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¿Cuál es el tratamiento más efectivo, entre cirugía y quimio- radio terapia, para disminuir la morbimortalidad por cáncer de vesícula biliar, en pacientes mayores de 15 años?

What is the most effective treatment, between surgery and chemoradiation therapy, to decrease morbidity and mortality due to gallbladder cancer in patients over 15 years of age?

María Eugenia Valenzuela Ubilla; Universidad Del Desarrollo, Magister en Gestión de Salud.

INTRODUCCION

A pesar de su estructura histológicamente

simple, la vesícula biliar da lugar a una amplia gama de neoplasias, siendo el

adenocarcinoma, el tipo más frecuente de cáncer. Es una neoplasia que permanece asintomática en estadios tempranos y la mayoría son diagnosticados como un hallazgo

accidental en los estudios histológicos de resecciones quirúrgicas. En Chile el cáncer de vesícula biliar (CaV), junto al de mama, lideran la causa de muerte por Ca en mujeres y

la cuarta causa de cáncer en hombres. (S,

Gonzalo Latorres., 2014) A nivel mundial tiene una incidencia estandarizada de 2/100.000 habitantes; sin embargo, Chile

presenta una alta incidencia, donde el estudio

de Eslick publicado en 2010, registró en la

ciudad de Valdivia 12,3 y 27,3 en hombres y mujeres por cada 100.000 habitantes, ubicando a nuestro país el con más alta incidencia del mundo, especialmente en personas mayores de 40 años, donde la mortalidad aumenta hasta 7 veces y continúa

1 Área de influencia comprende las 11 comunas de la

provincia de Malleco, con una población cercana a los 200.000 hab. Donde las comunas más importantes en términos demográficos son Angol, Victoria, Collipulli, Traiguén y Curacautín.

duplicándose en cada decenio hasta alcanzar

su máximo entre los 70 – 79 años. El CaV

presenta importantes variaciones regionales,

donde es posible observar las mayores tasas en la VIII, IX y X región y las más bajas en la II,

III y XIII. (Ministerio de Salud De Chile ,

2010) La Araucanía Norte posee la tasa de mortalidad más alta del mundo con 38,2/100.000 hab. 1 Podríamos relacionar este fenómeno a las altas tasas de prevalencia de

litiasis vesicular 2 con diagnóstico tardío, el cual presenta el peor pronóstico de todos los canceres gastrointestinales y hepatobiliares, principalmente en mujeres donde además presentan una alta proporción de casos asintomáticos (cercanos al 45%). (Ministerio

de salud de Chile, 2016), otras regiones con

alta incidencia de CaV son Bolivia, Perú, Ecuador, Colombia, Brasil, la población

2 Presencia de cálculos vesiculares, donde puede ser

detecta do incidentalmente en pacientes que no presentan ningún síntoma abdominal o que tienen síntomas que no son interpretados como originados por litiasis.

amerindia de EEUU 3 , Polonia, Argelia, India y el norte andino de Argentina. (M P. G., 2012) Es posible que, los factores de riesgo, las alteraciones genéticas y el comportamiento clínico sean diferentes en comparación con el cáncer de vesícula diagnosticado en otras regiones.

EPIDEMIOLOGÍA

Desde el punto de vista epidemiológico, la tasa de mortalidad es bastante similar a la de incidencia, ya que la expectativa de vida después de identificado el cáncer, no sobrepasa los 5 años y solo el 5% de la población global sobrepasa estos. (Bettina , 2011) Inclusive en pacientes resecados con cirugía curativa en etapas tempranas (T2N0M0), la supervivencia a 5 años no llega al 30%, lo que refleja que un alto número de pacientes presentarán recurrencias. Al ser un cáncer sin sintomatología específica, es más común que sea diagnosticado en etapas avanzadas. Esta baja en la sobrevida de los pacientes con CaV se relaciona con la poca especificidad y la compleja ubicación de la vesícula. La patogénesis de este cáncer no está completamente esclarecida; sin embargo, se sabe que la genética y los factores ambientales juegan un papel importante en la iniciación, promoción y progresión de la enfermedad. El carcinoma de vesícula representa la quinta neoplasia más común del tracto gastrointestinal y la más común en relación a las neoplasias de las vías biliares, representando un 80 a 95% de los casos. Epidemiológicamente, en la Región de los Ríos las mujeres son las más afectadas en todos los grupos de edad, se sabe que el

3 Engloba a las poblaciones que habitaban en el continente

americano con anterioridad a su descubrimient o y colonización en época moderna y a sus descendientes.

