Sndrome Metablico y Estado

Protrombtico. Una visin desde la

Medicina General
Dra. Cristina P. Grosso
Mdica Especialista en Clnica Mdica.
Mdica Especialista en Nutricin.
Especializada en Diabetologa.
Servicio de Endocrinologa y Nutricin y Comit de Hipertensin del Hospital Prof.
Dr. Bernardo A. Houssay y FEPREVA, Fundacin para el Estudio, la Prevencin y el Trata-
miento de la Enfermedad Vascular Aterosclertica. Argentina.

Dr. Alfredo Wassermann

Mdico Nefrlogo.
Seccin Nefrologa y Comit de Hipertensin del Hospital Prof. Dr. Bernardo A. Houssay
y FEPREVA, Fundacin para el Estudio, la Prevencin y el Tratamiento de la Enfermedad
Vascular Aterosclertica. 115
Coordinador del Grupo de Trabajo Hipertensin Arterial de la Sociedad Argentina de
Nefrologa. Argentina.
Diplomado en Gestin de Calidad, ITBA 2003.

Objetivos:
Identificar las causas fisiolgicas del estado protrombtico.
Promover alternativas de tratamiento para pacientes con Sndrome Metablico.
 Organizacin

116
Introduccin
El sistema hemosttico es un mecanismo fisiolgico que evita la hemorragia y repara las lesio-
nes manteniendo el endotelio indemne, asegurando la permeabilidad vascular y la circulacin
sangunea. Ante una injuria endotelial se produce la adhesin de las plaquetas al colgeno
subendotelial, con posterior agregacin y liberacin de sustancias que generan la produccin de
trombina, de este modo se potencia la agregacin plaquetaria con formacin de fibrina y cons-
titucin del tapn hemosttico.

En la patologa arterial la formacin de un trombo est relacionada con la ruptura, erosin o

cambios hemorreolgicos de una placa ateromatosa. Las plaquetas adheridas a la lesin y la
formacin de trombina determinan la formacin del trombo. La trombina genera fibrina y su
produccin fuera de la funcin hemosttica siempre es patolgica.

La insulinorresistencia (IR), el Sndrome Metablico (SM) y la obesidad se encuentran relaciona-

dos con un significativo aumento del desarrollo de enfermedad vascular aterosclertica, en cuya
etiologa intervienen la alteracin del equilibrio de los factores que regulan la coagulacin y la
fibrinolisis, la disfuncin endotelial y la alteracin de la activacin de la agregacin plaquetaria.

En los pacientes con SM el riesgo de enfermedad vascular probablemente se encuentre relacio-

nado con el estado proinflamatorio y procoagulante. Estos individuos presentan aumento de los
niveles plasmticos de fibringeno, factor VII y factor VIII llevando a un potencial estado
procoagulante y a un aumento de los niveles del inhibidor del activador tisular del plasmingeno
1 (PAI 1) generando un estado hipofibrinoltico.

Si bien los niveles plasmticos de muchos de los factores de coagulacin se encuentran eleva-
dos, incluyendo el fibringeno, y los factores VII, VIII, XII y XIII, el sistema fibrinoltico se encuen-
tra inhibido como consecuencia de un aumento de los niveles del factor inhibidor del activador
del plasmingeno 1 (PAI 1).

Estos cambios favorecen el desarrollo de un estado protrombtico, que incrementa el riesgo 117
vascular por aumento de la posibilidad de favorecer la progresin de lesiones aterosclerticas y
produccin de trombos, actuando consecuentemente en los eventos agudos y crnicos. Teniendo
en cuenta que el tratamiento antiplaquetario disminuye 15% la mortalidad global y 30% la
morbilidad por enfermedades vasculares, se han planteado mltiples objetivos para dicha tera-
pia que incluyen la ciclooxigenasa, los receptores de ADP, la glucoprotena de adherencia
plaquetaria y la trombina.

