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Revisin

Deterioro cognitivo en esclerosis mltiple

Correspondencia: Celia Oreja-Guevara Unidad de Neuroinmunologa Clnica y Esclerosis Mltiple Servicio de Neurologa Hospital Universitario La
Paz Edificio Hospital General, Planta 11 Paseo de la Castellana, 261 28046 Madrid Telf.: 917 277 407 E-mail: unidadem.lapaz@gmail.com
Celia Oreja-Guevara, Genny Lubrini
Unidad de Neuroinmunologa Clnica y Esclerosis Mltiple. Servicio de Neurologa.
Hospital Universitario La Paz. Madrid.

RESUMEN. La esclerosis mltiple es una enfermedad progresiva que presenta sntomas motores, sensitivos, oculares y cognitivos. Las
alteraciones cognitivas se han infravalorado hasta hace pocos aos. Estas alteraciones contribuyen a empeorar la calidad de vida de los
pacientes ya que influyen en algunas actividades de la vida diaria del paciente, como son en su trabajo, relaciones sociales y familiares y
situacin econmica. Las alteraciones ms frecuentes son enlentecimiento de la velocidad de procesamiento, alteraciones en la atencin,
alteraciones en las funciones ejecutivas y en la memoria. Estas alteraciones deben ser exploradas por bateras neuropsicolgicas de
cribado que sean sensibles a las caractersticas de la esclerosis mltiple. Ha surgido en el ltimo ao una batera de pruebas neuropsico-
lgicas (BNB) validada para la poblacin espaola. La neuroimagen ayuda a esclarecer, en parte, la causa y evolucin de las alteraciones
cognitivas. Hasta ahora no se ha evidenciado ningn tratamiento farmacolgico eficaz para estos dficits. En este trabajo se presenta una
revisin de las alteraciones cognitivas en los pacientes con esclerosis mltiple.
Palabras clave: esclerosis mltiple, alteraciones cognitivas, PASAT, SDMT.

ABSTRACT. Multiple sclerosis (MS) is a progressive disease of the CNS. The symptoms of this disease are motor, ocular, sensitive and
cognitive. The cognitive impairment contributes to poor quality of life in affected patients. The common cognitive symptoms include defi-
cits in processing speed, attention, executive functioning and memory. A new neuropsychological battery (BNB) for MS has been validat-
ed for the spanish population The use of neuroimaging techniques has advanced our understanding of structural and functional changes
in the brain and the relationship with the cognitive impairment. The recent treatments have a limit benefit in the cognitive impairment. An
overview of the cognitive impairment in MS patients is presented.
Key words: multiple sclerosis, cognitive impairment, PASAT, SDMT.