4 La Adenomiomatosis segmentaria de la vesícula biliar, la

enfermedad intestinal crónica inflamatoria, la Poliposis y el

incremento del riesgo comienza antes que en los hombres, 50-54 años y 60-64 años respectivamente, a diferencia con la provincia del Bío Bío, donde la incidencia comienza a los 45 y 55 años respectivamente, donde existe un mayor porcentaje de población amerindia (Mapuche), mayores niveles de pobreza e insuficiente acceso a servicios de salud. (M, T, M, & L, 2013)

FACTORES DE RIESGO

Los factores de riesgo específicos para el cáncer de vesícula biliar, se han identificado como: ser de sexo femenino, colelitiasis de larga data crónica, obesidad, etnia, inflamación crónica, historia de enfermedades infecciosas como H. pylori 4 e historia familiar de cáncer.

En pacientes con cálculos de vesícula biliar de más de 3 cm de diámetro, el riesgo de desarrollar CaV es 10 veces mayor que en aquellos con cálculos menores a 1 cm. Un IMC alto (>25), particularmente el sobrepeso y la obesidad aumentan el riesgo de tener cálculos biliares.

Un estudio prospectivo de casos y controles, evaluó el estilo de vida y la relación reproductiva con desarrollar CaV y concluyó que una menarquia a edad temprana aumenta casi 3 veces el riesgo de desarrollar dicho cáncer. Se ha propuesto un vínculo entre los niveles de estrógeno y menopausia tardía, embarazos múltiples y partos. Este estudio, sugirió que los niveles de estrógenos aumentan la formación de cálculos biliares,

síndrome de Mirizzi pueden llevar a una infección crónica e inflamación, Jugando un importante rol en los cambios carcinomatosos.

principalmente por la elevación del colesterol biliar. (Arroyo, Alberto, & Parada , 2016)

Factores genéticos también podrían aportar a aumentar las probabilidades de padecer dicho cáncer, como sería la perdida de heterozigoticidad del cromosoma 3p, 5 el cual incluye la triada frágil de la histidina. (Rosenblatt & Aguero, 2015)

ETAPIFICACION

La etapificación actual del CaV se rige principalmente según el sistema TNM (tumor- nódulo-metástasis), basados en el consenso del American Joint Committee on Cancer, el cual se refiere al grado de infiltración parietal de tumor primario, presencia y localización de los ganglios linfáticos regionales y a la presencia o no de metástasis a distancia. (figura 1)

TRATAMIENTO

La revisión sistemática de diversos artículos refiere que el tratamiento definitivo es quirúrgico, y es la única intervención que se ha podido demostrar que genera impacto en la supervivencia. Las indicaciones y el tipo de cirugía dependerán de las características histológicas, el grado de diseminación y la profundidad de la invasión. La resección quirúrgica constituye la única alternativa terapéutica potencial curativa, la cirugía radical en bloque tiene como objetivo extirpar las estructuras anatómicas que tengan relación con cercanía a la vesícula o con sitios de drenaje venoso, linfático o biliar. Es posible realizarse una hepatectomía, donde no parece

5 La pérdida de la estabilidad genómica se relaciona con el desarrollo de cáncer porque promueve la adquisición de múltiples mutaciones en diversos genes, acelera la progresión de la neoplasia por el aumento de la tasa de mutación en las células transformadas y les confiere una ventaja de crecimiento por el aumento en la proliferación y deficiencias en la apoptosis.

existir relación directa entre la magnitud de la resección hepática y la sobrevida; La Linfadenectomía, donde es necesario extirpar

al

menos 3 linfonodos para poder etapificar N,

en

promedio según datos del departamento de

cirugía y anatomía patológica de la Universidad de Chile, el promedio de linfonodos extirpados es alrededor de 10. Es posible realizar la extirpación de otros órganos 6 , donde tiene mayor utilidad como etapificación más que como procedimiento terapéutico.

