organisation
et fonctions et d'assurer que les activits QRM sont adquatement dfinies,
prvues, dfavorises, dployes et revues. Le chef et l'quipe devront
identifier les ressources critiques pour faire avancer les activits de la QRM
et galement spcifier un calendrier, les livrables et les niveaux appropris
de prise de dcisions concernant le processus de la QRM.

3.3 Lapplication de la QRM pendant le dveloppement de produits

L'application des procdures QRM volue travers les diffrentes tapes de

dveloppement d'un produit. 

Il est important, si possible, d'identifier les risques dans les premires

phases de dveloppement de produits qui pourraient remettre en cause la
ralisation de le QTPP. Le premier exercice de la QRM doit tre effectu une
fois que le QTPP est dfini et les travaux mene sur le mdicament candidat
est termine. Pour cette tape d'un projet, il peut y avoir des lacunes
importantes dans les connaissances. Par consquent, il sera important
d'appliquer des outils de risque qui sont adapts une telle situation. Ceux-
ci peuvent inclure :

Les diagrammes de cause et d'effet (galement connu sous le nom des

diagrammes Ishikawa ou en arte de poisson) ;
Les organigrammes (p. ex. processus-entres-sorties (IPO)) ;
Les arbres de dcision ;
Lanalyse de l'arbre-faute ; et
Les matrices de relation.


23
Comme la progression de produit au stade de dveloppement plus tard, une
analyse plus dtaille des risques lis l'API et le FPP devient une exigence.
Les risques couvrirait les proccupations lies la stabilit, de
biodisponibilit et de la scurit des patients y compris n'importe quel dfis
ces rsultant du procd de fabrication (y compris, par exemple, la
conversion de forme API sous certaines conditions de traitement). 

Le progrs de la connaissance des produits des exercices QRM plus

dtailles peuvent tre considres, se concentrant sur les zones considres
comme risque plus lev de priorit. Comme les qualits essentielles du
produit (CQA) devient dfinies, les risques potentiels de chacun (API,
excipients, n'importe quel dispositif ou pack composants) et de chaque
opration d'unit produit secondaire peuvent tre l'objet d'une enqute.

Finalement, pour la FPP dvelopp l'valuation des risques de plus en plus

complet soutiendra une connaissance approfondie du produit et permettra
toutes les variables cls d'identifier, comprendre et contrle. 

3.4 Lapplication de la QRM au cours de la validation et de qualification

Conformment aux principes de la QRM, ce guide recommande que le

processus validation englobe le concept de cycle de vie produit dj
mentionn. En consquence, les activits de validation de processus
devraient comprendre la gnration et l'valuation des donnes tout au long
du processus de dveloppement dans la production grande chelle qui
fournira une assurance fonde sur la science, de prestation uniforme du
produit de qualit dans le fonctionnement de la production (10, 11, 12). 

24
Un accent important est que le btiment de l'assurance scientifique
commence tt dans le dveloppement. Il est obtenu grce une conception
rationnelle des expriences et une valuation solide des donnes au cours du
dveloppement de produit/process grce la phase de production
commerciale, date laquelle le produit API et mdicaments CQA sont bien
comprises et contrl. Dans ce scnario, la validation ou (peut-tre plus
correctement appel) lots de conformit juste servent renforcer les
dcisions scienctifiques - ou ax sur les risques qui ont t apportes que le
dveloppement de produits a avanc et doit dmontrer un bon contrle de
toutes les sources critiques identifies de variabilit. Toutes les variations
imprvues au sein d'un lot ou entre des lots doivent tre values en
consquence, utilisant des outils statistiques appropris, par exemple
analyse des tendances, vrifier la matrise des processus.

Un avantage potentiel de cette approche est qu'il peut y avoir de flexibilit

dans le nombre de lots de validation ou de conformit ncessaires un
examen rglementaire avant l'approbation. Le traditionnel nombre de lots
requis pour la validation a t trois mais avec la QRM intgre au processus
d'laboration du produit, le nombre de lots de conformit qui doit tre
effectue dpend de la profondeur des connaissances sur le processus. Pour
les trs faibles volumes produits, les mdicaments orphelins par exemple,
cela peut empcher le besoin de fabriquer des lots multiples. Il serait
bnfique pour les dcisions de cette nature sur les lots de conformit d'avoir
un dialogue efficace entreprise/MRA s'entendre sur les conditions pour
une demande d'homologation. Jusqu' ce que les nouvelles approches afin
de dmontrer la validation mrissent et devient largement utiliss,
l'approche traditionnelle de trois lots de valider un processus est encore
acceptable.

La qualification comprend quatre tapes (la conception de qualification (DQ), la

qualification (IQ) de l'installation, la qualification oprationnelle (QO) et la
qualification de performance (PQ)) mais le plus souvent, seulement IQ, OQ et
PQ sont effectus par les fabricants. Les principes QRM peuvent servir
restreindre la porte du IQ, OQ et PQ pour couvrir seulement les lments

25
essentiels qui peuvent affecter la qualit du produit. Il peut galement tre
utilis pour dterminer le schma optimal pour l'entretien, de surveillance,
d'talonnage et de requalification.