L a esclerosis mltiple (EM) es una enfermedad des-


mielinizante crnica del sistema nervioso central, cu-
yas manifestaciones clnicas son muy heterogneas,
40% tienen alteraciones cognitivas aisladas y el 20%
tienen alteraciones en dominios cognitivos mltiples.
En general, no existe un nico perfil de deterioro
e incluyen sntomas visuales, motores, cognitivos, cognitivo asociado a la esclerosis mltiple10. La de-
sensitivos y emocionales. Durante mucho tiempo se mencia subcortical no es frecuente en estos pacien-
ha infravalorado la existencia de alteraciones cog- tes, y las alteraciones cognitivas corticales como la
nitivas en estos pacientes, dndosele mucha menos amnesia, agnosia y afasia son raras en ellos. El de-
importancia que a la discapacidad fsica. Muestra de
ello es la escala EDSS1 validada en 1983, que, siendo
terioro cognitivo aparece en todos los tipos de escle-
rosis mltiple y progresa con la evolucin de la en- 
la escala ms usada y que se toma de referencia para fermedad, siendo ms frecuente en los pacientes con
medir el deterioro en los pacientes, apenas tiene en EM secundaria progresiva (EMSP)11-13. Las alteracio-
cuenta los dficits cognitivos. Sin embargo, la escala nes cognitivas tienen un impacto importante en las
MSFC2, que surgi ms tarde (1999), mide las altera- actividades de la vida diaria del paciente, como son
ciones cognitivas por medio de la prueba psicolgica el trabajo, la conduccin, la participacin en activi-
denominada PASAT. Se han tenido poco en cuenta dades sociales y la rehabilitacin14; y todo ello puede
las alteraciones cognitivas en los ensayos pivotales llegar a empeorar la calidad de vida del paciente.
de los inmunomoduladores y, en general, en la mayo-
ra de los ensayos realizados hasta ahora. Alteraciones cognitivas en EM
El deterioro cognitivo se presenta en 40-65% de
los pacientes con esclerosis mltiple3, 4, e implica, Los trastornos cognitivos ms frecuentes son los de
predominantemente, la atencin, la velocidad de pro- la velocidad de procesamiento de la informacin y los
cesamiento, la memoria de trabajo, la memoria ver- de la atencin, as como las alteraciones de la memo-
bal y visuoespacial, as como las funciones ejecuti- ria y las alteraciones de las funciones ejecutivas15-18.
vas5. Estas alteraciones cognitivas han sido descritas
en el 50% de los pacientes con EM en fases tempra- Velocidad de procesamiento
nas cuando son evaluados con bateras neuroposico- Cerca de la mitad de los pacientes con EM mues-
lgicas sensibles6-8. Fischer9 confirma que el 40% de tran un enlentecimiento de la velocidad de procesa-
los pacientes con EM no tienen deterioro cognitivo, miento de la informacin19. Una de las principales

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explicaciones de las alteraciones cognitivas de los los controles, por ello se concluye que el problema
pacientes con EM es la que supone que la lentitud en est en el aprendizaje inicial26, ya que una vez que
el procesamiento de la informacin es el mecanismo aprende el reconocimiento y repeticin no se diferen-
que est en la base de dichos dficits20. A este res- cia de los controles. Las disfunciones ejecutivas, el
pecto, existen evidencias en pacientes con EM que enlentecimiento de la velocidad de procesamiento,
13 demuestran que cuanto mayor es la afectacin de la los dficits perceptivos y la susceptibilidad para las
velocidad de procesamiento, menor es el rendimiento interferencias empeoran las habilidades de aprendi-
del resto de procesos cognitivos21. El procesamiento zaje de estos pacientes27. Los pacientes con formas
de la informacin est alterado desde las fases ms ms progresivas de la enfermedad puntan peor en
tempranas, y este hecho supone la inadecuada eje- los test de memoria que aquellos con la forma remi-
cucin de otras muchas funciones. La velocidad de tente-recurrente. No se ha hallado una relacin signi-
procesamiento se asocia con la severidad de los sn- ficativa entre el grado de afectacin de la memoria y
tomas y con los procesos de desmielinizacin22. la discapacidad fsica, ni los niveles de depresin28.