Las indicaciones de quimioterapia paliativa, tiene como finalidad mejorar la calidad de vida

y aumentar la supervivencia. El Consenso

latinoamericano de Manejo de cáncer de Vesícula Biliar consideró indicar la QT en pacientes metástásicos, ya que los estudios arrojaron que la supervivencia mediana de pacientes sin QT es de 2-4 meses, en cambio aquellos que si se sometieron a tratamientos de QT alcanzaron sobrevidas de 7-9 meses. Un estudio aleatorizado prospectivo, con pacientes chilenos que presentaban CaV avanzado, demostró que aquellos que eran sometidos a una determinada terapia con esquemas medicamentosos específicos, mostraban una mejoría en la supervivencia (6,5 versus 2,5 meses) en comparación a aquellos que no eran sometidos a QT. En otro estudio aleatorizado controlado se observó una mejoría en los síntomas (mayor al 50%). El consenso consideró que no era recomendable realizar QT a pacientes metastásicos deteriorados con ECOG > 2 7 y en aquellos con

6 Muñón cístico, resección vía biliar, duodenopancreatectomía,

resección segmentaria del colon transverso.

7 Escala diseñada por Eastern Cooperative Oncology Group y

validad por la OMS, tiene como función objetivar el “performance status” del paciente. Se valora la evolución de las capacidades del paciente en su vida diaria manteniendo al máximo su autonomía.

falla hepática secundaria o no, a metástasis. En cuanto a la radioterapia (RT) paliativa, se planteó que para el manejo sintomático de la enfermedad localmente avanzada, se podrían disminuir síntomas como el dolor, ictericia y prurito. Según el Consenso Latinoamericano es recomendable utilizar la RT en casos

seleccionados y basados en las decisiones del comité oncológico multidisciplinario.

FIGURA 1. Sistema de clasificación TNM de cáncer de vesícula.

1 . Sistema de clasificación TNM de cáncer de vesícula. Fuente : modificado de Hundai R.

Fuente: modificado de Hundai R. Gallbladder cáncer staging and histology.

Cuando el diagnóstico es preoperatorio, detectado con eco tomografía abdominal o examen físico, es necesario etapificar en base a la ecotomografía, radiografía de tórax, exámenes plasmáticos y hematológicos; según

esto y la condición del paciente, se considera si es operable o no, (no hay evidencia de metástasis regionales o a distancia y se encuentra en buen estado físico), el paciente es sometido a exploración quirúrgica, para

determinar si es posible obtener Ro, si se logra la extirpación con criterios oncológicos se aplica el protocolo de radio-quimioterapia, de no poder lograrse Ro, se procede a toma de biopsia y es derivado a tratamientos paliativos de QT. Si se presentan signos de ictericia es necesario utilizar la colangiografía por resonancia (CRNM) en caso donde el tumor no es visible, si es visible se procede a una colangiografía endoscópica retrograda e instalación de stent, ya que hay una alta posibilidad de que sea un tumor irresecable, indicando cuidados paliativos. Si el examen indica infiltración segmentaria de la vía biliar con un margen adecuado libre de tumor, se procede a la resección de la vía biliar y la derivación biliodigestiva (hepático o colangioyeyunoanastomosis). Figuras 2 - 3

Cuando el diagnóstico es intraoperatorio, donde el mayor porcentaje de pacientes presentan diseminación peritoneal, se procede a la toma de biopsias. Según los resultados de la biopsia es que se toma la decisión o no de realizar cirugía radical en bloque. Figura 4

La mayoría de los diagnósticos de cáncer de vesícula biliar, son intraoperatorios (examen histopatológico de la pieza de colecistectomía por colelitiasis), en el cual el tratamiento se basa en el grado de infiltración tumoral parietal, que se rige según la clasificación TNM.