Plus important encore, au moment o un produit est prt pour la

commercialisation, la maison constructrice s'attendra a une connaissance
suffisante de la production commerciale pour soutenir cette
commercialisation au profit des optimise et risque rduit pour le patient.

3.5 Lapplication de QRM au cours de la fabrication commerciale 

Les principes de la QRM appliques comme un processus prend en charge

les dcisions fondes sur la science et la pratiques lorsqu'elle est intgre
dans la fabrication commerciale. En gnral, mise en uvre QRM devrait
dispense pas obligation du fabricant pour se conformer aux attentes
rglementaires (exigences rglementaires, documents rglementaires,
engagements d'inspection, etc.). Toutes les activits de QRM devraient tre
structures de manire permettre l'escalade des risques au niveau
appropri de gestion au sein de l'organisation. Une attention particulire
peut tre sur l'valuation des risques et matrise des risques, par exemple :

Les risques de produit de qualit ;

Les effets nfastes pour la sant patiente produit des dfauts de
qualit ;
Le produit en interruption aux patients ;
La GMP et risques de la conformit la rglementation ;
Les risques multisites ;
Les risques multiproduits ;
Les nouvelles installations et modifications d'installations existantes,
par exemple, start-ups, nouveaux procds de fabrication
commerciale, transferts de technologie et produit.


26
Aprs l'achvement de l'valuation des risques et matrise des risques
activits les rsultats doivent tre rsumes et communiques titre
indicatif. Les rsultats peuvent tre consigns dans un rapport nouveau ou
existant, ou ils peuvent tre inclus dans le cadre d'un autre document
approuv par les dcideurs appropris (par exemple site ou gestion
fonctionnelle, propritaire du rseau, unit de la qualit, etc..). Un examen
des risques est important si nouveaux risques ou des changements aux
niveaux de risques existants sont identifis travers des vnements
planifies ou non comme changements, plaintes, retour de produit,
lopration de routine, les carts/dviations, les donnes de surveillance,
tendances, les inspections et vrifications, changement dans l'environnement
rglementaire, etc.. L'examen des risques peut-tre galement inclure des
valuations, par exemple de :

Lefficacit des activits de contrle des risques et des actions ;

Les changements dans les niveaux de risque observ ou des contrles
existants.


En principe il y a deux axes lors de l'implmentation de la QRM en

fabrication commerciale : un systme focus et une mise au point du produit.

3.5.1 Lintgration avec les lments de systme qualit cl QRM

La QRM efficace peut faciliter le que faire? , par consquent, mieux et

soutenir des dcisions plus claires. La QRM devrait tre intgr dans les
lments de systme qualit et des processus d'affaires connexes et
documentes de faon approprie. Les Situations dans lesquelles l'utilisation
du procd de la QRM pourrait fournir des renseignements sont bnfiques
dans une varit d'oprations, par exemple : 

La gestion intgre de la qualit: documents; formation et ducation; des

dfauts de qualit; contrles g/inspection; changer le contrle de
gestion/changer (y compris les quipements, installations, services

27
 publics, contrle et systmes informatiques); l'amlioration
continue/correctives et actions prventives (CAPA);

Installations, quipements et services publics: par exemple la conception

; la qualification ; lentretien et le dclassement des installations
/matriel aspects hygine; nettoyage de l'quipement et
l'environnement de contrle; le calibrage/prventive de lentretien; les
systmes informatiques et de matriel command par ordinateur;

Fournisseur, matriaux et gestion de service: , par exemple, lvaluation

et lvaluation des fournisseurs et des sous-traitants; le matriels de
dpart ; utiliser des matriaux de stockage ; les conditions de
logistique et de distribution;

transfert de technologie : par exemple de dveloppement la

fabrication ; pendant la fabrication commerciale entre sites ; de
fabrication commerciale au produit.

3.5.2 Application de la QRM produit des oprations de fabrication

La QRM efficace peut faciliter le comment faire? et, donc, de s'assurer que
les produits devront respecter des normes acceptables pour la scurit, la
qualit et la conformit.

La Mthodologie QRM peut prendre en charge, ct d'autres, les

vnements suivants pour valuer et contrler les risques de qualit, par
exemple :

La Production: par exemple les risques des processus de fabrication

; la validation; dans le processus d'chantillonnage et d'essais de

contrles ; de planification de la production; gestion de dviation et
d'enqute ; le management de changement ;

28
 La stabilit et le contrle de laboratoire dtudes: par exemple les
rsultats hors-de-spcification; priode/chance mthode de
transferts;

Emballage et l'tiquetage: par exemple le design des paquets; la slection

de systme rcipient-fermeture contrles label;

Le Stockage, le transport et distribution: La chane du froid par

exemple.

4. LES CONSIDERATIONS DE LA QRM POUR LES AUTORITES

REGLEMENTAIRES DES MEDICAMENTS (2, 9)

4.1 Introduction

Des principes fondamentaux de cette ligne directrice sont que tous les
accords de reconnaissance mutuelle, les sites de production des pays en
dveloppement et les fabricants API devrait dmontrer, selon qu'il
conviendra, application de La QRM tout au long du cycle de vie produit pour
le dveloppement et les installations de fabrication. Les inspecteurs
examineront ce systme QRM dans le cadre de la section des systmes de
qualit de l'inspection (ainsi que les plaintes, rappels, dviations, revues de
qualit de produit, etc.). 

