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APUNTE DE

INMUNOLOGIA
(Actualizacin 2006)

EL VIKINGO

1
INDICE
INTRODUCCION.. PAG. 3
GENERALIDADES........................................................... PAG. 3
INMUNIDAD INNATA.................................................................................... PAG. 4
INFLAMACIONPAG. 5
o VASODILATACION PAG. 6
o ACONTECIMIENTOS CELULARES: TRAFICO LINFOCITARIO PAG. 6
o FACTORES QUE CONDICIONAN EL TRAFICO LINFOCITARIO. PAG. 6
MOLECULAS DE ADHESION.. PAG. 6
QUIMIOTAXIS. PAG. 7
QUEMOQUINAS.. PAG. 7
o COMPONENTES HUMORALES.. PAG. 8
SISTEMA DE LA COAGULACION. PAG. 8
PROTEINAS DE FASE AGUDA.. PAG. 8
IFNALFA Y BETA. PAG. 8
SISTEMA DEL COMPLEMENTO. PAG. 8
SISTEMA DE LAS CININAS... PAG. 9
o COMPONENTES CELULARES. PAG. 10
CELULAS FAGOCITICAS..PAG. 10
EL NEUTROFILO.. PAG. 11
EL MACROFAGO.. PAG. 11
LOS EOSINOFILOS. PAG. 12
MASTOCITOS Y BASOFILOS. PAG. 12
PLAQUETAS.. PAG. 13
CELULAS NATURAL KILLER.. PAG. 13
INMUNIDAD ADAPTATIVA. PAG. 13
CELULAS DENDRITICAS PAG. 13
ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD PAG. 14
PROCESAMIENTO Y PRESENTACION ANTIGENICA....PAG. 15
LINFOCITOS T Y BPAG. 16
LINFOCITOS T PAG. 17
o ONTOGENIA T. PAG. 18
o ACTIVACION T PAG. 19
o LINFOCITOS T CD4+: FENOTIPOS TH1 Y TH2... PAG. 19
o LINFOCITOS T CD8+ PAG. 20
o LINFOCITOS T REGULATORIOS Y DE MEMORIA.................................................... PAG. 21
LINFOCITOS BPAG. 21
o LINFOCITOS B1 Y DE LA ZONA MARGINAL DEL BAZO. PAG. 22
o ONTOGENIA B.PAG. 22
o ACTIVACION BPAG. 22
LOS ANTICUERPOS. PAG. 25
o DIVERSIDAD DE INMUNOGLOBULINAS: LOS DIFERENTES ISOTIPOS.. PAG. 26
o LOS ANTICUERPOS PUEDEN TENER CADENAS LIVIANAS KAPPA O LAMBDA
PERO NO AMBOS TIPOS PAG. 26
o INMUNOGLOBULINA M.. PAG. 26
o INMUNOGLOBULINA A.. PAG. 26
INMUNOGLOBULINA G.. PAG. 26
o

INMUNOGLOBULINA DPAG. 26
o

o INMUNOGLOBULINA E PAG. 27
o TEORIA DE LA SELECCIN CLONAL. PAG. 28
o LA RESPUESTA INMUNE PRIMARIA Y SECUNDARIA EN LA PRODUCCION
DE ANTICUERPOS. PAG. 28
ORGANOS LINFATICOS. PAG. 29
o EL TIMO. PAG. 29
o LA MEDULA OSEA. PAG. 30
o LOS GANGLIOS LINFATICOS.. PAG. 30
o EL BAZO. PAG. 30
INTEGRACION DE LOS PROCESOS: INGRESO DE
UN ANTIGENO Y SECUENCIA DE EVENTOS... PAG. 31
MECANISMOS DE LESION INMUNITARIA: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD. PAG. 33
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO I.. PAG. 33
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO II PAG. 34
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III.. PAG. 35
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV..... PAG. 36
RECHAZO DE TRANSPLANTES.. PAG. 37
TOLERANCIA INMUNITARIA. PAG. 38

2
SUPERANTIGENOS. PAG. 39
AGENTES INFECCIOSOS Y MECANISMOS DE EVASION.. PAG. 39
INMUNODEFICIENCIASPAG. 40
AGAMMAGLOBULINEMIA DE BRUTON LIGADA AL CROMOSOMA X... PAG. 40
.
INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN.. PAG. 40
DEFICIT AISLADO DE IgA PAG. 40
SINDROME DE HIPER IgMPAG. 40
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA. PAG. 41
SINDROME DE WISKOTT-ALDRICH. PAG. 41
DEFICIENCIAS GENETICAS DEL COMPLEMENTO. PAG. 41
DEFECTOS DE LA FUNCION LEUCOCITARIA...PAG. 41
ASPECTOS GENETICOS EN INMUNOLOGIA PAG. 43

Antes que nada me gustara darles la bienvenida a 3er ao, lo que no es poco. Muchos de Uds. han sorteado
infinidad de obstculos para llegar a esta instancia. Microbiologa es una asignatura muy interesante, muy
larga y en algunos casos se complica, pero en lneas generales es divertida, entretenida y para nada aburrida.
En esta oportunidad, tienen en sus manos el APUNTE DE INMUNOLOGIA. Existe tambin el de
PARASITOLOGIA MDICA y el de VIROLOGIA, conformando en conjunto una suerte de triloga.
Por qu redacto este apunte? Bsicamente por que me cost entender el libro INMUNOLOGIA DE FAINBOIM
a la primera lectura. Esto deriv en histeria y terror: tena menos de un mes para preparar el parcial, no
poda distinguir que era o no importante, algunas cosas nunca fueron aclaradas y otras simplemente fueron
difciles de comprender con la lectura sin previa ni posterior explicacin. No se asusten MICROBIOLOGIA
no es una materia tan autodidacta como en los aos anteriores, por el contrario los profesores se desviven
por explicar. En fin, con ayuda de mi novia (estudiante de Ciencias Biolgicas) intentamos darles una suerte
de introduccin a la inmunologa. El principal objetivo de este texto es que pueda facilitar la comprensin del
libro de FAINBOIM, por lo que recomendamos su lectura luego de inspeccionar estas hojas. Insisto, no dejen
de leer la bibliografa recomendada!!!! Como siempre esto es solo un consejo y Uds. son los que deciden.
Adems, les recomiendo que lean el apunte en el orden en que est escrito. Creo que es la nica manera de
poder comprender todos los contenidos..en fin..DISFRUTEN DE LA CURSADA!!!!!
GENERALIDADES
Bueno.....para comenzar analizaremos algunos conceptos bsicos que nos permitirn entender los procesos
que se llevan a cabo durante el curso de una infeccin. Muchas de los temas que sern analizados a
continuacin ya han sido aprendidos tanto en histologa como en fisiologa, pero como somos humanos y
sabemos que nuestra memoria suele jugarnos en contra, haremos una revisin de los mismos. A pesar de
que los contenidos son un poco extensos, este capitulo no presentar mayores problemas.
Nuestro sistema inmune nos salva de la muerte segura por una infeccin constituyendo un proceso defensivo
cuyo principal objetivo es erradicar al microorganismo que ha invadido al husped. Las sustancias capaces de
desencadenar una respuesta inmunitaria reciben el nombre de antigenos (antibody generator) o
inmungenos.
Si quisiramos estudiar el orden cronolgico en que el ser humano desarrolla una respuesta inmune frente a
un determinado agente (antigeno), deberamos destacar la:
Inmunidad innata o inespecfica que, como su nombre lo indica, constituye una primer barrera de defensa
que acta de la misma manera independientemente del microorganismo involucrado.
Inmunidad especfica o adaptativa, que acta en una etapa posterior a la inespecfica y est constituida
por clulas con receptores de alta especificidad (linfocitos T y B) que son capaces de reconocer un amplio
rango de microorganismos.
Ya se que el siguiente cuadro parecer chino bsico en un primer momento, pero el mismo destaca en forma
concisa las principales caractersticas de ambos tipos de inmunidad. Igualmente cada una de ellas ser
analizada posteriormente en profundidad. Lo importante es que las sepan distinguir y puedan saber cuales
son sus componentesel resto sale por lgica (por supuesto que la lgica viene cuando terminemos de
leer tooooooooooddddooooooo el apunte, no? JE-JE..no desesperen que es fcil!!!!).

FASE I BARRERAS FISICAS Y ANATOMICAS NATURALES


COMPONENTES CELULARES:
- NEUTROFILOS
- CELULAS NK
- MACROFAGOS
IIINMUNIDAD
N
NMMU
UN NIID
DAADD IIINNATA
N
NN NAATTAAO O - MASTOCITOS Y BASOFILOS
IIINESPECIFICA
N
NEESSP
PEEC
CIIFFIICCAA FASE II - EOSINOFILOS
(INFLAMACION) - PLAQUETAS
- CELULAS ENDOTELIALES
- CELULAS DENDRITICAS
- MASTOCITOS
COMPONENTES HUMORALES:
- COMPLEMENTO
- COAGULACION
- SISTEMA DE LAS CININAS
- PROTEINAS DE FASE AGUDA
- IFN ALFA Y BETA
IIINMUNIDAD
N
NMMU UN
NIIDDAADDA AD
D AA P
P T
T
ADAPTATIVA A
ATTIIV
VAA O
O LINFOCITOS T Y B CON RECEPTORES DE ALTA ESPECIFICIDAD
E
E S
SPPE
ECCIIFFIIC
ESPECIFICA CAA RECONOCEN EL ANTIGENO PRESENTADO POR UNA CPA

3
1) INMUNIDAD INNATA
Las defensas constitutivas y las inducibles son inespecficas, porque si bien requieren un reconocimiento
especfico entre molculas y receptores del microorganismo y el husped, no necesitan un reconocimiento
especifico tipo antigeno-anticuerpo, a excepcin de la IgA secretoria. Como se aclar en el cuadro anterior, la
inmunidad innata consta de dos fases:
- Fase I: La barreras fsicas naturales estn representadas por los diferentes epitelios intactos, siendo la
piel la barrera mecnica ms efectiva ya que la misma se encuentra en continua descamacin, lo que
contribuye a la eliminacin de los microorganismos adheridos a ella. La piel presenta adems ciertas
propiedades que inhiben el crecimiento bacteriano, como por ejemplo la baja humedad y Ph, la presencia
de sustancias con actividad antibacteriana y antifngica como la lisozima (que degrada la pared celular de
algunas bacterias), la lactoferrina (que compite con la bacteria por el hierro el cual es esencial para la
multiplicacin bacteriana), el cido lctico secretado por las glndulas sudorparas y los cidos grasos
libres liberados por degradacin enzimatica de los componentes de las secreciones sebceas que impiden el
desarrollo de Tinea Capitis (hongo) en el adulto. Cuando el grado de humedad de la piel aumenta, por
ejemplo a causa del uso de vestimentas muy ajustadas que no permiten la aireacin, se presenta un medio
propio para el desarrollo de TRICOFICIAS (hongos) que colonizan diferentes pliegues cutneos. En el caso
de quemaduras severas, al no encontrarse la piel intacta, no puede protegerse el tejido celular subcutneo
frente a una eventual infeccin por Pseudomona aeruginosa (bacteria). Tambien existen aglutininas (que
interactuan con receptores inhibiendo la adherencia de microorganismos al epitelio) y defensinas (que
alteran la permeabilidad de las membranas microbianas). La conjuntiva est protegida por el efecto de
barrido continuo de las lgrimas y por la presencia de altas concentraciones de lisozima en la secrecin
lacrimal. El epitelio de los senos paranasales y del tracto respiratorio, desde la laringe hasta los alvolos, es
una importante barrera mecnica protegida por una cubierta de mucus, las clulas ciliadas que barren
el mismo y la IgA secretoria. De esta manera las partculas que toman contacto con el epitelio respiratorio
son capturadas por las secreciones y transportadas hacia la laringe, para ser luego deglutidas y destruidas
por los mecanismos efectores del tracto gastrointestinal. Muchas de las bacterias ingeridas se inactivan por
la elevada concentracin de cido clorhdrico y por las enzimas gstricas. Otros patgenos como los
virus envueltos son susceptibles a la accin detergente de las sales biliares. Las defensas primarias del
tracto urinario estn representadas por el mecanismo de arrastre que produce la miccin, el Ph
relativamente bajo de la orina que inhibe en cierta medida el crecimiento bacteriano y la secrecin de
protenas (como la de Tamm y Horsfall) que poseen afinidad por los receptores de E. Coli uropatgena
impidiendo que los mismos se adhieran al epitelio de las vas urinarias. Un caso muy interesante es el de la
vagina, que esta protegida tanto por el bajo Ph de sus fluidos como por el fenmeno de exclusin que
ejerce la flora bacteriana normal compuesta fundamentalmente por Lactobacillus. Esta compite por
nutrientes y receptores presentes en el epitelio que permiten la colonizacion de las superficies mucosas y
ademas producen sustancias con actividad antimicrobiana.
- Fase II: En esta etapa, el microorganismo ha logrado evadir las barreras naturales enunciadas
anteriormente y el individuo desarrolla una respuesta inflamatoria al verse afectados los tejidos
profundos. La inflamacin se define como una reaccin compleja del tejido conjuntivo vascularizado frente a
los estmulos nocivos locales. Este proceso se caracteriza por una reaccin de los vasos sanguneos que da
lugar a la acumulacin de lquido y leucocitos en los tejidos extravasculares. Es til para destruir, atenuar o
mantener localizado al agente patgeno y al mismo tiempo iniciar una cadena de acontecimientos que
dentro de lo posible curan y reconstruyen el tejido lesionado. Sino existiera la inflamacin, las infecciones se
propagaran de forma incontrolada, las heridas no se curaran nunca y los rganos lesionados presentaran
lesiones supurativas de forma permanente. No obstante los proceso de inflamacin y reparacin pueden ser
perjudiciales (ver HIPERSENSIBILIDAD). La inflamacin termina cuando se elimina el estimulo nocivo y
desaparecen o quedan inhibidos los mediadores de la misma. La respuesta inflamatoria tiene lugar en el
tejido conjuntivo vascularizado, e involucra la participacin de elementos tales como el plasma, las clulas
circulantes, los vasos sanguneos y los constituyentes celulares y extracelulares del tejido conjuntivo:
CELULAS CIRCULANTES CELULAS DEL TEJIDO CONJUNTIVO
O MATRIZ EXTRACELULAR
NEUTROFILOS MASTOCITOS COLAGENO
MONOCITOS FIBROBLASTOS ELASTINA
EOSINOFILOS MACROFAGOS FIBRONECTINA
LINFOCITOS LINFOCITOS RESIDENTES LAMININA
BASOFILOS PROTEOGLICANOS
PLAQUETAS

La inflamacin presenta dos fases bien diferenciadas AGUDA y CRONICA. La inflamacin aguda tiene una
evolucin relativamente breve, con una duracin que oscila entre minutos, horas y pocos das. Sus
caractersticas principales son la exudacin de liquido y de protenas plasmticas (EDEMA), la modificacin en
el calibre de los vasos (vasodilatacin) que da lugar al aumento del flujo sanguneo y la migracin de
leucocitos (predominantemente NEUTROFILOS) desde el punto en el que abandonan la microcirculacin hasta
el foco de la lesin, donde se acumulan. La inflamacin crnica tiene una duracin mayor y se caracteriza
histolgicamente por la presencia de linfocitos y macrfagos, la proliferacin de vasos sanguneos, fibrosis
(intentos de curacin) y necrosis tisular, siendo el macrfago el actor principal de dicho proceso.
Los cuatro signos cardinales de la inflamacin son: RUBOR (enrojecimiento), CALOR, TUMOR (tumefaccin
o induracin) y DOLOR. Estos eventos son producidos por el aumento de la permeabilidad vascular y del
dimetro de los vasos sanguneos (vasodilatacin) producindose un incremento del flujo sanguneo local con
aumento de la temperatura en la zona de la lesin (lo que explica el calor) que a su vez es responsable del
enrojecimiento y disminucin de la velocidad de flujo con acumulacin local de fluidos (ocasionando el
edema). Por otro lado, la liberacin de mediadores qumicos y la compresin mecnica de los nervios sern
responsables del dolor. Adems, el pasaje de fluidos y clulas producirn la hinchazn.
Los eventos producidos durante la inflamacin son numerosos. Para realizar una descripcin en forma
ordenada y facilitar su comprensin dichos procesos sern analizados por separado, sin embargo debe
tenerse en cuenta que la secuencia descripta es arbitraria, ya que todos se inician casi simultneamente. La
inmunidad innata suele resolver el proceso infeccioso naciente, o al menos controlarlo hasta desarrollar la
respuesta inmune adaptativa y ademas puede condicionar el rumbo de esta ultima.

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5
LA VASODILATACION
Es producida por la liberacin de HISTAMINA desde el interior de los mastocitos que se encuentran
adyacentes a los vasos sanguneos. Aunque esta amina vasoactiva tambin se localiza en plaquetas y
basofilos, la Histamina liberada por degranulacin de los mastocitos es la que adquiere mayor relevancia
fisiolgica. Este proceso de degranulacin se produce en respuesta a diversos estmulos tales como:
- Lesiones de tipo fsico como las traumticas, el fro y el calor.
- Las reacciones inmunitarias en las que se produce la unin o fijacin de IgE a los mastocitos frente a la
segunda exposicin a un alergeno (ver HIPERSENSIBILIDAD TIPO I).
- La fijacin de los fragmentos del complemento C3a y C5a (anafilotoxinas) a la superficie del mastocito
mediante receptores especficos (ver COMPLEMENTO).
- Protenas liberadoras de histamina y derivados de los leucocitos.
- Neuropptidos (sustancia P) y citoquinas (IL12 e IL18).

ACONTECIMIENTOS CELULARES:
TRAFICO LINFOCITARIO
Debido a los cambios en el flujo sanguneo los
leucocitos se sitan en la periferia del mismo
(marginacin), pudiendo contactar directamen-
te con el endotelio activado en forma transi-
toria por medio de selectinas, llevando a cabo
el rodamiento sobre dicha superficie. Mas
tarde, la accin de diversas quemoquinas pro-
duce un cambio conformacional de las inte-
grinas presentes en los leucocitos, los que aho-
ra se adhieren firmemente al endotelio que-
dando ste literalmente revestido (pavimen-
tacin) por los mismos. Finalmente los leu-
cocitos dirigen sus pseudpodos hacia las unio-
nes que existen entre las clulas endoteliales,
se introducen a travs de las mismas y quedan
situadas entre las clulas endoteliales y la
membrana basal. Este evento de diapedesis o
trasmigracin se produce predominantemente
en las venulas de endotelio alto (HEV). Poste-
riormente atraviesan la membrana basal ingre-
sando al espacio extravascular migrando ha-
cia un estimulo quimiotctico.
Este mecanismo de salida es utilizado por
neutrfilos, monocitos, linfocitos, eosinfilos y
macrfagos. Los eventos producidos son bsi-
camente los mismos en los diversos tipos
celulares mencionados, la diferencia radica en
las molculas de adhesin involucradas. Ade-
ms, debe quedar bien claro que el cambio en
la expresin de dichas molculas y en los
receptores de quemoquinas determina la
amplia gama de destinos a los cuales migrar.
Debido a que estos patrones no se
modifican en gran medida en los linfocitos,
los mismos son capaces de recircular
continuamente para aumentar la chance
de encontrar su antigeno especfico.
No se vuelvan locos tratando de memorizar
molculas especficas, solo sepan describir y
enumerar los eventos principales:
EVENTOS QUE OCURREN OTROS EVENTOS
EN LA LUZ VASCULAR
TRANSMIGRACION
MARGINACION
O DIAPEDESIS
MIGRACION HACIA EL
RODAMIENTO ESTIMULO
QUIMIOTACTICO
ADHERENCIA FIRME

Factores que condicionan el trfico


linfocitario
El mismo esta determinado por el patrn de
expresin de molculas de adhesin sobre los
leucocitos y el endotelio y por las quemoquinas
producidas localmente y sus receptores
expresados sobre la superficie de las po-
blaciones leucocitarias.
- Molculas de adhesin: estn pre-
sentes en la superficie de todas las
clulas del organismo e involucradas en
la interaccin celular y de las clulas con