Interaccin entre la coagulacin y la fibrinolisis

Como se describi en la Unidad Temtica Lesiones aterosclerticas. Aterognesis, la placa
aterosclertica se desarrolla a travs de perodos de tiempo prolongados y, en tanto permanezca
no complicada, tiene poco efecto en la morbi mortalidad de los individuos. Sin embargo, aque-
llas placas con cpsula delgada e infiltrado inflamatorio son ms propensas a romperse, inde-
pendientemente de su tamao. La ruptura de la placa precipita una serie de eventos que lleva a
la formacin de trombos sobre la zona fisurada o rota causando la complicacin vascular aguda.
Ante estas circunstancias, la adherencia de las plaquetas a la placa es seguida por la activacin
de la cascada de la coagulacin y la formacin de cogulos de fibrina, el producto final del
proceso de coagulacin. La fibrina forma parte, adems, de las placas aterosclerticas y puede
jugar un rol en su desarrollo.

La asociacin entre un estado proinflamatorio con cambios en la funcin plaquetaria y en la

actividad fibrinoltica parecera formar parte de la fisiopatologa de la enfermedad vascular. Si
bien la inflamacin y la trombosis no son la causa de la enfermedad vascular, representan un
mecanismo de proteccin desarrollado por el organismo para defenderse de la infeccin y la
hemorragia. Se puede deducir que el estado proinflamatorio y protrombtico caracterstico de la
IR representa un mecanismo agudo de proteccin en un estado de inflamacin crnica.
 Insulinorresistencia y Disfuncin endotelial
El endotelio vascular constituye un rgano que juega un rol de importancia:
Se constituye en una barrera fsica entre la pared vascular y el contenido endoluminal
Secreta varios mediadores que regulan el tono vascular
Interacta con protenas y clulas que median la regulacin de la adhesin plaquetaria, la
coagulacin y la fibrinolosis, as como la adherencia de los leucocitos a su superficie

La disfuncin endotelial presente en el SM y sus componentes alteran estas funciones promo-

viendo el desarrollo de inflamacin vascular, vasoespasmo, trombosis y oclusin, por cuanto se
encuentra implicada en la patogenia y perpetuacin de la enfermedad vascular aterosclertica.

Se ha encontrado evidencia de disfuncin endotelial en individuos sanos con IR as como en

familiares de primer grado sanos de pacientes con diabetes tipo 2. En ambos grupos el grado de
disfuncin endotelial se asocia con IR y obesidad visceral, independientemente de la presencia
de otros factores de riesgo vascular. El descenso de peso y el desarrollo de actividad fsica han
demostrado mejorar el grado de disfuncin endotelial.

Existen mltiples mecanismos patognicos posibles a travs de los cuales la IR podra inducir
disfuncin endotelial. Algunos componentes del SM, como los niveles disminuidos de colesterol
HDL, la hipertensin arterial, la disglucemia, la hiperuricemia, los niveles elevados de partculas
de colesterol LDL pequeas densas y la elevacin de los niveles de cidos grasos libres, se asocian
con el desarrollo de disfuncin endotelial y la secrecin de citoquinas inflamatorias tales como
factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina-6 (IL-6) y reactantes de fase aguda como la
protena C reactiva (PCR) todas las cuales influyen sobre la funcin de las clulas endoteliales.

El mecanismo hemosttico normal

El factor tisular (FT) es un componente de las membranas celulares y suele encontrarse encriptado
en la sangre, situacin en la que no puede generar trombosis en ausencia de estmulos especfi-
118
cos. Tambin se encuentra presente en las micropartculas de las plaquetas activadas, las clulas
musculares lisas, los monocitos, las clulas espumosas y las clulas apoptsicas de la superficie
de las placas ateromatosas lesionadas, contribuyendo a la formacin local de fibrina.

Pequeas cantidades de FT se acumulan en el sitio de la lesin para formar el tapn hemosttico

durante el mecanismo hemosttico normal, el cual se produce fisiolgicamente en minutos. En
la trombosis este mecanismo se produce en el transcurso de minutos o de horas, durante las
cuales la circulacin contribuye a la concentracin de grandes cantidades de FT en el sitio de la
lesin. De esta manera el FT desempea un papel importante en el desarrollo de la trombosis. El
complejo FT- Factor VII activado (FVIIa) cataliza la conversin de Factor X en Factor X activado
(Xa) el cual, junto con el Factor V activado y el calcio llevan a la conversin de protrombina en
trombina (Factor II activado). La principal funcin de la trombina es convertir el fibringeno en
fibrina. Todos estos complejos requieren la presencia de una superficie fosforilada, la cual se
encuentra presente en las plaquetas activadas, las partculas lipoproteicas y las clulas endoteliales
daadas.

