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Ivn Saavedra S. Luz vila M. .

Victor Iturriaga V. Luis Quiones S.

Estudios de bioexencin (in vitro) para establecer equivalencia


de medicamentos
Biowaiver studies (in vitro) to establish equivalence of drugs

Ivn Saavedra S.1 / Victor Iturriaga V.2

Luz vila M.3 / Luis Quiones S.4

Resumen

En el presente trabajo se hace un anlisis de los conceptos, normativas y propuestas sobre la equivalencia teraputica de
medicamentos similares con respecto a los innovadores, desde una perspectiva internacional y nacional, explicando las bases
cientficas de los estudios de bioexencin in vitro para determinar la intercambiabilidad de aquellos medicamentos similares
provenientes de diferentes fuentes que se han liberado de los estudios de bioequivalencia (in vivo). Adems, se presentan
algunos resultados de estudios de test de disolucin para dar a conocer la metodologa usada en la bioexencin y se detallan
los requisitos para aprobar un Centro de Bioequivalencia in vitro.

Palabras clave: bioequivalencia, intercambiabilidad de medicamentos, bioexencin.

Abstract

In this review, the concepts, guidelines and proposals regarding the determination of therapeutic equivalence of similar drug
products are analyzed from a national and international point of view. The scientific background of the in vitro biowaiver studies
that may result in the interchangeability of multisource drug product that have been waived from the demonstration of in vivo
bioequivalence studies is also explained. In order to explain the methods in biowaiver studies, results of dissolution kinetics are
shown as well as the requirements to approve an in vitro biopharmaceutic center

Key words: bioequivalence, drugs interchangeability, biowaiver.

1Recibido el 25 de mayol de 2011. Aceptado el 30 de junio de 2011.


1 Laboratorio de Farmacocintica y Biodisponibilidad, Programa de farmacologa Molecular y Clnica, ICBM y Centro de Investigaciones
Farmacolgicas y Toxicolgicas. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago, Chile. Correspondencia a: isaavedr@med.uchile.cl
2 Laboratorio de Farmacocintica y Biodisponibilidad, Programa de farmacologa Molecular y Clnica, ICBM y Centro de Investigaciones
Farmacolgicas y Toxicolgicas. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago, Chile.
3 Laboratorio de Farmacocintica y Biodisponibilidad, Programa de farmacologa Molecular y Clnica, ICBM y Centro de Investigaciones
Farmacolgicas y Toxicolgicas. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago, Chile.
4 Laboratorio de Farmacocintica y Biodisponibilidad, Programa de farmacologa Molecular y Clnica, ICBM y Centro de Investigaciones
Farmacolgicas y Toxicolgicas. Facultad de Medicina. Universidad de Chile. Santiago, Chile.

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INTRODUCCIN En las tres ltimas dcadas, la prueba de control de


calidad de medicamentos slidos denominada test de
Para la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) el acceso disolucin, se convirti en una poderosa herramienta
a los medicamentos se ha convertido actualmente para la caracterizacin de la calidad de productos
en una parte del derecho de salud fundamental para farmacuticos de administracin oral7-10. Actualmente
el ser humano, ya que stos desempean un papel se usa adems, con ciertas modificaciones, como
crucial en muchos aspectos de la atencin de salud subrogado de una prueba de equivalencia teraputica
1
; sin embargo, millones de pacientes del mundo no para ciertas categoras de productos farmacuticos de
tienen acceso a ellos, ya sea por su alto costo, por la administracin oral provenientes de mltiples fuentes
falta de profesionales o servicios capacitados para de fabricacin9, 10. Para estos productos (similares) se
su prescripcin, falta de dispensacin, o por vivir en utilizan perfiles comparativos de disolucin y los perfiles
lugares apartados1. del producto farmacutico innovador, a diferencia de
los estudios farmacocinticos, farmacodinmicos y
Para mejorar el acceso en trminos econmicos, ha clnicos comparativos los cuales se realizan in vivo, con
surgido el medicamento genrico que corresponde el motivo de documentar la equivalencia teraputica
a aquel medicamento similar que ha demostrado a entre el producto farmacutico similar y el producto
travs de estudios de bioequivalencia, poseer la misma farmacutico innovador, monofuente, que posee
calidad en trminos tanto de seguridad, como de estudios clnicos y farmacuticos, tomado como patrn
eficacia respecto al medicamento innovador y que su de comparacin7-10.
dispensacin es autorizada una vez caducada la patente
de este ltimo (Enmienda Hatch-Waxman, Estados
Unidos de Norteamrica, 1984; Declaracin relativa al El concepto de la Bioexencin
Acuerdo sobre los ADPIC y la Salud Pblica, adoptada
por la Conferencia Ministerial de la Organizacin Un estudio de bioexencin es la alternativa al estudio de
Mundial del Comercio, Doha-Qatar, 2001)2, 3. bioequivalencia in vivo por medio de la demostracin
de equivalencia teraputica in vitro para un grupo
Desde el ao 2004, nuestro pas se encuentra en de frmacos que cumplen los requisitos sealados
un proceso de implementacin y aplicacin de una por el Sistema de Clasificacin Biofarmacutico (SCB
poltica de genricos bioequivalentes (Poltica o BCS en ingles), propuesto por el Profesor Gordon
Nacional de Medicamentos, Resolucin N 515, Amidon y Col., en 199511. La prueba consiste en el
Ministerio de salud, Diario Oficial, 2 de Abril, 2004). estudio comparativo de los perfiles de disolucin
Esta poltica obliga a la realizacin de estudios de in vitro entre el producto farmacutico similar y el
bioequivalencia in vivo o de bioexencin in vitro producto farmacutico innovador pudiendo adems,
a alrededor de 80 principios activos dosificados en utilizar la correlacin in vitro/in vivo para indicar el
formas farmacuticas orales slidas de liberacin desempeo de productos farmacuticos similares en
convencional (Resolucin Exenta N 5937, Ministerio situaciones particulares12. En la prctica este mtodo
de Salud, 2009)4-6. Este listado ha sido acordado sobre presenta ventajas sobre los estudios in vivo, como
la base del riesgo sanitario, entre otros aspectos. En el su menor variabilidad, facilidad de control y mayores
presente trabajo se aborda la bioexencin a los estudios probabilidades de detectar diferencias entre dos
de bioequivalencia de medicamentos in vitro, desde productos farmacuticos, si es que existen12. Adems,
la perspectiva de su definicin, fundamento cientfico, no utiliza humanos para el estudio, hecho que elimina
objetivos, normativa nacional y procedimientos la posibilidad de efectos txicos en los voluntarios por
experimentales. Adems se muestran los resultados reacciones adversas a medicamentos (RAM). Tambin
de 2 trabajos especficos de bioexencin y la forma es ms rpido y barato.
de obtener la certificacin para instalar un laboratorio
de evaluacin de equivalencia teraputica in vitro, de
acuerdo a la norma Chilena5.