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molculas de la matriz extracelular (MEC). Existen 5 familias principales:
Molculas que establecen interacciones Molculas que permiten sostener la Molculas que establecen
dbiles (unin transitoria) integridad funcional de los tejidos (uniones uniones relativamente estables
firmes)
SELECTINAS SIALOMUCINAS CADHERINAS INTEGRINAS SUPERFAMILIA DE IG
L SELECTINA CD 34 E CADHERINA CD11/CD 18 ICAM 1, 2 y 3
E SELECTINA GLYCAM 1 VLA4 V CAM 1
P SELECTINA MADCAM 1 LFA-1 MAC-1 PECAM 1
Las selectinas se expresan en clulas endoteliales, leucocitos y plaquetas y se adhieren a SIALOMUCINAS.
Las sialomucinas se expresan en clulas endoteliales y leucocitos y se adhieren a L- SELECTINAS.
Las cadherinas NUNCA se expresan en leucocitos pero si en las clulas de Langherans, que al adquirir
movilidad dejan de expresarlas. Las cadherinas se adhieren a la MEC y mantienen la integridad de los tejidos.
Las integrinas se expresan en leucocitos y se adhieren tanto a componentes de la MEC como a molculas de
la superfamilia de Ig y complemento.
La superfamilia de Igs se expresan sobre clulas endoteliales y clulas presentadoras de antigenos (CPA) y se
adhieren a integrinas.
Muchas de estas molculas se encuentran presentes en forma constitutiva. Sin embargo, al desencadenarse
la inflamacin se produce una induccin de su sntesis por parte de las clulas endoteliales, lo que permite
un aumento en la expresin de los mismos, fenmeno conocido con el nombre de ACTIVACION ENDOTELIAL.
Este proceso es facilitado por la produccin de citoquinas tales como IL6, IL1 y TNFalfa. Estas son protenas
producidas por muchos tipos celulares entre los cuales se destaca el macrfago activado.
Adems de esta accin, dichas citoquinas:
- Producen un aumento de la permeabilidad vascular
- Desencadenan la respuesta de fase aguda (ver mas adelante)
- Facilitan la produccin de PGE (prostaglandina E), al inducir la actividad de la ciclooxigenasa a nivel
hipotalmico, con el consecuente aumento de la temperatura corporal (fiebre)
- Producen neutrofilia al actuar a nivel de la medula sea
- Activan al macrfago, neutrofilo, reclutan celulas NK, etc.
Existe una gran variedad de citoquinas cuya actividad se destaca por ser pleotrpica (acta sobre muchos
tipos celulares) y multifuncional (una determinada citoquina da lugar a acciones reguladoras positivas y
negativas). Sus efectos se producen mediante la fijacin a receptores especficos situados en clulas diana.
Citoquinas que Citoquinas implicadas en la inmunidad Citoquinas que Quemoquinas Citoquinas que estimulan la
regulan la funcin natural activan clulas hematopoyesis
leucocitaria inflamatorias
Regulan la Producen aumento de la permeabilidad Activan al Llevan a cabo Actan como mediadoras del
activacin, vascular, incremento en la expresin de macrfago durante actividad crecimiento y diferenciacin de
crecimiento y molculas de adhesin, inducen la las respuestas quimiotctica leucocitos inmaduros
diferenciacin de sntesis de protenas de fase aguda, inmunes mediadas
los leucocitos aumento de la T corporal y neutrofilia por clulas
IL2 TNFalfa IFNgamma IL8 IL3
IL4 IL1 TNFalfa IL7
IL10 IL6 TNFbeta CSF
TGFbeta IFNalfa y beta IL5
IL10
IL18
IL12
- Quimiotaxis: es la locomocin orientada segn un gradiente qumico que permite a los leucocitos
migrar en los tejidos hasta alcanzar la zona de la lesin. Diversas sustancias exgenas y endgenas
pueden actuar como factores quimiotcticos.
SUSTANCIAS EXOGENAS SUSTANCIAS ENDOGENAS
PRODUCTOS BACTERIANOS COMPONENTES DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
(PEPTIDOS FORMILADOS) (ESPECIALMENTE C5a)
PRODUCTOS DE LA VIA DE LA LIPOOXIGENASA
(PRINCIPALMENTE LTB4)
CITOQUINAS
(EN PARTICULAR IL8)
La fijacin de estas sustancias a sus receptores especficos en el leucocito desencadena un proceso de
transduccin de seales que culmina con un incremento de las concentraciones de calcio intracelular, lo que
posibilita el ensamblaje de sus elementos contrctiles presentes en el citoesqueleto responsables del
movimiento celular (pseudpodos). Adems de estimular la locomocin, muchos factores quimiotcticos
producen la activacin leucocitaria que es desencadenada mas comnmente por la fagocitosis y la formacin
de complejos antigeno-anticuerpo (ver COMPONENTES CELULARES).
- Quemoquinas: son un superfamilia de protenas cuya accin principal es activar e inducir la
quimiotaxis de tipos especficos de leucocitos, que al poseer receptores para los mismos, migran a los
sitios anatmicos donde estas se encuentran y desempean sus funciones. Todas las quemoquinas
poseen residuos de cistena conservados formando puentes disulfuro que son esenciales para su
funcin. La posicin relativa de las cistenas es usada para clasificarlas en cuatro familias: CXC, CC,
CX3C y C, donde C representa un residuo de cistena y X un aminocido no conservado.
QUEMOQUINAS CXC QUEMOQUINAS CC QUEMOQUINAS C QUEMOQUINAS CX3C
Presenta un residuo de Tiene adyacentes los dos Carecen de dos de los Las cistenas estn
aminocidos que separa los primeros residuos cuatro residuos separadas por tres
dos primeros residuos conservados de cistena conservados de cistena aminocidos no conservados
conservados de cistena
IL8 MCP1 (protena LINFOTAXINA FRACTALTINA
quimiotctica de
monocitos) y RANTES
Como ya se habrn dado cuenta, hay algunas cosas que no se sabe bien de donde salen y son un misterio. La
buena noticia es que estas dudas sern aclaradas a continuacin cuando desarrollemos los componentes
humorales y celulares de la inflamacin.

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COMPONENTES HUMORALES
A) Sistema de la coagulacin
Al formarse FACTOR XIIa, se activa la va intrnseca de la coagulacin con generacin de:
- TROMBINA (FACTOR IIa): que fragmenta el fibringeno soluble circulante para generar un coagulo
insoluble de fibrina. Durante esta conversin, se forman fibrinopptidos que inducen un incremento en
la permeabilidad vascular y estimulan la actividad quimiotctica de los leucocitos. Tambin posee
propiedades inflamatorias al aumentar la expresin de molculas de adhesin leucocitaria en el
endotelio vascular.
- FACTOR Xa: que acta como mediador de la inflamacin aguda y causa un aumento de la
permeabilidad vascular y de la exudacin leucocitaria.
B) Protenas de fase aguda
Las protenas de fase aguda conforman un conjunto de protenas, sintetizadas fundamentalmente por el
hepatocito, cuya produccin y niveles sricos se incrementan dramticamente en respuesta a la injuria
celular. Esta produccin exacerbada responde principalmente a la accin de citoquinas producidas por
monocitos y macrfagos tales como IL1, IL6 y TNFalfa. Constituyen ejemplos de estas sustancias la protena
C reactiva y la protena de unin a manosa. Ambas actan opsonizando (recubriendo) a los microorganismos
para que estos sean posteriormente reconocidos por monocitos, macrfagos o neutrfilos.
C) IFNalfa y beta
Estas citoquinas son de relevancia en la actividad antiviral (ver apunte de virologa) produciendo la sntesis de
sustancias que degradan los cidos nucleicos del virin. Presentan adems una notable capacidad de
potenciar la actividad citotxica de las clulas natural killer (NK) e inducen ciertas actividades proinflamatorias
en el macrfago.
D) Sistema del complemento
El sistema del complemento esta compuesto por 20 protenas
(junto a sus productos de fragmentacin), cuya concentracin
mayor se observa en plasma. Este sistema acta en los
procesos inmunitarios innatos y adaptativos de defensa frente a
microorganismos y su objetivo final es la lisis de los mismos a
travs del denominado complejo ltico de ataque de membrana
(CLAM). En el proceso se elaboran diversos componentes del
complemento que producen aumento de la permeabilidad
vascular, quimiotaxis y opsonizacin. Dichos componentes se
encuentran en un principio en forma inactiva en el plasma y se
numeran de C1 a C9. El paso mas importante para la
realizacin de las funciones biolgicas del complemento es la
activacin de su tercer componente o C3. La fragmentacin del
C3 se puede producir a travs de la denominada va clsica, que se inicia por la fijacin del C1 a un
anticuerpo (IgM o IgG) unido a un antigeno, es decir, a un complejo inmune, o a travs de la va alternativa,
que se puede activar por las superficies de los microorganismos (LPS bacteriano, Igs agregadas y
endotoxinas). La va alternativa implica la participacin de un grupo especifico de componentes sricos
denominado sistema de properdina (Properdina P, factores B y D). Adems, la va de las lectinas activa un
complejo con actividad serinoproteasa que al activarse escinde a los componentes C4 y C2 y da lugar a la
formacin de C3 convertasa en un proceso que no involucra la participacion del componente C1. En dichas
vas, la C3 convertasa divide el C3 en dos
fragmentos importantes: el C3a, que es liberado y el
C3b. Mas adelante, este ultimo se une a los
fragmentos generados previamente para formar C5
convertasa que a su vez interacta con C5 para
liberar C5a e iniciar de este modo la formacin de
CLAM (C5 a C9). El CLAM produce lisis mediante la
unin hidrofbica inicial a la bicapa lipdica de las
clulas diana, formando finalmente canales
cilndricos transmembrana.
Las funciones biolgicas del sistema del
complemento se incluyen en dos categoras generales: lisis celular por CLAM y los efectos biolgicos de los
fragmentos proteolticos del complemento. Los factores
derivados del complemento afectan a diversos fenmenos
de la inflamacin aguda:
- Fenmenos vasculares: C3a y C5a (anafilotoxinas)
son los productos de fragmentacin de los
componentes correspondientes del complemento.
Estos productos incrementan la permeabilidad
vascular y producen vasodilatacin principalmente
mediante la liberacin de histamina desde los
mastocitos. C5a tambin activa la va de la
lipooxigenasa (metabolismo del cido araquidnico)
en los neutrfilos y monocitos, dando lugar a un
incremento en la liberacin de mediadores
inflamatorios.
- Adhesin, quimiotaxis y activacin de los
leucocitos: C5a es un potente agente quimiotctico
para neutrfilos, monocitos, eosinfilos y basofilos.
Tambin incrementa la adhesin de los leucocitos al

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endotelio mediante la activacin de los propios leucocitos y el aumento de la intensidad de unin de las
integrinas de superficie a su ligando endotelial.
- Fagocitosis: C3b y C3bi, cuando se fijan a la pared celular bacteriana, actan como opsoninas y
favorecen la fagocitosis por parte de neutrfilos y macrfagos que presentan receptores para C3b en
su superficie.
- Potenciacin de la respuesta B: los productos de degradacin del C3b (C3bi, C3dg y C3d) poseen
un receptor especfico sobre la superficie del LB denominado CR2. El mismo forma parte del complejo
integrado adems por CD19 y CD81. CD19 se encarga de desencadenar un evento de transduccin de
seales que culmina con la activacin del LB, la que es potenciada por los mencionados productos de
degradacin del complemento mediante la produccin de un entrecruzamiento de las seales,
incrementando de esta manera la produccin de anticuerpos especficos.
En sntesis, las funciones del complemento son bsicamente:
INFLAMACION OPSONIZACION CITOTOXICIDAD POTENCIACION DE LA RESPUESTA B
C3a y C5a C3b C5-C9 C3bi, C3dg y C3d

El mecanismo de ensamblaje del complemento esta fuertemente controlado por protenas inhibitorias. La
presencia de estos inhibidores en la membrana celular del husped es til para distinguirlo de la mayor parte
de los microorganismos y lo protege frente a una lisis celular inadecuada. Debido a estos mecanismos
reguladores, se alcanza un equilibrio que da lugar a la destruccin efectiva de organismos extraos,
impidiendo la lesin de las clulas del husped. Estos mecanismos reguladores son los siguientes:
- Regulacin de las convertasa de C3 y C5: el desencadenamiento de la va alterna en forma
independiente de la clsica presenta un gran dilema, existiendo la posibilidad de que C3b actu sobre
la superficie de clulas extraas y sobre las propias. Este inconveniente no se presenta con la va
clsica, dado que sus activadores (ANTICUERPOS) no reconocen normalmente clulas propias. Existe
una gran diversidad de molculas que inhiben la interaccin de C3b con el FACTOR B o incrementan la
susceptibilidad a la degradacin del C3b a travs de la accin del FACTOR I. El objetivo en ambos
casos es inhibir la formacin de C3 convertasa de la va alterna. Entre dichas molculas se encuentran
CR1, DAF (factor acelerador de decaimiento), MCP (protena cofactor de membrana) y FACTOR H. Este
ultimo es una protena plasmtica que interacta con la superficie celular (mientras las dems se
encuentran sobre la superficie de clulas propias) unindose al cido silico. Las clulas de los
mamferos expresan un alto contenido de este cido, por lo tanto unen FACTOR H y se ven protegidas
de la C3 convertasa de la va alterna. Los microorganismos patgenos que expresan bajo contenido de
cido silico NO unirn FACTOR H, permitiendo el ensamblado de la C3 convertasa de la va alterna
con la posterior activacin del complemento.
- Fijacin de los componentes activos del complemento por protenas plasmticas especficas:
el primer paso de la va clsica, en el que C1 se une a un complejo inmune queda bloqueado por un
inhibidor especfico denominado inhibidor C1. La activacin excesiva del complemento tambin se
impide por diversas protenas que actan sobre la formacin de CLAM, como por ejemplo CD59
(inhibidor de membrana de la lisis reactiva).
E) Sistema de la cininas
El sistema de las cininas genera peptidos vasoactivos a partir de protenas plasmticas denominadas
quiningenos y mediante proteasas especificas denominadas calicrenas. El sistema de las cininas produce la
liberacin de bradicinina, un potente agente que incrementa la permeabilidad vascular. La cascada que
finalmente da lugar a cininas se inicia por la activacin del FACTOR XII (HAGEMAN) de la va intrnseca de la
coagulacin debido a su contacto con superficies que presentan carga negativa, como el colgeno y las

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membranas basales. Se produce un fragmento del FACTOR XII denominado FACTOR XIIa o activador de
precalicrena, que convierte la precalicrena plasmtica en una forma proteoltica activa conocida como
calicrena. Esta ltima fragmenta una protena plasmtica precursora (ciningeno de alto peso molecular o
HMWK) para producir bradicinina.

COMPONENTES CELULARES
Todos los elementos celulares que sern analizados a continuacin, derivan de un precursor comn en medula
sea, el cual posteriormente dar origen a otros precursores de la serie mieloide y eritroide:

A) Clulas fagocticas
Las defensas del organismo poseen un nmero de clulas diferenciadas para ejecutar funciones especficas.
Todas ellas derivan de un precursor comn ubicado en la medula sea denominado clula madre o STEM CELL
(recuerdan HISTOLOGIA? Digan si o.jdanse!!!). Las clulas que poseen actividad antimicrobiana directa
son las clulas fagocticas, que incluyen a los linfocitos polimorfonuclerares (particularmente neutrfilos), los

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monocitos sanguneos, los histiocitos y las clulas fagocticas alojadas en tejidos especficos. A estas deben
sumarse las clulas dendrticas, que juegan un papel crucial en la presentacin antignica. Tanto los
neutrfilos como los macrfagos deben reconocer y fijar las partculas extraas para posteriormente
internalizar dichos elementos e inactivarlos mediante diversos mecanismos. Algunos patgenos son
reconocidos en forma directa, ya que conservan sobre su superficie estructuras invariantes compartidas por
muchas clases de microorganismos. Este mecanismo es mediado por una amplia variedad de receptores de
RECONOCIMIENTO DE PATRONES (RRP). Los mismos:
- Se encuentran presentes en los microorganismos pero no en sus huespedes
- Son esenciales para la supervivencia o patogenicidad de los mismos
- Son compartidas por clases enteras de microorganismos
Por lo tanto, aun cuando el sistema inmune innato carece de la especificidad del adaptativo, es capaz de
discriminar lo propio respecto de lo no propio (infeccioso).
RECEPTORES DE RECONOCIMIENTO DE PATRONES
RECEPTORES TIPO TOLL RECEPTORES DE LECTINA TIPO C RECEPTOR SCAVENGER
Media la internalizacion de microorganismos
No induce la fagocitosis con la posterior degradacion, procesamiento
y presentacion de peptidos antigenicos Reconocen lipoproteinas
Activa vias que conducen a la produccion de Su activacion conduce a la secrecion de bacterianas, polirribonucleotidos
mediadores inflamatorios numerosas quimocinas y citoquinas y ADN bacteriano
Reconoce LPS, peptidoglicano y ARN simple y doble Reconocen residuos de manosa, galactosa y
cadena fucosa
RRP SOLUBLES
PROTEINA DE UNION A MANOSA FICOLINA H y L PROTEINA C REACTIVA PROTEINAS SURFACTANTES
Son producidas por el higado en etapas tempranas del proceso infeccioso durante la respuesta de
fase aguda Son producidas por celulas
Reconoce patogenos y celulas alveolares tipo I y secretadas
Reconocen a sus ligandos y activan el complemento por la via de
propias daadas mediando su sobre el epitelio respiratorio
las lectinas
eliminacion
Todos estos tipos estn presentes en NEUTROFILOS, CELULAS DENDRITICAS y MACROFAGOS, reconociendo los mismos ciertos
patrones moleculares asociados a patgenos (PMAP)
Sin embargo, la mayor parte de los microorganismos no son reconocidos hasta que son recubiertos por
elementos denominados opsoninas, que se unen a receptores especficos situados en los leucocitos y de esta
manera facilitan su fagocitosis por los mismos
Las opsoninas ms importantes son:
Se generan por la actividad del complemento y son reconocidos por
C3b y C3bi
Receptores CCR1, CCR2 y CCR3
Su porcin Fc es reconocida por receptores de este fragmento
ANTICUERPOS llevando a cabo un proceso denominado citotoxicidad dependiente de
anticuerpos (CCDA)
Son producidas por el hepatocito en respuesta a la accin de IL1, IL6
PROTEINAS DE FASE AGUDA
y TNFalfa
El neutrfilo
Es el leucocito polimorfonuclear ms abundante. Tiene un vida media corta en la circulacin, de
aproximadamente 10 horas. Normalmente estas clulas son marginadas en distintos tejidos, donde completan
su ciclo de vida, de unos pocos das de duracin. Pertenecen a la serie medular mieloide y cuando alcanzan su
maduracin ya no pueden replicarse. Presentan ncleo multilobulado y numerosos grnulos que contienen
enzimas y otras sustancias con accin bactericida. Los neutrfilos son atrados al sitio de
infeccin por sustancias quimiotcticas como el componente C5a del complemento y otros
intermediarios del proceso inflamatorio. Partculas como las bacterias se adhieren a la
superficie del neutrfilo y son ingeridas en una vacuola llamada fagosoma. Una vez dentro de
la clula, la bacteria puede ser inactivada por varios mecanismos. Algunos de ellos pueden
ser dependientes del oxigeno, como los que se originan con el estallido respiratorio. Al
aumentar la incorporacin de oxigeno dentro del neutrfilo, disminuye el Ph dentro del
fagosoma y se originan productos txicos para la bacteria como el anin superxido, el
peroxido de hidrogeno y los radicales hidroxilo, entre otras molculas activas.
Existe un segundo mecanismo dependiente del oxigeno que requiere adems la accin de la
enzima mieloperoxidasa. En presencia de peroxido y de un haluro (cloruro o ioduro) la enzima cataliza la
reaccin de halogenacin del peroxido. Como resultado se forma, por ejemplo en el caso del cloruro, el anin
hipoclorito que es altamente bactericida. La fusin de los grnulos citoplasmticos con el fagosoma es un
fenmeno independiente del oxigeno. Al fusionarse los grnulos liberan las enzimas y otras sustancias
antibacterianas y forman el fagolisosoma y endosoma dentro del cual la bacteria queda sometida a un Ph de
3-4 y a la accin de la lisozima, fosfatasas, nucleasas, lactoferrina y protenas catinicas antibacterianas.
Todo esto hace que el entorno se vuelva altamente hostil para la mayora de las bacterias. Debe tambin
agregarse, que las enzimas lisosomales como las colagenasas y elastasas son tambin deletreas para los
tejidos del husped cuando se liberan y contribuyen a intensificar el proceso inflamatorio y el dao del tejido.
MECANISMOS BACTERICIDAS DEPENDIENTES MECANISMOS BACTERICIDAS NO DEPENDIENTES DEL
DEL OXIGENO OXIGENO O

ESTALLIDO RESPIRATORIO LIBERACION EN EL FAGOSOMA DEL CONTENIDO


PRODUCCION DE: LISOSOMAL:
- SUPEROXIDO - PROTEINAS CATIONICAS
- OXIGENO SIMPLE - HIDROLASAS ACIDAS
- OTROS RADICALES ACTIVOS - LISOZIMA
SISTMA MIELOPEROXIDASA - LACTOFERRINA
SISTEMA DEL OXIDO NITRICO O - PROTEASAS
El macrfago
Estas clulas se hallan distribuidas ampliamente en los tejidos, derivan de monocitos
sanguneos y su funcin en la defensa del husped es ms amplia y duradera que la de los
neutrfilos. Los macrfagos son tambin atrados por C5a y otras sustancias quimiotcticas y
tienen la capacidad de fagocitar bacterias y detritus celulares originados durante la infeccin.
A diferencia de los neutrfilos, los macrfagos presentan propiedades particulares
sumamente relevantes:

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- Establecen poblaciones estables en los diversos tejidos, asumiendo fenotipos especializados (clulas de
Kupffer en hgado, macrfagos alveolares en pulmn, etc.)
- Actan como clulas presentadoras de antigenos (CPA) a clulas T (los otros dos tipos de CPA son las
clulas dendrticas y los LBNO DESESPEREN, LO VEREMOS MAS ADELANTE!!!!).
- Presentan una marcada capacidad para producir quemoquinas en respuesta a estmulos de naturaleza
microbiana, citoquinas que inducen una respuesta inflamatoria local y sistmica (IL1, IL6 y TNFalfa),
citoquinas que orientan el curso futuro de la respuesta inmune adaptativa (IL12 e IL18), citoquinas
que median el reclutamiento de leucocitos en el tejido inflamatorio (IL8), citoquinas que inducen la
proliferacin y diferenciacin de precursores leucocitarios a nivel de la medula sea (IL7, IL15 y CSF
[factores estimulantes de formacin de colonias])
- Pueden resintetizar los grnulos lisosomales con su enzimas
- Pueden volver a fagocitar
- Carecen del sistema mieloperoxidasa y de lactoferrina
- Presentan un estallido respiratorio menos espectacular
- Pueden ser activados por IFNgamma para aumentar su capacidad bactericida
- Producen oxido ntrico, que adems puede combinarse con anin superxido para formar peroxinitrilo,
molcula txica para las bacterias y las clulas humanas
El macrfago suele modificar su patrn de comportamiento al reconocer una gran concentracin de
quemoquinas, complejos antigeno-anticuerpo y patgenos opsonizados. Sin embargo, el estimulo mas
importante lo constituye el reconocimiento del patgeno oposonizado con componentes del complemento o
anticuerpos. El cambio producido se denomina ACTIVACION (ver grafico). Al activarse, el macrfago presenta:
- Capacidad incrementada para producir IROs (intermediarios reactivos del oxigeno)
- Aumento de la capacidad endoctica
- Aumento en la expresin de molculas HLA de clase I y II
- Aumento en la expresin de molculas coestimulatorias (B7)
- Aumento en la expresin de molculas de adhesin
- Aumento de la secrecin de citoquinas y quemoquinas proinflamatorias que contribuyen al
reclutamiento y activacin de diferentes poblaciones leucocitarias en el sitio de la infeccin.