Una vez que las plaquetas son activadas, disparan el mecanismo que expone la capa de fosfolpidos
que se encuentra en el interior de su membrana que, junto con la decriptacin y la exposicin del
FT, contribuye a la hemostasia local. Las plaquetas, el FVIIa y otros agonistas (como cido
araquidnico, colgeno y ADP) pueden inducir la generacin de trombina independientemente
del mecanismo del FT y contribuir a la hemostasia normal.

El mecanismo de hemostasia normal es un proceso limitado a un rea especfica de la pared

vascular debido a que:
las cantidades de FT expuestas son relativamente bajas
los activadores del proceso hemosttico se encuentran diluidos en un vaso no ocluido
existe inhibicin local del complejo FT/FVIIa por su inhibidor, el factor inhibidor de la coa-
gulacin extrnseca (TFPI), y por otros inhibidores naturales del sistema de coagulacin,
como la accin de la antitrombina que se une a la trombina formando el complejo trombina-
antitrombina, sin actividad procoagulante.
El tapn hemosttico est protegido de la lisis por un inhibidor de la activacin del plasmingeno
(PAI-1) que, al frenar el mecanismo fibrinoltico del activador tisular del plasmingeno (t- PA),
evita la liberacin de la trombina unida a la malla de fibrina. El sistema fibrinoltico juega
adems un rol importante en situaciones en las que se produce proteolisis celular, tales como
inflamacin, invasin tumoral o neovascularizacin. La importancia fisiolgica de este sistema
se debe a que aquellas alteraciones que condicionan defectos en la actividad fibrinoltica pue-
den predisponer a trombosis, en tanto que un exceso de su activacin favorecer la hemorragia.
(Figura 1)

Cuando la trombosis se produce sobre una placa de ateroma, los factores inflamatorios contri-
buyen a la fisura de la misma, exponindose el FT de la placa el cual, sumado al que se libera por
las clulas espumosas y los monocitos, concentra sobre la placa cantidades mayores de FT que
las que se producen durante el proceso hemosttico fisiolgico. Este aumento local del complejo
FT/FVIIa genera trombina y la activacin plaquetaria.

El mecanismo hemosttico y la Insulinorresistencia

El sistema hemosttico est constituido por 3 fases:
1. Fase de coagulacin y fibrinolisis
2. Fase celular, con predominio de plaquetas, clulas endoteliales, macrfagos y monocitos
3. Sistema de receptores y protenas transportadoras que localizan la formacin del trombo
en el rea correspondiente

FIGURA 1
FASES DE LA COAGULACIN

119
 En la tabla 1 se detalla la terminologa de los Factores de coagulacin.

TABLA 1
T ERMINOLOGA DE LOS FACTORES DE LA COAGULACIN
FACTORES

FACTOR NOMBRE
I Fibringeno
II Protrombina
III Tromboplastina
IV Calcio
V Proacelerina
VI Igual que el factor V (este trmino se utiliza generalmente)
VII Proconvertina
VIII Globulina antihemoflica (AHG)
IX Componente de la tromboplastina del plasma (PTC)
X Factor Stuart-Prower
XI Antecedente de la tromboplastina del plasma (PTA)
XII Factor Hageman
XIII Factor estabilizador de la fibrina

El sistema de coagulacin est compuesto por una cascada compleja de protenas que al ser
activadas generan el complejo protrombina, el cual activa la protrombina formando trombina.
120 La trombina posee un rol en la cascada de la coagulacin con efectos pleiotrpicos que resultan
en la generacin del cogulo de fibrina y en la activacin plaquetaria. La plasmina es una enzima
de la cascada de la coagulacin cuya generacin se encuentra regulada por los activadores del
plasmingeno, los que a su vez se encuentran regulados por el inhibidor del activador del
plamingeno PAI-1. Estas vas de regulacin mantienen el balance entre la formacin y la lisis
del trombo, manteniendo la permeabilidad vascular y protegiendo al organismo de la produccin
de hemorragias.

Las vas de la coagulacin y la fibrinolisis se dividen en dos sistemas: el intrnseco y el extrnse-

co; ambos terminan en la formacin de trombina a travs de la formacin del complejo enzimtico
de la protrombina, el cual est compuesto por los factores X y V activados, fosfolpidos y calcio.
La trombina activa al fibringeno el cual se polimeriza formando el cogulo de fibrina; este
cogulo se estabiliza por la formacin de uniones covalentes entre las molculas de fibrina. La
fibrinolisis se inicia por la activacin del plasmingeno, el cual, por medio del activador tisular
del plasmingeno (t-PA) se transforma en plasmina. Los principales inhibidores de la fibrinolisis
son el PAI-1, que inhibe el t-PA, y la 2-antiplasmina, que inactiva la plasmina.

