Factores Primarios

Nombre(s)
Factor Va Caracterstica
Comn(es)
Precalicreina Funciona con el HMWK y el
Factor Fletcher Intrnseca
(PK) factor XII
Co-factor en la activacin de
la calicrena y el factor XII,
necesario en la activacin
Quiningeno
Cofactor de activacin al del factor XIIa por el factor
de alto peso
contacto, Fitzgerald, Intrnseca XI, precursor de la
molecular
factor Flaujeac Williams bradicinina (un potente
(HMWK)
vasodilatador e inductor de
la contraccin del msculo
liso
I Fibringeno Ambas
Contiene el segmento gla de
II Protrombina Ambas
la N-terminal
III Factor tisular Extrnseca
IV Calcio Ambas
Proacelerina, factor dbil,
V Ambas Cofactor protico
acelerador (Ac-) globulina
VI (igual que el Este es el Va, una
Acelerina Ambas
Va) redundancia del Factor V
Proconvertina, acelerador
de la conversin de la Endopeptidasa con
VII Extrnseca
protrombina del suero residuos gla
(SPCA), cotromboplastina
Factor A antihemoflico,
VIII globulina antihemoflica Intrnseca Cofactor protico
(AHG)
Factor de Navidad, factor
B antihemoflico,
Endopeptidasa con
IX compuesto de la Intrnseca
residuos gla
tromboplastina
plasmtica (PTC)
Endopeptidasa con
X Factor Stuart-Prower Ambas
residuos gla
Antecedente de la
XI tromboplastina Intrnseca Endopeptidasa
plasmtica (PTA)
XII Factor Hageman Intrnseca Endopeptidasa
XIII Protransglutaminasa, Ambas Transpeptidasa
 factor estabilizante de la
fibrina (FSF), fibrinoligasa

Clasificacin Funcional de los Factores de

coagulacin
Proteasas Zimgenos
Actividades
de Serina
Se une al colgeno expuesto en el lugar de la lesin
Factor XII en la pared del vaso, activado por el quiningeno de
alto peso molecular y la calicreina
Factor XI Activado por el factor XIIa
Factor IX Activado por el factor XIa en presencia del Ca2+
Factor VII Activado por la trombina en presencia del Ca2+
Activado en la superficie de plaquetas activadas por
Factor X un complejo de tenasa y por el factor VIIa en
presencia del factor tisular y Ca2+
Activado en la superficie de plaquetas activadas por
Factor II
el complejo protrombinasa
Cofactores Actividades
Activado por la trombina; el factor VIIIa es un cofactor
Factor VIII
en la activacin del factor X por el factor IXa
Activado por la trombina; el factor Va es un cofactor
Factor V
en la activacin de la protrombina por el factor Xa
Una glicoprotena de la superficie celular
Factor III (factor tisular)
subendotelial que acta de cofactor del factor VII
Fibringeno Actividad
Clivado por la trombina para formar un cogulo de
Factor I
fibrina
Transglutaminasa Actividad
Activado por la trombina en presencia del Ca2+;
Factor XIII estabiliza el cogulo de fibrina a travs de uniones
covalentes
Protenas
Actividades
Reguladoras/Otras
Asociado con el tejido conectivo subendotelial; sirve
Factor von Willebrand como un puente entre la glicoprotena GPIb/IX de las
plaquetas y el colgeno
Activada a protena Ca por una trombina unida a una
Protena C trombomodulina; luego degrada a los factores VIIIa y
Va
 Acta como un cofactor de la protena C; ambas
Protena S
protenas contiene residuos gla
Protena en la superficie de las clulas endoteliales;
Trombomodulina se une a la trombina la cual luego activa a la protena
C
El inhibidor de coagulacin ms importante, controla
Antitrombina III la actividad de la trombina y los factores IXa, Xa, XIa
y XIIa

Las Cascadas de la Coagulacin

Las cascadas de coagulacin: la cascada intrnseca (la cual tiene

menos importancia in vivo en comparacin a la cascada extrnseca) es
iniciada cuando se realiza el contacto entre la sangre y las superficies
expuestas de carga negativa. La va extrnseca es iniciada cuando
ocurre una lesin vascular lo cual resulta en una exposicin del factor
tisular (TF) (tambin identificado como el factor III), una glicoprotena
subendotelial en la superficie celular que se une a fosfolpidos. La
flecha punteada verde representa un punto de cruce entre la va
extrnseca y la intrnseca. Las dos vas se convergen en la activacin
del factor X a Xa. El factor Xa tiene un papel en la activacin del factor
VII a VIIa como se demuestra por la flecha verde. El factor Xa activo
hidroliza y activa la protrombina a trombina. La trombina puede por
ende activar los factores XI, VIII y V lo cual ayuda a que proceda la
cascada. Bsicamente, el papel de la trombina es convertir el
fibringeno a fibrina y activar el factor XIII a XIIIa. El factor XIIIa
(tambin llamado transglutaminasa) se une a polmeros de fibrina y as
solidificando el cogulo. HMWK = quiningeno de alto peso molecular.
PK = precalicreina. PL = fosfolpidos.