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Correlacin in vitro/in vivo 1) Nivel A:

Existen dos definiciones principales para la correlacin Es el nivel ms alto de correlacin y representa punto
in vitro/in vivo (CIVIV). La primera de ellas es aportada a punto la correlacin directa entre la velocidad de
por la Administracin Federal de Drogas y Alimentos de entrada in vitro y la velocidad de entrada in vivo13.
los Estados Unidos de Norteamrica (FDA en ingls) y Para llevar a cabo este tipo de correlacin, se hace una
la define como un modelo matemtico predictivo que comparacin de la fraccin de frmaco absorbida in
describe la relacin entre las propiedades in vitro de una vivo, respecto a la fraccin de frmaco disuelta in vitro,
forma farmacutica de dosificacin oral (por lo general pudiendo relatar por completo el perfil de disolucin in
la velocidad y el grado de disolucin del frmaco o su vitro, a partir de los datos del perfil de concentracin
liberacin) y la respuesta in vivo correspondiente (por in vivo y as mismo, la disolucin in vitro puede servir
ejemplo, las concentraciones plasmticas del frmaco como sustituto del comportamiento in vivo13. (Figura
o la cantidad del frmaco absorbido)13. La segunda N 1, A).
definicin, aportada por la Farmacopea de Estados
Unidos (U. S. Farmacopeia o USP en ingls) que la define 2) Nivel B:
como el establecimiento cuantitativo de una relacin
entre una propiedad biolgica o parmetro derivado Este nivel de correlacin utiliza herramientas estadsticas
de esta, producido por la forma de dosificacin del para comparar los parmetros referentes a la velocidad
producto farmacutico y una propiedad fisicoqumica de disolucin in vitro y los parmetros referentes a los
o caracterstica de la misma forma de dosificacin13. datos in vivo, pero los datos son utilizados en forma
Las propiedades biolgicas ms comnmente usadas resumida al derivarlos por medio de una integracin
son los parmetros Cmax y/o el ABC (rea bajo la curva, sencilla, no dando correlaciones punto a punto13. Por
en ingls AUC) y la propiedad fisicoqumica ms esta razn, este nivel de correlacin, tan solo sirve para
comnmente usada es el perfil de disolucin in vitro13. fines regulatorios y no refleja el comportamiento in
El tipo de anlisis se realiza preferentemente en formas vivo13. (Figura N 1, B).
farmacuticas slidas orales de liberacin inmediata
(FFSO-LI)13. 3) Nivel C:

El exitoso desarrollo y aplicacin de la correlacin in El nivel de correlacin C establece un solo punto


vitro/in vivo, requiere que la disolucin o liberacin de correlacin entre el parmetro de disolucin in
del frmaco desde su forma farmacutica sea el paso vitro y el parmetro in vivo, por lo cual no refleja el
limitante en la secuencia que conduce a la absorcin comportamiento in vivo13. (Figura N 1, C).
del frmaco en la circulacin sistemica13. Una correcta
aplicacin de la correlacin in vitro/in vivo puede lograr 4) Nivel C mltiple:
sustituir un estudio de bioequivalencia in vivo por un
estudio de bioexencin in vitro13. Sin embargo, mltiples niveles de correlacin C
extienden el punto de nivel de correlacin C solitario,
a varios parmetros tanto in vivo, como in vitro,
Niveles de correlacin relacionados al tiempo de liberacin del principio
activo y los puntos del perfil de disolucin13. Debido a
Segn lo descrito por la FDA existen 4 niveles de esto, puede servir de la misma manera que el nivel de
correlacin in vitro/in vivo, siendo estos los niveles A, correlacin A, para reflejar el comportamiento in vivo
B, C y el nivel C mltiple13. de un medicamento13.

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FIGURA N1:
Niveles de correlacin in vitro/ in vivo


A.- Esquema del desarrollo de una correlacin in vitro/in vivo para el frmaco oxprenolol (Oros) por inyeccin en bolus
intravenoso y comprimidos de liberacin inmediata en un estudio cruzado [A.1.- Perfil acumulativo de disolucin in
vitro; A.2.- Perfil de concentracin/tiempo in vivo de un estudio farmacocintico; A.3.- Correlacin in vitro/in vivo]13.
B.- Desarrollo de nivel B de correlacin in vitro/in vivo de un frmaco antiepilptico13. C.- Desarrollo de nivel C de
correlacin in vitro/in vivo de un frmaco antiepilptico13.