De mme, il est recommand que La QRM applique par les accords de

reconnaissance mutuelle (examinateurs et inspections) quils sont des
avantages vidents d'un plan de contrle et d'inspection axe sur les QRM.
Par exemple, les inspecteurs peuvent allouer le temps et ressources
correspondant leur importance perue du risque dans une situation
donne et peuvent tre pragmatiques concernant le niveau de contrle et le
degr de formalit.

29
4.2 LA QRM appliqu la stratgie d'inspection

4.2.1 La gestion des risques lors des inspections



La section de l'inspection ou l'unit d'un mdicament l'autorit de

rglementation devrait s'intgrer dans un crit, mis en place de systme
management qualit (13). Les opratoires normaliss (mon) devrait tre
suivis pour les activits, y compris (mais sans s'y limiter) La planification
l'inspection, l'examen des actions correctives et prventives aprs des
inspections et de traitement des plaintes et d'enqute. Le cas chant, les
procdures et les activits au cours de l'inspection doivent tre conformes
aux principes de QRM.

L'unit devrait avoir un plan de gestion des risques (PGR) qui dcrivent la
philosophie, lapproche, les procdures et la mise en uvre de la gestion des
risques. Le plan de gestion du risque devrait tre rexamine et mise jour
sur une base continue, ou au moins chaque anne et devrait couvrir tous les
types d'inspections (y compris les BPF, BPC, BPL) et d'autres activits.

Les outils d'valuation approprie du risque doivent tre utiliss dans le

processus et l'valuation des risques pour un site inspecter doit tre
documente dans une feuille d'valuation des risques. Les enregistrements
doivent tre conservs.

Un systme mtrique doit tre utilis pour des valuations de risque, par
exemple sur une chelle de 1 3.

4.2.2 Inspection de planification et de conduite

30
La frquence et l'tendue des inspections doivent tre dtermines bas sur
l'valuation des risques qui couvre le risque de produit et de patients.

Le niveau de risque devrait normalement faire uniquement pour les sites qui
avaient t pralablement inspects. La feuille d'valuation des risques doit
tre effectue aprs chaque inspection. Linspection d'un site qui n'avait pas
t inspecte prcdemment peut tre droge que dans les cas o il existe
une procdure de reconnaissance entre les units d'inspection
rglementaire, et o en outre la preuve de la conformit GXP est disponible
qui indique qu'il n'y a aucun ou un risque faible acceptable aux produits et
aux patients.

Divers facteurs sont considrer dans l'exercice d'valuation des risques et

peuvent tre diffrents pour les diffrents types d'inspections GXP. Les
facteurs de risque prendre en considration dpendent du type
d'inspection et peuvent inclure :

(a) les rsultats de l'inspection par un autre organisme de

rglementation ;

(b) lissue de la prcdente inspection ;

(c) la complexit du site (par exemple, les btiments, les services

publics) ;

(d) la complexit du produit (p. ex. strile, non striles) ;

(e) le type de produit (par exemple biologique, faible dose) ;

(f) les plaintes et des rappels ;

(g) limportance des changements (p. ex., quipement, personnel cl) ;

(h) les rsultats des essais ;

(i) le risque pour le patient ;

(j) la complexe voie de synthse (API) ;

31
 (k) le polymorphisme (API) ;

(l) la biopharmaceutique classification du produit ;

Le nombre d'inspecteurs et le nombre de jours requis pour l'inspection, ainsi

que la porte de l'inspection, doivent tre dtermines bas sur le niveau de
risque de l'inspection du site.

Les rapports d'inspection devraient contenir des constatations et

observations. Les dparts de GXP doivent tre classes, lorsqu'appropri,
comme critique, majeure ou mineure .

L'unit devrait avoir une PON qui dcrit le processus de classification. La

classification doit reposer sur l'valuation des risques. Le niveau de risque
assign doit tre en relation avec la nature de l'observation ainsi que le
nombre d'occurrences.

4.2.3 Les mesures correctives et les actions prventives examen et

tablissement du calendrier des inspections de routine

Les actions correctives et actions prventives (CAPA) doivent tre demandes

partir d'un site, lors d'une inspection. Les CAPAs devraient aborder les
observations incluses dans un rapport d'inspection.

Bas sur les rsultats de l'inspection et l'acceptabilit de la CAPA, le niveau

de risque du site devrait tre revu et enregistr.

La Frquence des inspections doit tre dfinie selon le niveau de risque. Par
exemple, une frquence peut tre dfinie comme tous les 6, 12, 18 ou 24
mois. (L'intervalle de temps maximal devrait tre plus que tous les 36 mois.)
32
4.2.4 Lenqute et traitement des plaintes

La manutention et enquter sur les plaintes de qualit doivent tre conforme

un POS crit.