El Kallikrein-Kinin Sistema de Coagulacin

El kallikrein-kinin sistema comprende un complejo de protenas
que, cuando activado conduce a la liberacin de kinins vasoactivos. El
kinins son liberados de alto peso molecular kininogen (HMWK) y de
bajo peso molecular kininogen (LMWK) como consecuencia de la
activacin de cualquiera de los tejidos kallikrein o plasma kallikrein. El
kallekreins s existen en la pre-formas inactivas. El kinins estn
involucrados en muchos fisiolgicos y patolgicos incluidos los
procesos de regulacin de la presin arterial y el flujo (a travs de la
modulacin de larenina-angiotensina va), la coagulacin de la sangre,
la proliferacin celular y el crecimiento, la angiognesis, apoptosis, y la
inflamacin. Kinin accin en las clulas endoteliales conduce a la
vasodilatacin, el aumento de la permeabilidad vascular, la liberacin
de activador tisular del plasmingeno (tPA), la produccin de xido
ntrico (NO), y la movilizacin de cido araquidnico,
fundamentalmente el resultado de la prostaciclina (PGI2) la produccin
por las clulas endoteliales. Aunque las actividades de la kallikrein-
kinin sistema estn involucrados en numerosos procesos, en esta
seccin se ocupar slo con su funcin en la coagulacin de la sangre.
Con respecto a la hemostasia ms importante es la bradiquinina kinin
que se libera de HMWK.
Las dos formas de prekallikrein, plasma y tejidos, se derivan de
diferentes los genes en diferentes cromosomas. El plasma kallikrein
gen (smbolo KLKB1) est en el cromosoma 4q34q35 y el tejido
kallikrein gen (smbolo KLK1) situado en el cromosoma 19q13.2q13.4.
Estos dos son serina proteasas kallikreins cuyos principales sustratos
son HMWK (plasma kallikrein) y LMWK (tejido kallikrein). Cundo
plasma prekallikrein est activada para kallikrein que Cleaves HMWK
en dos fases proceso que, en definitiva, libera bradiquinina.
Bradiquinina es un 9-aminocido pptido vasoactivo que induce a la
vasodilatacin y el aumento vasculares permeabilidad. Activado tejido
kallikrein Cleaves lysyl-bradiquinina (tambin llamado kallidin) de
LMWK. Lysyl-bradiquinina es bradiquinina con un residuo de la lisina
en la N-terminal que un 10-aminocido pptido vasoactivo. Sus
actividades son esencialmente idnticos a los de la bradiquinina.
Ambos HMWK y LMWK se derivan del mismo gen en el
cromosoma 3q26qter que est compuesto de 11 exones. Exones 1 al
9 de codificar la cadena pesada de ambas kininogens. Exn 10 codifica
bradiquinina, as como la luz de la cadena de HMWK. Exn 11 codifica
la cadena de luz LMWK. La pesada cadena de la luz y la nomenclatura
se refiere a la servidumbre-disulfuro de la estructura de cada kininogen
despus de su a travs de la activacin por kallikrein escisin.
HMWK se considera una -globulina y se compone de seis reas
funcionales. La protena que circula en el plasma como una sola
cadena polipeptdica con un peso molecular de 88120 kDa depende el
nivel de glucosilacin. El cadena pesada es de 64 kDa y contiene los
dominios 1, 2 y 3 mientras que la cadena de luz es de 4556 kDa y
comprende dominios 5 y 6. La cadenas pesadas y ligeras son unidos
entre s a travs de dominio 4, que tambin contiene la secuencia de la
bradiquinina. Dominio 1 contiene una baja afinidad de unin de calcio.
Dominios 2 y 3 contienen secuencias de aminocidos (QVVAG) que
inhiben la cistena proteasas. Dominio 3 tambin ha de plaquetas y
clulas endoteliales vinculante actividad. Dominio de las secuencias de
5 ha heparina vinculante, sitios de unin celular, propiedades y
antiangiognicos. La unin de HMWK a las superficies de carga
negativa se produce a travs de una regin de la histidina cadena de
luz que se encuentra en dominio 5. 6 contiene el dominio prekallikrein y
factor XI-sitios de unin. Al ser capaces de obligar a cargado a travs
de superficies de dominio 5 y al mismo tiempo obligar factor XI y
prekallikrein dominio a travs de 6, puede servir como HMWK cofactor
en la activacin de contacto con el plasma. LMWK se considera una -
globulina y tiene un peso molecular de 50 a 68 kDa. La estructura de
LMWK es similar a la que de HMWK, sin embargo, la cadena de luz
est a slo 45 kDa y no tiene ningn contacto activacin ni
prekallikrein-sitios de unin.
El plasma kinin que forman el sistema se llama el sistema de
contacto y de plasma se compone de factor XII, factor XI, prekallikrein y
HMWK. Factor XII, prekallikrein, y HMWK saturably reversible y se
unen a las clulas endoteliales, plaquetas y granulocitos en una
reaccin dependiente de zinc. Cuando se hace de plasma contacto con
una superficie de carga negativa, el factor XII se une y se autoactivated
del factor XII (el "uno" significa el factor activado). Entonces el factor
XIIa prekallikrein activa a kallikrein y kallikrein Cleaves HMWK
liberacin bradiquinina. Existe tambin la activacin del factor de
reciprocidad XII por kallikrein resultante en el sistema de amplificacin.
La superficie real que conduce al factor XII se autoactivation
desconocido sin embargo, varias sustancias fisiolgicas apoyar el
proceso. Estos sustancias incluyen hematin, la piel, cidos grasos, los
cristales de urato sdico, protoporfirina, sulfatides, heparinas, sulfatos
condroitina, el cartlago articular, endotoxina, la L-homocistena, -
amiloide y la protena. Una vez que el sistema de contacto se activa la
va intrnseca (se describe a continuacin) se inicia.