Sistema de clasificacin biofarmacutico es considerado el paso limitante, debido a que este


y correlacin in vitro/in vivo proceso no se considera en la prueba in vitro13. Cuando
la tasa de disolucin in vivo es rpida en relacin al
El sistema de clasificacin biofarmacutico (SCB), vaciamiento gstrico y el principio activo posee una
es un marco para clasificar los frmacos segn su alta absorcin intestinal, es probable que la disolucin
solubilidad acuosa en diferentes pH y permeabilidad in vitro no refleje adecuadamente la absorcin, por lo
intestinal13. Aqu, una correlacin in vitro/in vivo que no se puede establecer una correlacin in vitro/in
es probable cuando la disolucin de la forma vivo para compuestos de clase I13.
farmacutica es el paso limitante y el principio activo
posee alta permeabilidad13. Existen 4 grupos o clases Los compuestos del sistema de clasificacin
de frmacos, siendo estos los de clase I, II, III y IV. Los biofarmacutico clase II poseen una baja solubilidad y
frmacos del sistema de clasificacin biofarmacutico una alta permeabilidad, pudiendo ser que en este caso, la
clase I poseen una alta solubilidad y una alta absorcin est limitada por la velocidad de disolucin. Por
permeabilidad, pudiendo, en base a la consideracin lo tanto, para esta clase de principios activos, es probable
de ser contenidos en una forma farmacutica de que se pueda establecer una correlacin in vitro/in vivo13.
liberacin inmediata, ser liberados en el estomago13.
Para esta situacin, la absorcin gstrica puede ser Los compuestos del sistema de clasificacin
alterada por el vaciamiento gstrico, en cuyo caso, este biofarmacutico clase III, poseen una alta solubilidad y

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una baja permeabilidad, siendo, en este caso, similares evidencia que sugiera inestabilidad en el sistema
a los compuestos de clase I, donde la liberacin del gastrointestinal, se considera que el principio activo
principio activo no se encuentra limitada por la tasa de es altamente permeable cuando se establece que
disolucin, por lo cual una correlacin in vitro/in vivo la fraccin absorbida de la dosis administrada en
puede no ser requerida, a menos que la disolucin de seres humanos es del 90% o ms, basndose en una
la forma farmacutica del medicamento sea un proceso determinacin del balance de masa o en la comparacin
mas lento que la permeabilidad intestinal del principio con una dosis de referencia intravenosa16.
activo contenido13.
Finalmente, en relacin a la cintica de liberacin-disolucin
Los compuestos del sistema de clasificacin de las FFSO, los medicamentos se clasifican segn sean de
biofarmacutico de clase IV, poseen una baja solubilidad liberacin-disolucin rpida o lenta16. Como se ha citado
y una baja permeabilidad, por lo cual una correlacin in anteriormente, si la liberacin-disolucin in vivo es rpida
vitro/in vivo es improbable13. respecto al vaciamiento gstrico y el principio activo posee
alta permeabilidad, es poco probable que la velocidad y
cantidad de frmaco absorbido dependan de la liberacin-
Solubilidad, permeabilidad y cintica de disolucin y/o el tiempo de transito gastrointestinal del
liberacin-disolucin de acuerdo a la principio activo16. Bajo estas circunstancias la demostracin
Norma Chilena de equivalencia teraputica in vivo puede no ser necesaria
para los principios activos pertenecientes al SCB clase I,
Las clasificaciones segn solubilidad, permeabilidad siempre considerando que los excipientes de la forma
y cintica de liberacin-disolucin son importantes farmacutica o bien el proceso de fabricacin no afecten
a la hora de establecer los criterios de bioexencin significativamente la absorcin de los principios activos16.
segn el SCB y deben manejarse adecuadamente
ya que stas fundamentan la metodologa a aplicar.
Segn la gua tcnica Chilena, la clasificacin de los Reglamentacin Chilena
principios activos de acuerdo a su solubilidad considera
la mayor concentracin posolgica del producto de En Chile, para realizar un estudio de bioexencin en un
liberacin inmediata como objeto de la solicitud de una medicamento contenido en una forma farmacutica
bioexencin14-16. Ejemplo de esto sera, si un principio solida oral de liberacin inmediata, este medicamento
activo se encuentra en forma de comprimidos de 500 debe estar con su registro sanitario vigente en el
mg, 850 mg y 1.000 mg en una FFSO-LI, ese principio Instituto de Salud Pblica (ISP) y contener principios
activo se considera altamente soluble cuando la mayor activos altamente solubles y altamente permeables.
concentracin posolgica (1.000 mg) es soluble en 250 Adems se debe avalar que la fabricacin del producto
mL o menos, en un medio acuoso con valores de pH farmacutico similar se ha realizado siguiendo en
comprendidos entre 1 y 6,814-16. forma estricta las Buenas Prcticas de Manufactura
y el cumplimiento de las especificaciones de calidad
La clasificacin de los principios activos de acuerdo a del producto en estudio en 3 lotes del producto. Se
su permeabilidad considera indirectamente la medida debe describir brevemente el proceso de manufactura
de la absorcin (fraccin de la dosis absorbida, no la utilizado para fabricar el producto farmacutico en
biodisponibilidad sistmica) de un principio activo estudio. Tambin, se debe proporcionar un listado
en el ser humano y directamente las mediciones de de los excipientes utilizados, explicando la cantidad
la velocidad de transferencia de masa a travs de la utilizada y sus funciones en la formulacin. El
membrana intestinal humana16. En este sentido, ya producto farmacutico innovador utilizado para la
que lo buscado es una tcnica in vitro, se propone comparacin debe ser de muy rpida o de rpida
como alternativa la utilizacin de sistemas no humanos liberacin-disolucin y el producto en estudio debe
capaces de predecir la medida de absorcin de un ser de similares caractersticas, debiendo ser ambos
frmaco en el ser humano (por ejemplo, cultivo de especficamente equivalentes farmacuticos16. Tanto
clulas epiteliales in vitro)16. Al haber ausencia de el producto farmacutico similar como el innovador

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deben ser analizados de acuerdo a la tcnica ya sea su bioequivalencia mediante un estudio in vivo
Aparato I o Aparato II16, 17. Tambin, pueden solicitarse (empleando factor de similitud f2)16.
bioexenciones para cambios significativos posteriores
a la aprobacin del registro de un producto FFSO-LI,
pero en consideracin de que el producto anterior y Situaciones en las que no se aplica la
posterior al cambio sean equivalentes farmacuticos16. bioexencin