La porte et la profondeur de l'enqute (y compris si un examen sur dossier

ou l'inspection sur place se fera) devraient reposer sur l'valuation des
risques.

4.3 Les inspection de la QRM sur un site de production



Les inspecteurs devraient valuer si un fabricant a les comptences appropries,

des connaissances scientifiques ainsi que des connaissances des produits et
processus pour la procdure QRM inspecter. Cela vaut galement lorsqu'une
socit a fait l'utilisation de parties sous contrats.

De la socit Procdure QRM doit tre convenablement dtaille et devrait tre

intgr dans le systme de gestion de qualit de la socit. Il devrait couvrir au
moins les domaines suivants :

(a) une approche gnrale pour les deux risques prvus et imprvus et
comprendre la porte, responsabilits, contrles, homologations, les
systmes de gestion, applicabilit et exclusions ;

(b) le personnel possdant ces qualifications, exprience et formation.

Leurs responsabilits en ce qui concerne les QRM doivent tre
clairement dfinies ;

(c) les dirigeants devraient participer l'identification et la mise en uvre

des principes QRM au sein de la socit ;

(d) ces procdures de gestion du risque pour chaque domaine

d'application doivent tre clairement dfinis ;

33
 (e) les principes d'assurance qualit devraient s'appliquer aux documents
relis aux QRM, p. ex. examen, approbation, mise en uvre et
archivage.

Les politiques et procdures de la QRM devraient tre clairs et le flux de travail

doit tre systmatique et conduites dans un ordre logique.

La procdure de gestion des risques devrait tre mises en uvre. Les

Fabricants doivent identifier les risques importants et examiner toutes les
donnes pertinentes provenant de sources fiables.

Le personnel devrait tre form et valu dans les principes de la QRM.

Le cas chant, une quipe de membres du personnel devrait participer au

processus de QRM.

Le niveau d'effort et les ressources utilises dans l'valuation des risques doit
tre adapte l'importance du problme identifi. Les questions critiques
doivent tre envoyes avec la formalit et durgences appropries.

Il devrait y avoir une slection logique d'outils d'valuation des risques. Les
critres d'acceptation de risque doivent tre adapts. Lvaluation des risques
ne doivent pas sous-estimer la gravit, ni survaluer la dtection d'vnements
aboutissant sous-estimer le risque patient.

Les critres d'acceptation de risques doivent tre adapts la situation

spcifique en question.

34
Le contrle des risques devrait tre efficace. La socit doit avoir un programme
d'tudes pour mesurer l'efficacit des mesures prises.

Ax sur les risques ou les dcisions doivent tre fondes sur la science et
concordant avec les critres prdfinis.

Toute la documentation relie aux activits de la QRM devrait tre acheve dans
un dlai raisonnable et doit tre accessible.

Les valuations des risques effectues devraient tre rexamines lorsque cela
est appropri, et des contrles supplmentaires mis en place si ncessaire.


4.4 La QRM appliqu lexamen de dossier (valuation) 

Lvaluation processus NMRA repose sur les principes de la QRM dans la

gestion des ressources (temps et assesseurs), ainsi que dans la gestion des
facteurs de risque lis aux produits. La gestion efficace des ressources au
minimum les risques qui ne sont pas utiliss au mieux des ressources
limites et finalement s'assurer que les produits importants sont disponibles
en temps opportun. Les facteurs cls prendre en considration
comprennent la priorisation des dossiers, le processus d'valuation,
l'identification des facteurs de risque spcifiques inhrents pour un dossier
donn ou de la forme posologique et l'allocation des ressources aux
diffrentes sections d'un dossier concernant un produit donn. En outre, les
facteurs de risque lis aux produits doit tre gres tout au long du cycle de
vie du produit, par exemple par une communication efficace entre les
valuateurs et les inspecteurs et par l'tablissement de systmes pour grer
les produits aprs approbation.

35
La priorisation des dossiers devrait envisager les besoins thrapeutiques de
la population rgionale (apparition de la maladie, la ncessit pour les
formulations pdiatriques, produits mixtes, etc.) et de la disponibilit des
mdicaments sur le march. Ltablissement des priorits doivent tre un
processus dynamique afin de tenir compte des nouveaux enjeux tels que les
pandmies. Dautres considrations lies la priorisation selon les besoins
mdicaux peuvent inclure des combinaisons dose fixe par rapport aux
produits mono-ingrdient ou co-emballs, ltendue de produits libration
par rapport aux deux fois ou trois fois par jour dosage produits, la deuxime
ligne par rapport aux produits de premire ligne et formes posologiques
souples comme les comprims dispersibles et des doses de produits
variables comme les liquides par voie orale. 

Le processus de slection examine l'intgralit d'un dossier. Dpistage

s'assure que seulement les dossiers qui rpondent des normes minimales
pour l'exhaustivit sont entrs dans le processus d'valuation complet. Les
processus de dpistage insuffisant permettent une norme moins rigoureuse
de la qualit des dossiers tre accept aux fins d'examen, augmentant
considrablement les temps d'valuation.