Cascada Intrnseca de la Coagulacin

La va intrnseca (tambin llamada la va de activacin por
contacto) es mucho menos significante en la hemostasis bajo
condiciones fisiolgicas normales en comparacin a la va extrnseca.
Sin embargo, durante un estado patolgico tal como la hiperlipidemia o
una infiltracin bacteriana puede conllevar a la activacin de la
trombosis a travs de la cascada de coagulacin de la va intrnseca.
La va intrnseca requiere de los factores de coagulacin VIII, IX, X,
XI y XII. Tambin requiere de protenas tales como la precalicreina
(PK) y el quiningeno de alto peso molecular (HK o HMWK), al igual
que iones de calcio y fosfolpidos secretados por las plaquetas. Cada
uno de los componentes de estas vas resulta en la conversin del
factor X (inactivo) al factor Xa ("a" significa activo). La iniciacin de la
va intrnseca ocurre cuando la precalicreina, quiningeno de alto peso
molecular, factor XI y el factor XII son expuestos a una superficie de
carga negativa. A esto se lo denomina como la fase de contacto y
puede ocurrir como el resultado de una interaccin con los fosfolpidos
(principalmente fosfotidiletanolamina, PE) de las partculas
lipoprotenascirculantes tales como los quilomicrones, VLDL y LDL
oxidada. Esta es la base del papel de la hiperlipidemia en promover un
estado pro-trombtico y en el desarrollo de la arterosclerosis.
 La activacin de contacto de la va intrnseca tambin puede ocurrir
en la superficie de las bacterias, y mediante la interaccin con el cido
rico cristales, cidos grasos, protoporfirina, amiloide, y
homocistena. De hecho, los niveles elevados de homocistena en la
sangre han demostrado que son equivalentes con disfuncin
cardiovascular. Por lo tanto, es importante garantizar que la funcin
apropiada de la reaccin metionina sintasase mantiene. Aunque sera
suponer que una mayor ingesta de vitamina B12 debera conducir a
Conversin de aumento de la homocistena en metionina, y por lo tanto
reduce los niveles de circulantes de homocistena, estudios controlados
han demostrado que esto no ocurrir.
El ensamblaje de los componentes de la fase de contacto resulta
en la conversin de la precalicreina a la calicreina, la cual a su vez
activa al factor XII a factor XIIa. El factor XIIa puede entonces hidrolizar
ms precalicreina a calicreina, estableciendo una recproca activacin
de la cascada. El factor XIIa tambin activa al factor XI a factor XIa y
conlleva a la liberacin de bradicinina, un vasodilatador potente, a partir
del quiningeno de alto peso molecular.
En la presencia del Ca2+, el factor XIa activa al factor IX a factor
IXa. El factor IX es una proenzima que contiene residuos -
carboxiglutamato (gla) vitamina K-dependientes, cuya actividad de
proteasas de serina es activada luego de que el Ca2+ se une a los
residuos gla. Varias de estas proteasas de serina de la cascada (II, VII,
IX y X) son proenzimas que contienen gla. El factor activo IXa cliva al
factor X en una unin interna de arg-ile (R-I) resultando en su propia
activacin al factor Xa.
La activacin del factor Xa requiere el ensamblaje del complejo de
tenasa (Ca2+ y los factores VIIIa, IXa y X) en la superficie de las
plaquetas activadas. Una de las respuestas de las plaquetas a su
activacin es la presentacin de un fosfatidilserina (PA) y un
fosfatidilinositol (PI) en sus superficies. La exposicin de estos
fosfolpidos permite que se forme el complejo de tenasa. El papel del
factor VIII en este proceso es de servir como un receptor, en la forma
del factor VIIIa, para los factores IXa y X. El factor VIIIa se denomina
un cofactor en la cascada de coagulacin. La activacin del factor VIII
al factor VIIIa (el verdadero receptor) ocurre en la presencia de
cantidades diminutas de trombina. Cuando la concentracin de
trombina se incrementa, el factor VIIIa es clivado por la trombina e
inactivado. Esta accin doble de la trombina, sobre el factor VIII, acta
 para limitar la formacin del complejo de tenasa y por ende, la
extensin de la cascada de coagulacin.
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Cascada Extrnseca de la Coagulacin

El factor Xa activado es el sitio en el cual las cascadas de
coagulacin intrnseca y extrnseca se convergen. La va extrnseca es
iniciada en el sitio de la lesin en respuesta a la liberacin del factor
tisular (factor III) y por ende, es tambin conocida como la va del factor
tisular. El factor tisular es un cofactor en la activacin catalizada del
factor X por el factor VIIa. El factor VIIa una proteasa de serina que
contiene un residuo gla, cliva al factor X en factor Xa de manera
idntica a la del factor IXa en la va intrnseca. La activacin del factor
VII ocurre a travs de la accin de la trombina o el factor Xa. La
habilidad del factor Xa de activar al factor VII crea una asociacin entre
las vas intrnseca y extrnseca. Una asociacin adicional entre las dos
vas se da a travs de la habilidad del factor tisular y el factor VIIa de
activar al factor IX. Se cree que la formacin del complejo entre el
factor VIIa y el factor tisular es el paso principal en toda la cascada de
coagulacin. La evidencia de esta declaracin nace del hecho que
personas con deficiencias hereditarias en los componentes de la fase
de contacto de la va intrnseca no exhiben problemas de coagulacin.
Uno de los mecanismos ms importantes de la inhibicin de la va
extrnseca ocurre en el complejo tisular factor-factor VIIaCa2+Xa. La
protena, un inhibidor de la coagulacin asociado a una
lipoprotena, LACI se une especficamente a este complejo. LACI
tambin se denomina el inhibidor de la va extrnseca, EPI o factor
tisular inhibidor de la va, TFPI y anteriormente se lo conoca como
anticonvertina. LACI es compuesto de 3 dominios inhibidores de
proteasas. El dominio 1 se une al factor Xa y el dominio 2 se une al
factor VIIa pero slo en la presencia del factor Xa.
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Activacin de la Protrombina a Trombina

El punto en el cual las dos vas se convergen es en la activacin
del factor X al factor Xa. El factor Xa activa a la protrombina (factor II)
para convertirse en trombina (factor IIa). La trombina, a su vez,
convierte el fibringeno a fibrina. La activacin de la trombina ocurre en
la superficie de las plaquetas activadas y requiere de la formacin de
un complejo de protrombinasa. Este complejo est compuesto de los
fosfolpidos de las plaquetas: fosfatidilinositol y fosfatidilserina, Ca2+,
factores Va y Xa y protrombina. El factor V es un cofactor en la
formacin del complejo de protrombinasa y tiene un papel similar al del
factor VIII en la formacin del complejo de tenasa. Como la activacin
del factor VIII, el factor V es activado al factor Va a travs de
cantidades diminutas y es inactivado por niveles aumentados de
trombina. El factor Va se une a receptores especficos en la superficie
de las plaquetas activadas y forma un complejo con la protrombina y el
factor Xa.
La protrombina es una protena de cadena simple de 72,000
Daltons, que contiene diez residuos gla en la regin de su N-terminal.
Dentro del complejo de protrombinasa, la protrombina es clivada en 2
sitios por el factor Xa. Este clivaje genera una molcula de trombina
activa de 2 cadenas que contiene una cadena A y una cadena B las
cuales estn unidas por una unin simple de disulfuro.
Adems de su papel en la activacin de la formacin del tampn de
fibrina, la trombina juega un papel regulador importante en la
coagulacin. La trombina se une con la trombomodulina presente en la
superficie de las clulas endoteliales formando un complejo que
convierte la protena C a la protena Ca. La protena S y la protena Ca
son cofactores que degradan a los factores Va y VIIIa y as limitando la
actividad de estos 2 factores en la cascada de la coagulacin.
La trombina tambin se une, resultando en la activacin de la
sealizacin, a una clase de receptores acoplados a protenas G
llamados receptores activados por proteasas (siglas en Ingls: PARs),
especficamente PAR-1, -3 y -4. Los PARs utilizan un mecanismo nico
para convertir el producto del clivaje proteoltico extracelular a un
evento de sealizacin intracelular. Los PARs llevan su propio ligando
el cual se mantiene inactivo hasta que el clivaje por las proteasas libere
al ligando, por ejemplo como es el caso de la trombina. El ligando
liberado reacciona con un dominio de unin del ligante del PAR lo que
resulta en la activacin de varias cascadas de sealizacin. Estas
cascadas de sealizacin resultan en una liberacin aumentada de
interleucinas, (ILs), IL-1 e IL-6, una secrecin aumentada de la
molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM-1) y la molcula de
adhesin de la clula vascular-1 (VCAM-1). La sealizacin inducida
 por la trombina tambin resulta en un aumento en la activacin
plaquetaria y en la adhesin de leucocitos.
La trombina tambin activa al inhibidor de fibrinlisis activado por la
trombina (TAFI) y as modulando la fibrinlisis (degradacin de los
cogulos de fibrina). El TAFI tambin se conoce como la
carboxipeptidasa U (CPU) cuya actividad resulta en la eliminacin de
las lisinas en la C-terminal de la fibrina parcialmente degradada. Esto
conlleva a una falla en la activacin del plasmingeno, y as reduciendo
la taza de la disolucin del cogulo de fibrina (esto se llama fibrinlisis).
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Control de los Niveles de Trombina