En el caso de productos farmacuticos cuyas Por todo lo analizado anteriormente, se puede entender
formulaciones sean proporcionalmente similares a que para la bioexencin de un producto farmacutico se
otro producto, cuya equivalencia teraputica haya sido deben cumplir una serie de requisitos los cuales ayudan
demostrada mediante un estudio in vivo, se consideran a certificar la calidad del anlisis realizado. Es por esto,
formulaciones proporcionalmente similares en base a que tambin existen situaciones especficas, en que no
la potencia de la forma farmacutica16. Dentro de estas se puede aplicar una bioexencin16. La primera de estas
se pueden definir a las siguientes formulaciones: situaciones, es en el caso de medicamentos con ventanas
teraputicas estrechas16. Estos medicamentos, son
a) Productos farmacuticos, en que el principio aquellos que contienen principios activos sujetos a control
activo y los excipientes se encuentran en las de la concentracin plasmtica del frmaco (monitoreo
mismas proporciones, en las diferentes potencias teraputico) o a monitoreo farmacodinmico y/o donde
(por ejemplo, un comprimido de potencia de 50 la informacin cientfico farmacolgica disponible
mg, contiene todos los ingredientes activos e del principio activo, indica que presenta una ventana
inactivos exactamente en un 50% con respecto a un teraputica estrecha16. En el segundo caso, tenemos los
comprimido de 100 mg de potencia y el doble de un medicamentos de absorcin en la cavidad oral, como los
comprimido de 25 mg de potencia)16. comprimidos sublinguales o bucales, entre otros16.

b) Productos farmacuticos que contengan principios


activos muy activos farmacolgicamente, cuya Procedimiento experimental en estudios
cantidad en la forma farmacutica es relativamente de bioexencin
baja (hasta 10 mg por unidad de dosificacin), el
peso total de la forma farmacutica permanece Los procedimientos experimentales a realizar se resumen
prcticamente inalterado para todas las potencias en la gua tcnica G-BIOF 0216, publicada por el Instituto
(dentro de el 10% del peso total), emplendose de Salud Pblica de Chile (ISP), en base a normativas
los mismos excipientes para todas las potencias y internacionales aportadas principalmente por la FDA
el cambio en la potencia se obtiene esencialmente y OMS, entre otras. Como se ha citado anteriormente,
cambiando la cantidad del frmaco16. para demostrar la equivalencia teraputica de
un producto farmacutico similar respecto a uno
Es por esto, que en base a la proporcionalidad se deben innovador (contenidos en una FFSO-LI) a travs de un
cumplir requisitos extras para optar a la bioexencin, estudio de bioexencin, se realizan estudios cinticos
siendo el primero de estos, que el producto similar a de liberacin-disolucin, estudios de solubilidad y
una potencia determinada debe haber demostrado estudios de permeabilidad16. En el caso de la realizacin
ser bioequivalente a travs de estudios in vivo, a la de la cintica de liberacin-disolucin, la metodologa
correspondiente potencia del producto de referencia16. se aplica de acuerdo con los requisitos establecidos en
El segundo requisito es que las otras potencias del farmacopeas oficiales como la USP (Captulos <711> y
producto similar deben ser proporcionalmente similares <1092>de USP 30, 2007)16. Los estudios se realizan en
a la de la formulacin que demostr ser bioequivalente un equipo disolutor, pudiendo utilizar el Aparato USP I
con el respectivo producto de referencia16. Por ltimo, (canastillo), a 100 rpm o el Aparato USP II (paleta), a 75
el tercer requisito, es que los perfiles cinticos de rpm (dependiendo de la forma farmacutica a analizar),
liberacin-disolucin de las potencias adicionales a 37C 0,516. Cada muestra a analizar se lleva a un vaso
deben ser similares a la de la potencia que demostr del disolutor, el cual debe ser llenado previamente con