Los eosinfilos
Son clulas que residen en los tejidos submucosos capaces de fagocitar y destruir
microorganismos realizando citotoxicidad dependiente de anticuerpos (generalmente
parsitos). Sin embargo, muchas veces ejercen su efecto al secretar sustancias tales como la
protena catinica del eosinfilo que a pesar de destruir al agente microbiano, puede generar
reacciones contraproducentes en el individuo.
B) Mastocitos y basofilos
Ambos tipos celulares se distribuyen en mucosas, epitelios y en la regin subendotelial del tejido
conectivo en la vecindad de los pequeos vasos. Producen una importante variedad de
mediadores de la inflamacin tales como la HISTAMINA, CITOQUINAS, QUEMOQUINAS, y
productos derivados del metabolismo del cido araquidnico (LEUCOTRIENOS Y
PROSTAGLANDINAS).

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C) Plaquetas
Se encargan de producir sustancias que aumentan la permeabilidad vascular (LIPOXINAS) y activan
componentes del complemento.
D) Clulas NATURAL KILLER (NK)
Las clulas NK representan alrededor del 10-15% de los linfocitos de la sangre perifrica y no poseen
receptores del tipo del de las clulas T ni Igs en su superficie. Contienen en su interior numerosos grnulos
azurfilos y estn dotadas de la capacidad de lisar distintos tipos de clulas
tumorales o afectadas por virus e incluso algunas clulas normales, sin necesidad
de sensibilizacin previa. Presentan en su superficie la molcula CD16, la cual
posee un significado funcional ya que representa el receptor de la porcin Fc de la
IgG. Esta propiedad le otorga la capacidad para lisar clulas diana revestidas por
IgG, fenmeno conocido como citotoxicidad dependiente de anticuerpos (ADCC).
Adems, las clulas natural killer
expresan dos tipos de receptores
en su membrana. Uno (KAR)
activa la capacidad histoltica de
las NK mediante el reconoci-
miento de ciertas molculas en las clulas diana; el otro
tipo (KIR) inhibe la va ltica mediante el reconocimiento
de las MHC de clase I propias. Se cree que el hecho de
que todas las clulas nucleadas normales expresen las
molculas MHC de clase I mantiene inhibida la funcin
ltica de las clulas NK. Si la infeccin por un virus o la
transformacin neoplsica perturban o reducen la
expresin de dichas molculas, se interrumpirn las
seales inhibitorias y las NK iniciaran la lisis. Estas clulas
tambin secretan citoquinas del tipo TNFalfa y factores
estimuladores de colonias (CSF). Adems, se cree que
son una fuente importante de IFNgamma, que favorece la
diferenciacin de las clulas TH1 y cumple un papel
importante en la respuesta inmune antiviral.
El mecanismo citotxico mediado por las clulas NK
desencadena la apoptosis de la clula blanco a travs de
la liberacin de protenas contenidas en los grnulos azurfilos especializados presentes en el citoplasma que
son liberados con la activacin de la clula NK. Los grnulos son lisosomas modificados que contienen dos
clases distintas de protenas denominadas perforinas y granzimas. La perforina es una glicoproteina que al
integrarse a la membrana de la clula blanco forma poros sobre la misma permitiendo el ingreso de las
granzimas, que a su vez activan una cascada enzimatica que conduce a la fragmentacin del ADN celular. La
direccionalidad de la secrecion evita que las mencionadas protenas destruyan clulas no infectadas. Ademas,
puede mediar la apoptosis de la celula blanco mediante la interaccion FAS- FASL (ver LTCD8+).

2) INMUNIDAD ADAPTATIVA
La inmunidad especfica est estructurada sobre tres tipos de clulas: clulas presentadoras de antigenos
(CPAs), Linfocitos T (LT) y Linfocitos B (LB). Los antigenos son capturados por las CPA y procesados para su
presentacin a los LT recirculantes. Ya en la superficie de la CPA, el antigeno espera el encuentro con un LT
portador de un receptor especfico del mismo. Al mismo tiempo, los LB reconocen el antigeno libre
(conformacin nativa sin procesamiento previo) y lo presentan a los LT que ya han reconocido el mismo
antigeno mediante su receptor. Como resultado se genera una cascada de seales que culmina con la
produccin de anticuerpos especficos del patgeno y clulas de memoria. Esta es la forma de presentacin
que tiene lugar ante el primer contacto con un antigeno y constituye la denominada respuesta primaria;
mientras que la respuesta secundaria se desencadena ante una segunda exposicin al mismo antigeno.
Las CPA son un grupo de clulas especializadas con capacidad para presentar antigenos a los LINFOCITOS T.
Existen tres tipos de CPA: MACROFAGOS, LINFOCITOS B y CELULAS DENDRITICAS, de las cuales las
ultimas constituyen las CPA mas eficientes en una respuesta primaria al poseer una mayor concentracin de
molculas coestimulatorias (B7) sobre su superficie y por lo tanto las unicas capaces de activar LT naive o
virgenes. Sin embargo, las otros dos tipos actan eficientemente cuando el antigeno es presentado a un
linfocito T de memoria que previamente haya interactuado con el mismo (respuesta secundaria).
Que es la presentacin de antigenos? Que tipo de interacciones estn involucradas? Todo ser aclarado a su
debido tiempo, pero para ello debemos primero analizar ciertos conceptos. Las caractersticas del macrfago
no sern expuestas nuevamente.
Clulas dendrticas
Existen dos tipos de clulas de morfologa dendrtica con funciones muy distintas. Ambos
poseen numerosas prolongaciones citoplasmticas dendrticas finas, a las que deben su
nombre. Uno de los tipos son las denominadas clulas interdigitadas dendrticas (CID) o
simplemente clulas dendrticas. No son clulas fagocitarias y expresan molculas MHC
clase II en grades cantidades, as como molculas coestimulatorias B7 (CD80 y
CD86). De esta forma estn perfectamente preparadas para presentar los antigenos a
las clulas T CD4+. Las CID estn ampliamente distribuidas en el organismo. En la piel
existen unas clulas similares denominadas clulas de Langerhans. El otro tipo de
clulas con morfologa dendrtica se encuentra en los centros germinales del bazo y los
ganglios linfticos, por lo que se les da el nombre de clulas foliculares dendrticas
(CFD). Poseen receptores para el fragmento Fc de la IgG, por lo que pueden capturar complejos inmunes
(complejos antigeno-anticuerpo).

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ANTIGENOS DE HISTOCOMPATIBILIDAD (MHC clase I y II)
En los seres humanos, las
molculas codificadas por
los genes MHC (complejo
mayor de histocompatibili-
dad se denominan antige-
nos HLA (Human-leucocy-
te Antigen), debido a que
se descubrieron por pri-
mera vez en linfocitos. La
funcin fundamental de
estas molculas que se
encuentran en la super-
ficie celular, consiste en
captar fragmentos de pp-
tidos de protenas extra-
as para presentarlos a
las clulas T especficas
del antgeno. Los pro-
ductos de los genes MHC
se clasifican en tres gru-
pos. Los genes de clase I
y II codifican glucoprote-
inas de la superficie celu-
lar y los genes de clase III
lo hacen con componentes
del complemento.

Las molculas MHC se destacan por:


- Su polimorfismo, ya que la secuencia de estos genes (y por ende la secuencia de las proteinas
codificadas) difieren entre los individuos de una misma especie.
- Su poligenismo, ya que esta region posee varios genes y moleculas de clase I y II dentro de MHC.
- Su codominancia, ya que al ser individuos diploides tenemos un juego de cromosomas maternos y
otros paternos con expresion de ambos para cada uno de los genes del MHC.
La importancia estas tres caracteristicas radica en que disponer de varios genes en cada individuo de la
poblacion que codifican moleculas del MHC con capacidad de unir diferentes peptidos constituye un
mecanismo de reaseguro de que al menos algun peptido de cualquier patogeno sera presentado
eficientemente por una molecula de MHC de ese individuo, lo que permitira una excelente activacion de la
respuesta inmune adaptativa y la eliminacion de cualquier agente infeccioso. Este fenomeno se ve potenciado
por el polimorfismo porque aunque existiera un patogeno cuyos peptidos no se unan a las moleculas de clase
I o II de un determinado individuo, esta cualidad asegura que en otros individuos eso no ocurrira debido a
que el conjunto de moleculas que expresan difiere del conjunto de la persona que es incapaz de presentar los
peptidos del patogeno hipotetico. De esta manera el se asegura la subsistencia de la especie en su lucha
contra los distintos agentes microbianos. Por ultimo hay que considerar que las posibilidades de presentar
diferentes peptidos derivados de multiples microorganismos aumenta con la codominancia ("dos moleculas
la materna y la paterna presentan mejor que una).
- Ser los antigenos diana preferidos en el rechazo de transplantes mediado por clulas T (ver mas
adelante).
Por esta razn, y debido a que cada individuo tiene 5 o mas loci codificadores de
molculas MHC, es raro que dos personas posean
conjuntos idnticos de protenas MHC, lo cual hace
muy difcil el emparejamiento de un donante y un
receptor para el transplante de rganos en
humanos, excepto en el caso de gemelos
genticamente idnticos.
Los antigenos de clase I se expresan en la
superficie de todas las clulas nucleadas y en las
plaquetas. Estn codificados por tres loci
estrechamente relacionados y designados como
HLA-A, HLA-B y HLA-C. Cada una de estas
molculas es un heterodmero formado por una
cadena polimrfica ALFA, unida mediante un enlace
covalente a un pptido NO polimrfico denominado BETA 2 MICROGLOBULINA,
cuya codificacin no se hace en el MHC. La regin extracelular de la cadena
pesada esta dividida en tres dominios: alfa 1, alfa 2 y alfa 3. Los dominios alfa 1 y alfa 2 contienen una

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hendidura o surco en el que los peptidos se unen a la molcula MHC. Las distintas clases de alelos de clase I
se unen a fragmentos peptdicos diferentes.
Los antigenos de clase II estn codificados por una regin denominada HLA-D, que posee tres subregiones:
HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR. Cada molcula de clase II es un heterodmero formado por una cadena alfa y
otra beta unidas por enlaces no covalentes. Las dos cadenas son polimrficas y cada una de las tres
subregiones HLA-D codifica una o varias cadenas alfa y beta. Las porciones extracelulares de las cadenas alfa
y beta tienen dos dominios: alfa 1, alfa 2, beta 1 y beta 2. Las molculas MHC de clase II poseen una
hendidura para unirse al antigeno constituida por una interaccin de los dominios alfa 1 y beta 1 de las dos
cadenas y es en esta porcin en la que difieren la mayora de los alelos de clase II. La distribucin de las
molculas de clase II se limita en gran medida a las CPA.
FUNCIONES
MHC clase I MHC Clase
Presentan peptidos de origen endogeno a los LTCD8+
Presentan peptidos de origen exogeno a los LTCD4+
Actuan como ligando de receptores de celulas NK
Cada molecula del MHC tiene un solo sitio de union al peptido pero este es degenerado en cuanto a la
especificidad siendo capaz de unir diferentes peptidos siempre y cuando tengan los motivos de union
adecuados, pero solo puede hacerlo de uno a la vez.
PROCESAMIENTO Y PRESENTACION ANTIGENICA
Ya se ha mencionado que las CPA incluyen a los
LB, MACROFAGOS y CELULAS DENDRITICAS.
Estos tres tipos celulares poseen receptores
especficos que le permiten reconocer antigenos
opsonizados, que sern internalizados y
procesados para su posterior presentacin a
linfocitos T vrgenes. Por otra parte se debe tener
en cuenta que ciertos microorganismos como los
virus ingresan a diversas clulas, que pueden o
no ser CPA, mediante la interaccin de un
receptor especifico presente en el virin sin la
necesidad de ser opsonizado. El resultado del
procesamiento antignico es la generacin de
peptidos que sern presentados por molculas
MHC de clase I o II. Este complejo interaccionar
con el TCR del LT y producir la primera seal
necesaria para su activacin (ver mas adelante).
Los peptidos se presentan por molculas MHC de clase I o II? Para contestar este interrogante debemos
analizar dos vas de procesamiento antignico denominadas endgena (biosinttica) y exgena (endoctica).
- VIA ENDOGENA: mediante esta va se produce la degradacin de protenas en el citosol celular
mediante el PROTEASOMA (proteasa multicataltica) que las reconoce al encontrarse estas modificadas
por la unin a UBIQUITINA. Los peptidos as generados deben ser traslocados al RER mediante
transportadores transmembrana dependientes de ATP denominados TAP (transportador asociado a la
presentacin antignica) que forma un heterodmero TAP1/TAP2 presente en la membrana del RER,
requirindose para el transporte la hidrlisis de ATP. La cadena alfa del MHC I sintetizada se traslada al
RER, donde se une temporalmente a la CALNEXINA que se disocia de la misma una vez que la beta 2
microglobulina se une a la primera formando el dmero alfa-beta 2 m. Este complejo se asocia a su
vez a las protenas CALRETICULINA Y TAPASINA, que cumplen la funcin de mantener al heterodmero
parcialmente plegado. Finalmente la TAPASINA del complejo se une a TAP1 y permanece fijada por
esta porcin al heterodmero TAP1/TAP2 a la espera del ingreso al RER del pptido, que al unirse al
MHC de clase I lo estabiliza permitiendo su pasaje a la membrana; siendo este un evento crucial.
Al llegar a la superficie celular, este heterodmero es reconocido por el TCR de los LT CD8+,
llevandose a cabo la presentacin antignica.

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- VIA EXOGENA: esta va de procesamiento requiere la endocitosis de antigenos mediada por
receptores presentes en las CPA profesionales (BCR en LB y receptores de manosa, scavenger y de
fragmentos Fc de Igs en clulas dendrticas y macrfagos). En lugar de obtenerse a partir de protenas
extraas sintetizadas en el interior de las clulas diana, los peptidos presentados a las clulas
colaboradoras se obtienen a partir de microorganismos extracelulares o de sus productos, que han sido
ingeridos por las CPA y degradados en el entorno acdico de los endosomas. Estos antigenos son
internalizados e ingresan inicialmente a un endosoma que luego deber fusionarse con los lisosomas
para as degradar las protenas microbianas y generar los peptidos que posteriormente se unirn a
MHC de clase II. Las molculas MHC de clase II se sintetizan en el citosol y son translocadas al RER.
Para evitar que esta molcula se una a un pptido errneo, la misma se ensambla con la denominada
CADENA INVARIANTE, ocupando esta ultima una parte de la hendidura a la que deben unirse los
peptidos antignicos. Adems cumple la funcin de dirigirla hasta el endosoma, donde la cadena
invariante es degradada por proteasas, generndose CLIP (pptido invariante asociado a Clase II) que
permanece unido a la molcula MHC de clase II cubriendo la hendidura hasta que otra molcula de
clase II llamada HLA-DM presente en el endosoma disocia CLIP del MHC de clase II. Mas tarde el
pptido se une a esta ultima y el complejo formado es transportado a la superficie celular,
donde interacta con el TCR del LT CD4+.

- VIA DEL CD1: la funcion principal de la molecula CD1 es presentar glucolipidos a Linfocitos T con TCR
alfa/beta, gamma/delta y celulas NK.
Es necesario remarcar que a pesar de que ambas vas se han descrito por separado pareciendo totalmente
independientes la una de la otra, existe entrecruzamiento entre ellas, por lo que un pptido puede ser
presentado tanto por molculas de clase I como de clase II. Adems, muchas de las molculas MHC de clase
I y II de la superficie celular de una clula diana poseen peptidos derivados de las propias protenas en el
surco de unin (para las molculas de clase I, fragmentos de protenas citoslicas y nucleares degradadas; y
para las molculas de clase II, fragmentos degradados de membrana y protenas sricas que pasan a travs
del sistema endosoma-lisosoma). Solo una pequea fraccin de las molculas MHC de clase II de la superficie
de una CPA estarn unidas a peptidos. Sin embargo, esto es suficiente como para iniciar una respuesta
inmunitaria, debido a que solo unos cuantos centenares de dichas molculas son suficientes para activar una
clula T colaboradora o una T citotxica.
La obligatoriedad de focalizar el reconocimiento T sobre las superficies celulares en cierta forma garantiza la
eficacia de su funcion. Seria un desperdicio que un LT helper se active por un antigeno libre, diseminando a
cualquier parte las citoquinas producidas. Lo mismo se aplica a un T citotoxico. La necesidad de dos clases de
moleculas MHC distintas para una misma funcion (presentar peptidos) pudo haber surgido como una
especializacion funcional. Las celulas T citotoxicas (CD8) no pueden eliminar y atacar bacterias ni sus toxinas,
pero si pueden destruir cualquier celula que lleve epitopes extraos en su superficie presentados por
moleculas MHC clase I. En cambio, el sistema de reconocimiento de peptidos presentados por moleculas de
clase II que se expresan solo en celulas del sistema inmune, garantiza que los LTCD4+ monten una respuesta
activando macrofagos e induciendo la produccion de anticuerpos por parte de los LB sin afectar otros tejidos.
LINFOCITOS T Y B
Son clulas morfolgicamente indistinguibles entre si originadas de un precursor mieloide comn en la medula
sea, sin embargo solo los LB maduran en ella. En cambio, los LT salen de la medula sea como clulas
inmaduras y migran al timo, donde completan su maduracin. Por ello la medula sea y el timo se denominan
rganos linfticos primarios, pues de ellos egresan linfocitos con capacidad de reconocer un determinado
antigeno. El resto de los rganos linfticos de nuestro cuerpo como el bazo, las placas de Peyer en el in-
testino, los ganglios linfticos, el apndice, las amgdalas, etc. son llamados rganos linfticos secundarios y
constituyen los sitios en que se inician las respuestas inmunes adaptativas, dado que es all donde los
linfocitos son activados por el antigeno. Ambos linfocitos estn encargados de llevar a cabo las acciones
efectoras de la respuesta inmune adaptativa y son responsables de la presencia de memoria inmunolgica
frente a una infeccin. Por lo tanto son las clulas encargadas de erradicar un agente que ha podido evadir la
respuesta innata y se ha diseminado en el organismo mediante la va sangunea; como tambin de impedir el

16
reingreso o efectuar un clearence
mas rpido y efectivo si un agente
con el cual ya se ha tenido contacto
previo ingresa al torrente sanguneo
de todas formas.
Los linfocitos son los encargados de
reconocer los antigenos circulantes.
Los antigenos son sustancias prove-
nientes de organismos microbianos,
pudiendo pertenecer a la estructura
de dicho microorganismo o repre-
sentar elementos secretados por los
mismos (exotoxinas). Los antigenos
son capaces de inducir la activacin
linfocitaria luego de unirse a los
receptores especficos presentes
tanto en linfocitos T como en los B.
A diferencia de estos, los haptenos
NO pueden desencadenar una
respuesta inmunolgica por si mismos, necesitando estar unidos covalentemente a una molcula carrier.
Las protenas constituyen los antigenos de mayor inmunogenicidad, definindose esta ultima como una
medida de la capacidad del antigeno para la activacin linfocitaria. Sin embargo, los polisacridos pueden
tambin actuar como antigenos pero debido a la incapacidad de ser procesados por una CPA, no suelen
mediar la activacin T (antigenos T independientes). Los linfocitos T necesitan reconocer antigenos
presentados por molculas de histocompatibilidad (MHC) sobre la superficie de una CPA y al no poder
activarse los LT, no se producir la colaboracin T-B (ver mas adelante).
Por el contrario, estas molculas sern reconocidas por Linfocitos B1 y el resultado ser la generacin de IgM
de baja afinidad y una baja produccin de anticuerpos frente a la reinfeccin (carencia de memoria), eventos
puramente dependientes de la activacin T.
Las zonas de un antigeno que se combinan con la porcin Fab de una Ig o con el receptor de los linfocitos
(TCR o BCR) reciben el nombre de determinantes antignicos o epitopos.
Se concluye por lo tanto, que el reconocimiento antignico T es diferente del B. El LB es capaz de
reconocer antigenos nativos (presentes en la superficie del microorganismo) y libres (sustancias solubles
en plasma como las toxinas bacterianas) sin que medie un procesamiento antignico previo por las
CPA; mientras que los LT solo pueden reconocer peptidos procesados por estas ultimas.
Linfocitos T
Estos linfocitos derivan del TIMO y representan el 60-70% de los linfocitos totales en la sangre
perifrica. Se encuentran adems en las reas paracorticales de los ganglios linfticos y en los
manguitos periarteriolares del bazo. Cada clula T esta programada genticamente para
reconocer a un antigeno especifico unido a la CPA mediante un receptor especfico del antigeno
denominado TCR. En alrededor del 95% de las clulas T, el TCR consiste en un heterodmero
unido por puentes disulfuro y formado por una cadena polipeptdica alfa y otra beta, cada una
de las cuales posee una regin variable y otra constante. En una minora de las clulas T
existentes en la sangre perifrica se encuentra otro tipo de TCR, formado por cadenas polipeptdicas gamma y
delta. Las clulas con TCR gamma/delta tienden a
congregarse en las interfases epiteliales (mucosas). Tanto
los TCR alfa/beta como los gamma/delta estn unidos a
un grupo de cinco cadenas de polipptidos por un enlace
covalente, formando el llamado complejo molecular CD3.
Las protenas CD3 no son variables. No se unen al
antigeno pero intervienen en la transduccin de seales
hacia la clula T, una vez que esta ha reconocido el
antigeno. La diversidad de los TCR se genera gracias a los
reordenamientos somticos de los genes que codifican a
sus cadenas alfa, beta, gamma y delta. Las clulas T
tambin expresan otras molculas sobre su superficie. Las
de mayor importancia incluyen CD4, CD8 y CD40 ligando
(CD40L). Las dos primeras se expresan en dos subgrupos
celulares T excluyentes entre si. Alrededor del 60% de los
linfocitos T expresan CD4 mientras que solo el 30%
expresan CD8. Ambas glucoproteinas actan como
correceptores en la activacin de las clulas T. Durante la presentacin antignica, las molculas CD4 se unen
a porciones no polimrficas de las molculas del complejo de histocompatibilidad de clase II (MHC II)
expresadas por las clulas que presentan el antigeno. Por el contrario, las molculas CD8 se unen a MHC de
clase I. Gracias a estas propiedades, las clulas T colaboradoras (helper) CD4+ solo pueden reconocer a un
antigeno en el contexto de los MHC clase II, mientras que las clulas T citotxicas CD8+ reconocen a los
antigenos unidos a las clulas solo cuando estn asociados a los MHC de clase I. Las clulas T CD4+ y CD8+
llevan a cabo funciones distintas pero algo superpuestas. Puede considerarse que las primeras son un
regulador principal ya que a travs de la secrecion de ciertas citoquinas las clulas CD4+ influyen en la
funcin de la prctica totalidad de las dems clulas del sistema inmune, incluidas las otras clulas T, las
clulas B, los macrfagos y las NK. Existen dos poblaciones funcionalmente distintas de clulas colaboradoras
CD4+. El subgrupo TH1 sintetiza y secreta IL2 e IFN gamma, pero no IL4 ni IL5, mientras que las clulas
TH2 producen estos ltimos pero no los primeros. Esta distincin es importante porque las citoquinas
secretadas por estos dos subgrupos ejercen efectos distintos sobre el resto de las clulas del sistema inmune.
En general el subgrupo TH1 facilita la hipersensibilidad retardada, la activacin de los macrfagos y la sntesis
de anticuerpos IgG. Por su parte, el subgrupo TH2 ayuda en la sntesis de otras clases de anticuerpos, entre