La incapacidad del cuerpo de controlar los niveles circulantes de la
trombina activa puede resultar en graves consecuencias. Hay dos
mecanismos principales por los cuales la actividad de la trombina es
regulada. La forma de la trombina que predomina en la circulacin es la
protrombina inactiva cuya activacin requiere de las vas de activacin
de las proenzimas de la cascada de la coagulacin, descritas
anteriormente. A cada paso de la cascada, los mecanismos de
retroalimentacin regulan el balance entre las enzimas activas e
inactivas.
La activacin de la trombina tambin es regulada por 2 inhibidores
de trombina especficos. La antitrombina III es el ms importante
debido a que tambin puede inhibir la actividad de los factores IXa, Xa,
XIa y XIIa. La actividad de la antitrombina III es aumentada en la
presencia de la heparina a travs de las siguientes maneras: la
heparina se une a un sitio especfico en la antitrombina III, produciendo
una conformacin alterada de la protena y la nueva conformacin tiene
una afinidad ms alta para la trombina al igual que otros sustratos. Este
efecto de la heparina es la base de su uso clnico como un
anticoagulante. El activador de la heparina de la antitrombina III est
presente como heparan y heparan sulfato en la superficie de las
clulas endoteliales de los vasos. Es esta misma caracterstica que
controla la activacin de la cascada de la coagulacin intrnseca.
Sin embargo, la actividad de la trombina es inhibida por la 2-
macroglobulina, heparina cofactor II y la 1-antitripsina. Aunque la 1-
antitripsina tiene un papel pequeo en la regulacin de la trombina, es
el inhibidor principal de proteasas de serina en el plasma humano. Su
 importancia fisiolgica se ilustra por el hecho de que la deficiencia de
esta protena juega un papel en el desarrollo del enfisema.
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Protena C: Control de la Coagulacin y Sepsis