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900 mL o menos del medio de disolucin preparado y significativa respecto a los de frmacos clase I y el criterio
desaireado, a la temperatura de 37C 0,516. Se utilizan de anlisis es similar, salvo la evaluacin de los excipientes
3 medios diferentes de disolucin, por lo cual el total de de acuerdo a su tipo y cantidad, debido a su posible
muestras requeridas para el estudio alcanza el nmero interferencia en el proceso de liberacin del farmaco16.
de 108 unidades individuales, tanto del producto
farmacutico similar, como del innovador (12 unidades Luego de establecido el medio de disolucin y
individuales, de 3 lotes de fabricacin diferentes, para adicionada la FFSO-LI a los vasos del disolutor, se
cada uno de los 3 medios de disolucin), necesitando lleva a cabo la toma de muestras, pero teniendo en
un total de 216 unidades individuales entre el producto cuenta que debe hacerse en un nmero suficiente de
farmacutico similar y el innovador16. La norma intervalos para caracterizar completamente el perfil de
Chilena solo considera candidatos a bioexencin a liberacin-disolucin del producto farmacutico (por
medicamentos con frmacos del SCB clase I y tambin ejemplo, a los 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos de iniciado
algunos de clase II y clase III, pero el medio y tiempo el proceso de disolucin) y tratando en lo posible, que
de disolucin puede presentar algunas diferencias en cada toma de muestra se reponga el volumen del
mnimas dependiendo del tipo de frmaco16. medio de disolucin extrado, para as hacer ms fcil el
clculo del porcentaje de frmaco disuelto16.
Para productos farmacuticos en cuya formulacin
contengan principios activos de clase I y sean FFSO- Finalmente, una vez tomadas las muestras, estas se
LI, los medios de disolucin establecidos son, HCl 0,1 filtran y se preparan para el anlisis respectivo, que vara
N (pH 1,2) o Fluido Gstrico Simulado USP sin enzimas; dependiendo del tipo de equipo instrumental utilizado
tampn pH 4,5 (acetato) y tampn pH 6,8 (fosfato) o para ello y luego, se comunica el porcentaje de frmaco
Fluido Intestinal Simulado USP sin enzimas16. Aqu debe disuelto a travs de tabulaciones y representaciones
disolverse rpidamente no menos del 85% de la dosis grficas de los perfiles de liberacin-disolucin16.En
del principio activo dentro de 15 minutos o menos general, los datos obtenidos a partir de los estudios
(proceso de muy rpida disolucin)16. cinticos, debern adaptarse al ordenamiento que se
muestra en las tablas delAnexo II, F-BIOF 06, perteneciente
Para productos farmacuticos en cuya formulacin al formulario F-BIOF 0616. Cabe considerar, que en el caso
contengan principios activos de clase II, existe la de requerir la utilizacin de agua para cualquier situacin
exigencia que estos frmacos sean molculas cidos dada (por ejemplo, llenado del disolutor, preparacin de
dbiles con alta solubilidad a pH 6,8 y proceso de fase mvil, medios de disolucin, etctera), esta debe ser
rpida disolucin en los 3 medios de disolucin ( siempre filtrada antes utilizando un sistema de filtracin
85% disuelto en 30 minutos), siempre que el principio del tipo Milli-Q, evitando as alteracin de los resultados
activo tenga una razn dosis/solubilidad de 250 mL por efecto de interferentes18.
o menor a pH 6,816. Los medios de disolucin son los
mismos que para los frmacos del SCB clase I, pero no Debe tomarse en cuenta, que cuando se comparen los
necesariamente a pH 1,2 y pH 4,5, adems el producto productos en estudio (similar e innovador), se deber
farmacutico similar debe disolverse rpidamente confrontar los perfiles cinticos de liberacin-disolucin
a pH 6,8 y su perfil de disolucin debe ser similar al usando el factor de similitud f2 (Shah y col. 1998; Costa
del producto de referencia a pH 1,2; 4,5 y 6,8 bajo las y Col. 2001)16. El factor de similitud corresponde a la
condiciones ya descritas16. Adicionalmente, para este transformacin logartmica de la raz cuadrada recproca
caso deben evaluarse los excipientes de acuerdo a su de la suma del error cuadrado y es una medicin de la
tipo y cantidad, debido a las posibles interferencias que similitud en el porcentaje de disolucin entre las dos
podran existir en la liberacin del frmaco16. curvas obtenidas a partir de los datos del estudio16. Aqu,
los dos perfiles se consideran similares o equivalentes,
Para productos farmacuticos en cuya formulacin cuando el valor de f2 es a 5016. Para permitir el uso de
contengan principios activos de clase III y sean de muy datos promedio, el coeficiente de variacin no deber ser
rpida disolucin ( 85% disuelto en 15 minutos) en los ms del 20% en los puntos temporales ms tempranos del
3 medios de disolucin establecidos, no existe diferencia perfil de liberacin-disolucin (por ejemplo, 10 minutos)

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y no ms del 10% en los dems puntos temporales del la cintica de liberacin-disolucin18. Adems, realiz de
perfil16. Para el clculo de f2 se requiere un mnimo de tres manera independiente un estudio de bioequivalencia in
puntos temporales, excluyendo el cero16. Un valor de f2 vivo, con los mismos productos farmacuticos, generando
de 50 o mayor (50-100) refleja la equivalencia de las dos mayor inters en sus resultados, ya que metformina
curvas y por lo tanto, expresara un comportamiento est clasificada segn el SCB como clase III, dndonos
in vivo similar16. Es importante destacar que cuando la posibilidad de comparar datos y realizar incluso una
el principio activo contenido tanto en el producto correlacin in vitro/in vivo18. El estudio in vitro, arroj
farmacutico similar, como en el innovador, se disuelve que las dos formulaciones son bioequivalentes, ya que
en un porcentaje del 85% o ms de la cantidad declarada ambos perfiles de disolucin coincidieron casi en su
del frmaco a los 15 minutos o menos, utilizando los 3 totalidad (Figura N2, A), el producto farmacutico similar
medios de disolucin recomendados, no es necesaria la liber ms del 89% del principio activo antes de los 30
comparacin de perfiles con esta prueba, pero no exime minutos, con una variacin de menos del 10% en cada
de presentar los perfiles de disolucin de los productos punto medido y adems el clculo de f2 entreg un valor
en estudio y comparador (Norma de EQT de Chile, 2005; mayor a 5018. El estudio de bioequivalencia in vivo, arroj
WHO, 2006)16. resultados que indican tambin, que ambas formulaciones
son bioequivalentes, dando perfiles de concentracin-
C.-L. Cheng et al18, nos muestra un estudio de tiempo marcadamente similares y superponibles casi en
bioexencin realizado en comprimidos de clorhidrato de su totalidad, adems de similares efectos clnicos (Figura
metformina 500 mg (Glucofit), utilizando comprimidos N2, B)18. Por lo cual el estudio demostr la capacidad de
de Glucophage 500 mg como producto referencia18. la bioexencin como una herramienta necesaria y fiable,
Aqu, se utiliz un equipo de espectrofotometra UV a 233 para certificar la bioequivalencia en medicamentos
nm, para medir las concentraciones de principio activo similares que contengan frmacos del SCB clase III.
disuelto en cada una de las muestras obtenidas luego de