17
ellos la IgE. Las clulas T CD8+ pueden secretar citoquinas, sobre todo las del subgrupo TH1, pero ejercen
sus funciones actuando principalmente como clulas citotxicas.
ONTOGENIA T
Los precursores de LT provienen de la medula sea. Con la llegada al timo sufren un proceso de maduracin
que finaliza con la exportacin de LT funcionalmente maduros a la sangre perifrica y a los rganos linfticos
secundarios. Esta madurez se alcanza con la expresin en la membrana del receptor de clulas T (TCR) que
reconoce antigenos expresados sobre molculas MHC. Las clulas T que ingresan al timo (timocitos)
provenientes de medula sea no expresan TCR, ni tampoco las molculas correceptoras CD4 o CD8 (timocitos
doble negativos). El proceso de maduracion centra primeramente su atencion en la generacion de un receptor
funcional (TCR). El rearreglo de la cadena beta se produce en dos etapas: 1) se reordenan los fragmentos D-J
en ambos cromosomas y 2) se asocia un fragmento V al DJ ya arreglado. Se intenta en un cromosoma y en
caso de no lograrse el reordenamiento exitoso se sigue en el segundo (exclusion alelica). El reordenamiento
exitoso se visualiza con la expresion en la membrana de la cadena beta, junto a una alfa sustituta y el
complejo CD3 (PRE-TCR). La expresion en la membrana de este ultimo induce la expresion de las moleculas
correceptoras CD4 y CD8, transformandose en timocitos DOBLE POSITIVOS. Estos expresan el TCR funcional
luego de efectuarse un rearreglo productivo en la cadena alfa, que no sufre exclusion alelica. Las clulas T
reconocen el antigeno en asociacin con las propias molculas MHC pero no asociados con molculas MHC
extraas, es decir, presenta un restriccin MHC, lo que refleja un proceso de seleccin positiva durante el
desarrollo en el timo, por lo cual las clulas inmaduras que sean capaces de reconocer peptidos extraos
presentados por molculas MHC propias son seleccionados para sobrevivir, mientras que los restantes que no
podran ser utilizados por el organismo, mueren.
En la corteza tmica, ms del 95% de los timocitos muere, al no ser rescatados de la apoptosis por seales
traducidas a travs de su receptor T. Estas seales son generadas como producto del reconocimiento de MHC
propias expresadas en las clulas epiteliales de la corteza. Por lo tanto, sern seleccionados positivamente
aquellos clones T cuyos receptores puedan reconocer MHC propias. Luego, principalmente a nivel del rea
corticomedular, transcurrir el proceso de seleccin negativa. A travs del mismo, aquellos clones T capaces
de reconocer con alta afinidad o
avidez MHC propias presentes en la
superficie de clulas dendrticas y
macrfagos, mueren por apoptosis.
De este modo se tiende a eliminar
clones autorreactivos, garantizando
la tolerancia a los tejidos propios.
Los clones T as seleccionados ex-
presando el TCR funcional y un nico
correceptor CD8 o CD4, son expor-
tados a la circulacin. Desde all po-
drn acceder a los rganos linfticos
secundarios, lugar donde transcurre
el proceso de presentacin antig-
nica. La seleccin de un fenotipo
CD4 o CD8 es puramente azarosa,
ya que si los linfocitos T reconocen
con su TCR un pptido presentado
por molculas MHC de clase II se
orienta a la clase CD4, mientras que
si interacciona con un pptido aso-
ciado a una molcula MHC de clase I
se diferencia al fenotipo CD8.

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Activacin T
El linfocito T necesita recibir dos tipos de seales para ser activado. Ambas son necesarias y si se recibiera
solo la primera y no la segunda, el linfocito ingresara en un proceso de apoptosis por anergia (ver mas
adelante). De menor trascendencia son las seales coestimulatorias.
La seal 1 se genera por la interaccin del complejo MHC-pptido de la CPA con el TCR del LT, mientras que
la seal 2 involucra la unin entre la molcula CD80-86 (B7) presente en la CPA con la molcula CD28 del LT.
SEALES MOLECULAS PRESENTES EN LA CPA MOLECULAS PRESENTES EN EL LINFOCITO T
SEAL 1 MHC-PEPTIDO O TCR
COESTIMULOS MHC I (EN CD8+) O MHC II (EN CD4+) CD8+ O CD4+
ICAM 1 LFA 1
SEAL 2 B7 (CD 80-86) CD28
La activacin promovida por la segunda seal desencadena una
cascada de transduccin de seales que culmina con:
- La produccin de IL2, que al actuar como un factor de
crecimiento favorece la divisin y proliferacin de LT
efectores o LT de memoria.
- La expresin transitoria de CTLA-4, molcula homologa de
CD28, que enva seales inhibitorias de la activacin celular
uniendo B7 con una afinidad 20 veces mayor que CD28. De
esta manera se limita la cantidad de IL2 producida
regulndose la respuesta de las clulas T activadas (control
de la expansion clonal).
Otros sistemas de control estan mediados por la interaccion de
FAS-FASL (que dispara el proceso apoptotico) y la eliminacion del
antigeno asociado a la resolucion del proceso infeccioso.

Al ser reconocido el complejo peptido-MHC por el TCR se activan vias de sealizacion en las que interviene
tambien CD3. La integracin de las vas TCR/CD3 y las inducidas a travs de CD28, dan como resultado la
activacin transcripcional de genes de IL-2 y de la cadena alfa de receptor de IL-2 (sin ella el receptor seria
de baja afinidad y SOLO estara formado por una cadena beta y otra gamma, lo que ocurre en las celulas T
en reposo) y la progresin en el ciclo celular de las clulas T, con la consecuente divisin y proliferacin de LT
efectores o LT de memoria.
LIFOCITOS T CD4+: los fenotipos TH1 y TH2
Al activarse, las celulas T no solo se expanden sino que tambien se diferencian a celulas efectoras capaces de
mediar diferentes acciones de naturaleza microbiostatica o microbicida. De esta manara, los LTCD4+ pueden
diferenciarse en dos perfiles distintos: linfocitos TH1 o TH2. La diferenciacin selectiva en TH1 o TH2 ocurre
durante el reconocimiento antignico, en una etapa posterior a la activacin linfocitaria, es decir, durante el
primer contacto con el antigeno presentado a travs de MHC de clase II sobre la superficie de una CPA
profesional, lo que ocurre en los rganos linfticos secundarios. La diferenciacin en uno u otro linaje esta
determinada por:
- Las propiedades del proceso infeccioso
- El entorno en el que transcurre
- Factores genticos del husped
Estos tres elementos determinan el predominio de una citoquina en particular en el microambiente en que se
desarrolla la respuesta inmune:
INTERLEUCINA FUNCION CELULA QUE LA PRODUCE
IL12 e IL18 FAVORECEN EL DESARROLLO DEL PERFIL TH1 Macrofago y celulas dendriticas
IL4 FAVORECE EL DESARROLLO DEL PERFIL TH2 Mastocitos y celulas NKT*
* Las celulas NKT son linfocitos T (tienen TCR) que expresan algunos marcadores propios de celulas NK. Su
receptor no interactua con peptidos antigenicos presentados por MHC de clase I o II, sino que reconoce
glucolipidos presentados por moleculas CD1 (ver procesamiento y presentacion antigenica).
Adems, la generacin de respuestas TH1 o TH2 suelen ser mutuamente excluyentes, debido a que las
citoquinas secretadas por el perfil TH1 inhiben el desarrollo de la otra serie y viceversa:

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Tanto las celulas TH1 como TH2 no requieren la existencia de seales coestimulatorias para activarse en los
tejidos perifericos. Solo precisan reconocer el mismo complejo peptido-MHC que reconocieron originalmente
en el organo linfatico secundario.
Debe recalcarse que el patrn de citoquinas de cada perfil es sumamente variado y por ende sus funciones
tambin lo son:

De lo anterior puede deducirse que mientras el fenotipo TH1 tiende a originar acciones contra organismos
intracelulares, el TH2 hace lo propio frente a los extracelulares. Ademas, la funcion central de este ultimo es
colaborar con los LB en los organos linfaticos secundarios a fin de permitirles montar una produccion efectiva
de anticuerpos, como se vera al analizar la activacion del LB.
LINFOCITOS T CD8+
La activacin de los LT CD8+ vrgenes requiere mayor actividad coestimulatoria que los LT CD4+, por lo que
se requiere la presencia de estos ltimos, los que deben reconocer previamente el antigeno sobre la misma
CPA. La interaccin CD40-CD40L induce en la CPA una mayor expresin de molculas
coestimulatorias B7, alcanzndose de esta manera los niveles requeridos para activar a los
precursores citotxicos.
SEALES MOLECULAS PRESENTES EN LA CPA MOLECULAS PRESENTES EN EL LT CD8+
SEAL 1 MHC I-PEPTIDO TCR
SEAL 2 B7 CD28
COESTIMULATORIAS MHC I CD8
No es necesario el encuentro simultneo de los LT CD4+ y LT CD8+ sobre las CPA. Luego de este proceso, el
LT CD8+ abandona el rgano linftico secundario en busca de las clulas infectadas por el mismo patgeno
que dio lugar a su activacin, contactando con ella mediante interacciones inespecficas transitorias que
estabilizan la unin, adquiriendo mayor afinidad si el pptido antignico presentado por MHC I sobre la
membrana de la clula es reconocido por el LT CD8+.

La citotoxicidad se lleva a cabo por un proceso similar al realizado por las clulas NK (secrecion de perforinas
y granzimas) y adems induce la apoptosis celular mediante la interaccin FAS-FASL al producirse la
trimerizacion del FAS sobre la membrana de la celula blanco y reclutarse proteinas adaptadoras al dominio de
muerte de FAS, con la posterior activacion de la CASPASA 8 y 3.
Una vez que el LT citotoxico descarga el contenido de sus granulos sobre la membrana de la celula diana, se
separa de esta y puede volver a reconocer y matar otras celulas infectadas. De hecho, el reconocimiento del
antigeno a traves del TCR no solo induce la descarga de los granulos, sino que ademas estimula la sintesis de
perforina y granzima para la formacion de nuevos granulos. En consecuencia, la citotoxicidad T es muy
eficiente ya una sola celula efectora puede inducir la apoptosis de muchas celulas infectadas.
Los LTCD8+ efectores no requieren seal 2 para activarse, lo que les permite destruir celulas
parenquimatosas infectadas de diferenes tejidos que no suelen presentar moleculas coestimulatorias.

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PRODUCCION DE CITOQUINAS POR LTCD8+

LINFOCITOS T REGULADORES
La actividad de los LTH1, LTH2 y LTCD8+ citotoxicos esta regulada por celulas T reguladoras con capacidad
de inhibir la expansion clonal T y la produccion de citoquinas por parte de los 3 tipos de celulas efectoras
mencionadas mediante la elaboracion de citoquinas inhibitorias (IL10 y TGFbeta) y/o el establecimiento de
interacciones directas (celula-celula) con las mismas.
LINFOCITOS T DE MEMORIA
Se mantienen en funcion de una proliferacion homeostatica que tiende a reemplazar a las celulas que
mueren. Esta renovacion no requeriria que sean nuevamente estimuladas por el antigeno. Existen 2
subpoblaciones: 1) LT de memoria efectores (ingresan a los tejidos perifericos) y 2) LT de memoria centrales
(ingresan al area T de los organos linfaticos secundarios.
Linfocitos B
Los linfocitos B constituyen el 10-
20% de la poblacin de linfocitos
circulantes en la sangre peri-
frica. Se encuentran tambin en
la medula sea, en los tejidos
linfoides perifricos como los
ganglios linfticos, el bazo o las
amgdalas y en rganos extra-
linfticos como el tracto gastro-
intestinal. En los ganglios linfticos, ocupan la
corteza superficial, mientras que en el bazo se
encuentran en la pulpa blanca. En ambas
localizaciones se congregan formando folculos
linfoides que al activarse desarrollan centros
germinales.
Al recibir una estimulacin antignica, las clulas
B se transforman en clulas plasmticas
secretoras de inmunoglobulinas, que son las
sustancias mediadoras de la inmunidad humoral.
Las clulas B reconocen a los antigenos a travs
del complejo receptor del antigeno. Esta es una
IgM (BCR) presente en la superficie de todas ellas
que posee una nica especificidad antignica. Adems de la IgM de membrana, el complejo posee un
heterodmero de protenas no polimrficas transmembrana: Igalfa e Igbeta. Estas no se unen al antigeno pero
son imprescindibles para la transduccin de seales a travs del receptor. Los LB tambin expresan otras
molculas esenciales para su funcin, como receptores para el complemento, para fragmentos Fc de Ig y
CD40. Debemos adems recordar que a esta Ig se asocian tanto el complejo CD19-CD81 como CR2 (ver
POTENCIACION DE LA RESPUESTA B).

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Linfocitos B1 y de la zona marginal del bazo
Son linfocitos ubicados en la zona marginal del bazo (por lo que
responden en forma eficiente contra patogenos que se hallan en
sangre) y cavidades internas (peritoneal y pleural). Reconocen
polisacridos bacterianos con mayor frecuencia que los linfocitos B2,
por lo que se consideran una primer lnea de defensa contra las
bacterias. Son capaces de responder rpidamente diferencindose en
plasmocitos aun sin colaboracin T. Como el reconocimiento de los
patgenos se realiza por un mecanismo T-independiente, los
anticuerpos generados (denominados anticuerpos naturales) poseen
baja afinidad (no desarrollan hipermutacin somtica) y no presentan
cambio de isotipo (solo se generar IgM). Adems no se producir
memoria inmunolgica. Los antigenos T independientes son con
frecuencia grandes polmeros (LPS de bacterias capsuladas) con
determinantes antignicos idnticos repetidos, que se unen a mltiples
puntos de las molculas de anticuerpos unidos a la membrana de la
clula B actuando como receptores para los antigenos y pudiendo
generar una seal suficientemente intensa como para activar
directamente a las clulas B.
Linfocitos B2
Constituyen mas del 90% de los LB presentes en la sangre y tejidos linfaticos secundarios. Su funcion
principal es reconocer antigenos proteicos y diferenciarse en celulas productoras de anticuerpos especificos
gracias a la colaboracion que reciben de los LTH2.
ONTOGENIA B
A semejanza de los linfocitos T, los LB alcanzan la madurez funcional con la expresin en la membrana de los
receptores de reconocimiento antignico (BCR). En los LB, estos receptores son las inmunoglobulinas de
superficie. Los reordenamientos de las cadenas pesadas y livianas identifican a los diferentes estadios de
maduracin de los LB. Uno de los primeros eventos lo constituye el reordenamiento de la cadena pesada. El
reordenamiento de un gen D prximo a uno de los genes J (D- J) identifica al estadio temprano pro-B
temprano. Este reordenamiento se produce en uno solo de los cromosomas. Si este no es productivo, se
intenta el reordenamiento en el otro cromosoma. Cuando se alcanza un reordenamiento productivo se
expresa una cadena MU en el citoplasma que identifica el estadio PRE-B. Estas clulas comienzan el
reordenamiento de las cadenas livianas. Un cromosoma intenta ordenar la cadena KAPPA, acercando un gen V
junto a otro J, realizando varios intentos en ese cromosoma. Si fracasa en generar una cadena liviana
productiva, intenta con el loci KAPPA del otro cromosoma. Si este tambin falla, recin ahora se intenta
reordenar los genes LAMBDA (un cromosoma por intento). En otras palabras, un clon que expresa una cadena
LAMBDA, posee ambos loci KAPPA abortivamente reordenados. Estos fenmenos explican la exclusin allica,
por el cual una clula B solo expresa uno de los alelos posibles de las cadenas liviana y pesada (el materno o
el paterno) y solo una de las cadenas livianas posibles. Para comprender este tema se recomienda leer
primero la seccin GENETICA EN INMUNOLOGIA.
Una vez que la cadena liviana es ensamblada con la cadena pesada y expresada en la membrana se ha
alcanzado el estadio linfocitario B inmaduro. Este es el estadio seleccionado para generar la tolerancia con
autoantgenos.
TOLERANCIA CENTRAL:
Los LB inmaduros pueden percibir a traves de su BCR
SEAL INTENSA SEAL LEVE AUSENCIA DE SEAL
Conduce a la APOPTOSIS o EDICION (reemplazo Conduce a la ANERGIA
del BCR por uno no reactivo) (ausencia de respuesta) Conduce a la MADURACION
Los linfocitos B con IgM en su superficie que sobrevivan a la induccion de tolerancia central, abandonan la
medula sea y completan su maduracin en el bazo, expresando IgM e IgD. En este organo, sufren un
proceso de seleccin negativa si reciben seales provenientes de moleculas propias (induccion de tolerancia
periferica). La poblacin mayoritaria de LB en sangre y tejidos linfticos secundarios son los denominados
LB2, que abandonan el bazo y comienzan a circular en busca del antigeno hacia el cual expresan un receptor
especfico.
Activacin B
La produccin de anticuerpos frente a antigenos proteicos requiere que el LB reciba dos tipos de seales. La
primera a travs de la interaccin entre BCR y el antigeno; mientras que la segunda es provista por la
interaccin con el linfocito T CD4+ helper 2. Esta segunda seal es generada por linfocitos T previamente
activados por epitopes antigenicos en el mismo antigeno (RECONOCIMIENTO LIGADO). A esta interaccin se
la conoce como cooperacin T-B. Como los antigenos proteicos requieren de una segunda seal, se los
denomina antigenos T-dependientes. Existe sin embargo (como se mencion anteriormente), un numero de
molculas capaces de activar LB en ausencia de la colaboracin T. A estos se los denomina antigenos T-
independientes y son sustancias (LPS bacteriano) que poseen numerosos determinantes antignicos
repetidos, lo que provoca la activacin B por producir un entrelazamiento de las Igs de superficie (CROSS-
LINKING).
SEALES LINFOCITO B ANTIGENO LINFOCITO TH2
SEAL 1 BCR EPITOPE ANTIGENICO -
SEAL 2 CD40 - CD40L
El reconocimiento antignico a travs del BCR media dos procesos diferentes:
- Transduccin de seales de activacin hacia el interior de la clula B
- Endocitosis del antigeno con posterior procesamiento y presentacin de los peptidos resultantes
asociados a MHC de clase II sobre sus superficie (no se olviden que es una CPA), los que seran
reconocidos por LTH2 especificos. El reconocimiento por parte del TCR del peptido antigenico
presentado por la molecula de clase II induce en el LTH2 la expresion de la molecula CD40L que
reconoce en la membrana del LB a la proteina CD40.

22
La activacin del LB
induce un incremento de
las molculas coestimu-
latorias B7, adquirindo-
se de esta forma la se-
gunda seal de la activa-
cin T (la primera se ha-
ba originado en el reco-
nocimiento por parte del
TCR del complejo MHC-
pptido ubicado sobre la
CPA). La activacin B
permite la proliferacin y
diferenciacin en clulas
plasmticas productoras
de anticuerpos o LB de
memoria. Los plasmoci-
tos (clulas productoras
de anticuerpos) comien-
zan a proliferar constituyendo el centro germinal, que se origina a partir de
unas pocas clulas B fundadoras especficas. A las 72 horas comienza a
observarse la proliferacin, en el centro del folculo, de linfoblastos que reciben el nombre de centroblastos.
Estos ltimos son clulas grandes que presentan un citoplasma muy basfilo, carecen de Igs de superficie y
se ubican en los espacios que dejan las prolongaciones de las clulas foliculares dendrticas en el ganglio
linftico (zona oscura), donde tambin se
observan linfocitos T. Una vez diferenciadas a
centrocitos, reexpresan las Igs y se localizan en
la zona clara basal del centro germinal, donde in-
teraccionan con las clulas foliculares dendrticas
y algunos linfocitos T que corresponden al mismo
clon que se activ originalmente en la zona
paracortical y continan aqu su expansin clonal
para colaborar con los LB.
Cada clon de LB produce un solo tipo de
anticuerpos y por lo tanto una sola especificidad.
El rol del antigeno consiste en seleccionar
aquellas clulas productoras de anticuerpos
reactivos frente al mismo. Aquellos clones que
poseen alta especificidad para el antigeno en su
BCR proliferarn, originndose de esta manera
plasmocitos productores de anticuerpos que
poseen la misma afinidad que el BCR original.