Protena C (PC) es una serina proteasa similar a tripsina que sirve
como un regulador importante del proceso de coagulacin. Protena S
(PS) sirve como un cofactor para las funciones de la protena C
activada (abreviado aPC, y tambin de APC). La protena C humana
gen (gen smbolo = PROC) se encuentra en cromosoma 2p1314 y se
compone de 9 exones que codifican una protena de 419 aminocidos.
La protena C se somete a una serie de modificaciones post-
traduccionales que incluyen varias sitios de N-glicosilacin y la -
carboxilacin de nueve residuos de glutamato (residuos gla) en el
extremo amino terminal. Estos gla residuos en el extremo amino
terminal de ordenador constituyen el "dominio gla" de la protena. En
adicin al dominio gla, PC contiene dos factor de crecimiento
epidrmico-como regiones (dominios EGF), el dominio de serina
proteasa, y un pptido de activacin.
Divisin de PC de trombina elimina el pptido de activacin de
generacin aPC. Cuando se activa a travs de la hendidura por la
trombina, aPC se unir ambos factor Va y el factor VIII en las enzimas
inactivas. Esto resulta en la la terminacin de la funcin del VIII como el
andamiaje para la formacin de la tenasa compleja y Va como un
cofactor en la conversin de protrombina en trombina en el complejo
protrombinasa. El efecto neto, a nivel de la coagulacin, de la la
activacin de la PC es la terminacin de nuevas subidas en la
produccin de trombina y un alto a la formacin de ms cogulos de
fibrina. La activacin de la PC, se produce trombina en la superficie del
endotelio cuando se une a la trombina y la trombomodulina "captura"
de circulacin PC. Despus de la activacin, aPC interacta con PS y
rompe VIIIa y Va.
La importancia de la aPC en el control de la actividad de Virginia se
puede ver en el hypercoagulopathy (trombofilia) se refiri a como el
factor V Leiden. Este trombofilia es causada por una mutacin en el
gen del factor V que resulta en una protena que no es realmente
degradada por aPC. El factor V Leiden es la ms comn de trombofilia
hereditaria en la poblacin caucsica de origen europeo. En general, el
5% de la poblacin mundial alberga la mutacin del factor V Leiden. La
sntomas del factor V Leiden son la trombosis venosa profunda (TVP) y
pulmonar embolia, los cuales pueden ser fatales. De hecho se estima
que hasta en el 30% de los pacientes que sufren de TVP o embolia
pulmonar son portadores de el factor V Leiden, mutacin. La prdida
de la protena C en la masiva y por lo general letales complicaciones
trombticas en nios con deficiencia homocigota de PC. En individuos
que son heterocigotos para las deficiencias de PC hay un mayor riesgo
para la trombosis venosa.
Aunque el papel de aPC en la terminacin de la coagulacin es
muy importante que tambin sirve muchas funciones adicionales que
modifican el inflamatoria procesos que ocurren en la vasculatura.
Activado PC se une al endotelio receptor de la protena C (EPCR) y
conduce a la activacin de PAR-1 (vase ms arriba para el papel de la
trombina en la activacin de PAR), que provoca citoprotectora y las
respuestas anti-inflamatorios en las clulas endoteliales. Las funciones
EPCR como co-receptor para la ruptura de APC-mediada y la
activacin de PAR-1. El EPCR se encuentra tambin en monocitos,
neutrfilos, fibroblastos y queratinocitos. Los efectos citoprotectores
provocado por la activacin de aPC de PAR-1 incluyen la proteccin de
la clula endotelial barrera y la induccin de las vas de sealizacin
anti-apoptticos, as como la expresin eNOS. Adicional endotelial
respuestas a la activacin de aPC de PAR-1 se producen a travs de la
inhibicin de la expresin y las acciones de la potente proinflamatorias
factor de transcripcin NFB. La supresin de NFB accin regulacin
a la baja en los resultados de la sntesis de xido ntrico endotelial pro-
inflamatorias citocinas como la IL-6 e IL-8, la quimiocina MCP-1
(quimiotctica de monocitos protena-1), y la molcula de adhesin
celular ICAM-1 (de adhesin intercelular molcula-1).
La unin de aPC a la EPCR en monocitos conduce a la inhibicin
de la sntesis y liberacin de citoquinas pro-inflamatorias (por ejemplo,
la IL-1, IL-6 y TNF) de estos clulas que resulta de la inhibicin de las
acciones de NFB. monocitos adicional efectos de aPC incluyen
disminucin del factor tisular (factor III) de la expresin y la inhibicin
de la liberacin de las quimiocinas MIP-1 (macrfagos inflamatorios
protena-1) y MCP-1.
Los efectos anti-inflamatorios y citoprotector de aPC fueron la base
para el desarrollo de la droga sepsis Xigris (dotrecogin alfa). Aunque
se ha usado desde hace varios aos, este medicamento ha sido
retirado del mercado debido a las reducciones insignificantes de la
 mortalidad inducida por sepsis. La sepsis se inicia por la infeccin por
el que microbios y / o toxinas microbianas liberadas a la sangre y
desencadenar una sistmico activacin incontrolada tanto de la
cascada de la coagulacin e inflamatorios vas. La sepsis es la
principal causa de muerte en pacientes de cuidados intensivos que no
son los pacientes coronarios. La sepsis grave afecta a ms de 700.000
personas en los Estados Unidos cada ao con una tasa de mortalidad
de 30% a 50%.
Adems de su eficacia demostrada en el tratamiento de la sepsis,
aPC actualmente se est investigando para el tratamiento de
numerosas condiciones. Estos incluyen el tratamiento de una carrera
ya que en modelos de ratn anti-inflamatorios y acciones
anticoagulante de la aPC tienen la ventaja adicional de ejercer efectos
neuroprotectores. lesin por isquemia-reperfusin (I / R) se produce
cuando los tejidos temporalmente privados de sangre oxigenada
(isquemia) y el retorno de la sangre flujo (reperfusin) se traduce en
daos al tejido. El dao secundario de I / R es una consecuencia de las
intensas reacciones inflamatorias que se inician en respuesta a la
anoxia. El dao de reperfusin puede ocurrir en los tejidos u rganos
que no se vieron afectadas por el episodio isqumico inicial. En
modelos de ratn que tiene Se ha demostrado que la infusin de aPC
atena el dao oxidativo de los tejidos isquemia y este efecto puede
deberse a la inhibicin directa de aPC-mediada de activacin de los
neutrfilos. Otras afecciones que pueden tratarse con aPC infusin
incluyen la lesin pulmonar aguda, asma, y la pancreatitis aguda. Los
estudios han tambin demostr que aPC puede promover la
cicatrizacin de heridas y la angiognesis.
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Activacin del Fibringeno a Fibrina

El fibringeno (factor I) consiste en 3 pares de polipptidos
([A][B][])2. Las 6 cadenas estn covalentemente unidas cerca de
sus N-terminales a travs de uniones disulfuro. Las porciones A y B de
las cadenas A y B constituyen los fibrinopptidos, A y B,
respectivamente. Las regiones de fibrinopptidos del fibringeno
contienen varios residuos de glutamato y aspartato impartiendo una
alta carga negativa a esta regin y promoviendo la solubilidad del
fibringeno en el plasma. La trombina activa es una proteasa de serina
 que hidroliza al fibringeno en cuatro uniones arg-gly (R-G) entre el
fibrinopptido y las porciones a y b de la protena.
La liberacin de los fibrinopptidos mediada por la trombina, genera
monmeros de fibrina con una estructura de subunidades () 2. Estos
monmeros se agregan espontneamente en un arreglo regular,
formando un cogulo de fibrina relativamente dbil. Adems de la
activacin de la fibrina, la trombina convierte el factor XIII al factor XIIIa,
una transglutaminasa altamente especfica que introduce uniones
covalentes entre el nitrgeno de amidas de las glutaminas y el grupo -
amino de las lisinas pertenecientes a los monmeros de fibrina.
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Disolucin de los Cogulos de Fibrina