FIGURA N2:
Estudios de bioexencin realizados por distintos investigadores

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A.- Perfiles de disolucin in vitro, para comprimidos determinar la solubilidad a pH 6,8 y no realizar el perfil
(FFSO-LI) de metformina 500 mg de tipo innovadora (por ejemplo, prednisona).
y de tipo genrica, en HCl 0.1 N ( ,) y soluciones
buffer pH 4.6 ( ,) y pH 6.8 ( ,) 18. B.- Perfiles Para ser utilizadas en los estudios de solubilidad, se
de concentracin/tiempo en plasma (in vivo) para consideran apropiadas las soluciones amortiguadoras
metformina, en 12 voluntarios sanos, luego de la estndares descritas en el capitulo Reactivos,
administracin oral de 500 mg de una FFSO-LI de Indicadores y Soluciones de la Farmacopea de los
metformina innovadora ( ) y metformina similar () Estados Unidos de Norteamrica (USP, 2007)16. Si estos
18
. C.- Comparacin de perfiles de disolucin usando el tampones no resultaran apropiados por razones fsicas
aparato 2 de la USP a 75 rpm19. o qumicas, se tendra que utilizar otras soluciones
tampones16. Se deber verificar el pH de la solucin
A. Okumu et al19, realiz un estudio de bioexencin despus de agregar el principio activo al tampn16.
para una FFSO-LI que contena el frmaco etoricoxib, El mtodo a utilizar, es la tradicional agitacin en un
usando medios computacionales (GastroPlusTM) para matraz (mtodo Shake Flask), pudindose utilizar
luego justificar dicha bioexencin19. Los resultados adems, otros mtodos con la justificacin respectiva16.
mostraron alta solubilidad en los distintos rangos de En el caso del mtodo del matraz, se recomienda un
pH utilizados (medio cido y solucin amortiguadora mnimo de 12 horas de agitacin para alcanzar la
de pH) y perfiles de disolucin similares entre el completa solubilizacin del principio activo16. Adems,
producto farmacutico similar e innovador (Figura N2, se debe incluir informacin pertinente a los mtodos de
C), adems de una perfecta correlacin entre el mtodo prueba, respecto al principio activo (estructura qumica,
computacional y los resultados reales, concluyendo que peso molecular, naturaleza qumica, constantes de
el programa computacional GastroPlusTM es un muy disociacin, coeficientes de particin y distribucin
buen aporte cientfico para justificar las bioexenciones del frmaco)16. Los resultados deben presentarse de la
de algunos productos farmacuticos19 y demostrando misma manera que en el caso anterior, por medio de
alternativamente al caso anterior la capacidad del tablas y grficas, siendo en este ltimo caso, en la forma
estudio de bioexencin para certificar bioequivalencia de un perfil de solubilidad versus pH.
en productos farmacuticos que contengan frmacos
del SCB clase II. Finalmente, en el caso de la evaluacin de la
permeabilidad del principio activo, la metodologa
Otro punto importante es la evaluacin de la solubilidad tambin se encuentra en revisin por parte del ISP,
del frmaco, pero en este caso la metodologa an por lo que se deben presentar resultados propios o
se encuentra en revisin por parte del ISP, por lo cual bien antecedentes cientficos validos que respalden la
no puede establecerse un mtodo especfico. Para alta permeabilidad del principio activo utilizado en la
determinar la solubilidad, se recomienda basar la elaboracin del producto farmacutico en estudio16. En
seleccin de las condiciones de pH en las caractersticas este sentido, se pueden utilizar dos tipos de mtodos
de ionizacin del principio activo en estudio, en medio para documentar la permeabilidad. El primero de estos
acuoso y a 37C 116, adems debe utilizarse la mayor mtodos, es por medio de estudios farmacocinticos
concentracin posolgica del producto farmacutico y en seres humanos16. El segundo, es por medio de la
esta debe disolverse en un volumen < o igual a 250 mL evaluacin de la permeabilidad directa, en la cual
del medio acuoso16. Por ejemplo, cuando el pKa de un existen varios tipos de metodologas y en este sentido
frmaco se encuentra entre los valores 3 - 5, se deber en funcin del mtodo seleccionado, se debe entregar
determinar la solubilidad a pH = pKa; pH = pKa + 1; pH informacin que respalde la aptitud de dicho mtodo16.
= pKa - 1; pH = 1 y pH = 6,816. Se recomienda un mnimo Se debe entregar un listado de frmacos-modelo
de tres mediciones de solubilidad en cada condicin de seleccionados junto con los resultados experimentales
pH16. Segn la variabilidad del estudio es posible que respecto de la cuanta de absorcin en el ser humano, los
sea necesario un mayor nmero de determinaciones valores de permeabilidad para cada frmaco-modelo,
para proveer un clculo de solubilidad confiable16. En la clase de permeabilidad de cada frmaco-modelo y
el caso de principios activos neutros, se recomienda un trazado de la cuanta de la absorcin como funcin

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de la permeabilidad16. La informacin para respaldar distintos requerimientos relacionados principalmente