L'identification de dossier associs et produits associs permet de facteurs de

risque pour l'attribution des ressources appropries des dossiers
spcifiques. Les facteurs de risque possibles comprennent l'exprience et les
antcdents du fabricant, les produits marge thrapeutique troite, striles
par rapport aux API non striles produits, les considrations API tels que les
produits semi-synthtiques et de fermentation, des itinraires complexes de
synthse, polymorphisme, lisomrie et les ventuelles impurets
gnotoxiques, et en produit li des considrations telles que l'utilisation de
nouveaux excipients, la complexit de la formulation, un ingrdient unique
par rapport aux combinaisons dose fixe et les systmes de livraison
spciale ( libration modifie, produits transdermiques, produits par

36
inhalation, etc..). Une fois les facteurs de risque identifis, les ressources
devraient tre alloues pour minimiser le risque, par exemple les assesseurs
ayant une expertise sur les risques lis aux produits devraient tre affects
afin d'valuer le dossier chaque fois que possible. Lorsque les ressources le
permettent, lorganisation d'valuation peut se faire selon la spcialisation,
assignant des assesseurs dans diverses catgories de produits (produits
gnriques par exemple, produits striles, formes posologiques solides, les
systmes de livraison spciale, etc.). Cela peut faciliter le dveloppement de
l'expertise dans des domaines cls et assurer l'uniformit de l'examen, mais
aussi veiller ce que les produits ncessitant des connaissances spcialises
sont identifis et dirigs vers l'expertise approprie. Lorsqu'un niveau de
risque lev est identifi pour un dossier, lassignation des valuateurs
expriments est ncessaire, au moins sur une base consultative.

Le niveau de risque associ un dossier peut changer au cours de

l'valuation, par exemple, le rejet de l'tude de bioquivalence se traduira par
davantage de temps ncessaires pour mener et valuer d'autres tudes et
informations supplmentaires de qualit associes. Dans un tel scnario, le
risque est li tant l'usage des ressources supplmentaires et accrotre le
risque que la qualit du produit global peut tre pauvre.

Laffectation des ressources aux divers aspects/sections du dossier est une

considration importante de la QRM, afin de s'assurer que les ressources
utilises correspondent au niveau de risque associ. Une comprhension de
la criticit relative des aspects ou des sections du dossier est ncessaire pour
une utilisation efficace des ressources. Tous les aspects du dossier sont
importantes pour atteindre la qualit globale, de scurit et d'efficacit,
toutefois certains secteurs sont intrinsquement plus critiques du point de
vue du risque et garantissent plus de temps au processus d'valuation.
Exemples les commentaires des cliniques/biodisponibilit, les tudes de
synthse, les spcifications et stabilit API, les dtails de fabrication de FPP,

37
les essais de dveloppement pharmaceutique, y compris la justification de la
bioquivalence, la validation du procd, les spcifications et les tudes de
stabilit. Un exemple pour la plupart des produits consomms par voie orale
solides simples est que davantage de temps devrait tre allou l'examen
des tapes avant l'emballage, par rapport au temps imparti pour passer en
revue le processus de conditionnement de fabrication.

Au cours du processus d'valuation 'il devrait y avoir une procdure standard

de communiquer aux inspecteurs, ceux qui ont les problmes qui peuvent
ncessiter l'examen au cours de l'inspection. Aprs l'approbation d'un produit,
les principes de la QRM devraient tre appliqus pour valuer l'impact des
variations proposes ou des modifications. Une ligne directrice claire qui donne
un aperu des changements aprs l'approbation possibles et lui assigne un
niveau de risque associ est un moyen efficace d'y parvenir.

5. Les OUTILS DE GESTION DES RISQUES

Une varit d'outils peut tre utilise aux fins de la QRM, seul ou en
combinaison. Il est important de noter qu'aucun outil unique ou une
combinaison d'outils n'est applicable toutes les situations dans lesquelles
une procdure QRM est utilise. Les exemples d'outils figurent dans les
directives rglementaires (6, 8); aucune liste n'est exhaustive. Le critre
important pour l'acceptabilit est que l'outil ou les outils soient utilises
efficacement pour soutenir les principaux attributs une bonne valuation des
risques.

Le comit de technologie de fabrication le produit qualit Research Institute

(PQRI) (MTC) a produit un sommaire (10) , des principes communs de RM et
de meilleures pratiques, plusieurs outils de travail afin de favoriser la

38
cohrence dans l'utilisation de l'ICH Q9 (6) dans le processus dcisionnel de
la RM quotidien et une srie d'exemples d'applications de RM en cours
d'utilisation par les grandes firmes pharmaceutiques. Ils ont aussi produit
des modules de formation risque trs utile outil pour le risque de classement
et de filtrage, lanalyse effets des modes de dfaillance (AMDEC) (14, 15, 16),
hazard operability analysis (HAZOP) (17) et HACCP (3) 

Un aspect souligner est le dveloppement d'une matrice de risque afin de

faciliter la classification des risques identifis au cours de la phase
d'valuation des risques. Afin de donner la priorit un risque, il est
essentiel de s'entendre sur sa signification. Le risque li toute situation ou
vnement peut tre reprsent comme l'impact de cet vnement multipli
par la probabilit de son apparition ; en d'autres termes, quelle est la
probabilit qu'elle se produise et leur svrit serait-il si c'est arriv. Limpact
et la probabilit peuvent chacun tre classs, par exemple en 5 niveaux (1-5)
ou avec une pondration vers les probabilit et l'impact des cotes plus
leves (par exemple 1,3,5,7,10, etc.), de sorte qu'une grille ou une matrice
peut tre construits.