La degradacin de los cogulos de fibrina es la funcin de la
plasmina, una proteasa de serina que circula como la proenzima
inactiva plasmingeno. Cualquier plasmina libre circulante es
rpidamente inhibida por la antiplasmina 2. El plasmingeno se une al
fibringeno y a la fibrina, y as se incorporan en un cogulo. El
activador tisular del plasmingeno (tPA) y, a un grado menor, la
urocinasa son proteasas de serina que convierten el plasmingeno a
plasmina. El tPA inactivo es liberado de las clulas endoteliales
vasculares luego de una lesin; se une a la fibrina y es
consecuentemente activado. La urocinasa es producida como el
precursor de la prourocinasa por las clulas epiteliales que recubren
los conductos excretorios. El papel de la urocinasa es activar la
disolucin de los cogulos de fibrina que pueden depositarse en estos
conductos.
La tPA activa cliva al plasmingeno para producir plasmina la cual
digiere a la fibrina; esta degradacin resulta en un producto soluble al
cual ni la plasmina ni el plasmingeno se pueden unir. Luego de la
liberacin del plasmingeno y la plasmina, stos se inactivan
rpidamente por sus respectivos inhibidores. La inhibicin de la
actividad de la tPA resulta de la unin de especficas protenas
inhibidoras. Por lo menos 4 diferentes inhibidores han sido
identificados, dos de los cuales son inhibidores de los activadores del
plasmingeno tipo I (PAI-1) y tipo 2 (PAI-2) tienen la mayor importancia
fisiolgica.
 Pruebas de Coagulacin Sangunea y las
Interpretaciones
Tiempo de sangra ensayos se utilizan para evaluar la vascular y
de plaquetas las respuestas que se asocian con la hemostasia. El
tiempo de sangra es una frecuente ensayo realizado en pacientes
preoperatorio para asegurar que haya una respuesta adecuada a la
lesin vascular antes de la ciruga. Como se indic anteriormente, la
respuesta rpida a la lesin vascular (se producen en cuestin de
segundos) se constriccin de los vasos y las plaquetas la adhesin a la
pared del vaso. El mtodo de Ivy para determinar el tiempo de
sangrado implica el uso de un manguito de presin arterial
(esfigmomanmetro) que se coloca en el antebrazo y se infla a 40
mmHg. Se realiza una incisin superficial se hace entonces en el el
antebrazo y el tiempo que toma para detener el sangrado se registra.
Con la Ivy sangrado mtodo debe dejar en 19 minutos. Cualquier
tiempo de sangra superior 15 minutos sera indicativa de un defecto en
las respuestas iniciales de los buques y las plaquetas a la lesin
vascular. A menos invasiva ensayo consiste en el tiempo de sangra el
uso de un bistur o una aguja especial y un pinchazo de 34mm de
profundidad se realiza sobre la la yema del dedo o lbulo de la oreja.
Este ensayo de tiempo de sangra se conoce como el mtodo de Duke
y en este ensayo debe cesar la hemorragia en 13 minutos. El tiempo
de sangra es afectados (prolongada) por cualquier defecto en la
funcin plaquetaria, por trastornos vasculares, y en enfermedad de von
Willebrand, pero no se ve afectada por otros factores de la
coagulacin. Los trastornos que se asocian comnmente con un
tiempo de aumento de hemorragia incluyen trombocitopenia,
coagulacin intravascular diseminada (CID), el sndrome de Bernard-
Soulier y enfermedad de Glanzmann. Anormal los tiempos de
hemorragia se encuentran tambin en los pacientes con sndrome de
Cushing, severa del hgado la enfermedad, la leucemia, y la
insuficiencia de la mdula sea.
Los defectos asociados a los factores de las vas de la coagulacin
de la sangre puede Tambin se evaluar con pruebas especficas.
El tiempo de protrombina (TP) es un ensayo de diseado para
detectar defectos en el fibringeno, la protrombina, y los factores V, VII,
y X, y por lo tanto las medidas de las actividades de la va extrnseca
de la coagulacin. Cundo cualquiera de estos factores es deficiente
entonces el TP se prolonga. Un TP es normal 11.012.5 segundos. Un
 TP ms de 20 segundos es indicativo de la coagulacin de dficit. El
TP se mide utilizando el plasma despus de las clulas de sangre se
eliminan. Un muestra de sangre se recoge en un tubo que contiene
citrato o EDTA a cualquier quelato de calcio y por lo tanto inhiben la
coagulacin y las clulas son eliminadas por centrifugacin. Despus
de las clulas se eliminan el exceso de calcio se aade a la de plasma
para iniciar la coagulacin. La medida ms comn de TP es dividir el
tiempo de coagulacin de la sangre de los pacientes por la de un
estndar conocido y este el valor se conoce como el cociente
internacional normalizado (INR). Normal INR valores de rango 0,81,2.
TP se utiliza para determinar la dosis correcta de la warfarina clase de
medicamentos contra la coagulacin (por ejemplo, Coumadin), por la
presencia de enfermedad del hgado o daos, y para evaluar el estado
de la vitamina K.
El tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se utiliza para anlisis
de los defectos en la de la va intrnseca de la coagulacin. El ensayo
de PPH ha sido modificado por el Adems de los activadores que
acortan el tiempo de coagulacin normal y esta forma de el ensayo se
conoce como el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa).
El TTP se prescribe normalmente en pacientes con sangrado
inexplicable o la coagulacin. El ensayo evaluar la funcin de
fibringeno, la protrombina, y la los factores V, VIII, IX, X, XI y XII. Un
defecto en cualquiera de estos factores lugar a una prolongada TTP (o
TTPa). Un TTP normal es de 6070 segundos, mientras que para el
TTPa el rango normal es de 3040 segundos. El TTP es un ensayo
estndar para evaluar la eficacia de la terapia anticoagulante con
heparina. TTP prolongado son asociados con adquirida o congnita
asociada con trastornos de la coagulacin la deficiencia de factor de
coagulacin, la deficiencia de vitamina K, enfermedad heptica,
CID, enfermedad de von Willebrand, la leucemia, la hemofilia, y
durante la administracin de heparina.
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Importancia Clnica de la Hemostasis