la alta permeabilidad del principio activo en estudio a la documentacin sobre la capacidad operacional,
debe incluir datos de la permeabilidad del principio espacio fsico, equipamiento y de otros de tipo legal21.
activo especfico del cual se solicita su bioexencin, Adems, deben estar presentes otros documentos
de los patrones internos utilizados, informacin sobre de carcter especfico, como son los Manuales de
la estabilidad del frmaco en el fluido de perfusin, Aseguramiento de la Calidad y los Procedimientos
resultados experimentales que respalden el mecanismo Operativos Estndares (POEs), por rea o etapa, segn
de transporte pasivo donde sea pertinente y los corresponda21. Posterior a esto, la documentacin debe
mtodos utilizados para establecer la permeabilidad ser entregada al ISP, para la realizacin de una auditora
del principio activo en estudio16. Es destacable el hecho de parte de la entidad fiscalizadora al laboratorio
de que el principio activo deba tener un mecanismo de solicitante, con el objetivo de verificar la informacin
transporte pasivo a travs de las membranas biolgicas. entregada. Esta auditora se realiza utilizando el acta
Esto es importante, ya que si recordamos el sistema de I-BIOF 0222 con el objetivo de verificar lo informado en
clasificacin biofarmacutico, dependiendo del tipo el formulario F-BIOF 0422 y en base a esta auditora el
de clase de principio activo, el anlisis podra arrojar laboratorio puede o no certificarse.
resultados poco reales en relacin a una prueba in
vivo. Por ejemplo, en consideracin de los compuestos Una vez certificado, se procede a crear por parte del
de clase I, la absorcin del frmaco es normal y no se laboratorio, un protocolo de estudio, el cual debe ser
afecta por aspectos biolgicos como transportadores, autorizado por el ISP16. Para esto se debe de completar
interaccin con alimentos o metabolismo, por lo cual la solicitud de protocolo del estudio denominada
no se presentaran problemas al momento de analizar formulario F-BIOF 05 y una vez incorporada la
principios activos de clase I y no habra variabilidad informacin y documentacin necesaria se debe
respecto a una prueba in vivo20. En el caso de los presentar en el ISP16.
principios activos de clase II, III y IV, si podra haber
variabilidad por influencia de factores biolgicos, Si el protocolo es aprobado, se procede a realizar el
haciendo que la prueba no fuera idnea20. Por lo tanto, estudio de bioexencin y al finalizar, se presentan los
se hace evidente que para impedir que esto suceda y resultados a travs del formulario F-BIOF 06, el cual
pueda ampliarse la prueba a una mayor cantidad de debe ser entregado en el ISP junto con la solicitud de
clases de principios activos, se cumpla el requerimiento revisin y todos los antecedentes anexos en los formatos
del mecanismo de transporte pasivo. preestablecidos (ANEXO II F-BIOF 06)16. Existe adems
la posibilidad de realizar estudios de bioexencin en
base a la proporcionalidad de la dosis, pudiendo para
Requerimientos fundamentales para esto, presentar en el ISP el formulario F-BIOF 0723. El
la certificacin de laboratorios de ISP puede o no, aprobar un estudio de bioexencin,
bioexencin en Chile que demuestre que el producto farmacutico similar
analizado sea equivalente o inequivalente teraputico
Para realizar pruebas de bioexencin en Chile, el ISP respecto al producto innovador, pudiendo el
debe certificar y autorizar el laboratorio16. El trmite patrocinador, en caso de que su producto farmacutico
consiste en completar una serie de formularios, anexos similar sea equivalente, solicitar al ISP la certificacin
a dichos formularios y obtener las actas de inspeccin16. correspondiente a Producto genrico Intercambiable16.
Los estudios deben realizarse en base a la gua tcnica Es importante destacar, que tanto la gua tcnica,
G-BIOF 0216 en la cual se establecen los requisitos de los formularios/anexos y actas requeridos pueden
trabajo; espacio fsico/instalaciones y equipamiento y obtenerse directamente en las oficinas del ISP, como
trabajar dentro del marco de las buenas prcticas de tambin pueden ser descargados desde la pgina web
laboratorio (BPL)16. de dicha entidad, www.ispch.cl, en el link denominado
agencia reguladora/bioequivalencia, seccin Estudios
Para lograr la certificacin, se debe completar el Biofarmacuticos In Vitro para optar a bioexencin.
formulario F-BIOF 04, donde se hace referencia a El listado de productos de referencia para los anlisis

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Victor Iturriaga V. Luis Quiones S.

requeridos tambin puede obtenerse directamente en mayor importancia24. Este manual nos ayuda a definir
las oficinas del ISP, o bien en el mismo link de la pgina la estructura organizativa, las responsabilidades, los
web nombrada. procedimientos, los procesos y los recursos necesarios
que permitan cumplir con objetivos tan importantes
como la prevencin de riesgos, deteccin de
Requerimientos especficos desviaciones, correccin de fallas, mejora de eficiencia
y reduccin de costos, presentando de manera formal,
Adems de la documentacin citada, existen algunos resumida y sistemtica los principios generales que
requerimientos especficos para realizar el estudio de deben orientar la administracin de un laboratorio de
bioexencin, que no se encuentran detallados dentro bioexencin, para garantizar la calidad e integridad de
de la certificacin, pero a los que es importante hacer los resultados de los anlisis, as como la confiabilidad
referencia5. El primer requerimiento hace nfasis asociada25.
en el equipamiento, limitndose a la cromatografa
liquida de alta resolucin (high-performance liquid
chromatography, HPLC), cromatografa gaseosa (CG) o DISCUSIN
radioinmunoanlisis (RIA), pudindose emplear otras
tcnicas con estndar interno, pero explicando las En nuestro pas el acceso a los medicamentos es un
razones de su utilizacin5. Todos los equipos a utilizar problema de Salud Pblica relacionado directamente a la
deben poseer certificaciones de instalacin (IQ) y de dificultad en la adquisicin de productos farmacuticos
funcionamiento (OQ) al da16. de calidad, seguridad y eficacia certificada como son
los medicamentos innovadores y algunos similares
Otros requerimientos de importancia son respecto con estudios. De acuerdo a esto, se hace indispensable
del transporte de las muestras, usando contenedores contar con medicamentos genricos bioequivalentes
adecuados para soportar temperatura y humedad; y una poltica de intercambiabilidad basada en la
el almacenamiento en instalaciones adecuadas que evidencia cientfica experimental. El medicamento
indique tiempo e identificacin de la muestra. Cabe genrico bioequivalente mantiene las cualidades del
resaltar que deben mantenerse muestras de reserva medicamento innovador, en la mayora de las veces con
del producto en estudio y del producto de referencia, un precio menor, lo cual es ptimo para un paciente
por al menos 5 aos despus de la fecha de aprobacin con recursos limitados o para los sistemas pblicos de
del estudio o 5 aos despus de la fecha en que abastecimiento26. En Chile existe hasta el momento
se complet el estudio (contra-muestra), adems tres centros certificado por el ISP para realizar estudios
del registro de datos y documentacin del estudio in vivo por lo que circulan pocos medicamentos con
derivada, para cualquier anlisis o requerimiento legal estudios de Bioequivalencia in vivo. Algunos de estos
que corresponda5. estudios se hicieron con anterioridad a la norma
y otros son posteriores a ella; los ltimos poseen
El ltimo requerimiento es respecto a la aplicacin de certificacin ISP, los anteriores no; pero los estudios
las de buenas prcticas de laboratorio (BPL) por un son todos vlidos ya que han sido realizados en el
tema de seguridad que puede verse relacionado en mismo Centro, con la misma calidad y con los mismos
parte al uso de sustancias qumicas o biolgicas y sus mtodos y en muchos casos, publicados en revistas de
peligrosas propiedades para la salud humana, adems categora internacional. Los estudios in vitro, recin
de la explicita exigencia legal que constituye a las BPL comienzan y son slo 29 los principios activos que
como un set de reglas universales, las cuales no varan incorporados a medicamentos estn en el listado del
entre pases24. Las BPL se aplican mediante el diseo ISP para la bioexencin. En general la mayora de los
e implementacin del Manual de Aseguramiento de medicamentos que se venden (80%) son similares sin
la Calidad, el cual asegura el cuidado y la exactitud estudios que los avalen y su eficacia y seguridad es
de la documentacin, cubriendo todos los aspectos criticable y dudosa6, 27. Chile se encuentra en un proceso
del estudio y del medio en que se desarrollan estos de implementacin y aplicacin de una poltica de
estudios, siendo la calidad e integridad los aspectos de medicamentos genricos bioequivalentes, proceso