Se demostró que la realización de una colecistectomía simple, constituye una intervención curativa para la mayoría de los carcinomas incipientes (mucosos y musculares), clasificados como T1a y T1b respectivamente, los cuales presentan una sobrevida de un 90% a 5 años (nivel de evidencia 3).

FIGURA 2. Diagnóstico preoperatorio.

de evidencia 3). FIGURA 2. Diagnóstico preoperatorio. FIGURA 3. Diagnóstico preoperatorio La colecistectomía

FIGURA 3. Diagnóstico preoperatorio

preoperatorio. FIGURA 3. Diagnóstico preoperatorio La colecistectomía laparoscópica, es la intervención de

La colecistectomía laparoscópica, es la intervención de elección para aquellos pacientes que se encuentran en buen estado, presenta menor porcentaje de mortalidad en comparación con la cirugía abierta, 0,1 v/s 0,5%. Se demostró que este tipo de cirugía presenta menos complicaciones postoperatorias (nivel de evidencia 3) (tumores., 2014)

DISCUSIÓN

El CaV representa un importante problema de salud pública en nuestro país, siendo la principal causa de muerte por cáncer en la población femenina. Al ser una neoplasia que permanece asintomática, su diagnóstico temprano se hace muy difícil y en la mayoría de las veces solo es posible diagnosticar mediante estudios histológicos de las piezas de colecistectomía. La alta incidencia de este tipo de cáncer en nuestro país, tiene relación con las altas tasas de litiasis vesicular de diagnóstico tardío, el cual presenta el peor pronóstico de todos los cánceres gastrointestinales y hepatobiliares. El diagnóstico temprano de este tipo de cáncer es difícil de determinar, dada su clínica inespecífica, sobre todo en etapas iniciales. La necesidad de obtener estudios complementarios como son la RNM o la eco tomografía abdominal, cuando se sospecha de esta patología, son necesarios y es posible que brinden grandes beneficios para la población, no solo para aquellos que se encuentran dentro de la estrategia nacional para el tratamiento de cáncer de vesícula biliar, como lo es la colecistectomía preventiva en adultos de 35- 49 años, sino que también para aquellas personas que presenten tempranamente los factores de riesgos más característicos de esta enfermedad. En Chile existe escasa experiencia con el uso de la eco tomografía, por lo que es de suma urgencia tener personal capacitado para el diagnóstico precoz en los servicios de atención primaria, tomando en cuenta que la más alta incidencia está presente en los sectores más vulnerables de la población.

Por otra parte, en cuanto al tratamiento, los pacientes diagnosticados con carcinoma in situ y en estadíos T1, el manejo más apropiado es la colecistectomía, ya que la mayoría de los estudios demuestran un buen pronóstico en la

sobrevida. Para aquellos pacientes con estadíos T1b y mayores, aún no están muy claros los beneficios que aportarían la resección extensiva y las terapias adyuvantes, donde no se ha logrado demostrar una mejoría en la sobrevida de los pacientes. El Consenso Latinoamericano para Cáncer de Vesícula Biliar, determinó que la quimio-radioterapia en pacientes con cáncer irresecable, podría mejorar la calidad de vida y los síntomas propios de la enfermedad, así como también para pacientes que presentan recidiva y aquellos que demuestren que exhiben tolerancia al tratamiento. El Consenso concluyó no recomendar la realización de quimio- radioterapia a pacientes que presentaban un ECOG > 2. Es necesario tener en consideración que cada paciente debe valorarse de manera individual, tomando en cuenta la calidad de vida post tratamiento y la autonomía del paciente.

Finalmente se reconoce la falta de estudios con alto nivel de evidencia para poder obtener conclusiones más definitivas.

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