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EL ciclo de Krebs

En general, el ciclo consiste en la formacin de citrato, una molcula de 6 tomos de


carbono, mediante la reaccin del acetil-CoA (2 carbonos) con oxalacetato (4 carbonos).
A continuacin, el citrato sufre algunas transformaciones qumicas hasta llegar a formar
otra vez oxalacetato (4 carbonos). La reduccin del nmero de tomos de carbono a lo
largo del ciclo ocurre porque el compuesto pierde dos grupos carboxlicos como
CO2, respectivamente en el paso 4 y 5. Todos los pasos son catalizados por enzimas.
Como productos del ciclo tenemos de manera neta dos molculas de dixido de carbono
que son liberadas al torrente sanguneo el dixido de carbono puede atravesar las
membranas mitocondriales y celular por transporte pasivo.
En trminos energticos tambin son liberados tres protones cuya importancia ser
revelada en la cadena de transporte de electrones, as como 5 NADH, una molcula de
FADH2 un ATP y la liberacin de la coenzima A.
En trminos de ATP, cada molcula de NADH puede alimentar la sntesis de 2.5 ATP
posteriormente en la cadena de transporte de electrones, mientras que una de FADH2
alimenta la sntesis de 1.5 ATP.
Entradas y Salidas.
En total, en el ciclo de Krebs entran 1 molcula de acetil-CoA y 3 molculas de H2O.
Despus de su transcurso obtenemos:

1 molcula de Coenzima A
3 NADH/H+ a partir NAD+
1 molcula de GTP (guanosina trofosfato) a partir de GDP + Pi
1 molcula de Coenzima Q reducida (ubiquinol)

Los NADH/H+ y el ubiquinol tienen un papel importante en la cadena respiratoria para la


produccin de ATP, producto final de la respiracin celular.

Las reacciones en concreto.


En el esquema de abajo, por medio de los colores es fcil observar cuntos tomos de
carbono contiene el producto de cada paso. Las molculas de color naranja contienen 6
carbonos, la verde (alfa-cetoglutarato) 5 carbonos y las molculas azules 4. El acetil-CoA
(rosa) tiene 2 tomos de carbono.
El Ciclo de Krebs.

Las enzimas que juegan un papel en el ciclo de Krebs y las reacciones que catalizan son
las siguientes:
1 - La citrato sintetasa facilita la unin del oxalacetato con el resto aclico que lleva la
coenzima A. Para ello se necesita adicionalmente un H2O y al final la coenzima A queda
libre.
2 y 3 La aconitasa cataliza la produccin de cis-aconitato quitndo un H2O del citrato.
Despus incorpora un H2O al cis-aconitato para formar isocitrato.
4 La isocitrato deshidrogenasa oxida el isocitrato (y reduce al mismo tiempo NAD+,
produciendo NADH/H+). Como producto intermedio de este paso resulta oxalosuccinato
(no aparece en el esquema) que se convierte en alfa-cetoglutarato mediante la
descarboxilacin. Resulta que el producto de este paso contiene 5 tomos de carbono en
vez de 6. El grupo carboxlico se libera en forma de dixido de carbono (CO2).
5 El alfa-cetoglutarato se une con una coenzima A con la ayuda de la alfa-cetoglutarato-
deshidrogenasa para formar succinil-CoA. En este paso se libera otro CO2, lo que deja el
producto con 4 tomos de carbono. Adems se genera un NADH/H+.
6 - Durante la reaccin 6 que es catalizada por la succinil-CoA-sintetasa, se genera el
succinato y una molcula de GTP (un compuesto rico en energa). La coenzima A queda
libre otra vez para reacciones siguientes.
7 La succinato-deshidrogenasa procede a la oxidacin del succinato formando el
fumarato. En la misma reaccin se obtiene un FADH2, que a continuacin reduce a la
coenzima Q (ubiquinona), generando QH2 (ubiquinol).
8 Sigue la hidratacin del fumarato por la fumarasa y se obtiene el malato.
9 Finalmente, la malato-deshidrogenasa permite la oxidacin del malato, generando
oxalacetato y otro NADH/H+. Regenerado, el oxalacetato puede aceptar de nuevo un
acetil-CoA y recorrer el ciclo, ganando ms energa en forma de NADH/H+ y QH2 que
puede ser utilizada en la cadena respiratoria.
Ciclo de la urea