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Cuad Md Soc (Chile) 2011, 51(2): 66-79

que avanza lentamente hasta la fecha5. Esta poltica ha Referencias


impuesto a los laboratorios farmacuticos nacionales
la obligatoriedad de los estudios de bioequivalencia y 1. Organizacin Mundial de la Salud. Como
en caso de no cumplimiento, la aplicacin de Sanciones Desarrollar y Aplicar una Poltica Farmacutica
que determine la reglamentacin vigente. Por otro Nacional. Organizacin Mundial de la Salud
lado, tambin propone la posibilidad de la realizacin Ginebra; p.1-11. 2002.
de estudios de bioexencin a ciertos medicamentos
que cumplan con los requerimientos necesarios y as 2. Organizacin Mundial de la Salud. Salud Pblica,
eximirse de los estudios in vivo5. Innovacin y Derechos de Propiedad Intelectual.
Comisin de Derechos de Propiedad Intelectual y
Un estudio de bioexencin, es un estudio de equivalencia Salud Pblica, Organizacin Mundial de la Salud;
in vitro y muchas veces puede servir como indicador p.1-188. 2006.
del desempeo de algunos productos farmacuticos
similares, debindose sus mayores ventajas respecto al 3. C. Correa. Repercusiones de la Declaracin de
estudio in vivo, a la poca variabilidad que presenta en Doha relativa al Acuerdo sobre los ADPIC y la
sus pruebas y anlisis, lo cual lo hace idneo a la hora Salud Pblica. Organizacin Mundial de la Salud,
de asegurar la equivalencia teraputica bajo ciertas Departamento de Medicamentos Esenciales y
condiciones especficas. Adems no es necesario el uso Poltica Farmacutica; p.1-54. 2002.
de voluntarios, eliminando as la exposicin innecesaria
a frmacos y el potencial riesgo asociado, es ms barato 4. Repblica de Chile, Ministerio de Salud. Norma
y ms rpido12, 13. Las desventajas radican en el hecho que Establece los Productos de Referencia para
de que no todos los principios activos innovadores han los Estudios de Bioequivalencia de Productos
sido sometidos a estudios de correlacin in vitro/in vivo Farmacuticos Monodroga de Liberacin
y existe una gran cantidad de ellos, muy eficaces, en Inmediata, Resolucin Exenta N 5937. Instituto
que slo se puede establecer bioequivalencia mediante de Salud Pblica, Ministerio de Salud; p.1-9.
estudios in vivo12, 13. 2009.

Como hemos sealado anteriormente, hasta el ao 5. Repblica de Chile, Ministerio de Salud. Norma
2010 la Autoridad Sanitaria ha certificado 1 slo que define los criterios destinados a establecer
laboratorio para estudios de bioequivalencia in vivo y equivalencia teraputica en productos
el pas requiere por lo menos 8; ha certificado slo 11 farmacuticos en Chile. Resolucin Exenta n
laboratorios de bioexencin, los que lamentablemente 727/05. Unidad de Asuntos Farmacuticos; p.2-
en su mayora pertenecen a las industrias farmacuticas 45. 2005.
que realizarn estudios para sus propios productos sin
la comprobacin por parte de un externo. Adems, la 6. Repblica de Chile, Ministerio de Salud. Lista
propaganda de estas industrias establece que estn de principios activos contenidos en productos
certificados para realizar estudios de bioequivalencia, farmacuticos que deben establecer equivalencia
debiendo decir bioequivalencia in vitro, lo cual teraputica mediante estudios in vivo o in vitro.
confunde al cuerpo mdico y farmacutico. Es Resolucin Exenta n 726/05. Unidad de Asuntos
necesario por lo tanto certificar ms laboratorios para Farmacuticos; p.2-6. 2005.
estos estudios, especialmente aquellos como los que se
encuentran en las Universidades, de modo que sirvan 7. I. Saavedra, A. Saldaa, C. Ruminot. Medicamentos
a un vasto campo de empresas ms pequeas que Genricos. Cuad Md Soc Chile; 46 (3): 205-211.
no tienen la capacidad para realizar sus estudios de 2006.
bioequivalencia in vitro del listado de principios activos
a quienes son exigibles estos estudios28. 8. I. Saavedra. Estudios de biodisponibilidad para
establecer bioequivalencia de medicamentos.
Cuad Md Soc Chile; 50 (1): 11-23. 2010.

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Ivn Saavedra S. Luz vila M. .
Victor Iturriaga V. Luis Quiones S.

9. World Healt Organization. WHO Expert establecer Equivalencia Teraputica de Formas


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22. Repblica de Chile, Instituto de Salud Pblica.
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Formulario F-BIOF 07: Presentacin de resultados
16. Repblica de Chile, Instituto de Salud Pblica. Gua de estudios de bioexencin en base a la
tcnica G- BIOF 02: Bioexencin de los estudios proporcionalidad de la dosis. Departamento
de biodisponibilidad/bioequivalencia para

78
Cuad Md Soc (Chile) 2011, 51(2): 66-79

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28. Repblica de Chile, Instituto de Salud Pblica.
25. Organizacin Mundial de la Salud. Gua para un Listado de Centros en Chile autorizados por el
Manual de Sistemas de Calidad de un Laboratorio ISP para la realizacin de estudios in vitro para
de Prueba. Unidad de Suministro y Calidad de optar a bioexencin. Departamento de Control
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Inmunizacin, Organizacin Mundial de la Salud Seccin Biofarmacia; p.1- 4. 2010.
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26. Y. Carvajal. Patentes farmacuticas y acuerdos


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2009.

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