Les Toxines

Introduction
Les toxines sont des molcules synthtises par un organisme et capables de perturber le
fonctionnement de certaines cellules, distance du foyer d'infection.
Les toxines sont galement plus ou moins immunognes : elles sont capables d'induire une
rponse immunitaire.
Il existe deux grands types de toxines :
- les endotoxines, faisant partie de LipoPolySaccharide.
- les exotoxines protiques.

1. Les endotoxines
1) Localisation
Elles se trouvent sur la face externe de la membrane externe des bactries Gram (-). Elles
sont libres suite la lyse des bactries. Ceci peut intervenir lors d'une septicmie
bacille G(-) traite massivement par des antibiotiques.

2) Nature chimique et consquences

Les endotoxines sont de nature lipidique. Elles correspondent au lipide A du LPS. Ceci leur
confre des proprits caractristiques des lipides :
Elles sont peu sensibles la chaleur. On ne peut donc pas les inactiver par
chauffage.
Elles sont peu immunognes : Il n'y a quasiment pas d'anticorps produits contre les
endotoxines. On ne peut donc pas concevoir de vaccins contre elles.

3) Mcanismes d'action - Niveau de toxicit

Les endotoxines provoquent un choc toxique, (ou choc endotoxinique ou choc septique)
responsable de la mort du patient dans 50% des cas.
Les principaux symptmes observs sont :
 une forte fivre. Les endotoxines sont trs pyrtiques.
des atteintes vasculaires, avec vasodilatation et augmentation de la permabilit des
vaisseaux, d'o la formation d'oedmes et une chute gnrale de la pression
artrielle.
des atteintes de l'hmostase : la dgranulation des plaquettes est active de faon
anarchique dans les vaisseaux, provoquant une coagulation intravasculaire
dissmine .
Tous ces symptmes sont la consquence de l'hyperactivation des macrophages : une fois
libre dans le sang, l'endotoxine se lie une protine appele LBP (pour
Lipopolysaccharide Binding Protein) et ce complexe se fixerait sur une molcule rceptrice
situe la surface des macrophages (CD14). Ceci aurait pour consquence la libration de
nombreux mdiateurs de l'inflammation.
Elles ont une activit toxique qui ne s'exprime qu' forte dose : il faut une libration
massive d'endotoxines pour observer un choc toxique. A faible dose, elles ont globalement
un effet bnfique.

2. Gnralits sur les exotoxines protiques

1) Localisation
On distingue 3 types de localisation :
scrtes hors de la bactrie: exotoxines vraies (toxines diphtriques,
staphylococciques, d'E. Coli...).
prsentes dans le cytoplasme et libres uniquement lors de la lyse cellulaire:
exotoxines cytoplasmiques (reprsentent 25 % de ce type de toxines, c'est le cas de
la toxine cholrique).
prsentes dans le cytoplasme et scrtes hors de la bactrie: exotoxines mixtes
(toxines des Clostridium).
2) Nature chimique et consquences
Les exotoxines sont de nature protique, ceci a plusieurs consquence sur leur
fonctionnement.
Elles sont codes par des gnes et donc transmissibles si les gnes sont ports par des
plasmides ou des phages.

Elles sont thermosensibles: elles sont facilement dnatures par la chaleur et perdent ainsi
leur activit toxique.
Elles sont trs immunognes: leur prsence dans l'organisme provoque la synthse
d'anticorps anti-toxines, capables de bloquer leur activit toxique.
Ces deux proprits sont exploites en vaccination: il est possible de produire des toxines
inactives (= anatoxines) par traitement thermique (40C, pendant 2 semaines) ou
chimique (formol ou glutaraldhyde).
Les anatoxines ne prsentent plus de pouvoir toxique, mais elles restent immunognes et
sont donc capables d'induire une rponse immunitaire protectrice (production d'anti-
toxines).

3) Niveau de toxicit
Elles ont une activit toxique bien suprieure tous les poisons chimiques et vgtaux
connus.
Ex:
valeur de l'indice de toxicit
Arsenic 0,03
T diphtrique 2 000
T ttanique / botulinique 700 000

Pour valuer l'activit d'une toxine, on dfinit 2 paramtres :

- la DMM (Dose Minimale Mortelle) = la plus petite quantit entranant la mort
d'un cobaye.
- la DL5O (Dose Ltale 50) = dose pour laquelle 50 % du lot de cobayes est tu.

4) Comparaison endotoxine et exotoxine

Les deux types de toxine apparaissent trs diffrents. Sur le plan physiologique, l'effet
toxique de l'endotoxine ncessite une multiplication importante de la bactrie, alors que
l'exotoxine, active trs faible dose, agit mme si cette multiplication n'a pas eu lieu.
 Endotoxine Exotoxine
Bactries responsables Uniquement Gram ngatif Gram positif et ngatif
Extracellulaire (plutt Gram
Membrane externe de la positif)
Localisation
bactrie Intracellulaire (plutt Gram
ngatif)
Lipidique et
Nature biochimique Peptidique ou protque
polysaccharidique
Dose pour tre active Forte Faible
Spcifiques, trs varis selon
Effets toxiques Non spcifiques, choc toxique
les germes
Faiblement immunogne,
Fortement immunogne,
Proprits immunologiques raction non spcifique et
raction spcifique
spcifique
Depuis longtemps
Utilisation comme vaccin Trs peu
nombreuses applications
Traitement par srothrapie Non, peut-tre dans l'avenir Oui
Multiplication cellulaire
Oui Non
ncessaire
Instabilit (thermique,
Non Oui
sensibilit aux solvants...)