23
Los centrocitos estn programados para morir en un determinado periodo, a menos que contacten con el
antigeno. Se produce entonces una competencia de tipo darwiniana en la cual aquellos centrocitos que
expresen BCR de mayor afinidad podrn contactar con al antigeno y salvarse de morir. La seleccin de los
centrocitos involucra dos etapas:
- Contacto y endocitosis del antigenos: los centrocitos pueden contactar con el antigeno soluble o
presentado sobre la membrana de las clulas foliculares dendrticas. En este ultimo caso los
anticuerpos generados pueden unirse al antigeno remanente formando complejos inmunes que pueden
ser captados por las clulas foliculares dendrticas a travs de sus receptores para Fc de IgG y para
C3b y sus productos de degradacin. Como la disponibilidad del antigeno en esta etapa es
generalmente muy baja, sern seleccionados aquellos clones cuyas inmunoglobulinas de superficie
tengan la mayor afinidad por el antigeno. Este proceso ocurre a los pocos das de la estimulacin
antignica.
- Migracin hacia la parte ms externa de la zona clara: donde se concentran las TH2 especficas
(que migraron con los linfocitos B activados y sufrieron tambin una serie de transformaciones
celulares). All los centrocitos vuelven a interactuar con las clulas TH2 de manera parecida al primer
contacto. Esta participacin de las clulas T para que continu el proceso de seleccin sirve para
impedir que los centrocitos que mutaron su BCR y puedan reconocer autoantgenos sigan
diferencindose, ya que no van a encontrarse LTH2 especficos para peptidos derivados de
autoantgenos.

En el centro germinal se produce tambin el cambio de isotipo de cadena pesada, que depende de la
produccin de citoquinas y de seales desencadenadas por la interaccin de las molculas CD40 y CD40 L.
As, la clula deja de producir IgM y comienza a producir IgG, IgA o IgE. Al dejar el centro germinal, la
mayora de los linfocitos B de memoria han cambiado el isotipo que expresan.

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Como ya dijimos, el BCR posee una estructura similar a la de los anticuerpos. El mismo esta conformado por
una cadena pesada y otra liviana, las que presentan dominios constantes y variables. Estos ltimos proveen a
los anticuerpos de la diversidad necesaria para reconocer los diferentes agentes microbianos por medio de
dos mecanismos:
- Recombinacin gnica: es un evento que ocurre previo al contacto anti-gnico y se caracteriza por
la asociacin de segmentos gnicos que codifican para las regiones variables de las cadenas pesadas
(V, D y J) y cadenas livianas (V y J) que se rearreglan y ensamblan dando lugar a un altsimo numero
de anticuerpos diferentes; mientras que los rearreglos de las cadenas constantes determinan el isotipo
particular del anticuerpo (ver ms adelante).
- Hipermutacin somtica: es un evento que opera luego de producido el ensamble de los genes
funcionales para Ig (recombinacin gnica) y en forma posterior al contacto antignico. Es un proceso
que ocurre en el centro germinal y consiste en introducir mutaciones puntuales en los dominios
variables de las cadenas pesada y liviana contribuyendo notablemente al incremento de la afinidad de
los anticuerpos producidos a medida que progresa la respuesta inmune humoral. Algunas mutaciones
disminuyen la capacidad de reconocimiento y provocan la apoptosis pero otras la incrementan y seran
los LB que han sufrido estas mutaciones los que seran seleccionados en el centro germinal ya que
tendran mayor chance de competir con xito en la captura del antigeno que los centrocitos que poseen
Ig de baja afinidad. La seleccin esta dada por la seales de supervivencia impartidas por LTCD4+.
Los centrocitos que han sobrevivido al proceso de seleccin dan lugar a dos tipos celulares: 1)
plasmoblastos, que abandonan el centro germinal para completar su diferenciacion a celulas plasmaticas
productoas de inmunoglobulinas de alta afinidad y 2) LB de memoria. Esto depende de varios factores:
DIFERENCIACION A PLASMOBLASTOS DIFERENCIACION A LB MEMORIA
Centrocitos con receptores de alta afinidad Interaccion CD40-CD40L
IL10 producida por LT IL4 producida por LT
Una vez que abandonan el centro germinal los LB de memoria recirculan por los tejidos linfaticos secundarios
o hacen homing (migracion sitio-especifico) y quedan retenidos transitoriamente. La reexposicion al antigeno
induce una rapida y masiva expansion clonal de los LB de memoria, generandose entre 8 y 10 veces mas
plasmocitos que en la respuesta primaria. Los LB de memoria expresan BCR de alta afinidad por el antigeno
como consecuencia de su paso por el centro germinal y niveles elevados de moleculas de clase II. Ambas
caracteristicas contribuyen a que estos contacten mas rapidamente con LTH2 activados que los LB virgenes
de la respuesta primaria y la produccion de anticuerpos sea mas rapida en la respuesta secundaria. Si los
niveles de anticuerpos que persisten en la circulacion son suficientemente altos, el reingreso del antigeno en
el organismo no genera una respuesta secundaria ya que los mismos son capaces de neutralizar el antigeno
favoreciendo su inmediata depuracion por el sistema fagocitico mononuclear. En cambio, si los niveles de
anticuerpos no son suficientes para neutralizar por completo el antigeno, los LB de memoria que expresen
BCR de mayor afinidad son los primeros en ser activados por el antigeno libre nuevamente. Esta activacion
puede dar lugar a una nueva respuesta del centro germinal.
LOS ANTICUERPOS
Las molculas mas sencillas de anticuerpo tienen forma de Y con dos lugares idnticos de unin al antigeno,
uno en cada punta de los dos brazos de la Y. Como tienen dos lugares de unin al antigeno, se dice que son
bivalentes. Cuando las molculas de antigeno tienen tres
o ms determinantes, las molculas de anticuerpos
bivalentes pueden establecer enlaces cruzados entre
molculas de antigeno, formando amplias redes que
pueden ser fagocitadas y degradadas rpidamente por los
macrfagos. La eficiencia de la unin del antigeno y la
formacin de enlaces cruzados se ve altamente
incrementada por la presencia en los anticuerpos de una
regin bisagra flexible, que permite variar la distancia

entre los dos lugares de unin al antigeno.


El efecto protector de los anticuerpos no se
debe solamente a
su capacidad de
unin al antigeno,
sino que tambin
participan en diversas actividades mediadas por su porcin Fc de la molcula en
forma de Y. Es esta parte la que determina lo que le suceder al antigeno despus
de unirse al anticuerpo (ver mas adelante).
Existe una gran diversidad de inmunoglobulinas altamente especficas frente a un
determinado antigeno. Los anticuerpos son protenas y estas ltimas son
codificadas por genes. Por lo tanto, la diversidad de anticuerpos plantea un
problema gentico particular: Como puede un animal producir ms anti-cuerpos
que los genes que existen en su genoma? El sistema inmunitario de los mamferos
ha desarrollado mecanismos genticos nicos que lo capacitan para generar un

25
nmero casi ilimitado de cadenas livianas y pesadas diferentes de una forma altamente econmica:
fusionando segmentos
genticos separados antes
de que sean transcritos
(ver aspectos genticos en
inmu-nologia). Los extremos
ami-noterminales de las
cadenas livianas y pesadas
son los que se unen entre si
formando el lugar de unin
del antigeno, y la variabilidad
de sus sec-uencias de
aminocidos cons-tituye la
base estructural de la
diversidad de estos lugares
de unin. La variabilidad de
las regiones variables esta
restringida en su mayor parte a tres pequeas regiones hi-pervariables de cada cadena. Los anticuerpos o
Igs, son secretado por las clulas plas-mticas una vez que su precursor, el LB, es activado por una antigeno
especifico. Estn conformados por cuatro cadenas peptdicas: dos pesadas (H) y dos livianas (L). Ambas
cadenas pesadas se encuentran unidas entre si mediante puentes disulfuro. Adems, las cadenas livianas se
asocian a las pesadas a travs de dichos puentes. Tanto la cadena pesada como la liviana poseen una porcin
variable (de unin al antigeno) y una porcin constante (Fc).
Diversidad de inmunoglobulinas (Igs): los diferentes isotipos
El analisis de las secuencias de aminoacidos de los dominios constantes de las cadenas pesadas permitio
distinguir en el hombre 5 clases de anticuerpos: IgM, IgG, IgA, IgE e IgD con cadena H mu, gamma, alfa,
epsilon y delta respectivamente. Como se mencionar mas adelante, el primer isotipo en aparecer es la IgM.
Posteriormente se producir el cambio de isotipo. El objetivo es presentar una variacin en la porcin Fc
(cadena pesada) de los anticuerpos para que estos sean reconocidos por diferentes tipos celulares encargados
de una respuesta efectiva especfica contra un determinado antigeno.
Es por esta razn que frente a diversos alergenos se genera el isotipo IgE produciendo eventos que
determinan la rpida desaparicin del mismo (ver HIPERSENSIBILIDAD TIPO I), que en respuesta a un
antigeno presente en la circulacin sangunea se elabore IgG activadora del sistema del complemento y de
citotoxicidad dependiente de anticuerpos o que ante el contacto de un organismo con las mucosas se genere
IgA que impedir su fijacin a los epitelios. Como distingue el organismo cual es la mejor opcin frente a un
determinado agente? Quien sabe..la inteligencia de este minucioso proceso por momentos desborda nuestra
capacidad de comprensin.
A continuacin se analizarn las principales caractersticas de los diferentes isotipos de INMUNOGLOBULINAS.
Los anticuerpos pueden tener cadenas livianas KAPPA o LAMBDA, pero no ambos tipos
Adems de las cinco cadenas pesadas (alfa, gamma, epsilon, delta y mu), los vertebrados superiores tienen
dos tipos de cadenas ligeras: KAPPA y LAMBDA, que pueden estar asociadas con cualquiera de las cadenas
pesadas. Una determinada molcula de anticuerpo contiene siempre cadenas livianas idnticas y cadenas
pesadas idnticas; por consiguiente, sus dos lugares de unin al antigeno siempre son idnticos. Esta simetra
es crucial para la funcin de formacin de enlaces cruzados que tienen los anticuerpos secretados. Por
consiguiente, una molcula de IgG puede tener cadenas ligeras KAPPA o LAMBDA pero no ambas a la vez.
INMUNOGLOBULINA M
La IgM, cuya cadena pesada es siempre MU, es la primera clase de anticuerpo que producen las clulas B en
desarrollo, aunque posteriormente muchas clulas B pasan a producir otras clases de anticuerpo.
Inicialmente, el precursor inmediato de una clula B (clula PRE B), solo fabrica cadenas MU, las cuales se
asocian con cadenas polipeptdicas no livianas (cadenas sustitutas) y situadas en la membrana plasmtica. En
cuanto incrementa la sntesis de las cadenas livianas, estas se combinan con las MU, desplazando las cadenas
sustitutas y formando una molcula de IgM de cuatro cadenas que se inserta en la membrana plasmtica.
Ahora la clula tiene receptores a los que puede unirse el antigeno en su superficie; en este momento la
clula recibe el nombre de clula B virgen.
Muchas clulas B vrgenes empiezan tambin a
producir molculas IgD de superficie, con el
mismo lugar de unin al antigeno que las
molculas IgM.
La IgM no es solo la primera clase de anticuerpo
en aparecer en la superficie celular de las clulas
B en desarrollo, sino que tambin es la clase
principal de Ig secretada a la sangre en las
primeras fases de una respuesta primaria de
anticuerpos. La forma de IgM de secrecion se
compone de cinco unidades de 4 cadenas,
teniendo as un total de 10 lugares de unin para
el antigeno y presentando de esta manera diez
cadenas pesadas MU y diez livianas. Cada
pentmero contiene una copia de otra cadena
polipeptdica denominada cadena J. Las clulas
secretoras de IgM producen la cadena J y la
insertan covalentemente entre dos regiones
adyacente de la porcin Fc. Los anticuerpos IgM
suelen presentar baja afinidad por el antigeno, ya
que son producidos en forma previa al desarrollo
de hipermutacin somtica en las clulas B. La
26
IgM se expresa de forma monomrica sobre la superficie de los LB, actuando como receptor antignico (BCR).
Pese a que existen receptores de la porcin Fc de esta Ig sobre la superficie de ciertos leucocitos, los mismos
no parecen mediar fenmenos de activacin celular. Por lo tanto NO PRODUCEN EL RECLUTAMIENTO DE
ORGANISMOS EFECTORES COMO LA IgG. Por el contrario, son eficientes a la hora de cumplir una funcin
neutralizante y posee una notable capacidad para activar la via clasica del complemento.
INMUNOGLOBULINA A
Este isotipo se encuentra presente a nivel circulante (forma monomrica) y en secreciones (saliva, lagrimas,
secreciones del tracto respiratorio, genitourinario e intestinal) se
encuentra en forma dimrica, cumpliendo un papel critico en los
mecanismos de defensa de mucosas. Es producida a nivel local por
plasmocitos presentes en la lmina propia, debiendo atravesar el epitelio
para ejercer su accin. La IgA no activa la va clsica del complemento

pero es capaz de formar com-


plejos inmunes y activar la va alterna. Su funcin principal reside en su capacidad de prevenir la adhesin
de los microorganismos a las superficies epiteliales que recubren los tractos respiratorio, digestivo y
genitourinario. Por lo tanto actan sobre superficies comunicadas con el exterior como anticuerpo
neutralizante.
INMUNOGLOBULINA G
Es la Ig presente en mayores concentraciones plasmticas, encontrndose siempre en forma monomrica.
Expresa cuatro diferentes subclases: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Todas presentan una cadena pesada GAMMA.
Esta inmunoglobulina representa el nico isotipo capaz de atravesar la placenta. Presenta ciertas propiedades
que son compartidas con las IgM.
Estas Igs son las encargadas de mediar el reconocimiento antignico y reclutar mecanismos efectores de
diferente naturaleza tendientes a eliminar el agente microbiano y/o sus productos txicos.
- Funcin neutralizante: los microorganismo poseen sobre su superficie contrarreceptores de
molculas presentes en una determinada clula blanco del husped. Dicha interaccin permitira el
ingreso del agente a la clula. La funcin neutralizante de los anticuerpos impedira este proceso al
unirse a los contrarreceptores presentes en el patgeno. Un mecanismo similar podra operar en la
inmunidad hacia las toxinas producidas por los microorganismos, neutralizando su actividad toxica.
- Reclutamiento de mecanismos efectores: al unirse al agente, los anticuerpos actan como
opsoninas produciendo dos eventos de gran importancia. Por un lado el fragmento Fc activa el sistema
del complemento. Por otro, los receptores leucocitarios reconocen la porcin Fc de la Ig permitiendo la
internalizacin de los microorganismos.
Debe recalcarse que son los anticuerpos integrados en complejos inmunes y no los anticuerpos libres los que
desencadenan los procesos enunciados anteriormente.
INMUNOGLOBULINA D
Se presenta en forma monomrica y constituye menos del 1% del total de Igs circulantes. Se expresa junto
con la IgM sobre la superficie de los linfocitos B maduros. A nivel circulante se desconoce su significado
funcional.
INMUNOGLOBULINA E
Presenta una estructura monomrica y constituye el isotipo de Ig presente en menor concentracin
plasmtica. No muestra capacidad para activar el sistema del complemento. Su funcin consiste en inducir la
degranulacin de los mastocitos, con liberacin de sustancias mediadoras de diferentes procesos.
La IgE se produce como resultado de un primer contacto con el antigeno. Su gran afinidad por los receptores
Fc de esta Ig en los mastocitos, provoca que los mismos se adhieran a estos ltimos. Esta unin no produce
la activacin celular, que si se efecta ante una reexposicin al mismo antigeno. En esta ocasin, se produce
un entrecruzamiento de la IgE unida a la superficie del mastocito, con la posterior liberacin de HISTAMINA y
otras sustancias que ya han sido analizadas.
Los anticuerpos IgE inducen adems mecanismos citotxicos contra ciertos helmintos (parsitos) mediados a
travs de la interaccin de los anticuerpos IgE que recubren el parsito, con los receptores de la porcin Fc
expresados predominantemente en la superficie de granulocitos eosinfilos, que al activarse liberan potentes
agentes citotxicos capaces de mediar la destruccin del parsito.

27
Teora de la seleccin clonal
El sistema inmune puede responder a millones de antigenos diferentes de
una manera altamente especfica debido que durante el desarrollo, cada
linfocito queda destinado a reaccionar con un antigeno concreto antes de
haber sido expuesto a este antigeno. Por lo tanto, un antigeno extrao
estimula selectivamente aquellas clulas que expresen receptores
complementarios y especficos del antigeno y que por ende ya estn
destinados a responder ante este. La teora de la seleccin clonal
proporciona una trama conceptual til para comprender la base celular de la
memoria inmunolgica. En un animal adulto, las clulas T y B de los rganos
linfoides secundarios son una mezcla de clulas que se hayan por lo menos
en tres fases distintas de maduracin: clulas vrgenes o naive, clulas de
memoria y clulas activadas. Cuando las clulas vrgenes se encuentran con
un antigeno por primera vez, algunas de ellas se estimulan para
multiplicarse y se transforman en clulas activadas, es decir, en clulas
dedicadas activamente a producir una respuesta. Otras clulas vrgenes se
estimulan para multiplicarse y diferenciarse en clulas de memoria, es decir,
en clulas que no producen respuesta pero que fcilmente se inducen a
transformarse en clulas activadas ante un encuentro posterior con el
mismo antigeno. Mientras que las clulas vrgenes y las clulas de
memoria pueden vivir durante meses o incluso aos, las clulas
efectoras mueren por apoptosis en unos cuantos das. Segn este
esquema, la memoria inmunolgica se genera durante la respuesta
primaria, en parte porque la proliferacin de la clula virgen desencadenada
por el antigeno genera muchas clulas de memoria (expansin clonal) y en
parte por que las clulas vrgenes se diferencian en clulas de memoria que
son capaces de responder mas fcilmente al antigeno que una clula virgen.
Los antigenos pueden persistir en los rganos linfoides durante largo tiempo
constituyendo una respuesta primaria y se cree que una estimulacin
continua mediante un antigeno contribuye al mantenimiento de dicha
memoria a largo plazo. Tambien se postula que puede mantenerse la produccion de anticuerpos sin mediar
reexposicion al antigeno por dos mecanismos no mutuamente excluyentes: 1) que las celulas plasmaticas
humanas presenten una vida media extremadamente larga; 2) que se produzca la diferenciacion continua de
celulas B de memoria a celulas plasmaticas de vida media larga.
La respuesta inmune primaria y secundaria en la produccin de anticuerpos
La respuesta inmune primaria se genera ante un primer contacto con el antigeno. Se caracteriza por un lento
incremento de las concentraciones plasmticas de Igs correspondientes al isotipo IgM en una etapa temprana
(4-5 das). Los anticuerpos IgG son detectados ms tardamente.
La reexposicin de un individuo al mismo antigeno, genera la denominada respuesta inmune secundaria en la
que la produccin de Igs es ms rpida, el isotipo predominante es IgG y existe un incremento en la afinidad
hacia el antigeno inductor. Por lo tanto, permite montar una respuesta inmune ms veloz y efectiva hacia los
patgenos con los que se ha tenido contacto previo.
La respuesta secundaria requiere la presencia de memoria inmunolgica establecida durante el primer
contacto con el antigeno y refleja la existencia de clones linfocitarios antigeno-especficos previamente
expandidos. Esta memoria es facilitada por el depsito de antigenos en las CFD, que podran as
desencadenar estmulos permanentes, permitiendo que el reconocimiento T perdure en el tiempo. Nos

28
referimos a la memoria T debido a que el desarrollo de memoria en las clulas B es un proceso que requiere
la colaboracin de linfocitos T.
La hiptesis aceptada, es que las clulas de memoria
se originan a partir de clulas efectoras
sobrevivientes que despus de un encuentro con el
antigeno han retornado al estado de reposo,
circulando por el organismo listas para responder
ante una nueva exposicin al mismo antigeno que la
gener. Este trafico, que de alguna u otra forma es
de caractersticas muy permisivas, se realiza gracias
a la perdida del patrn de expresin de selectinas
propias de Linfocitos vrgenes. Se debe tener en
cuenta que al diferenciarse, cada tipo celular
adquiere un nuevo patrn de expresin que le
permite adquirir nuevas propiedades y la capacidad de migrar hacia diferentes destinos (ver trfico
linfocitario).
ORGANOS LINFATICOS
El timo y la medula sea constituyen rganos linfticos
centrales donde se originan y maduran los linfocitos T
(por ser derivados del timo) y B (derivados de la
medula sea o bone marrow) respectivamente. Una
vez que los mismos maduran tanto en la medula sea
como en el timo, pasan a la sangre donde recirculan
pasando a travs de los rganos linfticos perifricos.
Ellos constituyen el sitio donde convergen las CPA y los
linfocitos y estos ltimos se activan para convertirse
en clulas efectoras o clulas de memoria. Las CPA
transportan hasta estos rganos la carga de antigenos
capturada en la periferia. All residen adems, clulas
dendrticas especializadas denominadas clulas
foliculares dendrticas, con capacidad de capturar y
exponer antigenos en su superficie por periodos muy
prolongados.
El timo
El timo esta encapsulado por una gruesa capa externa de tejido conectivo, separada de otra fina por un seno
subcapsular. Trabculas ricas en colgeno y fibroblastos penetran en la corteza a manera de tabiques y
terminan en la unin corticomedular. Tapizando el epitelio subcapsular se dispone un epitelio plano que
descansa sobre una membrana basal. Las clulas T precursoras (timocitos) se organizan por debajo de la
cpsula del rgano, formando la capa cortical externa. Los timocitos estn asociados a clulas epiteliales
subcpasulares o tipo I. Mientras tanto, en la corteza profunda se encuentran clulas epiteliales que presentan
prolongaciones dendrticas muy ramificadas y se interconectan entre si formando una red por la cual deben
pasar los timocitos en su transito hacia la medula. Dichas clulas presentan una gran cantidad de molculas
de histocompatibilidad (MHC) que juegan un papel fundamental en el proceso de seleccionar las clulas tiles
para el reconocimiento antignico.
La maduracin T se lleva a cabo en diferentes porciones del timo e involucra una serie de mecanismos:
ZONA DEL TIMO MECANISMO QUE SE PRODUCE
CORTEZA SELECCIN POSITIVA
ZONA SUBCAPSULAR REARREGLO DE LOS GENES DE CADEN BETA DEL TCR
AREA CORTICOMEDULAR SELECCIN NEGATIVA
MEDULA PRESENCIA DE CELULAS T MADURAS AUTORRESTRICTAS Y AUTOTOLERANTES QUE ABANDONAN EL TIMO
A TRAVES DE LAS VENULAS