Gran nmero de estudios han establecido que la IR se encuentra asociada con riesgo protrombtico.
Ya en la dcada del 80 Vague demostr que la diabetes tipo 2 se asocia con una supresin
importante de la fibrinolisis debida a niveles elevados del PAI-1. La asociacin entre la IR y el
PAI-1 es la ms importante del sistema hemosttico y existe evidencia que demuestra que el gen
del PAI-1 es sensible a los niveles de triglicridos. Adems los adipocitos insulinorresistentes
generan altas concentraciones de PAI-1, estrechando la relacin entre la IR y la supresin de la
fibrinolisis. Tambin se ha constatado relacin entre la IR y diferentes factores de coagulacin,
entre ellos el VII, el XII, la subunidad XIII-B y el fibringeno.

Plasmingeno
Glicoprotena sintetizada por el hgado, es el precursor inactivo que al activarse se convierte en
plasmina. Es un componente central del sistema fibrinoltico que al unirse a la fibrina regula la
fibrinolisis.
Activador Tisular del Plasmingeno
El t-PA se sintetiza y secreta en las clulas endoteliales. En ausencia de fibrina, el t-PA activa
dbilmente al plasmingeno, pero durante la formacin del cogulo de fibrina, tanto el t-PA
como el plasmingeno se unen a la fibrina, formando un complejo que aumenta la eficiencia
cataltica del t-PA. Varios estudios han demostrado que los niveles de t-PA son mayores en los
individuos con intolerancia a la glucosa. La asociacin entre los niveles de t-PA y el SM refleja-
ran un aumento del PAI-1 y la presencia de dao de las clulas endoteliales.

Inhibidor del Activador del Plasmingeno

El PAI-1 es una glicoprotena sintetizada por diferentes tipos de clulas, incluyendo hepatocitos,
fibroblastos, adipocitos, clulas endoteliales y mononucleares, y se encuentra presente en los
grnulos de las plaquetas. El PAI-1 se encuentra involucrado en la regulacin endgena de la
fibrinolisis, inhibiendo al activador del plasmingeno. El aumento de los niveles de PAI-1 resulta
en una disminucin de la fibrinolisis, aumentando el riesgo aterognico.

En condiciones fisiolgicas el PAI-1 es estimulado por la insulina, los cidos grasos libres y la
inflamacin. Los pacientes con SM presentan niveles de PAI-1 aumentado por las siguientes
razones:
La inflamacin crnica contribuye al aumento del PAI-1
Los niveles de PAI-1 se asocian en forma positiva con la presencia de obesidad visceral
La IR se asocia con aumento de la liplisis en el tejido adiposo, resultando en un aumento
de la oferta de cidos grasos libres al hgado. El aumento de stos cataliza la induccin de
la expresin del gen del PAI-1, con aumento en su produccin

Adems, la disminucin de la actividad del t-PA se relaciona con la IR en pacientes con SM. Por
lo tanto todos estos cambios contribuyen a la disminucin de la conversin de plasmingeno,
resultando en un estado hipofibrinogenmico. (Figura 2).

Los niveles de PAI-1 se encuentran elevados en los pacientes con enfermedad coronaria y estos
niveles son independientes de otros factores de riesgo; adems estos niveles se encuentran
fuertemente relacionados con los componentes del SM, tales como el ndice de masa corporal
121
(IMC), la presin arterial y los niveles plasmticos de triglicridos e insulina.

Se cree que las fuentes principales de PAI-1 en la IR seran los adipocitos, los hepatocitos y las
clulas endoteliales. La expresin y secrecin del PAI-1 podra ser inducida por diferentes me-
diadores, incluyendo las citoquinas proinflamatorias TNF y factor transformante del creci-
miento (TGF ), la insulina, los factores de crecimiento smil insulina (IGF), los triglicridos, los
cidos grasos libres y la glucosa.