En la especie humana el ion amonio es un compuesto muy txico que se convierte en el


hgado y el rin en urea, en el llamado ciclo de la urea. sta pasa al torrente sanguneo
y es eliminada por el rin en la orina. La acumulacin de amonio tiene consecuencias
txicas. Por lo tanto se debe eliminar con la misma rapidez con la con la que se genera.
Los animales acuticos eliminan directamente amonio gracias a que pueden captar y
expulsar cantidades ilimitadas de agua. En cambio los animales terrestres necesitan
transformarlo en un compuesto que pueda excretarse sin que ello implique una prdida
importante de agua. Las aves y los reptiles producen cido rico y los mamferos urea.
La urea se forma a lo largo de una secuencia de cinco reacciones en el hgado, de la
cuales cuatro forman un ciclo:

1) En la mitocondria, la enzima mitocondrial cabamoil fosfato sintetasa I, que


tcnicamente no forma parte del ciclo de la urea, cataliza la reaccin limitante. Condensa
amonio y bicarbonato para formar carbamoil fosfato, quien proporciona uno de los dos
tomos de nitrgeno de la urea. Esta reaccin es irreversible y requiere de 2 ATP. En los
eucariotas la carbamoil fosfato sintetasa II es citoslica, usa glutamina como donador de
nitrgeno y esta involucrada en la sntesis de pirimidinas.
2) El grupo carbamoil del carbamoil fosfato es transferido a la ornitina formando citrulina.
Esto ocurre dentro de la mitocondria gracias a la ornitinatranscarbamoilasa. La citrulina
debe salir de la mitocondria para que pueda continuar el ciclo de reacciones.
3) La citrulina, en el citosol, se condensa con el aspartato produciendo argininsuccinato,
el aspartato proporciona el segundo tomo de nitrgeno de la urea. La argininsuccinato
sintetasa, responsable de la reaccin, requiere de dos enlaces de alta energa del ATP.
4) El argininsuccinato se convierte en arginina al liberar fumarato, con la participacin
de la argininosuccinasa. La arginina es el precursor inmediato de la urea. En el ciclo de
Krebs el fumarato se transforma en oxalacetato, el cual por transaminacin se convierte
nuevamente en aspartato.
5) Por ltimo la arginasa hidroliza a la arginina con lo que se restaura la ornitina y se
libera la urea. La urea es excretada a travs de la orina y la ornitina es trasladada a la
mitocondria, para que nuevamente reaccione con el carbamoil fosfato y el ciclo
contine.
CONEXIN ENTRE LOS CICLOS DE LA UREA Y DE KREBS
1. El fumarato producido en la reaccin de la argininosuccinato liasa, ingresa a la
mitocondria, donde es blanco de la fumarasa y malato deshidrogenasa para formar
oxalacetato.
2. El aspartato que acta como dador de N en el ciclo de la urea se forma a partir del
oxalacetato por transaminacin desde el glutamato.
3. Dado que las reacciones de los dos ciclos estn interconectados se les ha denominado
como doble ciclo de Krebs.
Regulacin del Ciclo de la Urea
El ciclo de la urea funciona solo para eliminar el exceso de nitrgeno. En las dietas de
alto contenido proteico los esqueletos de carbono de los aminocidos son oxidados para
energa o almacenados como grasa y glicgeno, pero el nitrgeno amino debe ser
excretado. Para facilitar este proceso, las enzimas del ciclo de la urea son controladas a
nivel del gen. Se han observado cambios en las concentraciones en las enzimas del ciclo
de hasta 20 veces ms con cambios a largo plazo en la cantidad de protena diettica.
Cuando las protenas dietticas aumentan significativamente, las concentraciones de las
enzimas se elevan. De regreso a una dieta balanceada, los niveles de las enzimas decrecen.
Bajo condiciones de inanicin, los niveles de las enzimas se elevan mientras las protenas
son degradas y los esqueletos de carbono de los aminocidos son usados para
proporcionar energa, incrementando as la cantidad de nitrgeno que debe ser excretado.
La regulacin a corto plazo del ciclo ocurre principalmente en la CPS-I, que esta inactiva
en ausencia de su activador obliga N-acetilglutamato. La concentracin del estado
estacionario de N-acetilglutamato esta determinado por la concentracin de sus
componentes acetil-CoA y glutamato y por la arginina, la cual es un efector alostrico
positivo de N-acetilglutamato sintasa.