39
Le tableau 1. Un exemple d'une probabilit par rapport la matrice des
impacts

   Impact  

Probabilit Ngligeable Marginal Modre Critique Catastrophique

Presque 5 10 15 20 25

certain

Probable 4 8 12 16 20

Possible 3 6 9 12 15

Peu probable 2 4 6 8 10

Rare 1 2 3 4 5

L'ombrage de la table reprsente un exemple de comment les valeurs de

risque (parfois appels indices de risque composite ou de valeurs d'index de
risque) peuvent tre attribus un statut lev, moyen ou faible. La dfinition
pour chaque tat devrait tre prdtermine dans le processus QRM aprs
avoir examin les consquences spcifiques pour le processus en cours
d'valuation des risques. Ces consquences peuvent tre divises selon les
scores de probabilit et l'impact, comme illustr dans le tableau 2. 

40
Le tableau 2. Exemple de tableau des consquences pour la probabilit et
l'impact

Score Probabilit Exemple de  Score  Impact Consquence



1 Rare Vu tous les  1 Ngligeabl Aucun problme

10-30 ans e rglementaire

Aucun effet sur

et pas
perceptible par
le patient

2 Peu Vu tous les  2 Marginal Peuvent exiger la

probable 5-10 ans communication
de MRA

Dcision de
librer le
produit ne pas
compromise

3 Possible Vu tous les  3 Modre Inspection MRA

1-5 ans peut identifier
un problme
majeur mais la
carence assez
facilement
rsolu

Rappel de
produit limit
possible

4 Probable Vu se pour  4 Critique Inspection MRA

produire peut conclure
plus d'une inobservation
fois par an grave

Rappel probable

41
 d'un ou
plusieurs
marchs

5 Presque Vu plusieurs  5 Catastrop Action coercitive

certain fois par an hiques par ARM
comme
jugement
d'expdient,
saisie de
produit

Global produit
rappeler

Ce tableau est juste un exemple trs basique et devrait tre personnaliss

pour le processus spcifique en question pour permettre une dfinition
pratique et meilleur des catgories de consquence. Il doit tre averti que la
valeur d'une matrice de risque repose beaucoup sur les informations
d'entre et qu'il ne doit tre utilis que par le personnel avec une bonne
comprhension des arrts embarqus et, comme telle, la rsolution de la
catgorisation de basse/moyenne/haute. 

En rsum des communes, reconnus QRM outil options disponibles aux fins
de la prsente orientation, le tableau suivant a t bas sur celui du rapport
PQRI-MTC (10). La liste n'est pas exhaustive, mais elle ne comprend pas
certaines des approches les plus frquemment utiliss.

Tableau 3. Exemples des outils du risk management (bas sur 10)

Outil de gestion Description/attributs Applications potentielles

des risques

Outils de base  

42
Outil de gestion Description/attributs Applications potentielles

des risques

Outils de base  

Analyse du schma Des techniques simples Compilation d'observations

qui sont couramment utiliss tendances
Organigrammes
pour recueillir et organiser les ou d'autres informations
Vrifier les feuilles
donnes, processus empiriques 
Cartographie des
de RM de structure et de faciliter soutenir une varit de moins
processus
prise de dcision complexe 
Des diagrammes
de cause/effet dviations, les plaintes,

les valeurs par dfaut ou 

autres circonstances

Filtrage et classement Mthode pour comparer et tablir des priorits

des risques risques de rang d'exploitation des zones ou
 des sites pour
Implique gnralement vrification/valuation
l'valuation multiples de divers
facteurs quantitatifs et qualitati 
pour chaque risque et les Utile pour les situations
facteurs de pondration et les lorsque les risques
score de risque et consquences sous-jacente
sont varis et difficiles
comparer
l'aide d'un outil unique
Outils avancs  

Analyse par arbre de Mthode utilise pour identifier Enquter sur les plaintes
panne (FTA) toutes les causes de produit
profondes d'un suppos ou
dfaillance 
 valuer les carts
Permet d'valuer les pannes 
systme ou sous-systme
un la fois, mais peuvent se
combiner de multiples causes de

43
Outil de gestion Description/attributs Applications potentielles

des risques

Outils de base  

l'chec de 
identifier les chanes causales

S'appuie fortement sur le
processus complet comprendre
afin d'identifier la causalit
facteurs
Analyse des risques Outil suppose que les Accs des processus, des
oprabilit (HAZOP) vnements risque sont fournisseurs, des
causs par les carts installations
par rapport la et des quipements de
conception et fonctionnement fabrication
des intentions
 
Utilise une technique Couramment utilise pour
systmatique afin d'identifier les valuer les dangers
ventuels carts par rapport processus
normales intentions
d'utilisation ou de la conception