Factor VII
Este factor, sintetizado por el hgado, constituye un componente extrnseco de la cascada de
coagulacin. Niveles elevados contribuiran a un estado protrombtico aumentando el riesgo de
activacin de la cascada de coagulacin y, por lo tanto, el riesgo vascular.

El aumento de los niveles del factor VII se asocia con el SM y se correlaciona con el IMC en
individuos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2. Tambin existe asociacin con el nivel de
lpidos plasmticos, especialmente con los niveles de triglicridos y VLDL, de manera tal que el
descenso de estas fracciones lipdicas disminuye la concentracin de este factor.

Factor de von Willebrand y Factor VIII

El factor de von Willebrand (vWF) es secretado por las clulas endoteliales y los megacariocitos
y promueve la adhesin plaquetaria a las clulas subendoteliales expuestas durante el dao
endotelial. El factor VIII circula en asociacin con el vWF y los niveles elevados de este ltimo
sugieren la presencia de disfuncin endotelial y se correlacionan con varios factores de riesgo
vascular.

Algunos estudios han reportado asociacin entre los niveles de factor VIII y vWF con la presencia
de enfermedad aterosclertica y el riesgo de enfermedad vascular. Tanto el factor VIII como el
vWF se asociaron con el IMC y los niveles de insulina y triglicridos en el estudio ARIC.
 FIGURA 2
HIPOFIBRINOLISIS EN EL SNDROME METABLICO

Modificado de Current Opinion in Pharmacology 2005; 5:155-15

Fibringeno
Los niveles plamticos del fibringeno influyen en la trombognesis, afectando la reologa vascular,
la viscosidad sangunea y la agregacin plaquetaria, y el aumento de sus niveles han sido rela-
cionados con un aumento del riesgo vascular independiente.

122 Factor XII

Los niveles de factor XII activado han sido relacionados con varios factores de riesgo vascular
convencionales, incluyendo los constituyentes del SM. Los niveles de triglicridos constituyen
un predictor independiente del nivel de factor XII activado.

Subunidad B del Factor XIII

El factor XIII constituye una glicoprotena compuesta por 2 subunidades, la A y la B. En condicio-
nes normales la subunidad B circulante es el doble de la A con el 50% de esa subunidad circu-
lando en forma libre. Una vez que la trombina activa el factor XIII, las subunidades A y B se
disocian, liberndose la subunidad A. Los niveles de subunidad B se relacionan con los compo-
nentes del SM en algunas poblaciones, incluyendo familiares de primer grado de pacientes con
diabetes tipo 2.

Plaquetas
Las plaquetas son clulas anucleadas que se originan de la fragmentacin del citoplasma de
megacariocitos maduros.

Las plaquetas participan en diferentes reacciones relacionadas con la hemostasia:

adhesin a la pared vascular lesionada
extensin de la plaqueta sobre la superficie endotelial expuesta
secrecin de su contenido granular
agregacin
aceleracin de la coagulacin
El resultado es la formacin de una red de fibrina que refuerza el tapn plaquetario.

La adhesin y la agregacin plaquetarias son procesos fisiolgicos que, frente a la lesin vascular,
se encuentran destinados a detener el sangrado. Normalmente las plaquetas forman el cogulo
que se une a la pared vascular daada, reclutando otras clulas sanguneas y produciendo dife-
rentes sustancias que impiden la hemorragia.

Las plaquetas se adhieren al subendotelio vascular expuesto despus del dao endotelial acti-
vndose, liberando el contenido de sus grnulos y agregndose entre s para formar el trombo.
 La activacin puede producirse por diversos factores presentes tanto en sus grnulos como en el
subendotelio; entre los primeros enumeramos el ADP, el factor activador plaquetario y el
tromboxano A2 (TxA2), y entre los ltimos el colgeno y la trombina. Estos factores aportan a la
oclusin vascular que ocurre despus de la ruptura de una placa de ateroma, contribuyendo a la
vasoconstriccin y a la formacin de trombos intravasculares por medio de la agregacin
plaquetaria, formando el trombo plaquetario y activando la cascada de la coagulacin.

La adhesin y la agregacin de las plaquetas se encuentran reguladas por el balance entre

factores proagregantes y antiagregantes presentes en la circulacin. El endotelio vascular sano
produce factores antiagregantes como la prostaciclina (PGI2) y el xido ntrico (ON), que produ-
cen vasodilatacin y previenen la formacin del trombo.