Metabolismo del Nitrgeno


Es posible incluir varios temas de importancia en la explicacin del ciclo de nitrgeno.
El primer paso es LA FIJACIN DEL NITRGENO, proceso mediante el cual
molecular inorgnico de la atmsfera, se incorpora primero como amoniaco y despus en
compuestos orgnicos tiles para los organismos.
El ion nitrato, otro tipo de nitrgeno inorgnico, es la forma en la que se encuentra el
nitrgeno en el suelo y muchos fertilizantes contienen nitratos. El procesos de
NITRIFICACIN (reduccin de nitrato a amoniaco) constituye otra manera por la cual
los organismos obtienen nitrgeno.
El ion nitrato y el ion nitrito tambin participan en las reacciones de
DESNITRIFICACIN, las cuales devuelven el nitrgeno a la atmsfera. El amoniaco
que se forma por cualquier va, ya sea la fijacin del nitrgeno o la nitrificacion, entra a
la biosfera. El amoniaco es transformado en nitrgeno orgnico por las plantas y dicho
nitrgeno orgnico se transmite a los animales a travs de la cadena alimenticia. Por
ltimo, los productos de desecho como la urea son excretados y degradados a amoniaco
por los microorganismos.
Degradacin de aminocidos
Los aminocidos son compuestos orgnicos que se combinan para formar protenas. Los
aminocidos y las protenas son los pilares fundamentales de la vida.
Cuando las protenas se digieren o se descomponen, los aminocidos se acaban.
El cuerpo humano requiere de muchos aminocidos para:
Descomponer los alimentos, crecer, reparar tejidos corporales, llevar a cabo muchas otras
funciones corporales.

Los aminocidos se clasifican en dos grupos:


AMINOCIDOS ESENCIALES: son aquellos que no puede producir el cuerpo y por
consecuencia se obtienen de los alimentos. Los nueve aminocidos esenciales son:
histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptfano y valina.
AMINOCIDOS NO ESENCIALES: "No esencial" significa que nuestros cuerpos
producen un aminocido, aun cuando no lo obtengamos de los alimentos que
consumimos. Estos aminocidos son: alanina, asparagina, cido asprtico y cido
glutmico.
Remocin del Nitrgeno de los Aminocidos
Las reacciones dominantes implicadas en remover el nitrgeno de los aminocidos del
cuerpo son conocidas como transaminaciones. Esta clase de reacciones concentra el
nitrgeno de todos los aminocidos libres en una pequea cantidad de compuestos;
entonces, o son deaminados por medio de oxidacin, produciendo amonaco, o sus grupos
aminos son convertidos en urea por el ciclo de la urea. La transaminacin implica mover
un grupo -amino desde un -aminocido donador al carbono ceto de un -cetocido
receptor. Estas reacciones reversibles son catalizadas por un grupo de enzimas
intracelulares conocidas como aminotransferasas, que generalmente emplean como
cofactor covalentemente unido al fosfato de piridoxal. Sin embargo, algunas
aminotransferasas emplean el piruvato como cofactor.
Las aminotransferasas existen para todos los aminocidos excepto para la treonina y la
lisina. Los compuestos comnmente implicados como pares donantes/receptores en las
reacciones del transaminacin son el glutamato y el -KG, que participan en reacciones
con diversas aminotransferasas. Las aminotransferasas sricas tales como la glutamato-
oxaloacetato-aminotransferasa srica (SGOT) (tambin llamada aspartato
aminotransferasa, AST) y la glutamato piruvato aminotransferasa srica (SGPT) (tambin
llamada alanina transaminasa, ALT) han sido utilizadas como marcadores clnicos de
dao tisular, el aumento en los niveles sricos indica un dao extenso. La alanina
transaminasa tiene una importante funcin en la entrega de carbono y de nitrgeno (en la
forma de alanina) del msculo esqueltico al hgado. En el msculo esqueltico, el
piruvato es transaminado a alanina, produciendo as una ruta adicional de transporte de
nitrgeno del msculo al hgado. En el hgado, la alanina transaminasa transfiere el
amonaco a -KG y regenera el piruvato. El piruvato puede entonces ser desviado a la
gluconeognesis. Este proceso se refiere como ciclo de la glucosa-alanina.
Debido a la participacin de -KG en numerosas transaminaciones, el glutamato es un
prominente intermediario en la eliminacin de nitrgeno as como en las vas anablicas.
El glutamato, formado en el curso de la eliminacin de nitrgeno, es deaminado por
medio de la oxidacin por la glutamato deshidrogenasa heptica formando amoniaco, o
convertido a glutamina por la glutamina sintasa y transportada a las clulas de los tbulos
renales. All la glutamina es secuencialmente deaminada por la glutaminasa y deaminada
por la glutamato deshidrogenasa renal.
El amonaco producido en las dos ltimas reacciones es excretado como NH4+ en la
orina, donde ayuda a mantener el pH urinario en el rango normal de pH 4 a pH 8. La
produccin extensa de amonaco por el tejido perifrico o la glutamato deshidrogenada
heptica no es factible debido a los efectos altamente txicos del amonaco circulante.
Las concentraciones normales del amonio srico estn en el rango de 20 - 40M, y un
incremento en el amonaco circulante cerca de 400M causa alcalosis y neurotoxicidad.
Una reaccin final til, relacionada teraputicamente con los aminocidos es la amidacin
del cido asprtico para producir asparagina. La enzima asparagina sintasa cataliza la
reaccin de transamidacin que requiere de ATP demostrada abajo:
La mayora de las clulas realizan esta reaccin para producir toda la asparagina que
necesitan. Sin embargo, algunas clulas de leucemia requieren asparagina exgena, que
obtienen del plasma. La quimioterapia usando la enzima asparaginasa se aprovecha de
esta caracterstica de las clulas de leucemia mediante la hidrolizacin de la asparagina
srica a amonaco y a cido asprtico, as privando a las clulas neoplsicas de la
asparagina que es esencial para su caracterstico rpido crecimiento.
En los peroxisomas de los tejidos de mamferos, especialmente en el hgado, existe una
menor via enzimtica para la remocin de los grupos aminos de los aminocidos. La L-
aminocido oxidasa esta ligada a la FMN y tiene amplia especificidad para los L-
aminocidos.
Un nmero de sustancias, incluyendo el oxgeno, pueden actuar como receptores de
electrones de las flavoprotenas. Si el oxgeno es el receptor el producto es el perxido de
hidrgeno, que es entonces rpidamente degradado por las catalasas que se encuentran en
el hgado y otros tejidos.
La ausencia o la biognesis defectuosa de peroxisomas o de la L-aminocido oxidasa
causa hiperaminoacidemia e hiperaminoaciduria generalizados, generalmente
conduciendo a neurotoxicidad y muerte temprana.