Analyse des dangers Identifier et mettre en uvre des Mieux pour les applications
processus prventives plutt que
et matrise des points
qui contrle constamment ractive
critiques (HACCP)
et prvenir efficacement
le risque 
conditions de se produire Grand prcurseur ou
complment de validation d
Approche ascendante
procds
qui tienne compte
Comment prvenir les risques

de se produisant et/ou
valuation de l'efficacit
multiplication
du Sud (CPPS) et la capacit

de les excuter
Met l'accent sur la force des

44
Outil de gestion Description/attributs Applications potentielles

des risques

Outils de base  

contrles prventifs plutt que d systmatiquement pour tou

capacit dtecter processus



Effets de modes de Suppose une comprhension valuer l'quipement et des
dfaillance globale du processus et que les installations ; analyser un
analyse (FMEA) paramtres critiques du procd processus de fabrication afi
(CPPs) ont t dfinies avant d'identifier des mesures de
l'ouverture de l'valuation. Outil risque lev
s'assure que CPPs mt. et/ou des paramtres
 critiques

value la dfaillance potentielle

modes de processus et l'effet

probable sur les rsultats

et/ou les performances des
produits 



Une fois les modes de dfaillanc 
connus, les mesures de rductio

du risque peut
tre appliqu pour liminer, 
rduire ou matriser les
dfaillances potentielles 



Trs largement sur 
bonne connaissance des

produits, des processus et/ou
des installations sous  
valuation

45
 Outil de gestion Description/attributs Applications potentielles

des risques

Outils de base  

 

Sortie est un parent risque" 

score" pour chaque

mode de dfaillance


Un autre aperu gnral des et rfrences pour certains des outils risque qui
pourraient tre exerces dans la QRM par l'industrie et les organismes de
rglementation sont fournis en annexe 20 (annexe I) de l'UE GMP orientation
(2).

46
6.Glossaire 

La stratgie de lutte(source : ICH Q8)

Un jeu prvu de contrles, driv de produit courant et de la comprhension

de processus qui assure des processus de performance et qualit des
produits. Les contrles peuvent inclure des paramtres et des attributs
associs la substance mdicamenteuse et le produit pharmaceutique
matriaux et composants, linstallation et les conditions d'utilisation de
matriel, les contrles en cours, termin les spcifications du produit et les
procds associs et la frquence de surveillance et de contrle (ICH Q10).

Attribut de qualit critique (AQC)(source : ICH Q8)

Une proprit physique, chimique, biologique ou microbiologique ou une

caractristique qui devrait tre dans une limite approprie, plage ou
distribution pour s'assurer de la qualit du produit dsir.

Produit pharmaceutique fini (FPP)

Le produit pharmaceutique fini reprsente toujours un produit

pharmaceutique aprs la version finale (fabrication contrle sortie, sortie de
contrle de la qualit, emballage contrle communiqu).

Conception exprimentale formelle(source : ICH Q8)

Un structur, organis mthode permettant de dterminer la relation entre

les facteurs qui influent sur un processus et le rsultat de ce processus.
galement connu sous le nom plans d'expriences . 

47
Produit pharmaceutique

Les prparations pour usage humain ou vtrinaire qui vise modifier ou

explorer des systmes physiologiques ou des tats pathologiques au profit du
bnficiaire.

Profil de cible de produit pharmaceutique (PPTP)

Une dfinition des proprits cible de la FPP, y compris la forme posologique

et concentration, voie d'administration et libration du mdicament pertinent
et des exigences pharmacocintiques.

valuation des risques prvue

Une valuation qui est ralise avant une activit, avant tout travail est
effectu ou avant poursuite des travaux sont effectue. Cette mesure de
qualit tre intgr dans les activits et le risque rduit, par exemple la
conception des installations de confinement lev pour la fabrication de
produits cytotoxiques.

Robustesse des processus(source : ICH Q8)

La capacit d'un processus de tolrer la variabilit des matriaux et des

modifications des processus et des quipements sans impact ngatif sur la
qualit.

48
Institut de recherche de qualit produit (PQRI)

Un processus de collaboration impliquant les tats-Unis Food and Drug

Administration (FDA) Centre pour Drug Evaluation et recherche (CDER),
l'industrie et les universits. La mission de PQRI est de mener des
recherches afin de gnrer des informations scientifiques spcifiques qui
doivent tre soumises un dpt rglementaire au CDER (mais qui sera
d'une valeur de la contrepartie de tous les accords de reconnaissance
mutuelle). PQRI membres organismes reprsentant l'industrie, des
universits et gouvernement, couvrent un large ventail de questions
scientifiques lies aux produits pharmaceutiques. Par le biais de ses groupes
de travail et comits techniques, PQRI aborde des projets afin d'assurer la
qualit, la scurit et la performance des produits pharmaceutiques et
produit des publications pour le domaine public aprs la sortie de ces
projets.

Qualification

>action de dmontrer et documenter que les locaux, les systmes et les

quipements sont correctement installs et/ou fonctionnent correctement et
aboutir aux rsultats escompts. La qualification est souvent une partie
(l'tape initiale) de validation, mais les tapes de qualifications individuelles
seules ne constituent pas des processus de validation.