29
La medula sea
La medula sea se des-
taca por ser la encar-
gada de producir glbu-
los rojos, glbulos blan-
cos (granulocitos y mo-
nocitos) y plaquetas. En
ella se pueden distinguir
los diferentes tipos de
clulas sanguneas y sus
precursores inmediatos
por su aspecto caracte-
rstico. Todas ellas se
hayan entremezcladas
unas con otras, as como
con los adipocitos y
otras clulas del es-
troma que forman una
delicada red de fibras
colgenas y de otros
componentes de la MEC.
Adems, todo el tejido
conectivo esta altamen-
te irrigado por vasos
sanguneos de paredes
muy finas, denominados
sinusoides, en cuyo interior van a parar las nuevas clulas.
Los ganglios linfticos
La estructura de un ganglio linftico
esta constituida por una capa
externa (corteza) y una interna (m-
dula). Los vasos linfticos son los en-
cargados de recoger el fluido extra-
celular que llega desde los tejidos al
producirse el edema caracterstico de
un proceso inflamatorio. Este fluido
transporta elementos celulares desde
la periferia tales como CPAs carga-
das de antigenos, hasta el sitio de
encuentro con el linfocito T en la
zona paracortical. La linfa atraviesa
el rgano y en su recorrido colecta a
los linfocitos T y B que llegaron por va sangunea. Sale por los vasos linfticos eferentes y a travs del con-
ducto torxico vuelve a la sangre.
En la corteza se observan estructuras redondeadas denominadas folculos primarios, que son colonizados
por LB vrgenes procedentes de la medula sea. Los mismos se encuentran rodeados de LT que se disponen
en forma difusa, en lo que constituye la zona paracortical o timo-dependiente.
Para ingresar al ganglio linftico, los linfocitos que viajan en el torrente circulatorio deben atravesar venulas
postcapilares (HEV) que se encuentran en la corteza difusa, ya que los linfocitos tienen la capacidad especfica
de adherirse a este endotelio especializado.
El bazo
Este rgano posee dos zonas bien delimitadas,
denominadas pulpa roja y pulpa blanca. La
sangre, transportando linfocitos y antigenos,
llega por la arteria trabecular y la arteriola
central. Estas vuelcan su contenido en el seno
marginal (vnula especializada) que a su vez
drena en la vena trabecular. La pulpa blanca
consiste en un manguito de linfocitos que rodea
las pequeas arteriolas esplnicas, desde su
origen como ramas arteriales hasta su termi-
nacin. En el corte longitudinal de una arteriola
se observan los linfocitos T rodeando a la arte-
riola central, que a su vez presentan una corona
de linfocitos B en su periferia. Cuando se activan
estos ltimos, forman los centros germinales que
constituyen la zona del manto.
El bazo se diferencia de los otros rganos lin-
fticos secundarios en que tanto la entrada como
la salida de los linfocitos se realiza a travs de la
circulacin sangunea. La pulpa roja es el sitio
donde se colectan y eliminan de la circulacin los
glbulos rojos en estado senescente. En la pulpa
blanca se colectan los antigenos provenientes de
la sangre. Ambas zonas estn separadas por la
zona marginal.

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INTEGRACION DE LOS PROCESOS: INGRESO DE UN ANTIGENO Y SECUENCIA DE EVENTOS
Para poder entender todos los acontecimientos hasta aqu analizados, es necesario describir un supuesto caso
en que un organismo invade al husped humano. Solo as se aclararn todos los interrogantes que supongo
debern tener al respecto. Pero no desesperen, una vez finalizada la lectura de esta seccin les aseguro que
comprendern la totalidad de los conceptos desarrollados.
Pedrito concurre al colegio como todos los das y al llegar al aula advierte que Lucas (su compaerito de
banco) esta desganado, fatigado y se siente mal. No quiere jugar y para colmo tiene unas manchas raras en
la cara y en los brazos. Pedrito no le da mucha importancia y trata de resolver un problema de matemtica
que le dict la profesora, cuando de repente Lucas le estornuda en la cara (QUE ASCO!!!).
Pobre Pedrito, unos das despus el medico le informa a su mama que no puede ir al colegio por padecer
SARAMPION. Adems en el examen de rutina le descubren Toxocarosis provocada por un parsito
conocido como larva migrante visceral. QUE MALA LECHE!!!! Pero la desventura de este chico nos ayudar
a describir los eventos que se suceden a continuacin.
El virus del SARAMPION ingresa por va area y necesita adherirse a las clulas del epitelio respiratorio. El
mucus propio de dicha va intenta impedir en un primer momento la interaccin virus-clula. Las partculas
virales que toman contacto con el epitelio respiratorio son capturadas por las secreciones y transportadas
hacia la laringe, para luego ser deglutidas y destruidas por los mecanismos efectores del tracto
gastrointestinal. Si estos mecanismos no evitan la colonizacin del tracto respiratorio por el virus, este
ingresa en las clulas para posteriormente replicar y diseminarse por va hematgena.
Dependiendo de cual fue la va de
entrada al organismo, los antigenos son
atrapados por diferentes rganos
linfticos secundarios. Antigenos que
ingresan al espacio intercelular (piel) de
cualquier tejido, son barridos por los
vasos linfticos hacia el ganglio regional,
mientras que los que ingresan por va
respiratoria o digestiva son atrapados
por los ganglios regionales, amgdalas,
adenoides, placas de Peyer y apndice.
Los que hacen su ingreso o se diseminan
por va sangunea, como el caso del
SARAMPION, son recogidos por
macrfagos del bazo, hgado o pulmn.
Sin embargo, solo el bazo, con una
arquitectura que permite un ntimo
contacto de las CPA con las regiones T y
B, es capaz de generar una respuesta
inmune contra antigenos que se
encuentran en la circulacin. As es como
los antigenos son secuestrados por
diferentes CPA que los internalizan,
procesan y posteriormente presentan
sobre su superficie diversos peptidos
pudiendo adems activarse y producir
mediadores de la inflamacin. Este
proceso facilitar la extravasacin de
leucocitos hacia la zona de ingreso del
patgeno por el efecto vasodilatador y el
aumento de la permeabilidad vascular,
contribuyendo al encuentro con el
mismo.

31
Los linfocitos T y B vrgenes (naive) recirculan continuamente entre la sangre los rganos linfticos
secundarios y la linfa, para retornar a la circulacin sangunea a travs del conducto torxico. Este circuito
contina en la medida en que el linfocito no se encuentra con su antigeno y eventualmente muere por
apoptosis. En cambio, si los linfocitos reconocen a su antigeno, son secuestrados en los rganos linfticos
secundarios donde se diferencian a efectores capaces de combatir la infeccin.
El TCR solo puede reconocer epitopes de macromolculas que fueron procesadas y luego presentadas al TCR
en la superficie de CPAs. En cambio, el BCR reconoce el epitope en su conformacin nativa (no requiere
procesamiento). Si bien existen ciertos antigenos que pueden desencadenar una respuesta humoral sin
colaboracin de las clulas T (antigenos T-independientes), la produccin de anticuerpos frente a la mayora
de los antigenos microbianos (protenas), requiere de la colaboracin T.
Para que el encuentro entre los linfocitos y su antigeno sea exitoso, debe estar garantizada la llegada de los
antigenos a los rganos linfticos secundarios. El mecanismo mas eficiente e importante para desencadenar
una respuesta primaria es
que el antigeno sea trans-
formado por CPAs profe-
sionales que se ubican en
las reas paracorticales T,
donde presentan pptidos
antignicos asociados a
molculas MHC a los linfo-
citos T que se extravasan
en esos rganos a travs
de HEV. A su vez, en los
linfticos se expresan cier-
tas molculas de adhesin
y se producen quemoqui-
nas que son reconocidas
por molculas presentes
en el linfocito vrgen.
De esta manera, ciertas
quemoquinas producidas
por el ganglio linftico fa-
cilitan el encuentro transi-
torio entre el linfocito T y la CPA (monitoreo) permitiendo detectar la presencia de su antigeno especifico.
Si el LT no encuentra su antigeno especifico, se separa de la CPA y abandona el ganglio por el linftico
eferente y luego a travs del conducto torxico pasa a la circulacin sangunea, para continuar
extravasndose en otros rganos linfticos secundarios y eventualmente si nunca los encuentra, morir por
apoptosis. En las pocas ocasiones en que el linfocito encuentra su antigeno sobre la superficie de la CPA, el
reconocimiento antignico induce un cambio conformacional en la molcula LFA1, que aumenta
marcadamente la afinidad por sus ligandos ICAM, estabilizndose la unin entre ambas clulas. Esta
asociacin puede persistir por muchos das mientras la clula T se activa, prolifera y su progenie se diferencia
a clulas efectoras. Las mismas luego se despegan y excepto aquellas clulas TH2 que estarn disponibles
para proveer a los linfocitos B la seal coestimulatoria necesaria para su activacin (cooperacin T-B), el resto
de los linfocitos T efectores abandona el ganglio por el linftico eferente y luego a travs del conducto
torxico, pasando a la circulacin sangunea para ser distribuidas al tejido donde se ha instalado la infeccin.
Mas tarde, los linfocitos B vrgenes son atrados hacia los folculos linfoides por diversas quemoquinas
producidas en esta localizacin. Si en su trayecto hacia los mismos, no contactan con su antigeno especifico y
no encuentran a linfocitos TH2
que hayan sido activados por
peptidos derivados del antigeno
para el cual son especficas,
abandonan el ganglio a travs del
linftico eferente para retornar a
la sangre a travs del conducto
torxico. Si en cambio contactan
con su antigeno pero no reciben
la seal coestimulatoria aportada
por la clula TH2 especifica acti-
vada por el mismo antigeno,
morirn dentro de las siguientes
24 horas. Si en su trayecto hacia
los folculos linfoides, contactan
con su antigeno especfico y ade-
ms reciben la seal coestimu-
latoria aportada por el LTH2 acti-
vado por peptidos derivados del
antigeno para el cual son especi-
ficas, se activan y proliferan dife-
rencindose hacia clulas produc-
toras de anticuerpos (plasmoci-
tos) y clulas B de memoria. Es-
tos acontecimientos tienen lugar
en la interfase entre los folculos
y el rea T (borde del folculo
primario). All las clulas B co-
mienzan a proliferar generando

32
un foco primario (expansin clonal). Luego, algunas de estas clulas B migran a los cordones medulares y
continan dividindose por 2 o 3 das hasta que se diferencian en clulas plasmticas productoras de los
anticuerpos mas tempranos en respuesta al antigeno, hasta que mueren por apoptosis. Otras clulas B del
foco migran al centro del folculo para establecer un centro germinal. Los centros germinales son sitios de
intensa proliferacin, generndose centroblastos, sobre los que opera la hipermutacin somtica. Estos
posteriormente se diferenciarn a centrocitos que sufrirn switch de isotipo y eventualmente se
diferenciarn a plasmoblastos o a clulas B de memoria. Los plasmoblastos abandonan el centro germinal y
va linftico eferente y conducto torxico pasan a la circulacin que los transporta a la medula sea. All se
diferencian a plasmocitos que persisten secretando anticuerpos por aproximadamente 4 semanas.
Por otra parte, Toxocara canis (larva migrante visceral) es un parsito (gusano) que acta como un
microorganismo extracelular, por lo tanto se generar frente al mismo una respuesta tendiente a la
produccin de anticuerpos (preferentemente IgE). Estos ltimos podrn eliminar al patgeno por alguno de
los siguientes mecanismos:
- Opsonizacin: mediante la cual el anticuerpo recubre el patgeno y facilita que este sea ingerido y
destruido por clulas fagocticas, ya que las mismas cuentan con receptores que unen el fragmento Fc
de las inmunoglobulinas.
- Neutralizacin: el anticuerpo se une al patgeno, bloqueando sus adhesinas o las toxinas producidas
por el mismo, neutralizando su sitio activo.
- Activacin del sistema del complemento: a travs del fragmento Fc de los anticuerpos IgG o IgM.
Los complejos inmunes contribuyen a la expansin clonal de los LB por perodos prolongados de tiempo,
mantenindose los LB de memoria. Este clon de memoria expandido responder ante un segundo contacto
(reexposicin) con el mismo antgeno, en lo que constituye la respuesta secundaria.
La inmunidad mediada por clulas genera tres tipos diferentes de clulas T efectoras:
- Clulas CD4+ TH1, que presentan capacidad para activar a los macrfagos y por lo tanto juegan un
papel fundamental en la destruccin de patgenos intracelulares.
- Clulas CD4+ TH2, que colaboran con los LB a fin de producir una adecuada respuesta humoral.
- Clulas TCD8+ citotxicas las cuales median la destruccin de clulas infectadas por virus.
En el caso del sarampin, se genera inmunidad de por vida, por lo que NO existe reinfeccin y los anticuerpos
producidos actan por un mecanismo de neutralizacin. Adems, en un principio la respuesta innata es
mediada por clulas NK que lisan las clulas infectadas prolongndose esta situacin durante el desarrollo de
la respuesta adaptativa, mediada esta ltima por linfocitos TCD8+ citotxicos.
MECANISMOS DE LESION INMUNITARIA: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD

El ser humano habita un entorno cargado de sustancias capaces de provocar respuestas inmunitarias. El
contacto con estos agentes no solo induce una respuesta inmunitaria protectora, sino tambin reacciones que
pueden ser nocivas para los tejidos. Los antigenos exgenos se encuentran en el polvo, los plenes, los
alimentos, los frmacos, los agentes microbianos, los productos qumicos y muchos derivados sanguneos
utilizados en la prctica clnica. Las respuestas inmunitarias provocadas por estos antigenos exgenos
adoptan diversas formas, que van desde las molestias triviales, como el prurito cutneo, a enfermedades
potencialmente mortales como el asma bronquial. Estas respuestas reciben en conjunto el nombre de
reacciones de hipersensibilidad y pueden ponerse en marcha por la interaccin del antigeno con los
anticuerpos humorales, o bien por mecanismos inmunitarios de tipo celular. No solo los antigenos exgenos
pueden desencadenar reacciones inmunitarias nocivas para los tejidos, sino que tambin pueden hacerlo los
antigenos intrnsecos del organismo. Algunas reacciones inmunitarias contra el propio organismo son
desencadenadas por antigenos homlogos distintos en las personas con carga gentica diferente. Las
reacciones transfusionales y el rechazo de transplantes son ejemplos de trastornos causados por antigenos
homlogos. Otro tipo lo constituyen las enfermedades autoinmunes.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO I
Es una reaccin inmunolgica de desarrollo rpido, que ocurre poco minutos despus de la combinacin de
una antigeno con un anticuerpo unido a mastocitos o a basofilos en personas previamente sensibilizadas al
antigeno en cuestin. Puede manifestarse como una respuesta generalizada o como una reaccin local. La
enfermedad generalizada suele producirse por la inyeccin intravenosa de un antigeno y provoca prurito,
contraccin de los bronquios, edema laringeo con obstruccin respiratoria, vmitos, diarrea y shock que
puede llevar a la muerte. Las reacciones locales dependen de la puerta de entrada del alergeno (sustancias
generalmente inocuas que son capaces de inducir la produccin de cantidades importantes de IgE en ciertos

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individuos) y adoptan la forma de tumefacciones cutneas localizadas (ronchas), exudado nasal y conjuntival
(rinitis y conjuntivitis alrgica), asma bronquial o gastroenteritis alrgica. Muchas reacciones locales de
hipersensibilidad tipo I tienen dos fases bien definidas: la respuesta inicial, caracterizada por vasodilatacin,
salida de liquido de los vasos y, dependiendo de la localizacin, espasmo del msculo liso bronquial o
secreciones glandulares. En muchos casos tiene lugar una segunda fase tarda, entre 2 y 8 horas despus,
sin nueva exposicin al antigeno. Esta reaccin persiste por varios das y se caracteriza por una infiltracin
mas intensa del tejido por eosinfilos, neutrfilos, basofilos, monocitos y clulas T CD4+, as como por
destruccin hstica de las clulas epiteliales de las mucosas.
Los mastocitos y los basofilos se
activan mediante el enlace cruzado
de los receptores Fc de la IgE de
elevada afinidad. Adems, los mas-
tocitos pueden ser activados por los
componentes del complemento C5a
y C3a que actan unindose a los
receptores presentes en los mismos.
El primer paso de la sntesis de IgE
es la presentacin del alergeno a los
precursores de las clulas TH2 por
CPAs. Los LTH2 comienzan a sinte-
tizar citoquinas de las cuales la IL4
es esencial para la activacin de las
clulas B productoras de IgE. La
IL3, IL5 y el GM-CSF favorecen la
supervivencia de los eosinfilos, que
son efectores importantes en la
hipersensibilidad tipo I. La porcin
Fc de la los anticuerpos IgE tienen
una gran afinidad por los mastocitos
y los basofilos, a los que se unen
gracias a los receptores de alta
afinidad. Cuando un mastocito o un
basfilo provistos de anticuerpos
IgE vuelve a quedar expuesto a un
alergeno especfico, se produce una
serie de reacciones que terminan
por dar lugar a la liberacin de dis-
tintos y potentes mediadores res-
ponsables de la expresin clnica de
las reacciones de hipersensibilidad
tipo I. El primer paso de esta se-
cuencia consiste en la unin del an-
tgeno (alergeno) a los anticuerpos
IgE, dando lugar a enlaces cruzados
con anticuerpos IgE adyacentes. La
unin de esta molcula desenca-
dena un proceso que conduce a la
degranulacin de los mastocitos con
descarga de los mediadores previa-
mente formados (HISTAMINA, ADENOSINA, EOTAXINA, PROTEASAS E HIDROLASAS) y otro que consiste en la
sntesis y liberacin de mediadores secundarios sintetizados de novo (metabolitos del cido araquidnico:
LEUCOTRIENOS Y PROSTAGLANDINAS).
MEDIADOR FUNCION
HISTAMINA Produce contraccin del msculo liso bronquial, aumento de la permeabilidad vascular,
vasodilatacin, aumento de la secrecion de las glndulas nasales, bronquiales y gstricas.
ADENOSINA Estimula la liberacin de mediadores por los mastocitos y provoca broncoconstriccin.
PROTEASAS E HIDROLASAS Activan componentes del complemento.
LEUCOTRIENOS Aumentan la permeabilidad vascular y provocan la contraccin de la musculatura lisa
bronquial. Algunos como el LTB4 cumplen funciones quimiotcticas
PROSTAGLANDINAS Producen un broncoespasmo intenso con aumento de la secrecion de moco.
EOTAXINA Es un factor quimiotctico de eosinfilos
Entre las clulas reclutadas en la reaccin de fase tarda, los eosinfilos adquieren gran importancia. El
arsenal de los eosinfilos es tan amplio como el de los mastocitos y adems fabrican una proteasa bsica
mayor y una protena catinica eosinfila, toxicas para las clulas epiteliales.
HIPERSENSIBILIDAD TIPO II
La hipersensibilidad de tipo II est mediada por anticuerpos dirigidos
contra antigenos existentes en la superficie de las clulas o en otros
componentes del tejido. Existen tres tipos de mecanismos
dependientes de anticuerpos que intervienen en este tipo de reaccin:

Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)


Esta forma de lesin celular provocada por los anticuerpos no requiere
la fijacin del complemento, sino que implica la cooperacin de los
leucocitos. Las clulas revestidas por anticuerpos son lisadas por
distintas clulas no sensibilizadas que poseen receptores de la
porcin Fc de la INMUNOGLOBULINA. Tanto los monocitos como los

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neutrfilos, los eosinfilos y las clulas NK pueden llevar a cabo ADCC. Intervienen en este proceso tanto la
IgG como la IgE.
Reacciones dependientes del complemento
Existen dos mecanismos por los que el anticuerpo y el complemento pueden dar lugar a una hipersensibilidad
de tipo II: la lisis directa y la opsonizacin. En el primer caso, el anticuerpo IgG o IgM reacciona con un
antigeno de la superficie celular causando la activacin del complemento y provocando la formacin del CLAM.
En el segundo, la
fijacin del anti-
cuerpo o del frag-
mento C3b sobre la
superficie de las
clulas (opsoniza-
cin) las convierte
en susceptibles a la
fagocitosis. Clnica-
mente, estas situa-
ciones se producen
en las reacciones
transfusionales, en
las que las clulas
de un donante in-
compatible reaccio-
nan con los anti-
cuerpos autctonos
del receptor; y en la eritroblastocis fetal, en la que existe una incompatibilidad Rh entre la madre y el feto y
un pasaje de IgG anti-eritrocitos fetales por la placenta, causando la destruccin de los mismos.

Disfuncin celular mediada por anticuerpos


En algunos casos, los anticuerpos dirigidos contra los
receptores de la superficie celular dificultan o alteran la
regulacin funcional sin provocar lesin celular ni
inflamacin. Por ejemplo, en la MIASTENIA GRAVIS, los
anticuerpos reaccionan con los receptores de acetilcolina de
las placas motoras terminales de los msculos esquelticos,
alterando la transmisin neuromuscular con la consiguiente
debilidad de los msculos. En la enfermedad de GRAVES la
situacin es inversa, existiendo una estimulacin de la
funcin celular, ya que los anticuerpos dirigidos contra el
receptor de TSH presentes en las clulas tiroideas provocan
el desarrollo de hipertiroidismo.

HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO III (MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS)

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Las reacciones de hipersensibilidad de tipo III se deben a complejos antigeno-anticuerpo que lesionan los
tejidos a causa de su capacidad para activar el sistema del
complemento. La reaccin toxica se inicia cuando el antigeno se
combina con el anticuerpo en la circulacin o en una
localizacin extravascular en la que se hayan depositado los
antigenos, generalmente vasos sanguneos, articulaciones o
glomrulo renal.
La patogenia de la enfermedad por inmunocomplejos se divide
en tres fases:
- Formacin de los complejos antigeno-anticuerpo en la
circulacin, que comienza cuando el antigeno penetra en
la circulacin e interacta con los leucocitos, resultando
la produccin de anticuerpos que reaccionan con los
antigenos aun existentes en la circulacin para formar
los complejos antigeno-anticuerpo.
- Deposito de estos complejos en distintos tejidos.
- Inicio de una reaccin inflamatoria en diversas
localizaciones.
Existen dos mecanismos que parecen explicar el depsito de
complejos inmunes en los tejidos con la posterior reaccin
inflamatoria aguda:
- La activacin de la cascada del complemento con
produccin de opsoninas (C3b) que estimulan la
fagocitosis de partculas y microorganismos, factores
quimiotcticos (C5), anafilotoxinas (C5a y C3a) que
aumentan la permeabilidad vascular y provocan la
contraccin del msculo liso y la formacin de CLAM
(C5-C9).
- La activacin de los neutrfilos y los macrfagos a
travs de sus receptores Fc.
Sea cual sea el escenario, la fagocitosis de los complejos
antigeno-anticuerpo por los leucocitos atrados por los factores
quimiotcticos provoca la liberacin o la generacin de diversas
sustancias proinflamatorias, entre ellas prostaglandinas, pp-
tidos vasodilatadores y sustancias quimiotcticas, adems de
varias enzimas lisosmicas, como las proteasas capaces de
digerir la membrana basal, el colgeno, la elastina y el car-
tlago. Los radicales libre del oxigeno producidos por los
neutrfilos activados tambin contribuyen a la lesin del tejido.
Los inmunocomplejos tienen adems otros efectos: producen
agregacin de las pla-quetas y activacin del factor de Hage-
man; estas dos reacciones multiplican el efecto inflamatorio y
facilitan la formacin e microtrombos. La lesin resultante
recibir el nombre de vasculitis, si afecta los vasos sanguneos,
glomerulonefritis, si ocurre en los glomrulos renales, y artritis
si tiene lugar en las articulaciones.
HIPERSENSIBILIDAD DE TIPO IV (CELULAR)
Los linfocitos T especficamente sensibilizados son los que ponen en marcha la hipersensibilidad de tipo
celular, que abarca a las clsicas reacciones de hipersensibilidad retardada iniciada por las clulas T CD4 y
la citotoxicidad directa mediada por clulas T CD8.
- Hipersensibilidad retardada: morfolgicamente la
hipersensibilidad retardada se caracteriza por la acumulacin de
clulas mononucleares alrededor de pequeas venulas. El
aumento de la permeabilidad vascular ocasiona el clsico
edema de la dermis con el posterior depsito de fibrina,
responsable de la induracin observada en estas reacciones. El
clsico ejemplo lo constituye la reaccin a la tuberculina
producida por la inyeccin de un derivado proteico purificado
del bacilo Mycobacterium Tuberculosis en una persona
previamente sensibilizada. La respuesta sera producto de la
presencia de memoria inmunolgica frente a dicho derivado
proteico. Frente a una primera exposicin, los LT CD4
reconocen peptidos derivados de los bacilos tuberculosos sobre
la superficie de CPAs asociados a molculas MHC de clase II.
Este primer encuentro estimula la diferenciacin de las clulas T
CD4 a un perfil TH1. Cuando se administra la inyeccin
intracutnea de tuberculina a una persona que estuvo antes
expuesta al bacilo tuberculoso, las clulas TH1 de memoria
entran en contacto con el antigeno existente sobre la superficie
de CPAs y se activan. Estos cambios van acompaados por la
secrecion de citoquinas del tipo TH1, responsables de la
expresin de la hipersensibilidad retardada. Con determinados antigenos persistentes o no degradables,
como es el caso del bacilo tuberculoso, el infiltrado linfocitario perivascular inicial esta constituido por
macrfagos, los que suelen sufrir una transformacin morfolgica hacia clulas de aspecto epitelial

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denominadas clulas epitelioides. El granuloma (ver figura) es una estructura conformada por un agregado
de clulas epitelioides, generalmente rodeadas de una corona de clulas leucocitarias (inflamacin
granulomatosa).
- Citotoxicidad mediada por clulas T: en esta variante de hipersensibilidad de tipo IV, las clulas T CD8
sensibilizadas destruyen las clulas diana productoras de antigeno. A estas clulas efectoras se las
denomina linfocitos T citotxicos (LTC). Los LTC dirigidos contra los antigenos de histocompatibilidad de la
superficie celular, desempean un papel importante en el rechazo de transplantes. Adems intervienen en la
resistencia frente a infecciones virales. En las clulas infectadas por virus, los peptidos virales se asocian a
las MHC de clase I y el complejo as formado es transportado a la superficie para ser reconocido por el TCR
de los linfocitos T CD8+. La lisis de las clulas infectadas antes de que se complete la replicacin viral,
permite eliminar la infeccin.

RECHAZO DE TRANSPLANTES
El rechazo de un transplante depende del reconocimiento que el husped hace con respecto al tejido extrao
transplantado. En el hombre, los antigenos responsables del rechazo son los del HLA (MHC).
En el rechazo participan tanto la activacin de los LT CD8+ como las reacciones de hipersensibilidad retardada
desencadenadas por las clulas T helper CD4+. Se han propuesto dos vas distintas por las cuales se genera
esta reaccin de rechazo:
- Va directa: las clulas T del receptor del transplante reconocen las molculas MHC sobre la superficie
de una CPA del donante. Se cree que los imungenos ms importantes son las clulas dendrticas del
donante, ya que no solo expresan grandes cantidades de molculas MHC de clase I y II, sino que
tambin estn dotadas de molculas coestimulatorias como B7. Una vez activados, los LTC maduros
lisan al tejido injertado.
- Va indirecta: los linfocitos T del receptor reconocen los antigenos del injerto una vez que estos son
presentados por CPAs del receptor. Este fenmeno implica la captacin y procesamiento de las
molculas MHC procedentes del rgano donante, por parte de las CPA del husped.

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TOLERANCIA INMUNITARIA
La tolerancia inmunitaria es un estado en que la persona es incapaz de desarrollar una respuesta inmune adecuada frente
a un antigeno especfico. La autotolerancia se refiere a la ausencia de respuesta frente a los antigenos del propio individuo
y es lo que nos permite vivir en armona con nuestras propias clulas y tejidos. Para explicar el estado de tolerancia se
han propuesto diversos mecanismos que pueden agruparse en:
- Mecanismos de tolerancia CENTRAL: consiste en la delecin clonal de los linfocitos T y B autorreactivos
durante su maduracin en los rganos linfticos primarios (TIMO Y MEDULA OSEA). Se cree que los timocitos
poseen la capacidad de presentar antigenos autlogos en asociacin con MHC propias. Las clulas T en desarrollo
que expresan receptores de alta afinidad para estos autoantgenos sufren una seleccin negativa y acaban
sufriendo apoptosis, por lo que en el conjunto de clulas T perifricas no existen clulas autorreactivas o si existen
son escasas. Cuando un linfocito B en desarrollo encuentra un antigeno unido a la membrana en el interior de la
medula sea, esa clula sufre apoptosis. No obstante, existen muchos autoantgenos que no son presentados en
el timo, por lo que las clulas T poseedoras de receptores para los mismos escapan del timo y pasan a la periferia.
Lo mismo sucede en el sistema de clulas B, de forma que en la sangre perifrica de personas sanas se
encuentran clulas B que poseen receptores para diversos autoantgenos.
- Mecanismos de tolerancia PERIFERICA: las clulas T autorreactivas que escapan a la seleccin negativa
intratmica podran provocar lesiones hsticas, salvo que fueran eliminadas o neutralizadas en los tejidos
perifricos. Existen varios mecanismos que operan a este nivel:
Delecin clonal por muerte celular inducida por la activacin: consiste en la muerte por
apoptosis de las clulas T activadas, a travs del sistema FAS-FASL.
Anergia clonal: se trata de una inactivacion funcional prolongada e irreversible de los linfocitos, que se
produce cuando se encuentran con antigenos en determinadas condiciones. Si la clula que presenta el
antigeno no posee CD28 (que interacciona con el B7 de la CPA), la seal liberada ser negativa y la clula
se volver anrgica (inactiva), no pudiendo ser activada ni siquiera ante la presentacin del antigeno por
una CPA competente capaz de emitir coestimulacin. Como los tejidos normales no expresan estas
molculas, o lo hacen solo muy dbilmente, el encuentro entre las clulas T helper especficas y sus
correspondientes autoantgenos especficos causar la anergia clonal. Este mecanismo se aplica tambin a
los linfocitos B de los tejidos.
Celulas T reguladoras: la activacion de los clones T autorreactivos esta bajo su control. La deplecion de
estas se asocia con la induccion de autoinmunidad ya que esto elimina el principal mecanismo de control
en la periferia de los clones T autorreactivos.
La alteracin de los mecanismos de tolerancia perifrica contribuye a la patogenia de las enfermedades autoinmunitarias.

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SUPERANTIGENOS
Los sper antgenos son protenas producidas por diferentes microorganismos que se unen a los MHC de clase
II SIN SER PREVIAMENTE PROCESADOS. Los mismos no se unen a estas molculas en el sitio en el que lo
hace la mayora de los pptidos, sino que lo realizan en la regin externa de las MHC de clase II y el dominio
variable beta del TCR. Como resultado, muchas de estas clulas tendrn estas molculas unidas a su
superficie formando una mayor cantidad de pares de clulas T helper-CPA que lo normal. Entonces, las CPA
en lugar de estimular una de cada 10.000 clulas T (respuesta normal a un antigeno), estimula una de cada 5
(activacin policlonal) por la accin de puente, produciendo niveles excesivos de IL2 que llegan a la
circulacin y ocasionan una gran variedad de sntomas tales como vmitos, nauseas, malestar, fiebre y
pueden ocasionar SHOCK. La gran proliferacin de clulas T y la produccin de IL2 llevan, adems, a la
elaboracin en exceso de otras citoquinas (IL1 y TNFalfa).

AGENTES INFECCIOSOS Y MECANISMOS DE EVASION


Existen cuatro clases principales de microorganismos que causan infecciones en los vertebrados, entre los
cuales figuran VIRUS, PARASITOS, BACTERIAS y HONGOS. El objetivo de estos agentes es procurarse un
medio propicio para su desarrollo. Por lo tanto, deben evitar de alguna manera los mecanismos generados por
el husped para erradicarlos.
Las bacterias, los parsitos y los hongos pueden habitar tanto en el medio intracelular como el extracelular
dependiendo del tipo analizado, mientras que los virus son patgenos intracelulares obligados, ya que
necesitan la maquinaria biosinttica que les proporciona la clula husped para poder replicarse.
Como ya sabemos, la respuesta inmune contra microorganismos intracelulares est a cargo de LTH1 y
macrfagos, mientras que la respuesta contra patgenos extracelulares esta dirigida por LTH2 y LB.
Sin embargo, como nada es perfecto, existe la posibilidad de desarrollar una infeccin a pesar de haber
iniciado una respuesta inmune adecuada. Cmo es posible? Sencillo. Los agentes infecciosos poseen una
amplia gama de mecanismos que les permite evadir las defensas del husped.
MECANISMOS DE EVASION BACTERIANA
EXTRACELULARES INTRACELULARES
Resistencia a la fagocitosis Invasin de clulas incapaces de mediar su
destruccin (fagocitos no profesionales como el
hepatocito)
Bloqueo de la activacin del complemento Inhibicin de la fusin fagolisosmica
Inactivacion de los productos biolgicos generados Interferencia con los IRO O

Variacin antignica Resistencia a enzimas lisosomales

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MECANISMOS DE EVASION VIRAL
Variacin antignica (mutacin de los epitopes reconocidos por los
anticuerpos)
Latencia (el virus queda acantonado en un determinado sitio anatmico sin
estimular al sistema inmune)
Alteraciones de la respuesta inmune del husped
Inhibicin de la inmunidad humoral (produccin de receptores de
anticuerpos y de complemento)
Interferencia a nivel de la presentacin antignica (disminucin en
la expresin de MHC clase I)
Interferencia en la regulacin de citoquinas (produccin de
homlogos de IL-10 que inhiben la respuesta TH1)

MECANISMOS DE EVASION PARASITARIA


Variacin antignica
Liberacin al medio extracelular de los anticuerpos unidos a la
superficie del parsito
Supresin y/o bloqueo de la respuesta inmune del husped
(produccin de proteasas que clivan los anticuerpos

INMUNODEFICIENCIAS
Las deficiencias inmunitarias primarias casi siempre son de tipo gentico y afectan un aspecto especifico de la
inmunidad humoral o celular, mecanismos de defensa inespecficos mediados por protenas del complemento
o por clulas como los fagotitos o las clulas NK.
Los defectos de clulas T se asocian casi siempre a defectos en la sntesis de los anticuerpos, por lo que los
dficit aislados de clulas T suelen ser indistinguibles de los dficit combinados de clulas T y B.
Casi todas las inmunodeficiencias primarias se manifiestan a edades muy tempranas, entre los 6 meses y los
dos aos, descubrindose a causa de la propensin de estos lactantes a sufrir infecciones a repeticin. Las
inmunodeficiencias secundarias son producidas por complicaciones de una infeccin (HIV), malnutricin,
envejecimiento o efectos secundarios de la inmunosupresin, la radiacin o la quimioterapia antineoplsica,
quemaduras o por otras enfermedades autoinmunitarias.
De ms esta decir que ambos tipos de inmunodeficiencias son importantes por igual, pero en esta ocasin nos
limitaremos al estudio de las inmunodeficiencias primarias.
AGAMMAGLOBULINEMIA DE BRUTON LIGADA AL CROMOSOMA X
La enfermedad de Bruton es una de las formas mas frecuentes de inmunodeficiencia primaria. Se caracteriza
por la ausencia de precursores de las clulas B (clulas PRO-B y PRE-B) que puedan diferenciarse hacia
clulas B. Durante la diferenciacin normal de las clulas B en la medula sea, se produce primero un
reordenamiento de los genes de cadena pesada de las inmunoglobulinas, que va seguido del reordenamiento
de los genes de las cadenas livianas. En la agammaglobulinemia de Bruton, la maduracin de las clulas B se
detiene despus del reordenamiento de los genes de cadena pesada. Como no se producen cadenas livianas,
resulta imposible formar y transportar hacia la membrana celular la molcula completa de inmunoglobulina,
que debe contener la cadena liviana y la pesada. En el citoplasma de las clulas se encuentran cadenas
pesada libres. Este bloqueo de la diferenciacin se debe a mutaciones en una tirosina kinasa citoplasmtica
denominada tirosina kinasa de Bruton (BTK). Se sabe que las protenas tirosina kinasas intervienen en la
transduccin de la seal y se cree que la BTK es esencial para la transduccin de seales que dirige las clulas
PRO-B hacia las PRE-B y estas a clulas B maduras. El gen BTK se encuentra en el cromosoma X y es por esta
razn que afecta casi exclusivamente a varones.
INMUNODEFICIENCIA VARIABLE COMUN (IDVC)
Esta alteracin, relativamente frecuente pero mal definida, abarca un heterogneo grupo de trastornos. La
caracterstica comn a todos estos pacientes es la hipogammaglobulinemia que en general abarca a todas las
clases de anticuerpos, aunque a veces solo afecta a la IgG. El diagnostico de inmunodeficiencia variable
comn se hace tras haber excluido las dems causas bien definidas de disminucin de la sntesis de
anticuerpos. No se conoce bien la base molecular de la diferenciacin anormal de las clulas B, pero segn
algunos autores lo que sucedera es que las clulas T serian defectuosas, lo que les impedira enviar seales
adecuadas para la maduracin y activacin de las clulas B.
DEFICIT AISLADO DE IgA
Como la IgA es la principal inmunoglobulina existente en secreciones externas, las defensas de las mucosas
estan debilitadas, lo que facilita la infeccin de los aparatos respiratorio, digestivo y urogenital. Los pacientes
sintomticos suelen presentar infecciones pulmonares a repeticin y diarrea. El defecto bsico afecta la
diferenciacin de los linfocitos B productores de IgA, aunque su base molecular sigue siendo desconocida.
SINDROME DE HIPER IgM
Originalmente se pensaba que el sndrome de hiper IgM se deba a un trastorno de las clulas B, ya que los
pacientes afectados fabrican anticuerpos IgM, pero son incapaces de producir IgG, IgA e IgE. En la actualidad
se sabe que se trata de un trastorno de las clulas T, en el que la alteracin de estas les impide activar a las
clulas B con la posterior elaboracin de isotipos diferentes a IgM. La capacidad de las clulas B productoras
de IgM para poner en marcha la trascripcin de genes que codifican otros isotipos de Igs depende de seales
mediadas por citoquinas y por el contacto de las clulas T CD4+. En este proceso interviene la interaccin
fsica entre las molculas CD40 de las clulas B y CD40L expresados por las clulas T activadas. Por lo tanto,
las mutaciones de CD40 o CD40L impiden la interaccin necesaria entre las clulas T y B (cooperacin T-B)
para que se produzca el cambio de isotipo y el paciente desarrolla esta inmunodeficiencia. En el 70% de los
casos, la mutacin afecta al gen CD40L situado en el cromosoma X. Por lo tanto, estos pacientes tienen la
forma de la enfermedad ligada al cromosoma X. En los restantes, no se sabe con exactitud cuales son las
mutaciones precisas, aunque se cree que afectan a CD40 o a otras molculas de las clulas B en la va de
sealizacin CD40.

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SINDROME DE DIGEORGE (HIPOPLASIA TIMICA)
El sndrome de DIGEORGE es un ejemplo de dficit de clulas T secundario a la falta de desarrollo de los
arcos branquiales tercero y cuarto. Dichos arcos son el origen del timo, las paratiroides, algunas clulas de la
tiroides y el cuerpo ultimo branquial. Por lo tanto, estos pacientes sufren una disminucin variable de la
inmunidad celular (debido a la hipoplasia o ausencia de timo), tetania (a causa de la ausencia de la
paratiroides, que regula el metabolismo del calcio) y malformaciones congnitas del corazn y los grandes
vasos. Adems, pueden presentar anomalas de la boca, los odos y la cara.
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA
Las inmunodeficiencias combinadas severas (IDCS) constituyen una constelacin de sndromes genticamente
distintos que tienen en comn defectos variables de las respuestas inmunitarias tanto humoral como celular.
La llamada forma clsica, inicialmente descrita en lactantes suizos, parece consecuencia de un defecto en la
clula precursora linfoide comn y es muy rara. Lo ms frecuente es que el defecto se encuentre en el
compartimiento de las clulas T, con alteraciones secundarias de la inmunidad humoral. Los defectos de las
clulas T pueden producirse en cualquiera de las fases de su va de diferenciacin y activacin. La forma ms
frecuente, que representa el 50-60% de los casos, esta ligada al cromosoma X, lo que hace que la IDCS sea
mas frecuente en los nios que en las nias. El defecto gentico de la forma ligada al cromosoma X es una
mutacin en la cadena GAMMA de un receptor comn a varias citoquinas. Esta protena transmembrana forma
parte de los componentes de la transduccin de seales de los receptores para la IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-11
e IL-15. Como consecuencia de esta mutacin, las clulas progenitoras linfoides de los pacientes con IDCS
ligada al sexo no son activadas por estas citoquinas, lo que se traduce en un dficit funcional de todos los
factores de crecimiento. Como muchas de estas citoquinas son necesarias para el desarrollo del sistema
linfoide, la IDCS ligada al cromosoma X se asocia a profundos defectos de las primeras fases del desarrollo de
las clulas T y de las ltimas fases del desarrollo de las clulas B.
Los restantes casos de IDCS se heredan en forma autonmica recesiva y la causa mas frecuente es un dficit
de la enzima adenosina desaminasa (ADA). Aunque los mecanismos por los que el dficit de ADA produce
IDCS son algo oscuros, se ha propuesto que el mismo causa la acumulacin de desoxiadenosina y de sus
derivados (desoxi-ATP), que son especialmente txicos para los linfocitos inmaduros.
Se han descrito algunas otras causas menos frecuentes de IDCS autosmica recesiva, a saber:
- Las mutaciones de los genes activadores de la recombinasa (RAG1 y RAG2) impiden el reordenamiento
de genes somticos esenciales para la organizacin de los
receptores de la clula T y de los genes de las Igs. Ello
bloquea el desarrollo de las clulas T y B.
- Una kinasa intracelular denomina JAK3 es esencial para la
transduccin de seales a travs de la cadena GAMMA del
receptor de citoquinas. Por lo tanto, las mutaciones de
JAK3 tienen los mismos efectos que las de la cadena
GAMMA. La diferencia entre ambas IDCS radica en sus
patrones de transmisin hereditaria.
- Las mutaciones que alteran la expresin de las molculas
MHC de clase II impiden el desarrollo de las clulas T
CD4+. Las molculas MHC de clase II presentan antigenos
a los linfocitos T CD4+ y durante el desarrollo de las
clulas T en el timo, la diferenciacin de las clulas CD4+
depende de la interaccin con las molculas MHC de clase
II expresadas por el epitelio tmico. Las clulas T CD4+
colaboran con el resto de las clulas T y con las B, por lo que la deficiencia de MHC de clase II se
asocia a una inmunodeficiencia combinada. En estos casos, el defecto gentico no radica en los genes
MHC, sino en los factores de trascripcin que regulan su expresin.
SINDROME DE WISKOTT-ALDRICH
Se trata de una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X que se caracteriza por trombocitopenia, eccema
y una importante tendencia al desarrollo de infecciones a repeticin, que provocan la muerte precoz del
paciente. El defecto gentico de este sndrome se localiza en el cromosoma X, lugar donde se encuentra el
gen de la enfermedad, llamado protena del sndrome de Wiskott-Aldrich (WASP). Esta protena multifuncional
interviene en el mantenimiento de la integridad del citoesqueleto y en la transduccin de seales.
DEFICIENCIAS GENETICAS DEL SISTEMA DEL COMPLEMENTO
Se han descrito deficiencias hereditarias de la prctica totalidad de los componentes del complemento y de
dos de los inhibidores, siendo la que afecta a C2 la ms frecuente de ellas.
DEFECTOS EN LA FUNCION LINFOCITARIA
Se han observado casos de alteraciones en cada una de las fases de la funcin leucocitaria, desde la
adherencia al endotelio vascular hasta la actividad microbicida y se ha descrito la existencia de dficit
genticos clnicos en cada uno de estos pasos crticos del proceso. Son los siguientes:
- Defectos en la adhesin leucocitaria: el dficit de adhesin leucocitaria tipo I (LAD1) consiste en
una alteracin de la biosntesis de la cadena BETA 2 (CD18) compartida por las integrinas LFA-1 y
MAC-1, produciendo alteraciones en la adhesin, diseminacin, fagocitosis y generacin del estallido
respiratorio de los neutrfilos. Por otro lado, LAD2 es un defecto generalizado del metabolismo de la
fucosa (mutaciones en la fucosil transferasa) provocando la ausencia del ligando de la E selectina
(presente en el endotelio activado): sialil Lewis X (presente en la superficie del neutrfilo).
- Defectos en la fagocitosis: uno de estos trastornos es el SINDROME DE CHEDIAK-HIGASHI, una
afeccin autosmica recesiva caracterizada por neutropenia, degranulacin alterada y retraso en la
destruccin de los microorganismos. Los neutrfilos y otros leucocitos tienen grnulos gigantes, que se
pueden observar fcilmente en el frotis de sangre perifrica y que se considera el resultado de una
fusin aberrante de organelas. En este sndrome, se produce una disminucin de la transferencia de
enzimas lisosomales a las vacuolas fagocticas (con susceptibilidad frente a las infecciones), a los
melanocitos (con albinismo), a las clulas del sistema nervioso central (con trastornos nerviosos) y a