Una de las caractersticas del SM, la dislipemia, tambin induce cambios en la actividad
plaquetaria. El SM presenta aumento de los niveles de las partculas VLDL, las que inducen la
produccin de TxA2 plaquetario, con la posterior agregacin plaquetaria.

La funcin de las plaquetas tambin se encuentra regulada por la insulina a travs de receptores
presentes en la superficie celular. Se ha demostrado que la insulina antagoniza los efectos
plaquetarios de activacin/agregacin, incluyendo el ADP, el factor activador plaquetario y el
colgeno. La hiperinsulinemia asociada al SM debera entonces tener un rol protector contra la
aterotrombosis. Sin embargo, se ha demostrado que en los estados de IR las plaquetas son
resistentes a la accin de la insulina, por lo que la agregacin plaquetaria estara sobre estimu-
lada. En los individuos insulinorresistentes, la insulina aumenta las concentraciones de calcio
intraplaquetarias, promoviendo la agregacin y activacin plaquetarias. La prdida de la accin
regulatoria de la insulina sobre la actividad plaquetaria en los estados de IR contribuira a
aumentar el riesgo vascular asociado al SM.

En la Tabla 2 se detallan los factores que influyen en la actividad fibrinoltica.

TABLA 2 123
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ACTIVIDAD FIBRINOLTICA

Aumentan Disminuyen
Fro Ingesta excesiva de alcohol
Ejercicio Tabaco
Etnia blanca Diabetes
Premenopausia Hipertrigliceridemia
Ingesta moderada de alcohol Aterosclerosis
Isquemia Anticonceptivos orales
Oclusin venosa Inhibidores del t-PA
Sustancias vasoactivas
Tratamiento de la hipertrigliceridemia

Actividades
1. Describa las tres fases del mecanismo Hemosttico

Tratamiento del estado protrombtico

Teraputica antitrombtica no farmacolgica
Se ha observado que los planes alimentarios hipocalricos pueden disminuir los niveles de PAI-
1 en pacientes obesos.
 La incorporacin de ejercicio fsico y el abandono del tabaquismo pueden desminuir
significativamente el estado de hipercoagulabilidad, promover la fibrinolisis y disminuir la agre-
gacin plaquetaria. El ejercicio fsico induce la produccin de t-PA y PAI-1 a partir del msculo
esqueltico.

Por este motivo es importante en este tipo de pacientes iniciar la teraputica con cambios en el
estilo de vida que promuevan el descenso de peso y el desarrollo de actividad fsica.

Teraputica antitrombtica farmacolgica

La primera lnea de tratamiento en la teraputica farmacolgica antitrombtica antiplaquetaria
est constituida por:
Aspirina
Clopidogrel
Dipiridamol

Aspirina
Los procesos inflamatorios y trombticos son modulados por metabolitos oxigenados del cido
araquidnico y cidos grasos poliinsaturados relacionados que en conjunto se denominan
eicosanoides. El mecanismo de accin de la aspirina se basa en la inhibicin de esta cascada
metablica, efecto que se alcanza con dosis menores a las antiinflamatorias, y que se anula o
invierte cuando se incrementan las dosis. En las plaquetas, el metabolito principal de esta cas-
cada es el tromboxano A2 (TxA2), inductor de la agregacin plaquetaria y vasoconstrictor po-
tente, cuya produccin es inhibida por la aspirina. Como las plaquetas no tienen la posibilidad de
sintetizar protenas, la accin de la aspirina persiste durante toda la vida plaquetaria, que dura
entre 7 y 10 das. La ingesta diaria de 160 mg de aspirina produce un efecto acumulativo sobre
la funcin plaquetaria, con inactivacin de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) productora de TxA2.
Numerosos trabajos sugieren que la dosis se encuentra entre 50 y 320 mg/d, con un promedio
entre 100 y 160 mg/d. Las dosis mayores inhiben adems la sntesis de prostaglandinas, y an
interfiriendo con los mecanismos inflamatorios, disminuyen la actividad antiplaquetaria,
incrementando el riesgo de sangrado y otros efectos adversos.
124
Los otros antiinflamatorios no esteroides no han mostrado eficacia en el tratamiento
antitrombtico, y su administracin puede interferir con la accin de la aspirina por la inhibicin
de las prostaglandinas. Numerosos trabajos han demostrado la efectividad de la aspirina en la
profilaxis de la trombosis coronaria. La aspirina es considerada patrn oro para la prevencin del
IAM. Su utilizacin en bajas dosis se asocia a una reduccin significativa del riesgo de eventos
cardiovasculares, mortalidad por todas las causas, infarto no fatal y accidente cerebrovascular
no fatal en prevencin secundaria, en pacientes que ya han padecido un evento vascular. En
prevencin primaria, la efectividad del uso de aspirina para prevenir eventos es incierta y ade-
ms puede incrementar el riesgo de hemorragias mayores.