Le Paramtre de processus critiques de qualit(source : ICH Q8)

Un paramtre de processus dont la variabilit a un impact sur un attribut de

qualit critique et, par consquent, devrait tre suivie ou contrle pour
s'assurer que le processus produit la qualit souhaite.

49
Les Intervenants

Tout individu, groupe ou organisation qui peut affecter, tre affecte par ou
peroit elle-mme tre touch par un risque. Les principales parties
prenantes sont les patients, professionnel de la sant, ARM et l'industrie
pharmaceutique.

Lvaluation des risques imprvus

Une valuation qui est ralise afin d'valuer l'impact d'une situation qui
s'est dj produit, p. ex. l'incidence d'un cart par rapport des mthodes
normales de travail.

La validation

La collecte et l'valuation des donnes, ds la phase de dveloppement de

processus et continuant jusqu' la phase de production, qui assurent que le
processus, y compris matriel de fabrication, les btiments, les personnel et
les matriaux sont capables d'atteindre les rsultats escompts de faon
cohrente et continue. La validation est l'tablissement de la preuve
documente qu'un systme fait ce qu'il est cens pour faire.

La vrification

L'application de mthodes, procdures, essais et autres valuations, en plus

du suivi, pour dterminer la conformit avec les activits de gestion du
risque qualit.

50
7. RFRENCES

1. Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and

related materials. Vol. 2, Second updated edition. Good manufacturing
practices and inspection. Geneva, World Health Organization, 2007;
Quality assurance of pharmaceuticals. A compendium of guidelines and
related materials. World Health Organization, 2011 (CD-ROM)
(http://apps.who.int/medicinedocs/en/q/).

2. EudraLex - Volume 4, Good manufacturing practice (GMP) Guidelines;

http://ec.europa.eu/health/documents/eudralex/vol-4/index_en.htm.

3. Application of hazard analysis and critical control point (HACCP)

methodology to pharmaceuticals. In: Quality assurance of
pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Vol.
2, Second updated edition. Good manufacturing practices and inspection.
Geneva, World Health Organization, 2007; Quality assurance of
pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials.
World Health Organization, 2011 (CD-ROM)
(http://apps.who.int/medicinedocs/en/q/).

4. FDA News GMPs for the 21st Century; M Anisfeld; Industrial

Pharmacy, Dec 2004, I4, P20.

5. ICH Harmonised Tripartite Guideline. ICH Q8(R2): Pharmaceutical

Development. August 2008; http://www.ich.org.

51
6. ICH Harmonised Tripartite Guideline. ICH Q9: Quality Risk
Management June 2006; http://www.ich.org.

7. Guidance for Industry: PAT A Framework for Innovative

Pharmaceutical Development, Manufacturing and Quality Assurance.
FDA (CDER), September 2004;
http://www.fda.gov/Drugs/default.htm.

8. Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century A Risk-Based Approach.

FDA (CDER), September 2004; http://www.fda.gov/Drugs/default.htm.

9. MHRA Guidance: GMP-QRM Frequently asked questions;

http://www.mhra.gov.uk/Howweregulate/Medicines/Inspectionandsta
ndards/GoodManufacturingPractice/FAQ/QualityRiskManagement/ind
ex.htm.

10. Quality Risk Management Principles and Industry case Studies. Frank
T et al (December 2008) sponsored by the Pharmaceutical Quality
Research Institute Manufacturing Technology Committee (PQRI-MTC).

11. EU GMP Requirements Quality Systems; Boedecker B, Germany;

Presentation 20-21 Oct 2009, Ankara, Turkey Ministry of Health.

12. WHO guidelines on quality system requirements for national GMP

inspectorates:
http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance
/inspections/en/index.html.

52
13. Guidance for Industry Process Validation: General Principles and
Practices; Nov 2008;
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatory
Information/Guidances/UCM070336.pdf.

14. Failure Mode and Effect Analysis. FMEA from Theory to Execution. 2nd
Edition 2003. D. H. Stamatis, ISBN 0873895983.

15. Guidelines for Failure Modes and Effects Analysis (FMEA) for Medical
Devices. 2003 Dyadem Press, ISBN 0849319102.

16. McDermott R et al (1996) The Basics of FMEA. ISBN 0527763209.

17. IEC 61882 - Hazard Operability Analysis (HAZOP).

Further reading

FDAs New Process Validation Guidance A detailed analysis; European

Compliance Academy, Nov 2008; http://www.gmp-
compliance.org/eca_news_1402_5699,6013.html

Validation of analytical procedures used in the examination of pharmaceutical

materials. In: WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical

Preparations. Thirty-second report. Geneva, World Health Organization, 1992.

Annex 5 (WHO Technical Report Series, No. 823); Quality assurance of

pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. Vol. 2,
Second updated edition. Good manufacturing practices and inspection.
Geneva, World Health Organization, 2007; Quality assurance of
pharmaceuticals. A compendium of guidelines and related materials. World

53
Health Organization, 2011 (CD-
ROM)(http://apps.who.int/medicinedocs/en/q/).$

54