Cmo las citoquinas inflamatorias y la protena MMP-9 afectan el epitelio de la

superficie en el ojo seco?

Por: Daniela Bocanegra y Diego Danies
El ojo seco induce inflamacin en la superficie ocular, y esta es responsable en parte de las
enfermedades epiteliales de la superficie ocular y los sntomas de irritacin que se
desarrollan. Se han detectado niveles elevados de mediadores inflamatorios, incluyendo
citoquinas proinflamatorias y quimiocinas, en el lquido lagrimal y / o epitelios
conjuntivales de pacientes con queratoconjuntivitis sicca (KCS) (Luo et al, 2004).
Estos mediadores inflamatorios parecen iniciar una cascada inflamatoria en la superficie
ocular, evidenciada por el aumento de la expresin de las molculas de activacin inmune y
adhesin (HLA-DR y molcula de adhesin intracelular [ICAM] -1) por el epitelio
conjuntival. Estas molculas funcionan para atraer y retener las clulas inflamatorias en la
conjuntiva. El aumento de la expresin del antgeno HLA-DR por el epitelio conjuntival
detectado por citometra de flujo se ha observado como una caracterstica consistente del
ojo seco (Luo et al, 2004).
Otro cambio patolgico es una mayor concentracin y actividad de las metaloproteinasas de
matriz (MMPs) en el lquido lagrimal de pacientes con ojo seco. Estas enzimas, tales como
MMP-9, lisan una variedad de diferentes sustratos incluyendo componentes de la
membrana basal epitelial corneal y protenas de unin estrecha (tales como ZO-1 y
occludin) que mantienen la funcin de la barrera epitelial corneal. La MMP-9 parece
desempear un papel fisiolgico en la regulacin de la descamacin del epitelio corneal. En
la deficiencia sistmica de vitamina A, hay una expresin reducida de MMP-9 y una
estratificacin aumentada del epitelio corneal (Luo et al, 2004).
Por el contrario, la actividad aumentada de MMP-9 en KCS puede ser responsable en parte
de la funcin de barrera epitelial corneal alterada (aumento de la permeabilidad a la
fluorescena), descamacin epitelial corneal aumentada (erosiones epiteliales puntuales) e
irregularidad superficial corneal. Otro importante hallazgo patolgico en el ojo seco es el
aumento de la apoptosis o la muerte celular programada del epitelio de la superficie
ocular (Luo et al, 2004).
La evidencia clnica indica que estos mediadores inflamatorios son relevantes en la
patognesis de KCS porque se ha informado que las terapias antiinflamatorias que se
dirigen a componentes de la respuesta inflamatoria a ojo seco tienen eficacia en el
tratamiento de los signos y sntomas de KCS (Luo et al, 2004).
La secuencia temporal y los mecanismos por los cuales la sequedad de la superficie ocular
estimula la inflamacin en la superficie ocular no se han determinado. Se plantea la
hiptesis de que el estrs ocular del ojo seco, como la pelcula lagrimal hiperosmolar que se
reconoce como una caracterstica universal del ojo seco, estimula la produccin y
liberacin de citocinas proinflamatorias por el epitelio de la superficie ocular y que este
proceso est mediado por un grupo De las principales molculas de sealizacin llamada
mitgeno-activado protena quinasas (MAPKs) (Luo et al, 2004).
Las cascadas de MAPK son vas de sealizacin bien conservadas que incluyen tres
subtipos: quinasas N-terminales c-jun (JNK), quinasas reguladas por seal extracelular
(ERK) y p38 MAPK. Se ha descrito que el estrs celular (por ejemplo, solucin salina
hiperosmtica) y factores inflamatorios tales como IL-1 \ Y TNF-alfa activan las vas de
sealizacin JNK, ERK y p38 MAPK en una variedad de tipos celulares, incluyendo
clulas epiteliales, clulas endoteliales vasculares y fibroblastos. Las quinasas activadas
inician una cascada de fosforilacin de protenas que implica mltiples quinasas mltiples y
activan factores de transcripcin nucleares tales como NFB, AP-1 y ATF, que estimulan la
expresin de citoquinas inflamatorias, quimiocinas tales como IL-8,21 y MMP tales como
MMP- 1, -9 y -13,2 (Luo et al, 2004).