Colesterol
El colesterol, molcula de 27 carbonos -cuyo nombre significa alcohol slido de la bilis
pues se encuentra con alguna frecuencia formando clculos biliares radiolcidos de
apariencia opalina- es el compuesto original que da lugar a la formacin de los diferentes
esteroides, los cuales en nmero de varias decenas intervienen en las funciones del
organismo humano, la mayora de ellos como hormonas; pero tambin en funcin de
vitaminas y de agentes tensoactivos.
Adems de ser el precursor de todos los esteroides, el colesterol mismo tiene funciones
importantes en el organismo, entre ellas la de formar parte de las membranas y la de
participar en la cubierta monocapa de las lipoprotenas. Su acarreo en la circulacin por
las lipoprotenas LDL es motivo del inters clnico pues se le asigna el papel principal en
la gnesis de la aterosclerosis, alteracin patolgica que -en mayor o menor grado-
ocurre de manera universal en todos los seres humanos y que consiste en la formacin de
placas de ateroma constituidas principalmente por el depsito de colesterol en la ntima
de las medianas y las grandes arterias.
El ciclo del colesterol se divide en 11 partes:
1. Acetil CoA pasa a Acetoacetil CoA por
una enzima tiolasa
2. Acetoacetil CoA pasa a B-hidroxi-B-
metilglutaril CoA por la hidroximetilglutaril
CoA sintasa
3. B-hidroxi-B-metilglutaril CoA pasa
Mevalonato por la hidroximetilglutaril CoA
reductasa que es la enzima reguladora de la
colesterogenesis
Estos pasos ocurren en el citoplasma de la
clula heptica

4. El mevalonato pasa a 5 fosfomevalonato


por la mevalonato fosfotransferasa o
mevalonato cinasa
5. 5fosfomevalonato pasa a 5
pirofosfomevaloato por la 5 fosfomevalonato
cinasa
6. 5 pirofosfomevalonato pasa a 3 fosfo-5
pirofosfomevalonato por la 5
pirofosfomevalonato descarboxilasa.
7. 3 fosfo-5 pirofosfomevalonato se
descarboxila y da los isoprenoides activados
isopentenil pirofosfato (1 unidad
isoprenide) y dimetalil pirofosfato (2 unidad
isoprenoide)
8. La unin de las dos unidades isoprenoides
forma el terpeno geranil pirofosfato (10C)
9. La prenil transferasa aade una unidad isoprenide (5C) al geranil pirofosfato y da al
terpeno farneisl pirofosfato (15C)
10. La unin de dos molculas de farnseil pirofosfato por la escualeno sintasa da al
escualeno
11. El escualeno pasa por una serie de reacciones donde llega a ser una molcula de
colesterol