Atencin Funciones ejecutivas


Es una de las funciones cognitivas ms alteradas stas incluyen la habilidad de planificar, antici-
en la EM. No es un proceso unitario, sino multifacto- par resultados y manejar los recursos apropiadamen-
rial. Los tres tipos de atencin (selectiva, sostenida y te. Estas funciones estn alteradas hasta en un 19%
dividida) estn alterados. Tambin estn alteradas la de pacientes con EM29. Se ha podido demostrar que
atencin a largo plazo y la vigilancia. En pacientes existe una relacin entre estas alteraciones y los da-
con alteracin cognitiva global, la atencin empeo- os producidos en reas frontales del cerebro. Los
ra con la evolucin de la enfermedad; sin embargo, pacientes tienen alteraciones, tanto en la fluencia se-
en pacientes sin alteraciones cognitivas, permanece mntica como en la fonmica30; adems, perseveran
intacta. El deterioro de la atencin est determina- en los errores a pesar de reconocerlos.
do por la cantidad de informaciones, las demandas
requeridas y el tiempo de ejecucin23. Alteraciones Otras consideraciones
de la atencin sostenida se pueden identificar en pa- Adems, los pacientes pueden mostrar alteracio-
cientes con sndromes clnicos aislados y un funcio- nes en el pensamiento abstracto, la planificacin y en
namiento normal de la memoria. Se debe considerar la organizacin27.
que la velocidad de procesamiento de la informacin Otros dominios afectados en los pacientes con
y la atencin son dos funciones relacionadas y muy EM son la integracin visuoespacial, la capacidad de
difciles de evaluar de forma separada, ya que se re- anlisis y de sntesis.
quiere un perfecto funcionamiento del sistema aten- Existen algunos factores que influyen en la
cional para poder realizar operaciones cognitivas de funcin cognitiva de los pacientes, como la depre-
10 forma rpida y eficaz24. sin, la ansiedad y la fatiga. Los pacientes que son
conscientes de su deterioro cognitivo pueden tener
Memoria ms ansiedad y depresin31, 32. La fatiga empeora, so-
Entre el 40 y el 60% de los pacientes con EM bre todo la velocidad de procesamiento y la atencin
tiene alteraciones de memoria y aprendizaje, que mantenida.
son frecuentes en fases tempranas. En los pacientes Adems, la medicacin concomitante, como
con EM se alteran la memoria episdica, de trabajo benzodiazepinas, antidepresivos, antiepilpticos, an-
y semntica. La memoria implcita se mantiene in- tiespsticos o analgsicos, influyen en la funcin co-
tacta25, mientras que la explcita est deteriorada, gnitiva de estos pacientes. El grupo de Hmlinen
principalmente el reconocimiento tardo. La memoria ha demostrado que las funciones cognitivas empeo-
operativa, que se responsabiliza del recuerdo inme- ran con el aumento de temperatura, al igual que los
diato de informacin verbal y visuoespacial, tambin sntomas fsicos.
se encuentra afectada. La memoria episdica, que No slo en los adultos, tambin en los nios que
procesa la codificacin y recuerdo de experiencias padecen EM, se detectan alteraciones cognitivas. Se
personales y sucesos o episodios especficos, se ha- calcula que en un 30% de ellos estn afectadas las
lla alterada porque hay un dficit en la recuperacin funciones cognitivas y, principalmente, la memoria
de la informacin. Se discute si las alteraciones de la verbal, la atencin compleja, las funciones ejecuti-
memoria se deben a un problema en la recuperacin vas y el lenguaje receptivo. En un 6% se encontraron
de la informacin o es un problema de almacena- sntomas depresivos; y en un 73%, fatiga33, 34. En un
miento. Los pacientes de EM necesitan ms pruebas estudio longitudinal a dos aos se observ empeora-
de entrenamiento en los test de memoria verbal que miento de todas estas funciones en los nios33, 34.

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Demencia subcortical - Los test de recuerdo selectivo evalan la capa-