El Servicio Americano de Prevencin de la Fuerza Area (US Preventive Services Task Force:
USPSTF) realiza las siguientes recomendaciones para el uso de aspirina: (Tabla 3)

El uso de aspirina en prevencin debera ser indicado solamente cuando el beneficio esperable
supera el riesgo para los efectos adversos severos: hemorragia gastrointestinal mayor y
accidente cerebrovascular hemorrgico.
Utilizar aspirina en hombres entre 45 y 79 aos de edad cuando el beneficio potencial en la
reduccin del riesgo para infarto de miocardio es mayor que el riesgo de incrementar las
hemorragias gastrointestinales y el accidente cerebrovascular hemorrgico. El riesgo para
el primer efecto colateral mencionado es progresivo con la edad, 8/1000, 24/1000 y 36/
1000 para los rangos de edad 45-59 aos, 60-69 aos y 70-79 aos respectivamente, en
tanto el riesgo para accidente cerebrovascular hemorrgico se mantiene en el 1/1000 en
los 3 rangos etarios.
Utilizar aspirina en mujeres entre 55 y 79 aos cuando el beneficio potencial en la reduc-
cin de accidente cerebrovascular es mayor que el riesgo de incrementar las hemorragias
gastrointestinales. El riesgo para incrementar las hemorragias gastrointestinales es pro-
gresivo con la edad 4/1000, 12/1000 y 18/1000 para los rangos de edad 45-59 aos, 60-69
aos y 70-79 aos respectivamente.
Concluye que la evidencia actual en el balance del riesgo y beneficio es insuficiente para
recomendar aspirina en hombres y mujeres mayores de 80 aos.
 No recomienda el uso de aspirina para prevencin de accidente cerebrovascular en mujeres
menores de 55 aos ni para prevencin de infarto de miocardio en hombres menores de 45
aos.

Las contraindicaciones formales para el uso de aspirina son la existencia de hemofilia, hemorra-
gia activa de cualquier localizacin, alergia e intolerancia a la aspirina, asma agravada por
aspirina o AINE y hepatopata crnica grave. En los casos de hernia hiatal, esofagitis por reflujo,
dispepsia, lcera pptica previa y otras patologas gastroduodenales leves, se debe realizar la
gastroproteccin pertinente.

TABLA 3
USO DE ASPIRINA EN PREVENCIN DE INFARTO DE MIOCARDIO EN HOMBRES
Y ACCIDENTE CEREBROVASCULAR ISQUMICO EN MUJERES

Estimacin de los accidentes

Estimacin de los Infartos de
Variable cerebrovasculares isqumicos
miocardio prevenidos
prevenidos
(n cada 1000 hombres)
(n cada 1000 mujeres)
Riesgo 45 a 59 60 a 69 70 a 79 45 a 59 60 a 69 70 a 79
a 10 aos aos aos aos aos aos aos
1% 3,2 3,2 3,2 1,7 1,7 1,7
2% 6,4 6,4 6,4 3,4 3,4 3,4
3% 9,6 9,6 9,6 5,1 5,1 5,1
4% 12,8 12,8 12,8 6,8 6,8 6,8
5% 16,0 16,0 16,0 8,5 8,5 8,5
6% 19,2 19,2 19,2 10,2 10,2 10,2
7% 22,4 22,4 22,4 11,9 11,9 11,9
8% 25,6 25,6 25,6 13,6 13,6 13,6
9% 28,8 28,8 28,8 15,8 15,8 15,8 125
10% 32,0 32,0 32,0 17,0 17,0 17,0
11% 35,2 35,2 35,2 18,7 18,7 18,7
12% 38,4 38,4 38,4 20,4 20,4 20,4
13% 41,6 41,6 41,6 22,1 22,1 22,1
14% 44,8 44,8 44,8 23,8 23,8 23,8
15% 48,0 48,0 48,0 25,5 25,5 25,5
16% 51,2 51,2 51,2 27,2 27,2 27,2
17% 54,4 54,4 54,4 28,9 28,9 28,9
18% 57,6 57,6 57,6 30,6 30,6 30,6
19% 60,8 60,8 60,8 32,3 32,3 32,3
20% 64,0 64,0 64,0 34,0 34,0 34,0
Estimacin de complicaciones
(n cada 1000 tratados)
Tipo de evento
Hemorragia digestiva 8 24 36 4 12 18
Accidente
cerebrovascular 1 1 1 - - -
hemorrgico