Los Desrdenes de la Coagulacin
 Los defectos en el proceso de la hemostasis que llevan a los
desrdenes de la coagulacin, han sido identificados a nivel de las
protenas de la cascada de coagulacin, activacin y funcin
plaquetaria, activacin por contacto y funcin de la antitrombina. Esta
lista no est completa y para ms detalles por favor visitar la pgina
de Errores Hereditarios: Factores de Coagulacin.
Hemofilia A
La hemofilia A es la hemofilia clsica (una enfermedad que se
refiere a la inhabilidad de coagular sangre). Este es un desorden ligado
al cromosoma X resultado de una deficiencia en el factor VIII, un
componente clave en la cascada de la coagulacin. Existen formas
severas, moderadas y leves de la hemofilia A que reflejan el nivel del
factor activo VIII en el plasma.
La hemofilia A resulta de varias mutaciones. Se han caracterizado
alrededor de 150 diferentes mutaciones puntuales en el gen del factor
VIII en la hemofilia A. La herencia del desorden ocurre con una
frecuencia de 1:5,000 a 1:10,000 en los hombres de todas las
poblaciones. El factor VIII es un cofactor en la activacin del factor X al
factor Xa en una reaccin catalizada por el factor IXa. La activacin del
factor VIII ocurre a travs del clivaje proteoltico por la trombina y el
factor Xa. La inactivacin del factor VIIIa ocurre por una protelisis
limitada por el factor Xa la protena C activa.
Los individuos con deficiencias en el factor VIII sufren de
hemorragia a nivel muscular y de articulaciones, hacen equimosis
fcilmente y presentan un sangrado prolongado luego de una lesin. El
tratamiento de la hemofilia A consiste de una infusin de concentrados
del factor VIII preparado de plasma humano o por tecnologa de DNA
recombinante.
Hemofilia B
La hemofilia B resulta de deficiencias en el factor IX. La prevalencia
de la hemofilia B es aproximadamente 1/10 del de la hemofilia A.
Todos los pacientes con hemofilia B tiene un tiempo de coagulacin
prolongado y una disminucin en la actividad de coagulacin del factor
IX. Como en la hemofilia A, existen formas severas, moderadas y leves
de la hemofilia B y reflejan la actividad del factor IX en el plasma.
Por lo menos 300 mutaciones nicas en el factor IX han sido
identificadas, 85% son mutaciones puntuales, 3% son deleciones
cortas de nucletidos inserciones y el 12% son alteraciones ms
grandes en los genes.
Desrdenes del Fibringeno y el Factor XIII
Varios factores de riesgo cardiovascular estn asociados con
anomalas del fibringeno. Como resultado de una respuesta de fase
aguda o a travs de otros mecanismos que no estn bien claros,
niveles elevados del fibringeno plasmtico han sido observados en
pacientes con enfermedad arterial coronaria, diabetes, hipertensin,
enfermedad arterial perifrica, hiperlipoproteinemia e
hipertrigliceridemia. Adems, el embarazo, la menopausia, la
hipercolesterolemia, el uso de anticonceptivos orales y fumar resulta en
niveles elevados de fibringeno en el plasma.
Aunque no son comunes, existen desrdenes hereditarios del
fibringeno. Estos desrdenes incluyen la afibrinogenemia (una
deficiencia total del fibringeno), hipofibrinogenemia (niveles reducidos
de fibringeno) y disfibrinogenemia (presencia de un fibringeno no
funcional). La afibrinogenemia es caracterizada por un cordn umbilical
hemorrgico en el neonato, equimosis, hemorragia de las mucosas,
hemorragia interna y abortos recurrentes. El desorden es heredado de
manera autosmica recesiva. La hipofibrinogenemia es caracterizada
por niveles de fibringeno menores a 100mg/dL (normal es 250-
350mg/dL) y puede ser adquirida o heredada. Los sntomas de la
hipofibrinogenemia son similares, pero menos severos que los de la
afibrinogenemia. Las disfibrinogenemias son extremadamente
heterogneas, afectando cualquiera de las propiedades funcionales del
fibringeno. Las consecuencias clnicas de las disfribrinogenemias
incluyen la hemorragia, abortos espontneos y el tromboembolismo.
El factor XIII es equivalente a la transglutaminasa del plasma pero
en forma de proenzima y es activada por la trombina en la presencia de
iones de calcio. El factor XIII activo cataliza la unin de los monmeros
de fibrina. El factor XIII es un tetrmero de dos diferentes pptidos, A y
B (formando A2B2). Las deficiencias hereditarias (autosmicas
recesivas) ocurren resultando en la ausencia de cualquiera de estas
subunidades. La manifestacin clnica de la deficiencia del factor XIII
es un sangrado retrasado aunque la hemostasis primaria es normal.
Las deficiencias conllevan a un cordn umbilical sangrante en el
neonato, hemorragia intracraneal y hematomas del tejido blando.
 Enfermedad de von Willebrand
La enfermedad de von Willebrand (vWD) se debe a una deficiencia
heredada del factor von Willebrand (vWF). La enfermedad de vWD es
el desorden ms comn de los desrdenes de la coagulacin en los
humanos. Al realizar pruebas de laboratorio sensibles, las anomalas
en el vWF pueden ser detectadas aproximadamente en 8000 de un
milln de personas. La enfermedad de vWD clnicamente importante
ocurre en aproximadamente 125 de un milln de personas. Esta
frecuencia es al menos dos veces la que se observa en la hemofilia A.
Las deficiencias en el vWF resultan en una defectuosa adhesin
plaquetaria y causa una deficiencia secundaria en el factor VIII. El
resultado es que la deficiencia del vWF puede causar un sangrado
similar al que es causado por una disfuncin plaquetaria la hemofilia.
La enfermedad de vWD es un desorden extremadamente heterogneo
que ha sido clasificado en varios subtipos. La enfermedad de vWD tipo
I es la ms comn y es heredado como un alelo autosmico
dominante. Esta variante se debe a una simple deficiencia cuantitativa
de todos los multmeros del vWF. La vWD tipo II es tambin
subdividida dependiendo de que si la protena disfuncional a
disminuido paradjicamente aumentado su funcin en ciertas
pruebas de laboratorio durante su unin a las plaquetas. La vWD tipo
III es clnicamente severa y es caracterizada por una ausencia virtual
del vWF. La vWD tipo III es heredada de manera recesiva.
El Factor XI y la Activacin por Contacto
Cuando la sangre hace contacto con superficies de carga negativa,
se inicia una serie de interacciones que incluyen al factor XI,
precalicreina y el quininogeno de alto peso molecular, que conllevan a
la coagulacin sangunea. Este proceso se denomina como la
activacin por contacto. Una deficiencia del factor XI confiere una
tendencia a sangrar relacionada a una lesin. Esta deficiencia fue
identificada en 1953 y fue originalmente llamada hemofilia C. Una
deficiencia en el factor XI es bien comn en los Judos Ashkenazic y es
heredada como un desorden autosmico con homocigosis o
heterocigosis compuesta. Tres mutaciones puntuales independientes
en el factor XI han sido identificadas.
Deficiencia en la Antitrombina
La antitrombina sirve para inhibir varios de los factores de
coagulacin activados incluyendo a la trombina, el factor IXa y el factor
 Xa, formando as un complejo estable de varios factores. La heparina y
los sulfatos de heparan aumentan la actividad de la antitrombina por lo
menos 1000 veces ms.
La deficiencia de la antitrombina se observa en aproximadamente
2% de los pacientes con enfermedad venosa tromboemblica. Este
desorden se hereda como un alelo autosmico dominante. La
prevalencia de las deficiencias en la antitrombina sintomticas es de 1
en 2000 a 1 en 5000 en la poblacin general. Las deficiencias resultan
de mutaciones que afectan la sntesis o la estabilidad de la
antitrombina o de mutaciones que afectan los sitios de unin de la
proteasa y/o la heparina en la antitrombina.
Las manifestaciones clnicas de la deficiencia de la antitrombina
incluyen trombosis en las venas profundas y embolismo pulmonar. La
trombosis arterial no es comn en la deficiencia de la antitrombina. La
trombosis puede ocurrir espontneamente o en asociacin a una
ciruga, trauma o embarazo. El tratamiento de los episodios agudos de
la trombosis consiste en una infusin de heparina (por 5 a 7 das)
seguida por una terapia oral anticoagulante.
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Intervencin Farmacolgica del Sangrado