GLOSARIO
- Citoquinas inflamatorias: Las citocinas son un grupo de protenas y
glucoprotenas producidas por diversos tipos celulares que actan
fundamentalmente como reguladores de las respuestas inmunitaria e inflamatoria.
Asimismo, intervienen como factores de crecimiento de distintas clulas, entre las
cuales y de forma destacada, las clulas hematopoyticas (Filella, Molina & Ballesta,
2002).

- Quimiocinas: Las quimocinas son un conjunto de protenas de muy bajo peso molecular
(de 8-10 kDa) con una homologa de entre el 20 y el 50% en su secuencia de aminocidos.
Su principal funcin es la quimiotctica, y son producidas por una amplia variedad de
clulas en respuesta a estmulos irritantes y a una serie de mediadores como la IL-1, el TNF
o el IFN-. Se clasifican en cuatro subfamilias denominadas -quimocinas o CXC (entre las
que se incluye la IL-8), -quimocinas o CC, -quimocinas o C y -quimocinas o CX3C
(Filella, Molina & Ballesta, 2002).

- Queratoconjuntivitis sicca: Es una enfermedad en la que la conjuntiva (las

membranas sobre la superficie del ojo) se enrojecen e inflaman. La forma ms
comn de esta enfermedad es la queratoconjuntivitis sicca. Esto se da cuando la
superficie del ojo se seca debido a una falta de lgrimas. Esta sequedad en el ojo
ocasiona una irritacin leve en algunos pacientes, pero molestias importantes e
incluso problemas visuales en otros (Cancercarewnycom, 2017).

- Pelcula lagrimal hiperosmolar: La osmolaridad es una medida de la presin osmtica

ejercida por una solucin a travs de una membrana semipermeable, como por ejemplo las
paredes celulares del epitelio corneal, y que se define como la concentracin de solutos en
(Osml/l). La osmolaridad de la pelcula lagrimal normal es de unos 300 mOsm/l
(isoosmolaridad), pero puede aumentar hasta cerca de 340 mOsm/l (hiperosmolaridad) en
pacientes con Ojo Seco. La principal causa de la hiperosmolaridad de la pelcula lagrimal es
 el desequilibrio debido a una reduccin en la produccin de lgrima y/o a un aumento en la
evaporacin. Como consecuencia, la concentracin de solutos se incrementa ocasionando la
hiperosmolaridad de la pelcula lagrimal. Recientemente, la hiperosmolaridad de la lgrima
se ha empezado a considerar como la principal causa de lesin, e inflamacin de la
superficie ocular, y de los sntomas; y responsable de originar los mecanismos
compensatorios que se producen en el Ojo Seco (Pelcula lagrimal Hiperosmolaridad y Ojo
Seco, 2017).

BIBLIOGRAFA
- Luo et al.. (2004). Experimental Dry Eye Stimulates Production of Inflammatory
Cytokines and MMP-9 and Activates MAPK Signaling Pathways on the Ocular
Surface. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 45(12), 4293-4294.

- Filella, X, Molina, R & Ballesta, A.M. (2002). Estructura y funcin de las citocinas.
Elsevier, 39(2), 63.

- Cancercarewnycom. (2017). Cancercarewnycom. Retrieved 10 May, 2017, from

https://www.cancercarewny.com/content.aspx?chunkiid=121255

- Brudylabnet. (2017). Pelcula lagrimal Hiperosmolaridad y Ojo Seco. Retrieved 10

May, 2017, from http://brudylab.net/assets/vismed_hiperosmolar.pdf