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las plaquetas (con cuadros de tipo hemorrgico). La identificacin de un gen candidato sugiere que el
defecto bsico de este trastorno se encuentra en una protena asociada a la membrana que, a su vez,
esta implicada en el acoplamiento y fusin de las membranas de las organelas. Este mecanismo podra
explicar la incapacidad para secretar componentes lisosomales hacia los fagosomas o hacia el exterior
de la clula. Tambin se afecta la secrecion de grnulos lticos por las clulas T citotxicas, lo que
explica la inmunodeficiencia grave que se observa en este trastorno.
- Defectos de la actividad microbicida: la importancia de los mecanismos bacterianos dependientes
del oxigeno queda demostrada por la existencia de un grupo de trastornos congnitos de la capacidad
de destruccin bacteriana, que se denomina enfermedad granulomatosa crnica (EGC) y que hace que
los pacientes sean susceptibles a padecer infecciones bacterianas recurrentes. La enfermedad
granulomatosa crnica se debe a defectos hereditarios en los genes que codifican diversos
componentes de la NADPH oxidasa, que genera el superxido. Las variantes mas frecuentes son un
defecto ligado al cromosoma X en uno de los componentes unidos a la membrana plasmtica y los
defectos autonmicos recesivos en los genes que codifican dos de los componentes citoplasmticos.
MICROORGANISMO PREVALENTE
DEFICIENCIA BACTERIA VIRUS HONGOS PARASITOS
LB Si Si No No
LT Si Si Si Si
FAGOCITOS Si Si Si No
COMPLEMENTO Si No No No
(C5-C9)

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ASPECTOS GENETICOS EN INMUNOLOGIA
Los CONCEPTOS desarrollados a continuacin son analizados en un apartado por presentar ciertas dificultades
en su comprensin. Para llegar a entenderlos se necesitan conceptos bsicos de gentica, biologa celular y
por supuesto, de alguien que sepa comunicar los contenidos de tal manera que puedan ser asimilados. A
partir de este momento se realizar una revisin de los aspectos genticos en inmunologa y ya que esta no
es un rea en la que acostumbre a desenvolverme con soltura, los dejar en compaa de alguien que si lo
hace. Espero que el desarrollo de estos temas no les presente mayores inconvenientes.
GENTICA DE LA DIVERSIDAD DE ANTICUERPOS
Los anticuerpos tienen una estructura muy particular: cadenas pesadas y livianas, con regiones constantes y
variables (fig. 1). Pero lo ms interesante es que stas se encuentran codificadas en genes diferentes, se
sintetizan las cadenas polipeptdicas por separado, y luego se ensamblan para dar lugar a una protena muy
compleja y de gran utilidad, tanto para la defensa del cuerpo humano como para la investigacin y diversas
tcnicas de laboratorio.

Fig. 1. Estructura de un anticuerpo.


ESTRUCTURA DE LOS GENES.
Tomemos primero a la cadena liviana (L). Las regiones constantes de dichas cadenas pueden estar
codificadas por los genes (KAPPA) o (LAMBDA). Las regiones variables se encuentran upstream o ro arriba
(hacia el extremo 5) de los genes y .
Los genes . Son 150 V, es decir 150 posibles regiones variables para la C (regin constante ). Ms
adelante explicaremos cmo las regiones V sufren un proceso conocido como recombinacin somtica, en el
cual se corta y empalma el DNA, quedando elegidas slo una regin V con una nica C disponible.
Los genes . Tambin presentan amplia gama de V (regiones variables ), y slo una posible C. Adems,
stas sufren el proceso de recombinacin somtica.
Pasemos ahora a las cadenas pesadas (tambin las llamaremos H, del ingls: Heavy): Tenemos, dentro del
pool de genes disponibles para el armado, varias posibles regiones variables, pero tambin hay varias
posibilidades para las constantes. Se presentan en tndem, en el siguiente orden: C, C, C, C y C. EL
ORDEN EN QUE SE PRESENTAN EN EL DNA ES SUMAMENTE IMPORTANTE YA QUE, COMO SE EXPLICAR
LUEGO, EN EL MOMENTO DEL SWITCH DE CLASE O CAMBIO DE ISOTIPO DEL ANTICUERPO, STE VA
OCURRIENDO DE ACUERDO AL ORDEN GENTICO DE LAS REGIONES CONSTANTES DE LAS CADENAS
PESADAS. Es decir: primero se secreta IgM (de la cadena ), luego IgD (de la ), y posteriormente IgG, IgE e
IgA, siguiendo exactamente la misma lgica. Pero no nos compliquemos con esto ahora, porque lo van a
entender mejor despus... Slo pretendo que estn alertas cuando aparezca de nuevo el tema.
Un comentario que vale la pena realizar, es que el llamado proceso de recombinacin somtica es un corte y
empalme a nivel de DNA, antes de la transcripcin y la posterior traduccin. Es uno de los procesos ms
fascinantes de la biologa molecular, sobre todo por el control que se ejerce, dado que un error en ste podra
ser muy perjudicial.
Entonces quedamos en que se elige la regin constante y esta luego se corta y empalma con la regin
variable elegida. As llegamos al gen maduro, el cual se transcribe y traduce, dando lugar a la cadena pesada
del anticuerpo. Si recordamos la primera parte, sta se une con la cadena liviana que ya sintetizamos al
principio de la explicacin, y voila!!! Tenemos el anticuerpo.

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EXCLUSIN ALLICA
El proceso de exclusin allica (fig. 2) ocurre con la
maduracin del linfocito B (lean con detalle este tema en
el apunte, y relacinenlo con lo que explico ac!!!). Cuando el
linfocito B est maduro, ya para la exhibicin en membrana del
BCR, en primer lugar sucede el rearreglo de la cadena
pesada. Cmo ocurre? Bueno, se selecciona al azar uno de
los dos alelos (materno o paterno, recuerden que tenemos los
genes al doble con la misma informacin ya que somos
diploides) y comienza el rearreglo, esto es todo el proceso de
recombinacin somtica, corte y empalme de las regiones
constantes y variables elegidas. Mientras se rearregla uno solo
de los dos alelos, el otro espera... si el rearreglo es exitoso,
queda ese como gen maduro para ser transcripto, inhibindose
para siempre el otro alelo. Pero si no es bueno, se deja ese
alelo y se pasa al otro, ocurriendo nuevamente un rearreglo de
todos los posibles. Si es viable, ya queda con ese gen maduro
para la cadena pesada del anticuerpo, sino la clula B entra a
apoptosis ya que no quedan ms alelos para probar rearreglos.
Ahora que ya tenemos la cadena pasada con su regin variable
y constante seleccionadas, debemos rearreglar las cadenas
livianas. Se empieza con la cadena . Si sale bien, ya queda
ese rearreglo, de lo contrario, pasa al otro alelo . Si no puede
llegar a una cadena liviana normal a travs de los genes ,
pasa a los . La variabilidad de los genes es mayor, ya que
hay 6 genes posibles para la cadena liviana, y recuerden que
se duplica porque hay dos alelos de cada uno. Entonces hay 12
posibilidades para rearreglar exitosamente la cadena liviana a
travs de genes . Al igual que antes, va probando con cada
uno de las posibles , hasta que tiene un gen maduro viable,
sino va pasando por los otros alelos.
En conclusin, sumando, hay 14 posibilidades para llegar a un
rearreglo exitoso de las cadenas livianas.
Algo sper importante: las opciones que van probando son al
azar y cuando encuentra un rearreglo bueno no siguen
probando otros!!! Otra cosa: habrn notado que hice hincapi
en que se comienza rearreglando las cadenas pesadas, y en
segundo lugar ocurren los rearreglos de las livianas. Eso es
porque siempre ocurre en ese orden.

Fig. 2. Gentica de la maduracin del linfocito B. Proceso de exclusin allica.


PROCESO DE RECOMBINACIN SOMTICA
Cmo ocurre el corte y empalme de genes? Qu tema fascinante!! Paso a describir el proceso, sin ahondar
demasiado en nombres de enzimas, etc. para no entrar en un grado de detalle tal que se pierdan los
conceptos bsicos, ya que al fin y al cabo lo que importa es que quede fija la idea. De todos modos
recomiendo que lean el tema de alguno de los libros citados en la bibliografa.
... EN LAS CADENAS LIVIANAS
Resulta que los genes de la cadena V (variable) se encuentran ro arriba de los del respectivo gen C
(constante) (fig.3). Ahora bien, entre ellos, hay otro grupo de genes: los J (del ingls joining). Este grupo
de genes lo que permite es la unin entre los V y los C seleccionados para realizar el rearreglo. El corte y
empalme de DNA es llevado a cabo por un grupo de enzimas (RAG 1 y RAG 2) las cuales en una serie de
pasos dan como resultado un segmento de DNA con un solo V, un J y un C. Notar que lo que se est diciendo
cuando se habla de recombinacin es que se pierde cierta informacin de genes C, V y J que no se utilicen.
Ya armado el segmento VJC correspondiente, ste se transcribe y traduce generndose de esta manera la
cadena liviana.
Como se explic anteriormente, el rearreglo elegido puede no ser viable, y esto puede deberse a varios
factores. Citemos un ejemplo: las enzimas no cortan ni pegan estrictamente, lo cual proporciona cierta
variabilidad a la generacin de cadenas livianas; pero al mismo tiempo, esto es poco eficiente ya que los
cortes y empalmes no estrictos pueden alterar el marco de lectura en el momento de la traduccin.

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Fig. 3. Gentica de la sntesis de
la cadena liviana del anticuerpo.

... EN LAS CADENAS PESADAS:


SWITCH DE CLASE O CAMBIO DE ISOTIPO.
Como ya lo haba dicho, las regiones constantes de la cadena pesada se encuentran en tndem, con cierto
orden: C , C , C , C , C. (fig.4) Cada una de estas regiones tiene su secuencia promotora y terminadora
de la transcripcin. Cuando se transcriben cadenas constantes, en el transcripto primario aparecen las cinco
posibles C. Dicho transcripto posee secuencias de splicing alternativo para unir diferentes C a la V ya
seleccionada.

Fig. 4. Orden de las regiones del DNA que codifican para regiones variables, de diversidad, de unin y
constantes de los anticuerpos.

En el caso de las cadenas pesadas, vemos que no hay


solamente un segmento J intermediario, sino que aparecen
tambin los llamados segmentos D (del ingls diversity). As
se seleccionan un segmento V de la regin variable, uno D y
otro J. Ocurre el corte y empalme de los segmento VDJ
seleccionados, a nivel de DNA. Luego se transcriben los que
fueron elegidos (los otros ya se perdieron!!) junto con
todos los C (C , C , C , C , C). Posteriormente, por splicing
alternativo del transcripto primario, se selecciona la C
correspondiente (fig. 5).
Espero que haya quedado claro ya que el resto de la
explicacin se basa en esto.
Ahora volvamos sobre el tema de maduracin de los linfocitos
B.
Mientras el linfocito est en estado de Pre-B ocurren los
rearreglos en las cadenas livianas, y expresin de la cadena
pesada C. Ojo!! Esta cadena es citoplasmtica, no se
encuentra en membrana todava.
Ya en el estado de clula B inmadura, el linfocito expresa en
membrana IgM, con la regin variable ya rearreglada y la
cadena C como constante.
Por la accin de ciertos factores de dife-renciacin, la clula B
inmadura pasa a ser madura. Ahora no slo expresa IgM sino
que tambin tiene en su membrana IgD (recordemos que
la cadena C se encuentra a continuacin de la C!!!). Una
vez que encuentra el antgeno, la clula B se activa: prolifera
entonces generando plasmocitos, secretores de anticuerpos
(luego veremos cmo es que los anticuerpos de membrana
Fig. 5. Switch de clase

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pasan a ser secretados), y clulas B de memoria.
Bien, estamos hasta ac? Ok, continuamos la explicacin. Ahora veremos qu es lo que pasa genticamente
para que haya diferentes tipos de inmunoglobulinas.
EL MECANISMO DEL SWITCH DE CLASE O CAMBIO DE ISOTIPO.
En primer lugar aclaro que este es un rearreglo a nivel del DNA una vez que la clula B ve al antgeno y se
activa para proliferar.
El Switch de clase consiste en que las enzimas corten el DNA, delecionando las zonas que codifican para
regiones constantes de cadenas pesadas. Entonces se van perdiendo C.
La segunda observacin que debo hacer es que LAS ZONAS VARIABLES YA FUERON SELECCIONADAS
ANTERIORMENTE, NO HAY NUEVA SELECCIN DE V, D Y J COMO EXPLICAMOS MS ARRIBA. Los V, D, J que
se eligieron por exclusin allica desde el comienzo quedan para siempre porque la otra porcin de DNA ya se
perdi. Es decir que las regiones variables de unin al antgeno no cambian, aunque cambie el
isotipo de la inmunoglobulina que secrete el linfocito B.
Los Plasmocitos: estas clulas B activas pueden no cortar el DNA, pasando solo a ser secretoras de IgM e
IgD. Otras s cortan la zona de DNA que codifica para C y C, dando como resultado la secrecin de IgG. Si
cortan ms all de C entonces se expresa C y se secreta IgE. Por ltimo, si se corta sta ltima se da lugar
a la transcripcin y traduccin de la cadena C, secretndose entonces IgA.

Fig.6. Corte y empalme de segmentos VDJ.


El plasmocito no lleva anticuerpos en su membrana!! Secreta las Igs y luego deja de ser funcional para
morir. Para expresar anticuerpos de membrana a solubles, lo nico que hacen es delecionar el dominio
transmembrana de la Ig. Pero eso lo veremos despus con ms detalle.
Las Clulas B de memoria: TODAS las clulas B de memoria cortan las cadenas C y C, por lo tanto este
tipo de clulas slo puede expresar IgG, IgE o IgA. OJO!!! Las clulas de memoria no secretan anticuerpos,
sino que los mantiene en la membrana, es decir que a diferencia de los plasmocitos, no delecionan el dominio
transmembrana, como lo explicaremos en un ratito.
Por qu solamente cortando C y C, por ejemplo, se puede expresar la siguiente cadena, C, sin expresar
C ni C ? Esto es porque, como ya se haba comentado, cada C tiene su propio iniciador de la transcripcin y
su terminador.
La utilidad de las clulas de memoria es entonces la rapidez con la que van a responder al antgeno si vuelve
a aparecer en nuestro organismo. Dado que la seleccin de V D J ya est realizada, y el anticuerpo solo tiene
que ser secretado, los cambios en el DNA son mucha ms rpidos, y en tiempos mucho menores pueden
estar secretando las inmunoglobulinas.
Es decir que como todos los rearreglos a nivel del DNA ya estn hechos, la reaccin de estas clulas de
memoria es mucho ms rpida. OJO!! Las clulas de memoria que se convierten en plasmocitos en la
respuesta secundaria, nunca secretan IgM o IgD, porque recordemos que las clulas de memoria siempre
delecionan C y C!!!!.
ANTICUERPOS DE MEMBRANA O SOLUBLES?
Hay una secuencia de aminocidos, por supuesto codificada en el DNA, que es hidrofbica y por lo tanto
interacta con la membrana de forma tal que se queda anclada all. Esa secuencia es la que hace que el
anticuerpo sea de membrana y no secretado.
Este cambio no es a nivel del DNA sino del transcripto primario, que al sufrir splicing alternativo (existen
secuencias dadoras y aceptoras de splicing en sus intrones) va a quitar o dejar el RNA que codifica la cadenita
de aminocidos hidrofbicos que se pegan a la membrana.
Por otro lado, el transcripto primario de la Ig se poliadenila en forma diferencial (recordemos que la
poliadenilacin era una de las tres modificaciones del transcripto primario que luego ser mRNA maduro listo
para ser captado por los ribosomas y ser traducido a protenas. Las otras dos modificaciones que sufre el
transcripto primario son splicing y capping, revisen los apuntes de biologa celular!!!).
Bueno, volviendo a lo que estbamos diciendo, los transcriptos de las Ig se poliadenilan en forma diferencial,
es decir que va a haber algunos mRNAs que lleven la cola poli A ms adelante, y otros ms atrs. Por lo
tanto, los mRNAs tendrn diferente tamao: van a haber transcriptos ms cortos, y transcriptos largos.
Antes debo dejar en claro que para que ocurra el splicing, deben existir en el transcripto primario dos
secuencias que permiten el corte: una dadora y una aceptora.

Los transcriptos largos, tienen las secuencias dadoras y aceptoras de splicing, entonces S SUFREN
SPLICING y remueven con l el primer codn stop. Luego, la traduccin se realiza hasta un segundo codn
stop, incluyendo as a la secuencia de aminocidos hidrofbica que ancla el anticuerpo a la membrana. Estas
inmunoglobulinas son de membrana.

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Los transcriptos cortos, tienen secuencias dadoras de splicing, pero no las aceptoras. NO SUFREN
SPLICING, y por lo tanto se traducen hasta el primer codn stop, sin incluir la secuencia hidrofbica. Como no
tiene la secuencia hodrofbica, entonces estos anticuerpos son secretados.

RECEPTORES T.
Los receptores de linfocitos T tienen una estructura similar a los anticuerpos, con cadenas livianas y pesadas,
con regiones constantes y variables.
Los mecanismos de rearreglos que ocurren para la sntesis de receptores T son similares a los explicados para
las inmunoglobulinas de los linfocitos B. La diferencia principal entre los receptores B y los T es que el
reconocimiento de los epitopes de antgenos es mucho ms fino en los anticuerpos que en los receptores T.
# Como resumen final haremos un recorrido por todos los procesos explicados para ver dnde es
que se genera diversidad de anticuerpos.
Para comenzar, la variabilidad gentica ofrecida se debe a la seleccin de ciertas regiones de DNA y a la
delecin de otras. Esto es la recombinacin somtica. La seleccin de diferentes combinaciones de segmentos
VDJ para las cadenas pesadas, y VJ para las livianas, ms la flexibilidad de unin en el momento del empalme
de los segmentos de DNA cortados por las enzimas. De la mano de este proceso est tambin la generacin
de regiones hipervariables del anticuerpo (en la zona de reconocimiento del epitope!!!).
Otra manera de explicar la diversidad de anticuerpos es por las diferentes combinaciones de cadenas livianas
con pesadas.
Y a no olvidarnos de que siempre las mutaciones somticas juegan un papel importante en la generacin de
diversidad.
Es momento ahora de hablar de la exclusin allica. El hecho de seleccionar un alelo u otro tambin es fuente
de diversidad. Debe destacarse que una vez que uno de los alelos fue seleccionado y funciona bien, el otro
alelo se inactiva para siempre, y no es posible cambiar de alelo!!
Posteriormente, los rearreglos para el cambio de isotipo de inmunoglobulina que ocurren a nivel del
transcripto primario, mediante splicing alternativo, cuando hablamos de un linfocito B maduro con anticuerpos
IgM e IgD en su membrana. Tambin se efectan rearreglos a nivel del DNA, con delecin de regiones C, para
dar lugar a la secrecin de anticuerpos IgG, IgE e IgA.
Para terminar nombraremos otro cambio que explicamos con anterioridad: el paso de inmunoglobulinas de
membrana a solubles. Estos cambios se producen por poliadenilacin diferencial, derivando en un splicing
alternativo que conserva o desecha el dominio transmembrana del anticuerpo.
BIBLIOGRAFIA
BIOLOGIA MOLECULAR DE LA CELULA. ALBERTS. 3ERA EDICION. 2000
INTRODUCCION A LA INMUNOLOGIA HUMANA. FAINBOIM Y GEFFNER. 5TA EDICION. 2005
PATOLOGIA GENERAL Y ESTRUCTURAL. ROBBINS. 6TA EDICION. 2000

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