cidad de aprendizaje y retencin a largo plazo verbal.
Slo en el 10% de los pacientes con EM se puede ob- Este test distingue entre memoria a corto y largo pla-
servar una demencia subcortical15. Lo ms comn es zo y entre la dificultad de aprendizaje o de recupera-
que la demencia ocurra en pacientes con dficits neu- cin de la informacin24.
rolgicos severos, y preferentemente en las formas - Los test de generacin de lista de palabras eva-
clnicas secundariamente progresivas. Presenta un lan la fluidez verbal fontica y semntica.
patrn muy heterogneo, la afectacin de la atencin, Se han hecho muchos esfuerzos por intentar
de la memoria y la funcin ejecutiva, se asemejan al agrupar algunas de las pruebas psicolgicas mencio-
patrn cognitivo observado en disfunciones fronto- nadas y hacer bateras de cribado neuropsicolgico
subcorticales, aunque algunos pacientes asocian tras- elaboradas especficamente para la EM, que sean f-
tornos del lenguaje, y apraxia35. ciles de utilizar y que no consuman mucho tiempo.
Aunque el desarrollo de una demencia subcor- Las bateras ms usadas son la BRB de Rao37, 38 y la
tical en pacientes con EM es probablemente secun- MACFIMS (Minimal assessment of cognitive func-
daria a una desconexin secundaria a la desconexin tion in MS) de Benedict39, 40. La BRB fue publicada
crtico-subcortical, relacionada con la acumulacin en 1990 y es la ms usada en los ensayos clnicos si
de lesiones focales y dao difuso en la sustancia se cuantifican alteraciones cognitivas. Normalmente
blanca de apariencia normal, la causa y naturaleza se suele administrar en 25 minutos, y existen unas
de esta desconexin permanece incierta. Al ser la 15 formas diferentes de la misma con impresos dife-
demencia subcortical y no cortical el test ms am- rentes, con lo que evita el efecto aprendizaje. Consta
pliamente usado para las demencias, el mini examen del test de recuerdo selectivo, del test de generacin
cognitivo (MMSE) no es sensible para la EM28; por de lista de palabras, del test de recuerdo espacial, del
ello se recomienda usar tests ms especficos para la PASAT y del SDMT. Macfims fue publicada en 2002
EM, como se comenta en el siguiente punto. y consiste en siete pruebas neuropsicolgicas que ex-
ploran 5 dominios comnmente afectados en la EM.
Pruebas neuropsicolgicas Si se muestra un resultado patolgico en estas bate-
ras, hay que hacer pruebas psicolgicas ms espec-
La eleccin de la pruebas neuropsicolgicas ms ficas segn los dominios afectados.
sensibles y especficas para la evaluacin de las al- Adems, se ha validado recientemente la BNB
teraciones cognitivas en pacientes con EM es causa (batera neuropsicolgica breve), que es una batera
de una gran controversia hoy en da, y dicha eleccin neuropsicolgica breve de cribado en espaol que
depende de los objetivos que se quieran conseguir. est normalizada. Consta del Pasat, que no tiene lmi-
Es importante sealar que cuanto ms se profundice te de tiempo, el SDMT, la evocacin categorial y un
en las diferentes funciones, la sensibilidad de las al- test de memoria de recuerdo inmediato y demorado
teraciones encontradas va a aumentar, pero la espe-
cificidad de los estudios va a disminuir y perder en
(FCSRT). Se administra en quince minutos. Un estu-
dio41 presentado en 2008 muestra que la BNB es una 11
gran parte el inters de su utilizacin. Parece impres- batera con capacidad discriminatoria para valorar el
cindible buscar pruebas que se relacionen con las al- deterioro cognitivo en pacientes con EM.
teraciones especficas de la EM36. En nuestra unidad se ha administrado la batera
Las pruebas neuropsicolgicas ms usadas son: BNB a 46 pacientes, resultando que el 44% de los
PASAT, symbol digit modalities test (SDMT), se- pacientes mostraban alteraciones en el SDMT y el
lective reminding test of Buschke (FCRST), tests de 30% en el PASAT (Figura 1). La velocidad de pro-
fluencia verbal semntica y fonmica, la torre de Ha- cesamiento (SDMT) fue la variable que mejor pro-
noi, set category test y el test de Token. nostic la ejecucin en el PASAT, tanto para el n-
- El PASAT es un subtest de la escala MSFC2, y mero de aciertos como para el tiempo de ejecucin42.
mide la atencin, velocidad de procesamiento y ca- Se mostraban correlaciones moderadas significativas
pacidad de clculo. El paciente escucha de un repro- entre el PASAT y el EDSS y el SDMT y el EDSS
ductor o del examinador un nmero y deber sumar (Tabla I).
cada nuevo nmero al inmediatamente anterior. Se
cuantifica el nmero de respuestas correctas sobre los Asociacin entre las alteraciones
60 posibles. cognitivas y la discapacidad fsica
- El SDMT evala la atencin sostenida y la ca-
pacidad de concentracin, adems de la velocidad La asociacin entre las alteraciones cognitivas, la
visuomotora24. Es el que mejor mide la velocidad de duracin y evolucin de la enfermedad, as como la
procesamiento de la informacin. discapacidad fsica, no es clara, y ha dado lugar a al-