Las drogas coumarin (basadas en el qumico benzopyrone), tales
como la warfarina (nombre comercial Coumadin) al igual que
los glucosaminoglicanos, heparina y sulfatos de heparan son tiles
como anticoagulantes. La heparina es til como un anticoagulante
porque se une y activa a la antitrombina III la cual luego inhibe a las
proteasas de serina de la cascada de coagulacin. La heparina es
abundante en los grnulos de los mastocitos que recubren los vasos
sanguneos. En respuesta a una lesin, la heparina es liberada e inhibe
la coagulacin. Las drogas coumarin inhiben la coagulacin al inhibir
las reacciones de -carboxilacin vitamina K-dependientes que son
necesarias para la funcin de la trombina y los factores VII, IX y X al
igual que las protenas C y S. Estas drogas actan al inhibir la
reduccin de los derivados de quinona de la vitamina K a sus formas
activas, hidroquinonas. Debido a que el mecanismo de accin de las
drogas coumarin, toma varios das para que se de su efecto mximo y
es por esta razn que la heparina es normalmente administrada
primero seguida por drogas de warfarina o relacionadas a la warfarina.
Los activadores del plasmingeno tambin son tiles para controlar
la coagulacin. Debido a que el tPA es altamente selectivo para la
degradacin de los cogulos de fibrina, es extremadamente til en
restaurar la luz de las arterias coronarias luego de una trombosis,
particularmente despus de un infarto del miocardio. La estreptocinasa
(una enzima de las bacterias Streptococci) es otro activador del
plasmingeno que es til teraputicamente. Sin embargo, es menos
selectivo que el tPA y puede activar el plasmingeno circulante al igual
que al plasmingeno que esta unido al coagulo de fibrina.
La aspirina es un inhibidor importante de la activacin plaquetaria.
Por virtud de la inhibicin de la actividad de la ciclooxigenasa, la
aspirina reduce la produccin plaquetaria del TXA2. La aspirina tambin
reduce la produccin de clulas endoteliales por la prostaciclina (PGI 2),
un inhibidor de la agregacin plaquetaria y un vasodilatador. En el sitio
de la coagulacin existe un balance entre los niveles del derivado
plaquetario, TXA2, y el derivado de las clulas endoteliales, PGI2. Esto
permite la agregacin plaquetaria y la formacin del coagulo pero
previene una acumulacin excesiva del coagulo, y as manteniendo el
flujo sanguneo alrededor del lugar de la lesin. Las clulas
endoteliales regeneran ciclooxigenasa activa ms rpido que las
plaquetas porque las plaquetas maduras no pueden sintetizar esta
enzima, lo cual requiere de plaquetas nuevas que entren a la
circulacin (la vida media plaquetaria es aproximadamente 4 das). Por
ende, la sntesis de PGI2 es mayor que la de la TXA2. El efecto neto de
la aspirina esta ms a favor de la inhibicin de la cascada de la
coagulacin mediada por las clulas endoteliales. Esto refleja uno de
los beneficios cardiovasculares de la administracin de una dosis baja
de aspirina. La aspirina tambin tiene efectos importantes en los
procesos inflamatorios que afectan los sistemas cardiovasculares (ver
la pagina de la Lpidos Derivados Moduladores Inflamatorios para mas
detalles).
Nuevas clases de drogas anticoagulantes estn siendo
desarrolladas que funcionan al inhibir la activacin plaquetaria y su
consecuente agregacin. La droga clopidogrel: Plavix (Bristol-Myers
Squibb) es un inhibidor irreversible del receptor del ADP en las
membranas plaquetarias. Cuando el ADP se une a las plaquetas, ellas
son activadas y se agregan lo cual resulta en una amplificacin en la
respuesta de la coagulacin y por ende el Plavix interfiere con este
proceso. El Plavix es recetado para el tratamiento de enfermedades
vasculares perifricas y cerebro vasculares al igual que enfermedades
de las arterias coronarias para prevenir la formacin de placas
trombticas.
Otro blanco de la intervencin farmacolgica en la coagulacin que
incluye a las plaquetas es el papel del GPIIb-GPIIIa en la agregacin
plaquetaria inducida por el fibringeno. La trombastenia de
Glanzmann es un defecto heredado de la funcin plaquetaria
caracterizado por una falta de agregacin plaquetaria en respuesta a
todos los agonistas fisiolgicos. Este desorden se debe a una
deficiencia del complejo de receptores de GPIIb-GPIIIa en las
plaquetas. Los pacientes con este desorden presentan tiempos de
sangrado significativamente aumentados. Aunque no es un desorden
comn, el estudio de la patofisiologa de este desorden llevo al
desarrollo de drogas anticoagulantes que inhiben la agregacin
plaquetaria independientemente del agonista. Por ende, los agonistas
del GPIIb-GPIIIa inhiben la agregacin plaquetaria ms exitosamente
que la aspirina o el Plavix. Actualmente, la familia de estas drogas
incluye al ReoPro (abciximab: un anticuerpo monoclonal
humano), Integrilin (eptifibatide: un hexapptido cclico derivado de
una protena encontrada en el veneno de una serpiente cascabel
pigmea del sudeste) y Aggrastat (tirofiban: una molcula sinttica
orgnica no peptdica).