3. Les mcanismes d'action des exotoxines

Les exotoxines peuvent tre classes en fonction de diffrents critres :
Selon le tissu ou la cellule qu'elles altrent:
--> les neurotoxines (toxine botulinique ou ttanique) agissent sur le
tissu nerveux,
--> les enterotoxines (toxine cholrique, staphylococcique ...) agissent
sur les enterocytes ....
Selon leur effet biologique:
--> les toxines dermoncrotiques,
--> les toxines oedmatognes (cas d'une toxine de Bacillus anthracis)
--> les cytolysines ou hmolysines (quand elles lysent les globules
rouges en dtruisant leur membrane)
Selon leur mcanisme d'action au niveau molculaire:
--> les toxines dsorganisant les membranes,
--> les toxines activit ADP-ribosyltransfrase,
--> les mtallo-protases
--> les superantignes.

1) LA Spcificit d'action :
Les exotoxines n'agissent pas sur toutes les cellules. Car elles doivent se fixer pour agir et
seules les cellules possdant des rcepteurs y sont sensibles.
Ces rcepteurs ont des natures chimiques varies:
- phosphoilipides pour une streptolysine,
- glycolipides tq le ganglioside GM de la toxine cholrique,
- acide N-actyl neuraminique pour la toxine botulique B
- protines pour la toxine diphtrique.
2) Les exotoxines action membranaire
On les appelle le plus souvent cytolysines ou hmolysines. On en compte plus de 90
diffrentes, provenant de germes trs varis comme Clostridium, Staphylococcus,
Streptococcus, Acinetobacter...
Le mode d'action de ce type de toxine est de modifier la structure de la membrane
plasmique des cellules htes.
Diffrents mcanismes sont possibles: phospholipase, action dtergente (tensio-actif),
squestration du cholestrol, cration de pores trans-membranaires.

3) Les exotoxines action intracellulaire

L'internalisation de la toxine
Le mcanisme est bien connu pour les toxines en 2 parties, dites toxines A-B, pour
lesquelles le composant B est impliqu dans la pntration du composant A qui est le seul
entrer dans la cellule et exercer son activit.
Toxine Structure
Toxine cholrique Htrohexamre [ (A1 - A2)B5]
Toxine TL de E. coli Htrohexamre [ (A1 - A2)B5]
Toxine coquelucheuse Htrohexamre (A = S1 ; B = S2 )
Toxine diphtrique Polypeptide A-B
Toxine Shiga Htrohexamre (AB5)
Toxine ttanique Polypeptide A-B
Toxine de la maladie du charbon Trois protines indpendantes : A, A' et B
Diversit des toxines A-B.
Fixation Toxine complte sur le rcetpteur
Phnomne de migration au niveau de la clatrine sous membranaire
Cration d'une vsicule = internalisation par l'endosome
Dissociation de la toxine de son rcepteur, dissociation de la toxine en 2 parties A + B suite
l'acidification de la vsicule.
Diminution du pH car acidification = B est donc insr dans la membrane de la vsicule
pour faire passer au travers de la membrane A, afin que A soit ds le cytoplasme

Les exotoxines AbP-ribosylantes

De nombreuses toxines comportent une activit enzymatique qui conduit au transfert de la
partie ADP-ribose du NAD (nicotinamide adnine dinuclotide) sur des protines.

La toxicit de ce type d'exotoxine dpend de 2 facteurs : les cellules sensibles et la

protine ADP-ribosyle par la toxine.

La toxine diphtrique :
Les cellules cibles sont trs nombreuses
Agent = Corynebacterium diphteriae, petit bacille G(+), en forme de massue, qui s'associe en forme de
palissade.
 La toxine cholrique:

Les neurotoxines
Toxine ttanique
Lorsqu'une plaie est souille par des spores de Clostridium tetani, ces spores germent ds
qu'elles sont en anarobiose et produisent de la toxine. Cette toxine diffuse le long des
neurones en sens inverse du potentiel d'action et bloque la libration de certains
neurotransmetteurs au niveau de fibres inhibitrices de la moelle pinire, produisant une
paralysie spastique (crispe).

Toxine botulinique
Lorsqu'une bote de conserve contamine par des spores de Clostridium botulinum est
mal. strilise, ces spores germent et produisent la toxine dans la bote. Lors de
l'ingestion de l'aliment contamin, la toxine passe dans le sang et bloque la libration
d'actylcholine au niveau des synapses, ce qui provoque une paralysie flasque.
Bien que les effets cliniques soient diffrents, les modes d'action sont proches : ces 2
toxines sont des mtallo-protases (ce sont des protases Zn2+ dpendantes) qui
empchent la libration des neurotransmetteurs en hydrolysant une protine qui assure le
lien entre les vsicules synoptiques et la membrane prsynaptique.
 Les superantignes
Certaines toxines chez Staphylococcus aureus, Clostridium perfringens ... sont capables de
stimuler jusqu' un lymphocyte T sur 5 (contre 1/10 000 pour un antigne classique) car ils
se lient aux parties variables des rcepteurs.
Cette liaison entrane une forte libration de mdiateurs comme l'interleukine 2 (IL2),
l'interfron ou le facteur ncrosant des tumeurs (TNF). Les signes cliniques sont dur
proches du choc toxique provoqu par les endotoxines: fivres, atteintes vasculaires,
dmes, complications rnales ...