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% Pacientes con > 1sd

45

40

13 35

30

25

20

15

10

0
SDMT E.C. sem PASAT E.C. fon DIF L INM T INM L DIF T PASAT
SEG
Pruebas neuropsicolgicas

Figura 1 Resultados de los test neuropsicolgicos de la BNB en 46 pacientes de la Unidad de EM del Hospital Universi-
tario La Paz. E.C .sem: evocacin categorial semntica; E.C. fon: evocacin categorial fontica; DIF L: recuerdo diferido libre;
INM T: recuerdo inmediato total; INM L: recuerdo inmediato libre; DIF T: recuerdo diferido total.

Correlaciones entre la discapacidad y las En general, la discapacidad fsica y cognitiva


Tabla I
pruebas neuropsicolgicas PASAT y SDMT convergen a largo plazo en pacientes con formas se-
veras y de larga duracin.
SDMT PASAT EDSS DUR
SDMT 1,000 Alteraciones cognitivas y neuroimagen
PASAT 0,691** 1,000
EDSS -0,679** -0,405** 1,000 Aunque la resonancia magntica se ha usado mucho
DUR -0,293 -0,150 0,501** 1,000 para evaluar el dao en los pacientes con EM, las co-
12 **p=0.01.
rrelaciones entre la RM convencional y las medidas
de la alteracin cognitiva son muy moderadas.
Estudios recientes, usando tcnicas de resonancia
gunas publicaciones contradictorias. La discapacidad cuantitativas, como la resonancia magntica de ten-
fsica progresa con el curso de la enfermedad, pero sor de difusin y la RM de transferencia de magneti-
las alteraciones cognitivas no progresan de la misma zacin, han confirmado que el dao tisular no slo se
forma. Asimismo, las alteraciones cognitivas pueden produce en las lesiones visibles en T2, sino tambin
aparecer al inicio de la enfermedad, pero tambin en en la sustancia blanca de apariencia normal y en la
fases ms evolucionadas. sustancia gris de apariencia normal46, 47. La presencia
Un estudio de Lynch43 con 253 pacientes muestra y la extensin de las lesiones de EM y de la sustan-
que las alteraciones cognitivas no correlacionan con cia blanca de apariencia normal parecen ser factores
la duracin de la enfermedad en los estadios iniciales, de particular relevancia a la hora de explicar las alte-
pero s a largo plazo; adems, confirma que el dficit raciones cognitivas48, 49. Tambin, la afectacin de la
cognitivo correlaciona con el ndice de progresin de sustancia gris parece jugar un papel importante en la
la enfermedad. En un estudio multicntrico reciente44 alteracin de los procesos cognitivos50.
con 550 pacientes asocian altos EDSS con pacientes Las medidas de volumen cerebral son conside-
con alteraciones cognitivas; sin embargo, no asocian radas usualmente como marcadores de dao tisular
la duracin de la enfermedad y la funcin cognitiva. irreversible51. Aunque algunos estudios han mostrado
Otros estudios45 han demostrado que la memoria ver- una relacin entre la atrofia cerebral (global y regio-
bal empeora con el tiempo, independientemente de nal) y alteraciones cognitivas52, 53, estas correlaciones
otros factores de actividad de la enfermedad. son dbiles. Recientemente, el desarrollo de voxel-