El beneficio esperado no supera al riesgo

El beneficio esperado supera al riesgo

La indicacin de aspirina para prevenir el infarto agudo de miocardio o el accidente

cerebrovascular isqumico debe realizarse exclusivamente cuando el beneficio esperado supera
el riesgo
Modificado de Ann Intern Med 2009;150:396-404.
 Clopidogrel
Es una droga emparentada con su precursora la Ticlopidina, cuyo uso actualmente se halla muy
restringido por los efectos adversos, presentando un perfil ms favorable con trombocitopenia y
leucopenia menos frecuentes. Es una prodroga con comienzo de accin lento. La dosis habitual
se encuentra en los 75 mg/d, pudiendo realizarse una dosis inicial de 300 mg para acelerar el
comienzo de la accin. La eficacia en prevencin secundaria de accidente vsculo enceflico es
equivalente a la de la aspirina. En algunos casos Clopidrogel puede asociarse a la aspirina con el
propsito de incrementar la potencia inhibitoria de la agregacin plaquetaria (accin sinrgica),
ya que inhiben el estado protrombtico por diferentes mecanismos de accin. Por la posibilidad
de eventos adversos y mayor precio se sugiere la indicacin de Clopidogrel en prevencin secun-
daria. El estudio CURE compar la efectividad de esta combinacin y, si bien demostr cierto
beneficio preventivo, los episodios de sangrado fueron significativamente ms importantes con
la combinacin que con la administracin de aspirina como nica medicacin, por lo que el
riesgo - beneficio de esta asociacin an se encuentra en discusin.
Dipiridamol
Es un vasodilatador que tiene escasa accin antitrombtica. Cuando se realizaron ensayos aso-
ciando dipiridamol a aspirina no se observ ningn efecto antitrombtico adicional. Acta inter-
firiendo con la accin plaquetaria incrementando la concentracin celular de 3,5 AMP cclico,
por inhibicin de la fosfodiesterasa o probablemente tambin por bloqueo de la captacin de
adenosina, la cual acta en los receptores A2 de adenosina estimulando la adenilciclasa
plaquetaria. No tiene indicacin actual como antitrombtico en prevencin vascular.

Actividades
2. Seale el enunciado correcto respecto de la aspirina
a) La accin de la aspirina sobre las plaquetas persiste ms de 1 mes
b) La ingesta diaria de aspirina activa a la ciclooxigenasa 1
c) La hernia hiatal y la esofagitis por reflujo son contraindicaciones formales del uso de aspi-
rina
126 d) La dosis promedio de aspirina oscila entre 100 y 160 mg/d
e) La aspirina debe ser utilizada con precaucin en pacientes con hemofilia

Conclusiones
El SM est constituido por un conjunto de factores de riesgo aterognicos que se asocian o
resultan de la IR subyacente, determinando el riesgo vascular. (Figura 3)

FIGURA 3
INTERACCIN DE LOS FACTORES PROTROMBTICOS CON EL RIESGO VASCULAR
 El conjunto de factores de riesgo vascular metablicos y protrombticos en el SM probablemen-
te refleje interacciones genticas y ambientales. La asociacin de estos factores metablicos y
protrombticos podran reflejar procesos subyacentes separados as como tambin vas patol-
gicas comunes. (Figura 4)

FIGURA 4
INTERACCIN DE FACTORES QUE INFLUYEN EN EL ESTADO PROTROMBTICO

127

Actividades
Claves de Respuesta

1.
fase de coagulacin y fibrinolisis
fase celular, con predominio de plaquetas, clulas endoteliales, macrfagos y monocitos
sistema de receptores y protenas transportadoras que localizan la formacin del trombo

2- d

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