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based morphometry (VBM), mtodo especfico para Se han hecho estudios con pocos pacientes con
analizar las imgenes de RM que reflejan la sustan- frmacos anticolinestersicos, como el donepezilo60, 61
cia gris regional en escala de un voxel, permite lo- y la rivastigmina62, pero hasta ahora los resultados ob-
grar una descripcin ms completa de los cambios tenidos con ellos no han sido satisfactorios.
en la sustancia gris y mejorar la correlacin entre los La otra posibilidad de tratamiento es la rehabi-
cambios estructurales del cerebro y la presencia de litacin cognitiva. Hasta la actualidad, los resultados
alteraciones cognitivas permanentes54, 55. La atrofia de obtenidos en estudios con estimulacin cognitiva son
sustancia gris se ha asociado ms a alteraciones en la contradictorios.
memoria verbal y fluencia verbal, y la de la sustancia Por tanto, se necesitan futuras investigaciones en
blanca se asocia ms a alteraciones en la velocidad frmacos que puedan mejorar las alteraciones cogni-
de procesamiento y memoria de trabajo56. tivas.
Finalmente, la resonancia magntica funcional
esta siendo usada para estudiar los mecanismos neu- Conclusiones
ronales del SNC y para definir los patrones cerebrales
de activacin anormal debidos a la enfermedad. Los Los pacientes con esclerosis mltiple presentan al-
estudios de resonancia magntica funcional han con- teraciones cognitivas, las cuales tienen un gran im-
firmado que en pacientes con EM durante algunas ta- pacto en las actividades de la vida diaria, como el
reas cognitivas ocurre una activacin alterada, donde trabajo, relaciones sociales y familiares y situacin
se reclutan ms reas de activacin y la activacin es econmica, y pueden influir negativamente en el
ms extensa56, 57. Penner58, en un estudio de RM fun- tratamiento.
cional, ha demostrado que cuando los mecanismos Hay diversas causas que empeoran las altera-
compensatorios fallan en un momento determinado, ciones cognitivas en estos pacientes, como la depre-
entonces las alteraciones cognitivas son ms severas. sin, fatiga, dolor y tratamientos concomitantes. Las
Por tanto, las alteraciones estructurales en la sus- alteraciones cognitivas ms frecuentes son altera-
tancia blanca y la sustancia gris y una funcin altera- ciones en la velocidad de procesamiento, alteracio-
da de las reas cerebrales contribuyen a la existencia nes en la atencin, en la memoria y en las funciones
y mantenimiento de las alteraciones cognitivas. ejecutivas. En muy pocos pacientes, las alteracio-
Estudios adicionales son necesarios para explo- nes cognitivas severas pueden desembocar en una
rar el rol de la reorganizacin cortical en la aparicin demencia subcortical. Las alteraciones cognitivas
de las alteraciones cognitivas en los pacientes. se deben explorar con una batera neuropsicolgica
de cribado que sea especfica para la EM. Las alte-
Tratamiento de las alteraciones cognitivas raciones estructurales mostradas por la resonancia
magntica con tcnicas convencionales y no con-
Los inmunomoduladores mejoran la actividad clnica vencionales y las alteraciones funcionales explican,
de los pacientes al reducir la carga lesional en T2, redu-
cir los brotes y estabilizar la progresin. Se ha consta-
en parte, las causas de las alteraciones cognitivas
y el importante papel que juegan los mecanismos 13
tado, al aplicar las pruebas neuropsicolgicas a pacien- compensatorias.
tes tratados con inmunomoduladores, que stos tienen Se necesitan ms estudios para demostrar si los
un beneficio en las alteraciones cognitivas59, aunque no anticolinestersicos u otros tratamientos son efica-
est claro si es por causas indirectas al disminuir la pro- ces en el tratamiento del las alteraciones cognitivas
gresin y las lesiones estructurales del cerebro. de los pacientes con EM.

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